ESCUELA SUPERIOR POLITECNICA

DE CHIMBORAZO

FACULTAD DE SALUD PÚBLICA

ESCUELA DE MEDICINADOCENTE: DRA. MÓNICA

CARTELLE G.ESTUDIANTE: ERIKA PÁEZ A.

COMPLEMENTO

Es un conjunto de proteínas generadas en su mayoría por

células hepáticas que se activan mediante clivaje, de manera

ordenada, consecutiva,

conformando una cascada de reacciones que culminan con la entrada masiva de iones y agua a la

célula.

Tal efecto provoca la

muerte celular por explosión

La activación y fijación del complemento a microorganismos

constituye un importantísimo

mecanismo efector del sistema inmune,

facilitando la eliminación del

antígeno y generando una respuesta inflamatoria.

HISTORIA

1895

• Bordet: Reconoce la presencia de moléculas termolábiles con capacidad lítica

1900

• Ehrlich: Actividad presente en sueros, que combinados con anticuerpos lisa las bacterias.

En la ruta clásica tenemos los siguientes componentes: C1q,

C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 Y C9 que son los factores del complemento que se sintetizan

en distintos órganos

Las formas activas se distinguen de las inactivas por una barra horizontal superior encima del componente implicado. Ej: C1r

Las formas inactivas se denominan colocando una "i"

delante del componente respectivo. Ej.: la forma inactiva

de C4b es iC4b.

Cuando un componente se escinde proteolíticamente en dos, el fragmento de mayor tamaño se

designa con la letra "b"; el fragmento de menor tamaño se

designa con una "a" tras el nombre del elemento original. Ej.:

la rotura del C3 genera un fragmento grande, denominado C3b y un fragmento pequeño, el

C3a.

NOMENCLATURA

NOMENCLATURA

En la ruta alternativa, los componentes suelen

denominarse factores y su nomenclatura es a base de una letra mayúscula: factor B, factor D, factor H, factor

P.

VÍA CLÁSICA

Once proteínas participan en este

proceso.

Se inicia tras  la unión Ag‑Ac y siempre que

el anticuerpo que participe en ello sea del tipo IgM o IgG de las clases IgG1, IgG2

o IgG3.

Los anticuerpos solubles o libres no

activan el complemento ya que

solo se activa este sistema cuando se forman complejos

antígeno-anticuerpo (Ag-Ac).

FACTOR C1

Está compuesto por tres subunidades proteicas (q, r y s), que en el momento de la activación del complemento se

unen entre sí por enlaces dependientes del Ca+

+ formando un complejo constituido con una unidad de C1q, 2 de C1r y 2 de C1s.

La molécula C1q es una proteína con dos partes bien diferenciadas, globular y fibrilar. En la porción globular

se encuentran los sitios de combinación con el anticuerpo con los que se une  solo cuando éste está

unido al Ag.

Uno de los aspectos fundamentales de C1q es su capacidad de unirse a Fc de inmunoglobulinas

ACTIVACIÓN DEL C1 La subunidad C1q

se fija al anticuerpo en los

sitios de unión que son el dominio CH2 de la IgG y el CH3

y/o CH4 de la IgM). El fragmento C1q va a activar a las dos subunidades C1r, que actuará sobre las dos C1s que,

entonces, adquieren actividad de

esterasa de tipo serina, responsable de iniciar las fases

siguientes

Para que se produzca la

activación de C1q, éste debe estar

unido por su región globular al menos a

dos dominios de distinta fracción Fc La activación de

C1q provoca que una molécula de C1r

del complejo C1qr2s2 pierda por

autocatálisis un trozo de bajo peso

molecular, quedando activada.

Esta molécula, a su vez, activa a la otra

molécula de C1r.

Las dos moléculas de C1r actúan sobre las dos moléculas de C1s liberando

trozos de bajo peso molecular y

dejando expuestos sus dominios

catalíticos, las dos C1s poseen

actividad de serín-esterasas.

ACTIVACIÓN DE C4 C2. PROUCCIÓN DE C3 CONVERTASA

El siguiente paso es la rotura catalítica de C4 por la serín-proteasa de C1s dentro del complejo activo C1q r2 s2, liberándose el fragmento pequeño C4a (que queda en disolución) y el fragmento C4b*.

Este C4b* es un intermediario inestable que enseguida es atacado nucleofílicamente: la mayoría de las moléculas se hidroliza por agua, para dar la forma inactiva iC4b, mientras que algunas moléculas forman enlaces covalentes con grupos amino o hidroxilo de moléculas de superficie del microorganismo

El C4b unido covalentemente a la superficie microbiana va a servir ahora como sitio de unión del componente C2. Se forman así complejos C4b C2 en la membrana del patógeno, cerca de donde quedó fijado el complejo C1.

El C2 de los complejos C4b2 es a su vez otro sustrato del cercano C1s, cuya acción genera el fragmento pequeño y el grande C2a .

Queda en membrana un complejo ya activado, el C4b2a, que es la C-3 convertasa de esta ruta clásica.

CONVERTASA DE C5

El complejo C4b2a, cuyo centro activo se encuentra en el componente C2a, actúa sobre la cadena a del factor C3 que se transforma por proteólisis en dos fragmentos activos: C3a y C3b

Al complejo formado por C4b2a3b se le denomina convertasa de C5 de la vía clásica 

El factor C3b unido a la membrana celular también puede ser captado por los fagocitos, que al presentar receptores de membrana para C3b, se facilita de esta forma el proceso de la fagocitosis

La anafilotoxina C3a, por otra parte, potencia la inflamación al inducir la desgranulación de los basófilos y

mastocitos y liberar, por tanto, mediadores de la inflamación

El incremento de la permeabilidad capilar facilita el acceso al foco de nuevos factores del complemento y de inmunoglobulinas desde la sangre, así como la llegada de

fagocitos que son movilizados por la actividad quimiotáxica del propio C3a y otros factores

quimiotáxicos del foco inflamatorio.

VÍA ALTERNATIVA

Se diferencia de la vía

clásica en que la vía

alternativa no necesita

anticuerpos para activarse

Es un mecanismo de defensa

importante en los estadios

iniciales de la infección cuando

todavía no se han

sintetizado cantidades importantes

de anticuerpos

Podemos distinguir dos situaciones para la vía alternativa:

en estado de reposo y en estado de activación

VÍA ALTERNA EN ESTADO DE REPOSO

En condiciones normales, en el

plasma, el factor C3 se escinde

continuamente y de forma lenta, dando

lugar a C3b y quedando así su enlace tioester

interno  expuesto.

Si no se une a la superficie de algún

microorganismo C3b permanece en fase fluida y se combina

con una molécula de agua, quedando así su enlace tioester

hidrolizado y el C3b inactivo

El factor D circula en la sangre de forma activada aunque no es

perjudicial para el organismo, debido

a su baja concentración

Este factor tiene actividad esterasa

de tipo serina y uniéndose al

complejo C3bB rompe a B en una pequeña fracción, Ba, que se libera y en una de mayor

peso molecular, Bb, que se mantiene unida al complejo

(C3bBb)

Este complejo, que permanece en la fase fluida, tiene actividad convertasa de C3 de la vía alternativa, es

decir que puede degradar a C3 en dos fracciones: C3a y C3b

El factor C3b puede unirse covalentemente mediante enlace éster o amida a las membranas celulares incluso a las propias, captando más factor B y amplificando el proceso, lo que permitiría la entrada en la vía lítica

No obstante, en condiciones normales o de reposo, esto no ocurre ya que C3b tiene una vida media muy corta

AMPLIFICACIÓN DE LA VÍA ALTERNATIVA

Cuando C3b se une a las membranas de bacterias, hongos y

parásitos, los mecanismos de regulación que

bloquean la amplificación en el

estado de reposo no funcionan.

El factor C3b sobre estas membranas capta factor B formando el complejo C3bB sobre el que actúa el factor D liberando Ba y

quedando el complejo C3bBb que tiene

actividad convertasa de C3, siendo Bb la

molécula responsable de la actividad proteolítica

Esa convertasa libera más factor

C3b que al formar C3bBb3b

retroalimenta el circuito y consigue

su amplificación

El complejo C3bBb3b además

puede actuar sobre C5 e iniciar la vía

lítica que lleva a la lisis de los gérmenes.

C3b puede unirse a receptores en la membrana de los

fagocitos lo que favorece la fagocitosis. Por otra parte el fragmento C3a,

por su actividad de anafilotoxina, activa

mastocitos y basófilos, induciendo la liberación de mediadores químicos

por parte de estas células, lo que potencia la

inflamación.

MECANISMO DE LISIS CELULARPOR EL C

La fase final de la activación y fijación del complemento consiste, en la formación de una C-5 convertasa, que al romper enzimáticamente el C5 desencadena el ensamblaje en la superficie del microorganismo del complejo de ataque a la membrana (MAC).

La C5-convertasa de la ruta clásica (y de la ruta de las lectinas) se forma por unión covalente

En la ruta alternativa la C5-convertasa se forma por unión covalente de una C3b nueva a la C3b que formaba parte de la C3-convertasa: C3bBb3b.

Estas dos convertasas actúan de la misma forma:

catalizan la rotura de unidades de C5 en C5a (que queda libre) y C5b,

que se une a la membrana microbiana.

Una vez unido el C5b al microorganismo, se van añadiendo ordenada y

secuencialmente una serie de componentes del

complemento de forma no enzimática: al C5b se une una molécula de C6, luego

una de C7

Es ahora cuando el complejo resultante

(C5b67) experimenta una transición hidrófoba que

hace que el C7 se "hunda" en la membrana.

Realizada esta transición, se puede unir el C8, y

finalmente, 14 unidades del componente C9.

Estos monómeros de C9 se ensamblan entre sí para

dar una notable estructura (poli-9) en forma de canal

hueco que atraviesa la membrana de lado a lado,

con unos 10 nm de diámetro interno.

El conjunto C5b678poli-9 es lo que constituye el

denominado complejo de ataque a la membrana

(MAC)

Cuyo efecto esencial es producir un notable

desequilibrio osmótico en el microorganismo que conduce a su lisis.

Al observar a microscopio electrónico es posible

visualizar el estado en que queda una célula atacada

por el complemento.

Su superficie está tachonada de miles de

complejos MAC, por los que entran agua y electrolitos masivamente, provocando

en muchos casos el estallido lítico final del

microorganismo.

MECANISMOS DE CONTROL

Proteínas Inhibidoras.- Previenen la activación de varios de los factores del

sistema.

Proteínas reguladoras

del complemento.-

Desactivan algunos de los factores. Son la

proteína ligadora del C4, el

inactivador de las

anafilotoxinas, el factor H y el

inactivador de C5b.

Proteínas Protectoras.-

Factor restrictor de homología y el CD59.- Protegen a las células no blanco al inhibir la

convertasa C3.Factor acelerador del catabolismo.- Inhibe la asociación del C4b al

C2. Se encuentra en las membranas de los leucocitos y células endoteliales y los

protege de la acción del complemento. Además impide que el complejo

C5b 7 se fije a la membrana de las

células.

El sistema de complemento es frenado en su acción por una serie de mecanismos

enzimáticos, una vez que han logrado los niveles necesarios de actividad, además existen varias proteínas reguladoras

que se agrupan en tres categorías:

ACTIVIDADES BIOLÓGICAS

El complemento es un mediador clave en las respuestas humorales, permitiendo su amplificación, y supone un sistema efector esencial en la eliminación efectiva de los microorganismos. Sus efectos fisiológicos principales son:• Muerte por lisis de muchos microorganismos.• Opsonización de antígenos o de inmunocomplejos, lo

que facilita de destrucción por parte de fagocitos.• Los pequeños péptidos C3a y C5a funcionan como

anafilotoxinas, desencadenando la respuesta inflamatoria.

• Eliminación de inmunocomplejos.• Neutralización de ciertos virus.

GRACIAS