Glicogenose Tipo 1Bioquímica IISeminário orientado 7

Universidade de CoimbraFaculdade de Medicina

2010

Ana Raquel OliveiraAna Raquel VianaAna Rita CunhaAna Rita GonçalvesAna Rita VarudoAna Rita PereiraAna Rita AbrantesAna Rita Cavaca

Objectivos

1. Rever sumariamente o metabolismo do glicogénio e a sua regulação.

2. Explicar o caso clínico com fundamentos bioquímicos.

3. Analisar a disfunção hepática no diagnóstico diferencial de alguns erros hereditários do metabolismo.

Quando tudo está bem...

Alanina

Oxaloacetato

Ácidos Gordos

Glucose

Glucose-6-P

Piruvato

Glicogénio

Ribose-5-P

Acetil-Coa

Lactato

TCA

Corpos CetónicosEsterói

s

Síntese de Glicogénio

Glicogenólise

Glucose

Glucose-6-P

Piruvato

Glicogénio

Ribose-5-P

Acetil-CoaLactato

TCA

Corpos Cetónicos

Esteróis

Neoglucogénese

...mas nem sempre é assim

Glucose

Glucose-6-P

Piruvato

Glicogénio

Ribose-5-P

Acetil-Coa

Lactato

TCA

Corpos Cetónicos

Esteróis

Défice em G-6-Pase

Glucose

Glucose-6-P

Piruvato

Glicogénio

Ribose-5-P

Acetil-Coa

Lactato

TCA

Corpos Cetónicos

Esteróis

Neoglucogénese

Glicogenoses - O que são?

Doenças relacionadas com o armazenamento de glicogénio (GSD- glycogen storage disease)

Glicogenose Tipo 1

Doença autossómica recessivaDeficiência no complexo glicose-6-

fosfatase (G-6-Pase)Incidência- 1:100.00 nascimentos

Sintomas e sinais

HepatomegáliaNeutropeniaInsuficiências renalAlterações do crescimentoConvulsõesOsteoporoseAdenomas hepáticosHipotoniaObesidade troncular e extremidades finas

Alterações BioquímicasHipoglicémia ( [glucose])Hipertrigliciridémia

( [triglicerídios])Hiperuricémia ( [ácido úrico])Hiperlactacidémia ( [ácido

láctico])Acidose metabólicaDisfunção plaquetária

DiagnósticoAnálise de mutações (usando

PCR-RFLP) e alterações bioquímicas e clínicas.

TratamentoNão existe cura para a glicogenose

tipo I. Dieta: alimentos com baixo índice

glicémico (ex: amido de milho cru) permitem manter os níveis de glucose normalizados;

Infusões nasogástricas de glucose.Transplante hepático

Descrição do Caso Clínico

Criança do sexo masculino

Idade 6 meses

Filho de pais jovens, não consanguíneos

História familiar Epilepsia (mãe, avós e primos)

Diabetes mellitus tipo 2 (avó paterna)

Antecedentes Pessoais

Primeira gestação, primeiro parto (41

semanas), cesariana;

Índice apgar 8/10;

Peso normal (percentil 75);

Estatura percentil 50;

Perímetro craneano percentil 95;

Icterícia “fisiológica”.

Ao 2º dia de vida:

Apresentou hipoglicémia, de fácil correcção.

Ao 22º dia de vida:

Ocorreu onfalite (infecção umbigo);

2x Hipoglicémia;

ECO Abdominal normal;

peso percentil 75-90;

estatura percentil 25-50;

perímetro craneano percentil 95;

Desenvolvimento Psicomotor normal.

Aos 3 meses:

Episódios recorrentes de movimentos rítmicos

dos membros;

Olhar parado

Hipotonia generalizada, sem perda de

conhecimento e de curta duração.

Frequentou diversas consultas, tendo ocorrido

episódios no período pré-prandial, de resolução

com refeições.

Por iniciativa materna, as refeições começaram a

ser dadas cada 3 a 4h (incluindo à noite).

Aos 5 meses:

Ocorreu agravamento e distensão abdominal

importante;

ECO Abdominal revelou hepatomegália volumosa

homogénea e hiperreflexia.

Aos 6 meses:

Surgiu convulsão tónico-clónica generalizada

(TCG) apirética, 10’, com ida ao SU.

Hipoglicémia

Hepatomegália

Internamento aos 6 meses de

idade

Exame Objectiv

o

Choro Irritado

Ausência de

Défices Motores

Abdómen Distendid

o

Hepatomegália Volumosa

Exames Complementares

GLICOGENOSE TIPO I

Glicémia 13 mg/dl (<N, 60-

100)

Lactato 7,6 mM (N <2,1)

pH 7,35 (N 7,4)

pCO2 32 mmHg (N, 35-45)

HCO3-

17,7 mmol/L (N 24-27)

TG 1684 mg/dl (N 50-

150);ALT 88 (N 5-40)

AST 143 (N 5-60)

GGT 44,1 (N, 5-80)

LDH 615 UI/L (N 105-333)

Colesterol total 252 mg/dl (150-250)

Ácido Úrico 7,9 mg/dl (N 3,6-8,3)

Diagnóstico diferencial

Galactosémia? Não há reacção adversa ao leite nem alterações neurológias

• Intolerância à frutose? Mas há boa reacção a alimentação variada, sem vómitos e não há disfunção renal (detecção de frutose na urina) • Glicogenose Tipo I?

Questões

1- Qual o défice enzimático mais provável neste caso?

Glicose-6-Fosfatase

Localizada no RE

É um complexo enzimático constituído por:Unidade catalítica c/ o centro activo3 transportadores

Existem diferentes tipos de Glicogenose Tipo I

Tipo Ia - deficiência na unidade catalíticaTipo Ib - deficiência na translocase 1Tipo Ic - deficiência na translocase 2 Mutação no gene do G6PT

(trocador)Tipo Id - deficiência na translocase 3

No entanto, os dados clínicos e laboratoriais do caso clínico apresentado apontam para:

Glicogenose Tipo Ia

Défice em

G6PT

Glicose-6-fosfato Fosfato

Glicose-6-fosfato + H₂O Glicose + Pi

Glicose

Lúmen RE

Citoplasma

T₁

T₂

T₃

G6PaseG6Pase

G6PT

Neoglucogénese

2- Como se explica a hipoglicémia no jejum de curta duração?

Jejum (período pré-prandial

[glucose] no sangue

N

E

O

G

L

I

C

O

G

É

N

E

S

E

e

G

L

I

C

O

G

E

N

Ó

L

I

S

E

n

o

fí

g

a

d

o

mas…glicose-6-fosfato ---» glucose + Pi

2. Como se explica a hipoglicémia no jejum de curta duração?

Glucose não é libertada para o sangue

HIPOGLICÉMIACaso clínico:Glicémia 13 mg/dl (<N, 60-100)

Hipoglicémia

Doentes com GSD I apresentam hipoglicémia crónica.

A propensão para hipoglicémia tende a diminuir com a idade.

Actividade residual da enzima em

alguns indivíduos

Presença da enzima amilo-1,6-glicosidase

(liberta 80% da glucose produzida no fígado)

α-glicosidase ácida (liberta glicogénio

degradado nos lisossomas na forma de glucose)

Transporte de lactato e glucose através da BHE

Utilização de lactato e glucose pelo cérebro

Atenua os sintomas causados pela hipoglicémia

Causa de sintomas como

convulsões

TCG

irritação

Choro irritado

3- Uma das medidas terapêuticas neste caso foi a administração de leite contendo lactose e maltodextrina, sem glucose. Porquê?

• São polímeros de metabolização lenta, o que permite suprimir as necessidades energéticas.

Precursor da via

glicolítica

Lactose

Lactose

Galactose-1-fosfafato

D- Galactose

Galactocinase

Galactose-1-fosfato

uridil transferase

fosfoglicomutase

Glicose-1-fosfato

Glicose-6-fosfato

UDP Glicose

UDP Galactose

Epimerase

ATP

ADP

• Polímeros de dextrose/glucose;

• Carbohidrato complexo de absorção gradual proveniente do amido de milho.

• Metabolizados de forma lenta e constante

ajuda a sustentar os níveis de energia • Fornece energia durante a actividade física de longa duração, retardando a fadiga, através da libertação gradual de glucose para o sangue.

Maltodextrina

4- Porque se observou hiperlactacidémia?

Glicogenose tipo I

glicose-6-fosfato + H2O = glicose + Pi

Deficiência G – 6 - Pase

Piruvato

Glicólise

Lactato

Piruvato Ácido Láctico

Caso clínico:[lactato]=7,6 mM (N <2,1)[LDH]=615 UI/L (N 105-333)

5- Porque se observou hipertrigliciridémia?

Caso clínco:TG - 1684 mg/dl (N 50-150)

glicose-6-fosfato + H2O = glicose + Pi

Glicogenose tipo IDeficiência G – 6 - Pase

(diminui degradação de glicogénio)

Hipoglicémia

Produtos glicolíticos

NADPNADH

CoA

Fosfato

Glicerol – 3 - fosfato

Triglicerídeos

Colesterol

Ácidos Gordos

Síntese

Piruvato

Glucose

Glucose-6-P

Piruvato

Glicogénio

Ribose-5-P

Acetil-Coa

Lactato

TCA

Corpos CetónicosEsterói

s

6- A Concentração de bicarbonato encontra-se abaixo do normal. Porquê?

[HCO3-] ABAIXO DO NORMAL:

H2O + CO2 H2CO3 HCO3- + H+

Acumulação de ácido láctico

Inibição da Neoglicogénese e

glicogenólise

Diminuição do pH

Aumento da concentração de iões

H+

A equação ocorre no sentido inverso, para que haja diminuição da [H+]

Diminuição dos iões HCO3

-

Caso clínico:[HCO3

- ]=17,7mmol/L (N 24-27)

Bibliografia Salway, J. Compêndio de Bioquímica Médica, 2006Stryer, L; Tymoczko, John; Berg, Jeremy. Bioquímica, 2008Textos de aulas teóricas, Bioquímicawww.jped.com.br/conteudo/99-75-04-227/port.pdfwww.soperj.org.br/download/1275_RevistaSOPERJ.pdfwww.scielo.oces.mctes.pt/scielo.php?pid=S0871-

34132009000300003&script=sci_arttextwww.e-gastroped.com.br/sep06/glicogenoses.htm