Galaktozemia – ciężki wrodzony błąd w metabolizmie cukrów

Elżbieta Krzywińska - Zdeb

Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego PUM

Szczecin 10.05.2012

Projekt „Pomerania” regionem modelowym ds. współpracy terytorialnej w zakresie badań przesiewowych noworodków – Nr INT-10-0008 - jest współfinansowany ze środków Unii Europejskiej w ramach Europejskiego Funduszu Rozwoju Regionalnego

Galaktozemia Galaktozemia jest rzadką wrodzoną chorobą metaboliczną

(należącą do zaburzeń przemiany węglowodanów), wynikającą z braku zdolności organizmu do przetworzenia galaktozy.

Kumulacja toksycznych metabolitów gromadzonych powyżej bloku enzymatycznego oraz powstających wskutek uruchomienia alternatywnych dróg przemiany galaktozy prowadzi do galaktozy uszkodzenia wątroby, nerek, soczewki oka i układu nerwowego.

Dziedziczenie: autosomalne recesywne.

Galaktozemia Galaktoza - cukier prosty (jeden z trzech heksoz –obok

glukozy i fruktozy – wchłanianych w przewodzie pokarmowym),szeroko rozpowszechniony w przyrodzie, występujący w stanie wolnym lub związanym w połączeniu z innymi cukrami, białkami i tłuszczami.

Główne źródło dla człowieka: laktoza (cukier mleczny)laktoza (cukier mleczny)

LAKTOZA = glukoza + galaktoza

Dodatkowe źródło: kazeina. produkty roślinne – zboża, owoce, warzywa.

Schemat przemiany galaktozy (szlak Leloira)

GalaktozemiaGalaktozemia spowodowana

deficytem GALK (galaktokinaza) 1965r Gitzelman –zaćma, (↑galaktozy

we krwi i galaktozuria), rzadko obrzęk mózgu (↑ galaktitol)

wykrywana na podstawie noworodkowego testu przesiewowego (opartego na oznaczaniu stężenia galaktozy we krwi)

Klasyczna galaktozemia – deficyt GALT (urydylotransferaza galaktozo –1 – fosforanowa)

(↑galaktozy we krwi, ↑gal-1-P, ↑ galaktitol)

Galaktozemia spowodowana deficytem GALE

( 4’-epimeraza UDP-galaktozowa)

„obwodowa” – ↓aktywności enzymu ograniczone do komórek krwi (erytrocytów, leukocytów)- (Gitzelmann 1972r) łagodna, rozpoznawana w neonatalnych testach przesiewowych (stężenie galaktozy we krwi)

„uogólniona” – ↓aktywności enzymu dotyczy wielu tkanek (m.in. wątroby, fibroblastów) ciężki przebieg w okresie noworodkowym

Defekt enzymu GALT(urydylotransferazy galaktozo-1-fosforanu)

Galaktoza GAL1-P Glukoza

Dziedziczenie: autosomalne recesywne, gen GALT

Występowanie w Europie: 1:18 000 - 180 000 (1: 40 000)

Galaktozemia klasyczna

GALT

OBJAWY KLINICZNE klasycznej galaktozemii:

Kumulacja galaktozo -1 - fosforan (Gal-1-P)GAL -1 –P toksyczny dla:

wątroby, nerek, mózgu.

Szybko postępująca intoksykacja po wprowadzeniu u noworodka posiłków mlecznych, zwykle w 3 lub 4 dniu życia

Dominują kliniczne cechy uszkodzenia komórki wątrobowej poprzedzone lub współistniejące z mało charakterystycznymi objawami uogólnionymi jak:

brak łaknienia, wymioty, biegunka, senność lub nadpobudliwość, zmniejszone napięcie mięśniowe, brak przyrostu lub ubytek masy ciała,

Objawy klasycznej galaktozemii

Zaburzenia czynności wątroby w galaktozemii

patologiczna żółtaczka pojawia się wcześniej niż fizjologiczna, charakteryzuje się szybkim narastaniem stężenia bilirubiny (często wymagającym wykonania przetaczania wymiennego krwi) zwykle z hepatomegalią i zwiększeniem aktywności aminotransaminaz utrzymuje się do 2 – 3 mies.ż. może być nawracająca, z samoistnymi okresami bezżółtaczkowymi (z brakiem łaknienia, brakiem przyrostów masy ciała)

skaza krwotoczna zaburzenia układu krzepnięcia z objawami krwawienia

zwiększona aktywność transaminaz hipoalbuminemia, dysproteinemia zwiększenie steżeń aminokwasów w osoczu (główne fenyloalaniny, tyrozyny i metioniny) hipoglikemia hiperamonemia (rzadziej)

Objawy galaktozemii

Najbardziej typowy przebieg galaktozemii to systematyczne narastanie objawów związane

z podażą mleka, a tym samym z postępującym postępującym uszkodzeniem wątroby,uszkodzeniem wątroby, które w ciągu kilku dni prowadzi do pełnoobjawowej choroby – z

żółtaczką, skazą krwotoczną, uogólnionymi obrzękami,znacznym powiększeniem wątroby i bardzo ciężkim stanem ogólnym.

Posocznica (E,coliPosocznica (E,coli)) - powikłanie zakaźne, maskujące chorobę zasadniczą (mała skuteczność leczenia przeciwbakteryjnego)

Zaburzenia funkcji nerekZaburzenia funkcji nerek - tubulopatie: aminoacyduria, glikozuria, galaktozuria i kwasica metaboliczna (może być zwiększone wydalanie wapnia z

moczem - hiperechogeniczność piramid w badaniu USG) Zmiany w obrębie soczewekZmiany w obrębie soczewek u połowy noworodków z

galaktozemią (pełna zaćma lub zmętnienie soczewki) Zgon z objawami niewydolności nerek i wątroby Obrzęk mózgu (rzadko)

U dzieci, które przeżyły okres noworodkowy pojawiają się powikłania takie jak:

Uszkodzenie funkcji o.u.n. Marskość wątroby Zespół Fanconiego-De Toniego-Debrego Narastająca obuoczna zaćma

↑Gal – 1 P – w krwinkach czerwonych

Diagnostyka laboratoryjna deficytu GALT(zaburzenia metabolizmu węglowodanów)

↑Galaktoza we krwi

↑Galaktitol w moczu i krwi

Rozpoznanie galaktozemii

Prostym markerem biochemicznym jest obecność substancji redukujących w moczu (uszkodzenie kanalika nerkowego)

(Metody: testy tabletkowe np. Clinitest, Bayer)

Ocenić stężenie galaktitolu-patologiczny, jeśli >10 mmol/mol kreatyniny

Uszkodzenie kanalika nerkowego, to też: glikozuria, galaktozuria,

aminoacyduria

Rozpoznanie galaktozemii – pomiar stężenia galaktozy (surowica, erytrocyty, sucha kropla krwi)

Gdy stężenie galaktozy (całkowitej): 20-30 mg/dl (1,1-1,7 mM), to:• powtórzyć test skriningowy (sucha kropla krwi): galaktoza, aktywność

GALT• nie wprowadzać leczenia, kontrola w warunkach ambulatoryjnych

Gdy stężenie galaktozy: 30-40 mg/dl (1,7-2,2mM), to:• powtórzyć test skriningowy (sucha kropla krwi): galaktozemia, aktywność GALT,• wprowadzić mleko bezlaktozowe, kontrola w warunkach ambulatoryjnych, ostateczna decyzja leczenia dietą po otrzymaniu wyników badań

Gdy stężenie galaktozy: >40 mg/dl (>2,2 mM), to:• natychmiastowa hospitalizacja, natychmiast wprowadzić mleko bezlaktozowe,• ocena kliniczna: stan ogólny, dokładna ocena czynności wątroby i nerek (krzepnięcie, USG, transaminazy, kreatynina, mocznik)• badania specjalistyczne: galaktoza, galaktozo - 1 fosforan, aktywność GALT

Rozpoznanie galaktozemii

Znaczącym badaniem jest oznaczenie

galaktozo - 1 fosforanu (GAL-1-P) w erytrocytach,

którego stężenie może zwiększać się nawet do 100 mg/dl (4 mM)

Norma stężenia galaktozo 1-fosforanu w erytrocytach: <0,3 mg/dl (11µM)

UWAGA!!! Koniecznie należy upewnić się, że odpowiednie próbki krwi pobrano przed rozpoczęciem diety bezlaktozowej

Wskazania do leczenia dietetycznego w galaktozemii

Postępowanie przy zwiększonym stężeniu GAL-1-P (galaktozo – 1 – fosforanu)

0,5 – 2 mg/dl (19 - 76 µM) – ograniczenie laktozy >2 mg/dl (>76 µM) – dieta bezlaktozowa

Podstawą rozpoznania galaktozemii klasycznej jest

Wykazanie niedoboru (brak lub deficyt)galaktozo-1-urydylotransferazy (GALT)

a) ilościowo - w krwinkach czerwonych

(patologiczny jeśli < 3,5 /gHb)

Wynik fałszywie dodatni (fałszywy brak aktywności GALT) uzyskuje się w przypadku:

• hemolizyhemolizy (wyciskanie krwi podczas pobierania powoduje uszkodzenie erytrocytów) • suszenia bibułki / przechowywania w zbyt wysokiej temperaturzesuszenia bibułki / przechowywania w zbyt wysokiej temperaturze

(następuje denaturacja białka enzymatycznego)

• zawilgocenia zawilgocenia (transport niedosuszonej bibułki w torebce plastikowej) • zbyt długiego przechowywania bibułki po pobraniuzbyt długiego przechowywania bibułki po pobraniu (spadek aktywności enzymu)

Rozpoznanie galaktozemii klasycznej Wykazanie niedoboru (brak lub deficyt)

galaktozo-1-urydylotransferazy (GALT)

b) Test Beutlera i Baludy- jakościowy(brak fluorescencji po 2 godzinach inkubacji wskazuje na brak aktywnej GALT)

UWAGA!! Badanie aktywności enzymu urydylotranferazy galaktozo-1-fosforanu u dzieci podejrzanych o galaktozemię, po uprzednim przetoczeniu krwi, daje wynik niemiarodajny.

Badanie można wykonać dopiero po 3 miesiącach od daty zabiegu po 3 miesiącach od daty zabiegu.

W celu wykonania testu Beutlera i Baludy krew należy pobrać przez nakłucie pięty lub palca i nasączenie bibuły samoistnie spływającymi kroplaminasączenie bibuły samoistnie spływającymi kroplami (wyciskanie może spowodować hemolizę erytrocytów).

Bibułkę należy wysuszyć w temperaturze pokojowej i jak najszybciej przesłać do ośrodka.

Skrining noworodkowy w galaktozemii(test bibułowy) - aktywność GALT

Rozpoznanie klasycznej galaktozemii jest możliwe także po rozpoczęciu diety przez pomiar aktywności GALT.

Jeśli dziecko miało wykonaną transfuzję wymienną krwi, można zbadać aktywność GALT u rodziców.

Pomocna jest diagnostyka molekularna.

Zalety: brak wpływu diety na wynik

Wady: fałszywie dodatnie wyniki w warunkach wysokiej temperatury i wilgotności;

fałszywie ujemne wyniki po przetoczeniu krwi

Rozpoznanie galaktozemii

(badanie molekularne) Analiza mutacji (analiza DNA)

gen strukturalny GALT zlokalizowany jest w obrębie 9 chromosomu w regionie 9p13

Znane mutacje: W klasycznej galaktozemii –homozygota (G/G) - dwa nieprawidłowe

warianty transferazy, tworzone na dwu zmutowanych allelach genu GALT- aktywność GALT w erytrocytach mniejsza od 1% wartości prawidłowej

–heterozygota (N/G) –jeden allel zmutowany- ok. 50% aktywności GALT

wariant Duarte (D-2)- w postaci homozygotycznej (D/D) (powoduje

zmniejszenie aktywności GALT do 50% wartości prawidłowej

- w postaci heterozygotycznej z drugim prawidłowym allelem (D/N) zmniejszenie aktywnosci GALT do 75%

Leczenie galaktozemii

Ograniczenie galaktozy w diecie

Mieszanki niemowlęce niezawierające laktozy (na ratunek życia !!)

Dieta bezlaktozowa

i z ograniczeniem galaktozy

przez całe życie

Leczenia noworodka w ostrej fazie galaktozemii

Wykluczyć z diety galaktozę (mieszanka bezlaktozowa) - wskazania życiowe !!

Wdrożyć dietę bezmleczną natychmiast: u noworodka z rodziny ryzyka galaktozemii, u noworodka z klinicznym podejrzeniem choroby, nie czekając na

wyniki badań diagnostycznych, w każdym przypadku po uzyskaniu wyników potwierdzających

(jeśli nie zrobiono tego wcześniej ze względu na niezbyt typowy obraz kliniczny).

Dodatkowe leczenie objawowe: vit K, osocze mrożone – w przypadku skazy

krwotocznej albuminy, spironolakton – w przypadku

uogólnionych obrzęków, wodobrzusza przetoczenie wymienne krwi- hiperbilirubinemia

(ryzyko żółtaczki jąder podstawy mózgu)

Dzienna podaż galaktozy (mg)

niemowlęta: 50 (- 200),

po 1 r.ż: 120 (- 200),

dzieci szkolne: 200 (- 300),

młodzież: 250 (- 400),

dorośli: 300 (- 500)

Dieta ma celu doprowadzić do stężenia GAL-1-P (erytrocyty) w

granicach: 2-4mg/dl

(do 5mg/dl)- zalecane małe wartości mogą być trudne do osiągnięcia we wczesnym dzieciństwie z powodu

znacznej endogennej produkcji GAL)

Produkty niedozwolone do spożycia w galaktozemii

Mleko: kobiece, krowie, kozie, owcze; płynne, zsiadłe, w proszku, skondensowane, UHT

Produkty wytwarzane z mleka: masło, margaryna mleczna, sery (twarogowe, topione, żółte, pleśniowe), jogurty, kefiry, śmietana, kremy, lody, czekolada.

Produkty przemysłu spożywczego zawierające mleko, laktozę, kazeinę, serwatkę, lub hydrolizat białka. Zawsze przed zakupem gotowego produktu należy zapoznać się z jego składem zapisanym na etykiecie.

Podroby: wątroba, mózg, trzustka, grasica – zawierają dużą ilość galaktozy

Produkty spożywcze zawierające podroby - pasztety, pasztetowa, parówki.

Jarzyny strączkowe- fasola, groch, bób, soczewica. Produkty sojowe powstałe w procesie fermentacji (sos sojowy) Owoce o dużej zawartości galaktozy – figi, winogrona, papaja, melon

miodowy Sosy, dodatki – majonez, ketchup.

Produkty dozwolone do spożycia

w galaktozemii

Mieszanki mlekozastępcze: Nutramigen, Prosobee, Isomil, Humana SL, Bebilon sojowy

Mięso: wieprzowe, wołowe, cielęce, królicze, drób, jaja

Tłuszcze: oleje roślinne, smalec, margaryny roślinne (bez dodatku mleka)

Produkty mączne: mąka, makarony, kasze, pieczywo bezmleczne, ryż

Cukier (trzcinowy, buraczany), miód

Owoce o małej zawartości galaktozy: morele, grejpfruty, pomarańcze, jabłka, banany, kiwi, gruszki.

Warzywa o małej zawartości galaktozy: ziemniaki, marchew, kalafior, brokuły, kapusta, sałata, seler, szpinak, ogórki, cukinia, cebula, rzepa, rzodkiewka, szparagi, kukurydza, buraki, dynia

Produkty sojowe nie poddawane fermentacji (tofu)

Orzechy: laskowe, pistacjowe, ziemne

Ziarna: słonecznika, sezamu Przyprawy i dodatki : suche

przyprawy ziołowe, sól, pieprz, żelatyna, drożdże, majonez bez śmietany, grzyby

Słodycze: dropsy owocowe, lizaki owocowe, „żelki”, lody „wodne”, bezy.

Rokowanie(odległe następstwa)

W późniejszym okresie życia występują (pomimo leczenia):

dyspraksja opóźnienie umysłowe

(degradacja postępująca z wiekiem) ataksja drżenia dysfunkcja jajników z nieprawidłowym

dojrzewaniem płciowym zaburzenia mineralizacji kośćca

Różnicować z

Deficyt galaktokinazy (GALK) Objawy klin: gwałtownie

postępująca zaćma centralna, odwracalna w pierwszych tygodniach życia.

Diagn: wzrost galaktozy, galaktitol, glukoza (mocz), ale mały Gal-1-P (krew): badania enzymatyczne.

Leczenie: dieta bezlaktozowa

Deficyt epimerazy UDP-galaktozy (GALE)

Objawy klin: podobnie jak w klasycznej galaktozemii: opóźnienie psychoruchowe.

Diagn: wzrost galaktozy i Gal- 1-P (surowica, erytrocyty) ale prawidłowa aktywność GALT: badania enzymatyczne (erytrocyty).

Leczenie: dieta bezlaktozowa (jak w klasycznej galaktozemii)

Podsumowanie Wczesne objawy galaktozemii nie są charakterystyczne,

dlatego konieczna jest pewna „czujność”, zwłaszcza w ocenie pogarszającego się stanu dotychczas zdrowego noworodka, nie obciążonego patologią ciąży i porodu.

Podstawą rozpoznania klasycznej galaktozemii jest stwierdzenie braku lub znacznego deficytu aktywności GALT w erytrocytach.

Głównym celem badania przesiewowego noworodków w kierunku galaktozemii jest prewencja upośledzenia umysłowego oraz zmniejszenie śmiertelności spowodowanej chorobą.