General Farmakologi

Ginjal penanganan natrium dan air

Untuk memahami tindakan diuretik, pertama-tama perlu untuk meninjau bagaimana ginjal filter cairan dan urin bentuk. Pembahasan berikut dan ilustrasi yang menyertainya memberikan gambaran sederhana tentang bagaimana ginjal menangani air dan elektrolit. Untuk penjelasan lebih rinci, khususnya yang berkaitan dengan ion dan gerakan cairan di sel-sel tubular ginjal, pembaca harus berkonsultasi buku teks fisiologi.

Seperti darah mengalir melalui ginjal, melewati glomerulus ke kapiler terletak di dalam korteks (zona luar ginjal). Ini glomerular kapiler sangat permeabel terhadap air dan elektrolit. Glomerular drive tekanan hidrostatik kapiler (filter) air dan elektrolit ke ruang angkasa Bowman dan ke dalam tubulus proksimal convoluting (PCT). Sekitar 20% dari plasma yang memasuki kapiler glomerulus disaring (fraksi filtrasi disebut). The PCT, yang terletak di dalam korteks, adalah situs transportasi natrium, air dan bikarbonat dari filtrat (urin), di seluruh dinding tubulus, dan ke dalam interstitium korteks. Sekitar 65-70% dari natrium disaring akan dihapus dari urin ditemukan dalam PCT (ini disebut reabsorpsi natrium). Natrium ini diserap isosmotically, yang berarti bahwa setiap molekul natrium yang diserap disertai dengan molekul air. Sebagai penyelaman tubulus ke medulla, atau zona tengah ginjal, tubulus menjadi sempit dan membentuk sebuah loop (Loop Henle) yang reenters korteks sebagai ascending limb tebal (TAL) yang perjalanan kembali ke dekat glomerulus. Karena interstitium dari medula sangat hiperosmotik dan Loop Henle adalah permeabel terhadap air, air diserap kembali dari Loop of Henle dan ke interstitium meduler. Ini hilangnya air konsentrat urin dalam Loop Henle.

The TAL, yang tidak tembus air, memiliki sistem yang menyerap kembali cotransport natrium, kalium dan klorida pada rasio 01:01:02. Sekitar 25% dari beban natrium dari filtrat asli diserap kembali di TAL tersebut. Dari TAL, urin mengalir ke dalam tubulus distal convoluting (DCT), yang merupakan situs lain transportasi natrium (~ 5% melalui cotransporter natrium klorida-) ke dalam interstitium kortikal (DCT juga kedap air). Akhirnya, penyelaman tubulus kembali ke medulla sebagai duktus pengumpul dan kemudian ke pelvis ginjal di mana ia bergabung dengan saluran pengumpul lainnya untuk keluar dari ginjal sebagai ureter. Segmen distal dari DCT dan saluran pengumpulan atas memiliki transporter yang menyerap kembali natrium (sekitar 1-2% dari beban disaring) dalam pertukaran untuk kalium dan ion hidrogen, yang diekskresikan dalam urin. Penting untuk dicatat dua hal tentang transporter ini. Pertama, aktivitasnya tergantung pada konsentrasi tubular sodium, sehingga ketika natrium tinggi, lebih banyak natrium dan kalium diserap lebih dan ion hidrogen dikeluarkan. Kedua, transporter ini diatur oleh aldosteron, yang merupakan hormon mineralokortikoid disekresikan oleh korteks adrenal. Peningkatan aldosteron merangsang reabsorpsi natrium, yang juga meningkatkan hilangnya ion kalium dan hidrogen untuk urin. Akhirnya, air diserap di saluran dikumpulkan melalui pori-pori khusus yang diatur oleh

hormon antidiuretik, yang dirilis oleh hipofisis posterior. ADH meningkatkan permeabilitas duktus mengumpulkan air, yang menyebabkan reabsorpsi air meningkat, urin lebih pekat dan keluar urin berkurang (antidiuresis). Hampir semua natrium awalnya disaring diserap oleh ginjal, sehingga kurang dari 1% dari natrium awalnya disaring tetap dalam urin akhir.

Mekanisme obat diuretik

Obat diuretik meningkatkan produksi urine oleh ginjal (misalnya, mempromosikan diuresis). Hal ini dicapai dengan mengubah bagaimana ginjal menangani natrium. Jika ginjal excretes natrium lebih, maka ekskresi air juga akan meningkat. Kebanyakan diuretik menghasilkan diuresis dengan menghambat reabsorpsi natrium pada segmen yang berbeda dari sistem tubulus ginjal. Kadang-kadang kombinasi dari dua diuretik diberikan karena ini dapat secara signifikan lebih efektif daripada senyawa baik saja (efek sinergis). Alasan untuk ini adalah bahwa salah satu segmen nefron dapat mengimbangi reabsorpsi natrium diubah di lain segmen nefron, sehingga memblokir situs nefron beberapa signifikan meningkatkan efektivitas.

Diuretik loop menghambat cotransporter natrium-kalium klorida-dalam ascending limb tebal (lihat di atas gambar). Transporter ini biasanya menyerap kembali sekitar 25% dari beban natrium, sehingga penghambatan pompa ini dapat menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam konsentrasi tubular distal dari natrium, mengurangi hipertonisitas dari interstitium sekitarnya, dan kurang reabsorpsi air dalam saluran pengumpul. Ini penanganan berubah natrium dan air menyebabkan kedua diuresis (kehilangan air meningkat) dan natriuresis (rugi natrium meningkat). Dengan bertindak pada ascending limb tebal, yang menangani sebagian besar reabsorpsi natrium, diuretik loop adalah diuretik yang sangat kuat. Obat ini juga menyebabkan ginjal sintesis prostaglandin, yang memberikan kontribusi untuk tindakan ginjal mereka termasuk peningkatan aliran darah ginjal dan redistribusi aliran darah ginjal kortikal.

Thiazide diuretik, yang merupakan diuretik yang paling umum digunakan, menghambat transporter natrium klorida-dalam tubulus distal. Karena transporter ini biasanya hanya menyerap kembali sekitar 5% dari natrium disaring, diuretik ini kurang mujarab ketimbang diuretik loop dalam memproduksi diuresis dan natriuresis. Namun demikian, mereka cukup kuat untuk memenuhi kebutuhan yang paling membutuhkan terapi diuretik. Mekanisme mereka tergantung pada produksi prostaglandin ginjal.

Karena loop dan thiazide diuretik meningkatkan pengiriman natrium ke segmen distal tubulus distal, ini meningkatkan kehilangan kalium (berpotensi menyebabkan hipokalemia) karena peningkatan konsentrasi natrium distal tubular merangsang pompa natrium aldosteron-sensitif untuk meningkatkan reabsorpsi natrium dalam pertukaran untuk potasium dan ion hidrogen, yang kalah dari urin. Hilangnya ion hidrogen meningkat dapat menyebabkan alkalosis metabolik. Bagian dari hilangnya kalium dan ion hidrogen dengan loop dan thiazide diuretik hasil dari aktivasi sistem renin-angiotensin-aldosteron yang terjadi karena volume darah berkurang dan tekanan arteri. Peningkatan aldosteron merangsang reabsorpsi natrium dan kalium dan meningkatkan ekskresi ion hidrogen ke dalam urin.

Ada kelas ketiga diuretik yang disebut sebagai diuretik hemat kalium. Tidak seperti diuretik loop dan thiazide, beberapa obat tidak bertindak langsung pada transportasi natrium. Beberapa obat dalam kelas ini memusuhi tindakan aldosteron (aldosteron antagonis reseptor) di segmen distal tubulus distal. Hal ini menyebabkan lebih banyak natrium (dan air) untuk masuk ke dalam saluran mengumpulkan dan diekskresikan dalam urin. Mereka disebut K +-sparing diuretik karena mereka tidak menghasilkan hipokalemia seperti loop dan thiazide diuretik. Alasan untuk ini adalah bahwa dengan menghambat aldosteron-sensitif natrium reabsorpsi, kalium kurang dan ion hidrogen yang ditukar dengan natrium oleh transporter ini dan karena itu kurang kalium dan hidrogen hilang urin. Lain diuretik hemat kalium secara langsung menghambat saluran natrium yang berhubungan dengan pompa natrium aldosteron-sensitif, dan karena itu memiliki efek yang sama pada kalium dan ion hidrogen sebagai antagonis aldosteron. Mekanisme mereka tergantung pada produksi prostaglandin ginjal. Karena kelas ini memiliki efek diuretik yang relatif lemah pada keseimbangan natrium keseluruhan, mereka sering digunakan dalam hubungannya dengan diuretik thiazide atau loop untuk membantu mencegah hipokalemia.

Inhibitor anhydrase karbonat menghambat pengangkutan keluar bikarbonat dari tubulus proksimal rumit ke dalam interstitium, yang mengarah ke reabsorpsi natrium kurang di situs ini dan natrium sehingga lebih besar, bikarbonat dan kehilangan air dalam urin. Ini adalah yang paling lemah dari diuretik dan jarang digunakan pada penyakit kardiovaskular. Penggunaan utama mereka adalah dalam pengobatan glaukoma.

Kardiovaskular efek diuretik

Melalui pengaruhnya terhadap keseimbangan natrium dan air, diuretik Volume darah dan penurunan tekanan vena. Hal ini mengurangi mengisi jantung (preload) dan, oleh mekanisme Frank-Starling, menurunkan ventrikel stroke volume dan cardiac output, yang mengarah ke penurunan tekanan arteri. Penurunan tekanan vena mengurangi tekanan hidrostatik kapiler, yang menurunkan filtrasi cairan kapiler dan mempromosikan reabsorpsi cairan kapiler, sehingga mengurangi edema jika ada. Ada beberapa bukti bahwa loop diuretik menyebabkan venodilation, yang dapat berkontribusi pada penurunan tekanan vena. Penggunaan jangka panjang dari hasil diuretik dalam penurunan resistensi

vaskular sistemik (dengan mekanisme yang tidak diketahui) yang membantu untuk mempertahankan penurunan tekanan arteri.

Terapi Penggunaan

Hipertensi

Kebanyakan pasien dengan hipertensi, yang 90-95% mengalami hipertensi yang tidak diketahui asalnya (hipertensi primer atau esensial), secara efektif diobati dengan diuretik. Terapi antihipertensi dengan diuretik sangat efektif bila digabungkan dengan asupan natrium berkurang makanan. Kemanjuran obat ini berasal dari kemampuan mereka untuk mengurangi volume darah, cardiac output, dan dengan terapi jangka panjang, resistensi vaskular sistemik. Sebagian besar pasien hipertensi yang diobati dengan diuretik thiazide. Hemat kalium, aldosteron-blocking diuretik (misalnya, spironolactone) digunakan dalam hipertensi sekunder disebabkan oleh hiperaldosteronisme, dan kadang-kadang sebagai tambahan terhadap pengobatan thiazide dalam hipertensi primer untuk mencegah hipokalemia.

Kelumpuhan jantung

Gagal jantung menyebabkan aktivasi sistem renin-angiotensin-aldosteron, yang menyebabkan natrium meningkat dan retensi air oleh ginjal. Hal ini pada gilirannya akan meningkatkan volume darah dan berkontribusi terhadap tekanan vena tinggi terkait dengan gagal jantung, yang dapat menyebabkan edema paru dan sistemik. Penggunaan utama untuk diuretik pada gagal jantung adalah untuk mengurangi kemacetan paru dan / atau sistemik dan edema, dan gejala klinis terkait (misalnya, sesak napas - dyspnea). Pengobatan jangka panjang dengan diuretik juga dapat mengurangi afterload pada jantung dengan mempromosikan vasodilatasi sistemik, yang dapat menyebabkan ejeksi ventrikel ditingkatkan.

Ketika mengobati gagal jantung dengan diuretik, perawatan harus diambil untuk tidak membongkar volume terlalu banyak karena hal ini dapat menekan cardiac output. Sebagai contoh, jika tekanan kapiler pulmonal adalah 25 mmHg (titik A pada gambar) dan kongesti paru hadir, diuretik aman dapat mengurangi bahwa tekanan tinggi untuk tingkat (misalnya, 14 mmHg, titik B pada gambar) yang akan mengurangi tekanan paru tanpa mengorbankan volume ventrikel stroke. Alasan untuk ini adalah bahwa gagal jantung yang disebabkan oleh disfungsi sistolik dikaitkan dengan kurva, depresi rata Frank-Starling. Namun, jika volume berkurang terlalu banyak, stroke volume akan jatuh karena jantung sekarang akan

beroperasi pada anggota tubuh naik dari hubungan Frank-Starling. Jika gagal jantung disebabkan oleh disfungsi diastolik, diuretik harus digunakan sangat hati-hati agar tidak merusak mengisi ventrikel. Pada disfungsi diastolik, mengisi ventrikel memerlukan tekanan pengisian ditinggikan karena kepatuhan ventrikel berkurang.

Kebanyakan pasien pada gagal jantung diresepkan loop diuretik karena mereka lebih efektif dalam bongkar natrium dan air dari thiazide diuretik. Pada gagal jantung ringan, thiazide diuretik dapat digunakan. Hemat kalium, aldosteron-blocking diuretik (misalnya, spironolactone) sedang digunakan semakin dalam gagal jantung.

Paru dan sistemik edema

Hidrostatik tekanan kapiler dan karena itu filtrasi cairan kapiler sangat dipengaruhi oleh tekanan vena (klik di sini untuk lebih jelasnya). Oleh karena itu, diuretik, dengan mengurangi volume darah dan tekanan vena, menurunkan tekanan hidrostatik kapiler, yang mengurangi filtrasi cairan bersih kapiler dan edema jaringan.

Obat yang spesifik

Obat tertentu yang terdiri dari kelas lima diuretik yang tercantum dalam tabel berikut. Lihat www.rxlist.com untuk rincian lebih lanjut tentang diuretik individu.

Kelas khusus Obat Komentar

Thiazide chlorothiazide

chlorthalidone thiazide-seperti dalam tindakan, bukan struktur

hidroklorotiazid prototipikal obat;

hydroflumethiazide

indapamide thiazide-seperti dalam tindakan, bukan struktur

methyclothiazide

metolazone thiazide-seperti dalam tindakan, bukan struktur

polythiazide

Lingkaran bumetanide

ethacrynic asam

furosemide

torsemide

K +-sparing tubulus distal amiloride Na +-channel inhibitor

aldosteron eplerenone antagonis reseptor, efek samping yang lebih sedikit dibandingkan spironolactone

spironolactone aldosteron antagonis reseptor, efek samping: ginekomastia

tubulus distal triamterene Na +-channel inhibitor

CA inhibitor acetazolamide obat prototipikal, tidak digunakan dalam mengobati gagal jantung atau hipertensi

dichlorphenamide tidak digunakan dalam mengobati gagal jantung atau hipertensi

methazolamide tidak digunakan dalam mengobati gagal jantung atau hipertensi

Adverse Efek Samping dan Kontraindikasi

Masalah yang paling penting dan sering dengan diuretik thiazide dan loop hipokalemia. Hal ini kadang-kadang membutuhkan pengobatan dengan suplemen kalium atau dengan diuretik hemat kalium. Sebuah efek samping yang serius diuretik hemat kalium adalah hiperkalemia. Efek samping lain dan interaksi obat adalah daftar di bawah ini:

Kelas Efek Samping Interaksi Obat Adverse

Thiazide

hipokalemia

metabolik alkalosis

dehidrasi (hipovolemia), menyebabkan hipotensi

hiponatremia

hiperglikemia pada penderita diabetes

hiperkolesterolemia; hipertrigliseridemia

meningkat low-density lipoprotein

hyperuricemia (pada dosis rendah)

azotemia (pada pasien penyakit ginjal)

hipokalemia potentiates toksisitas digitalis

non-steroid anti-inflammatory drugs: kemanjuran diuretik berkurang

beta-blocker: mempotensiasi hiperglikemia, hyperlipidemias

kortikosteroid: meningkatkan hipokalemia

Putaran

hipokalemia

metabolik alkalosis

hypomagnesemia

hyperuricemia

dehidrasi (hipovolemia), menyebabkan hipotensi

dosis-terkait gangguan pendengaran (ototoxicity)

hipokalemia potentiates toksisitas digitalis

non-steroid anti-inflammatory drugs: kemanjuran diuretik berkurang

kortikosteroid: meningkatkan hipokalemia

aminoglikosida: meningkatkan ototoxicity, nefrotoksisitas

K +-sparing

hiperkalemia

metabolik asidosis

ginekomastia (antagonis aldosteron)

lambung masalah termasuk ulkus peptikum

Inhibitor ACE: mempotensiasi hiperkalemia

non-steroid anti-inflammatory drugs: kemanjuran diuretik berkurang

Karbonat anhydrase inhibitor

hipokalemia

metabolik asidosis