gabriel tovar rojas hospital de san josé, hospital ... · gestational diabetes mellitus. ... ford...
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Gabriel Tovar Rojas
Hospital de San José, Hospital Infantil de San José
FUCS
Corporación IPS Boyacá, Duitama
ESIMED
Síndrome de Achard - Thiers
Grenblatt RB, Mahesh VB y Ganbrell DR. The Cause and Management Of hirsutism A practical approach to the control of unwanted hair
The Parthenon Publishing Goup, 1987
Fenotipos de la resistencia a la insulina
S. Genéticos
Tipo A
Tipo B
Obesidad
Diabetes tipo
2
SOP
Raros
Leprechaunism
o
Lipoatrofia
Autoinmune
Obesidad
central
Obesidad
Obesidad, etc
++++
+++
+/-
-
++
> 50
> 50
< 50
< 50
< 50
Condición Insulina Clínica
Mutación
AC anti-
R
?
?
Defecto
R
Etiología H/a
Insulina basal, µUI/ml
Dunaif Andrea, Am J Med, 1995
Resistencia severa a la insulina
Hipertecosis
Sindrome de Donohue o leprechaunismo o anticuerpos contra el receptor de la insulina (Sme. Tipo A)
Síndrome Rabson-Mendenhall
Mutación del receptor de la insulina (Sme. Tipo B)
cine.coveralia.com
Lipoatrofia
Endocrinopatía mas frecuente en la mujer
7 – 10 % de todas las pacientes
30% de ciertos subgrupos
80% en los casos de hiperandrogenismo
Incremento en el riesgo de presentar trastornos
metabólicos asociados
Dos de los siguientes tres criterios: Ovarios poliquísticos
≥ 12 foliculos entre 2-9 mm
Aumento del volumen ovarico > 10 cm3
Hiperandrogenismo clínico o bioquímico
Oligo y/o anovulación (amenorrea,
oligomenorrea)
ESHRE /ASRM PCOS Consensus, 2003
SOP Síndrome de ovarios poliquísticos
• Ovarios poliquísticos: Criterio esencial, no indispensable, son un signo, no
un diagnóstico (Givens)
• Una cuarta parte de las mujeres asintomáticas, tiene ovarios poliquísticos, sin repercusión endocrina
• La sola presencia de ovarios poliquísticos no es una indicación de iniciar AO, se requiere estudio etiológico
National Institutes of Health-National Institute of Child
Health and Human Developement conference, 1992
PATOLOGÍAS ASOCIADAS A OVARIOS
POLIQUÍSTICOS
Comunes: resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hipotiroidismo e hiperprolactinemia
Hiperplasia adrenal congénita de aparición tardía
Enfermedad y síndrome de Cushing
Acromegalia
Anorexia nervosa
Progestágenos o andrógenos exógenos o endógenos (tumores)
Azziz R et al. Fertil Steril 1999;72:915-925
Resistencia a la
Insulina
SOP
25%
HAC
Prevalencia
Resistencia a la insulina
S S
S S
Lis
Tir
Ser
Lis
Tir
Ser
+ -
S S
Alteración en la transducción de la señal
Dunaif A Am J Med, 1995
Descargado: Cellsignaling.com
SOP, niveles de Insulina
Dunaif A. Endocr Rev 1997; 18(6): 774-800
0
50
100
150
200
250
Insulina en ayunas Insulina a las 2 horas
Controles
SOP
Insulina μU/ml
Glicemia, mg/dl
SOP, obesas vs delgadas
Dunaif A. Endocr Rev 1997; 18(6): 774-800
0
50
100
150
200
0 30 60 90 120
Obesas Delgadas
Insulina μU/ml
0
50
100
150
200
0 30 60 90 120
Obesas Delgadas
0
10
20
30
40
50
60
Controles SOP
n=129 vs 177
Dokras A et al. Screening women with polycystic ovary syndrome for metabolic syndrome. Obstet Gynecol. 2005 Jul;106(1):131-7. .
p < .001
Porcentaje
Cambios corporales
Acantosis nigricans, fibromas laxos
Piel/cabello grasosos
Acné, hirsutismo
Obesidad androide
Alopecia androgénica
Pseudoacromegalia
Alteración en la percepción de la imagen corporal
Depresión
Aislamiento social por obesidad, hirsutismo, alopecia y acné
Infertilidad
Aumento de la libido
Archivo personal
Archivo personal
Archivo personal
Alteraciones reproductivas
Oligoamenorreas
Anovulación crónica e infertilidad
Hemorragia disfuncional, hiperplasia
endometrial
Resistencia al citrato de clomifeno
Malos resultados en la inducción con FSH
Pobres resultados con IVF
Aumento de los abortos
Incremento en el riesgo gestacional
Presentación del SOP
McFarlane kJ. Polycystic ovarian syndrome And insulin resistance. Clin fam pract 2002;4:623-26
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Clínica
Acne/hirsutismo Irregularidad menstrual
Obesidad/sobrepeso Infertilidad
Porcentaje
Ciclos anovulatorios e hiperandrogenemia u OPQ (sensibilidad a la insulina normal)
Pacientes anovulatorias, andrógenos normales y OPQ
Fenotipo metabólico, obesas con incremento de los niveles de glicemia e insulina: Obesas ovulatorias Obesas anovulatorias
Evanthia Diamanti-Kandarakis and Andrea Dunaif. Insulin Resistance and the Polycystic Ovary Syndrome Revisited:
An Update on Mechanisms and Implications. Endocrine Reviews, December 2012, 33(6):981–1030
Factores involucrados
Resistencia a la insulina SOP
Obesidad Síndrome metabólico
Diabetes
Genética Metabolismo
Comportamiento Ambiente
La velocidad de los cambios indica que las influencias ambientales y del comportamiento son decisivas
Genética y ambiente
new.taringa.net
Genética
Arma cargada
Ambiente
Comportamiento
Gatillo
Abundancia
Obesidad
Síndrome metabólico
Diabetes
Escasez
Podría ser normal
Riesgo de SOP
• Desnutrición materna
• Niñas con RCIU, bajo peso al nacer
• Fetos macrosómicos
• Padres diabéticos, madres con diabetes gestacional
• Exposición a los disruptores endocrinos
• Tamaño ovárico en el nacimiento
Bisfenol A y SOP
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
PCOS PCO delgadas PCO obesas Controles
Niveles de BPA ng/ml
Kandaraki E et als. Endocrine Disruptors and Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): Elevated Serum Levels of Bisphenol A in Women with PCOS. Endocrine Reviews 2011, 32:152–158
P< 0.001
P< 0.001 P< 0.05
N=171. OPQ 71
Resistencia a la insulina in útero
Catalano PM et al. Fetuses of Obese Mothers Develop Insulin Resistance in Utero. Diabetes Care
2,009;32:1076–1080
Peso al nacer y prevalencia del síndrome
metabólico 6-11 años después
0
10
20
30
40
50
60
Macrosomía,
DMG
Normal, DMG Macrosomía
controles
Normal,
controles
Peso al nacer
Macrosómicos 84 vs normales 95
Boney CM et al. Metabolic syndrome in childhood: association with birth weight, maternal obesity, and
gestational diabetes mellitus. Pediatrics. 2,005;115(3):290-6
%
Lactancia y síndrome metabólico
Kavitha T. Ram et al. Duration of Lactation is Associated with Lower Prevalence of the Metabolic Syndrome in Midlife—SWAN, the Study of Women’s Health Across the NationAm J Obstet Gynecol 2008;198(3): 268.e1–e6.
n=2,516
OR
Relación del síndrome metabólico en el niño con síndrome metabólico y la enfermedad CV del adulto
<.0001
<.0001 n=771
Morrison JA et al. Metabolic Syndrome in Childhood Predicts Adult Cardiovascular Disease 25 Years Later: The Princeton Lipid Research Clinics Follow-up Study. Pediatrics 2007;120:340-345
RR
Observación: 25 años
Tendencia global del sobrepeso en niñas
Antes de 1990 1990-1999 2000-2006
< 5
5-9
10-14.9
15-19.9
20-24.9
25-29.9
> 30
. .
. . .
. . . . . .
.
. . .
.
. .
.
. .
.
. .
.
. .
. .
. .
. . . . .
Disponible en: International Obesity Task Force http://www.iaso.org/publications/world-map-obesity/?map=children
Síndrome metabólico en mujeres
Edad en años Prevalencia %
20-29 6
30-39 14
40-49 20
50-59 33
60-69 43
> 70 43
National Health and Nutrition Examination Survey III, 1.988-1994
SÍNDROME METABÓLICO EN LATINOAMÉRICA
Consenso Latinoamericano de la Asociación Latinoamericana de Diabetes (ALAD). Epidemiología, Diagnóstico,
Control, Prevención y Tratamiento del Síndrome Metabólico en Adultos. ALAD 2010:18:25-44
0
5
10
15
20
25
30
35
Hombres Mujeres
Prevalencia síndrome metabólico
Urbana Rural Mestiza
Componentes del
síndrome metabólico
Muestra % de PCR >3 mg/l
Si No Si No P
Obesidad abdominal 292 1,074 36.0 ± 4.0 6.5 ± 0.9 <0.001
Hipertrigliceridemia 254 1,112 14.4 ± 3.4 11.1 ± 1.2 0.370
Colesterol HDL bajo 230 1,136 16.1 ± 4.0 10.8 ± 1.0 0.207
Hipertensión 135 1,231 22.5 ± 5.9 10.9 ± 1.0 0.053
Glicemia ≥110 mg/dl 12 1,354 27.6† 11.6 ± 1.1 —
Glicemia ≥100 mg/dl 44 1,322 18.4† 11.6 ± 1.1 —
Percentage ± SE of CRP >3.0 mg/l by presence or absence of metabolic syndrome or
its five components among 1,366 participants aged 12-17 years,
National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2000
* P value calculated based on log-transformed concentration of CRP
Ford ES et al, Diabetes Care. 2005; 28 (4): 878-881
Antecedente de PCOS y desenlaces maternos
Kjerulff LE, Sanchez-Ramos L, Duffy D. Pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome: a
metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2011 Jun;204(6):558.e1
Qin JZ et al. Obstetric complications in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis.
Reprod Biol Endocrinol 2013;11:56
Roos N et al. Risk of adverse pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome: population based cohort
study. BMJ. 2011;343
Kjerulff
(n=2,544/89,848)
Roos
n=3,77/1,191,336
Qin JZ
n=54,994/1,196,77
5
OR IC 95% OR IC 95% OR IC 95%
Parto pretermino 2.2 1.6 - 3 2.21 1.69 - 2.9 NS
Preeclampsia 4.2 2.8 - 6.5 1.45 1.24 - 1.69 3.28 2.06 - 5.22
HIE 4.95 2.8 - 6 3.07 1.82 - 5.18
DMG 2.8 1.9 - 4 2.32 1.88 - 2.88 2.81 1.99 - 3.98
Antecedente de PCOS y desenlaces perinatales
Kjerulff LE, Sanchez-Ramos L, Duffy D. Pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome: a
metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2011 Jun;204(6):558.e1
Qin JZ et al. Obstetric complications in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis.
Reprod Biol Endocrinol 2013;11:56
Roos N et al. Risk of adverse pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome: population based cohort
study. BMJ. 2011;343
Kjerulff
(n=2,544/89,848)
Roos
n=3,77/1,191,336
Qin JZ
n=54,994/1,196,7
75
OR IC 95% OR IC 95% OR IC 95%
RN pequeño para la
EG 2.62 1.35 - 5.1
Macrosomía 1.39
1.19 -
1.62
Aspiración de
meconio 2.02
1.13 -
3.61
Apgar bajo (< 7/5 min) 1.41
1.09 -
1.83
Ingreso a UCI
neonatal 2.32
1.4 -
3.85
Criterios diagnósticos síndrome metabólico
Criterio WHO NCEP (ATPIII)
AACE AHA & NHLBI
IDF
Hiperglicemia o tto. (mg/dl)
GAA, DM2 GAA > 110
GAA 110–125 PTOG 2h >140
GAA > 100 GAA > 100
Resistencia insulina DM2 GAA GAA o TGA
Obesidad abdominal CA en cm
C/C > 0,85 IMC > 30 kg/m2
CA > 88 CA > 88 CA > 88 CA > 80
Hipertrigliceridemia o tto. (mg/dL)
> 150 mg/dl > 150 > 150 > 150 ≥ 151
CT elevado, CHDL bajo (mg/dL) o tto.
HDL < 39 HDL < 50 HDL < 50 HDL < 50 HDL < 50
Hipertensión (mm Hg) o tto.
> 140/90 > 130/85 > 130/85 >130/85 >130/85
Otros Microalbumina > 20µg/m albumina/creatinina > 20 mg/gr
Requerimientos diagnósticos
Diabetes , TGA, GAA o RI y 2 o + de los anteriores
3 o más
Criterio MD 3/5 CA + 2/4
TGA (IGT): tolerancia a la glucosa alterada, GAA (IFG): Impaired Fasting Glucose NCEP: National Cholesterol Education Panel, AHA: American Heart Association , NHLBI: National Heart, Lung, and Blood Institute, IDF: International Diabetes Federation
Grundy et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an AHA/NHLBI Scientific Statement. Circulation. 2005 Oct 25;112(17):2735-52 Gade W, et al. Beyond obesity: the diagnosis and pathophysiology of metabolic syndrome. Clin Lab Sci. 2010;23:51-61
TAlberti KG et al. Epidemiology Task Force Consensus Group.he metabolic syndrome--a new worldwide definition. Lancet. 2005;366:1059-62.
RR de diabetes con diferentes definiciones
del síndrome metabólico
• 5.17 (IC 95% 3.99-6.69), World Health Organization , 10 cohortes
• 4.45 (IC 95% 2.41-8.22), European Group for the Study of Insulin Resistance, 4 cohortes
• 3.53 (IC 95% 2.84-4.39), National Cholesterol Education Program, 13 cohortes
• 5.12 (IC 95% 3.26-8.05), American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute, : 5 cohortes
• 4.42 (IC 95% 3.30-5.92), International Diabetes Federation, 9 cohortes
Ford ES et al. Metabolic Syndrome and Incident Diabetes Current state of the evidence.
Diabetes Care. 2008 Sep;31(9):1898-904
SOP y diabetes
Mayor resistencia a la insulina que los controles pareados por IMC, IMC libre de grasa y distribución de la grasa corporal
30–40% intolerancia a los carbohidratos y 10% diabetes tipo 2 en la cuarta década
Mayor deterioro en la tolerancia a la glucosa
Una proporción importante de pacientes (parientes de primer grado de diabéticos tipo 2) presenta una respuesta alterada de las células ß a las comidas
El 60% de los hijos de los diabéticos tipo 2, presenta resistencia a la insulina
Ehrmann DA J Clin Invest 1995;96:520-7
Ehrmann DA, N Engl J Med, 2005 352;1223-36
Dunaif A et al, Am J Physiol Endocrinol Metab, 2001;281:E392-E399
Morbilidad según componentes del síndrome
metabólico 5,128 hombres de 40-59 anos, seguidos durante 20 años
Wannamethe SG et al. Metabolic Syndrome vs Framingham Risk Score for Prediction of Coronary Heart Disease, Stroke, and Type 2 Diabetes Mellitus. Arch Intern Med. 2005;165:2644-2650
RR
Tendencia en las principales causas de muerte en USA, 1900 - 1977, escala logarítmica
1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980
Muertes por 100.000 habitantes Enfermedades infecciosas
Tuberculosis
Enfermedad coronaria
Cancer
ECV
Violencia/Accidentes
Enfermedades infanciatemprana
Adaptado de: Onran, 1980
2,000
1,000
300
100
30
10
5
Mortalidad por 100.000 habitantes, Colombia Todas las edades, Hombres vs mujeres
0 5 10 15 20 25
Hombres
Mujeres
Homicidio
Enf. coronaria
ECV
Accidentes terrestres
Enf. Respiratoria inferior
Enf. Perinatal
Diabetes
Influenza/Neumonía
CA gástrico
Hipertension
Falla cardiaca
Tumores uterinos
OPS, 1,999 – 2,001
Manejo del SOP
• Modificación intensiva en el estilo de vida, recomendada como tratamiento de primera línea a largo plazo (mejora las tasas de gestación, disminuye el hirsutismo y mejora los niveles de glucosa) (fuerte)
• Anticonceptivos hormonales, recomendados como primera línea de manejo si hay alteraciones menstruales, acné o hirsutismo, asociado al SOP (fuerte)
• Citrato de clomifeno, primera línea de tratamiento para la inducción de
ovulación (fuerte) • Metformina, terapia de segunda línea para el manejo de la irregularidad
menstrual en pacientes que no toleren los AO , combinada con AO, mejora el resultado en hirsutismo (débil)
• Otras opciones incluyen espironolactona y terapia con laser (fuerte)
Promoción y prevención
• La medida mas sencilla, económica y costo efectiva para disminuir las principales causas de mortalidad es tener hábitos de vida saludables
• La prevención es la única alternativa costo-efectiva
Mejora la sensibilidad a la insulina
Asociación negativa con los niveles de
insulina en ayunas
Aumento del colesterol HDL
Mejora el desempeño cardio-respiratorio, la elasticidad muscular y el rendimiento
Disminuye las complicaciones durante la gestación y el parto
Bevan P. Insulin signalling J Cell Sci 2001;114:1429-1430
Actividad Cal/h
Caminar 210-250
Pasear 150
Bailar 190
Pescar 130
Futbol, baloncesto 260
Trabajo domestico 130-180
Maquinas, pesas 180
Actividad Cal/h
Bicicleta 210-230
Subir escaleras 410
Bajar escaleras 210
Tenis 260
Nadar 290-300
Trotar 400-585
Aeróbicos 180
Estudio, año Metformina n
Controles n
Charles 1998 164/0 160/5
Lehtovira 2001 20/1 20/1
Li 1999 33/3 37/6
Orchard 2005 1073/224 1082/320
Ramachandran 2006 254/98 253/120
Rodriguez-Moctezuma 2004 12/0 11/1
Total 1556/326 1563/453 OR 0.6 IC 95% 0.5 – 0.8)
Metformina Controles
0.01 0.1 1 10 100
OR, IC 95%
Aparición de nuevos casos de diabetes Efecto de la metformina en personas no diabéticas
Salpeter SR, Buckley NS, Kahn JA and Salpeter EE. Meta-analysis: Metformin Treatment in Persons at Risk for Diabetes Mellitus Am J Med2008;121:149-157
P < 0.00001
Metformina y modificación intensiva en el estilo de vida
• La modificación intensiva del estilo de vida puede ser mas efectiva que la metformina en la prevención de la diabetes
• La combinación de la modificación intensiva en el estilo de vida con la metformina es mas efectiva en la reducción del peso que cualquiera de los dos tratamientos solos
Orchard TJ et al. Ann Intern Med. 2005;142:611-619.
Ramachandran A et al. Diabetologia. 2006;49:289-297.
William C et al. N Engl J Med 2002;346:393-403.
Hoeger KM et al. Fertil Steril. 2004;82:421-429.
Resistencia a la insulina Efecto de la metformina en personas no diabéticas
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
HOMA Glucosa en ayunas Insulina en ayunas
Porcentaje
HOMA= (glucosa en ayunas (mmol) x insulina en ayunas)/22.5
Salpeter SR, Buckley NS, Kahn JA and Salpeter EE. Meta-analysis: Metformin
Treatment in Persons at Risk for Diabetes Mellitus, Am J Med2008;121:149-157
P < 0.00001
Perfil lipídico Efecto de la metformina en personas no diabéticas
-20
-15
-10
-5
0
5
10
C. HDL C. LDL LDL / HDL Trigliceridos
Porcentaje
Salpeter SR, Buckley NS, Kahn JA and Salpeter EE. Meta-analysis: Metformin
Treatment in Persons at Risk for Diabetes Mellitus, Am J Med2008;121:149-157
P < 0.04 P < 0.0001 P = 0.004
Índice de masa corporal, IMC Efecto de la metformina en personas no diabéticas
Bridger 2006
Chou 2003 Crave 1995 Fleming 2002 Gambineri 2004 Hoeger 2004 James 2005 Kocak 2002 Li 1999 Moghetti 2000 Morel 1999 Ng 2001 Orchard 2005 Pasquali 2000 Rodríguez 2004 Rodríguez-Moctezuma 2004 Srinivasan 2006 Sturrock 2002 Total
Salpeter SR, Buckley NS, Kahn JA and Salpeter EE. Meta-analysis: Metformin Treatment in Persons at Risk for Diabetes Mellitus, Am J Med2008;121:149-157
1.3 1.6 1.3 0.8 1.2 21,5 3.1 9.0 10.1 1.1 0.6 7.5 23.1 2.4 1.9 0.4 11 2.1 100
Estudio Peso %
-5,3 (IC 95% -6,7 - 3,5)
-20 -10 0 10 20
Metformina Controles
Porcentaje
P < 0.00001
Metformina: implicaciones clínicas
• Previene nuevos casos de diabetes en un 40% y el riesgo absoluto de diabetes en un 6%
• Si disminuye 1% el IMC se reduce la resistencia a la insulina en un 5% y los nuevos casos de diabetes en un 8%
• 5% de reducción en el colesterol LDL disminuye la mortalidad cardiovascular en un 5%
• 5% de incremento en el colesterol HDL reduce los eventos coronarios en un 20%
LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357.
Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009.
Robins SJ et al. JAMA. 2001;285:1585-1591.
Despres JP. Diabetes Metab. 2003;29:6S53– 61.
Johnson JA et al. Diabet Med. 2005;22:497-502.
IMC elevado y cáncer en mujeres Cancer prevention study II, 1982-1998
Mieloma múltiple Colorectal
Ovario Hígado
Todos Linfoma NH
Seno Vesícula Esófago
Páncreas Cérvix Riñón Útero
◙
◙
◙
◙
◙
◙
◙
◙
◙
◙
◙
◙
◙
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Calle EE et al. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospective studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med. 2003;348;1625-1638
1.44
1.46
1.88
1.95
1.44
2.13
2.64
2.76
3.20
4.75
6.25
1.51
1.68
RR (IC 95%)
Efecto de la metformina sobre la proliferación de varias líneas celulares
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
100 2,5 5 10 20
Metformina, mmol/L
% proliferación celular vs controles
HeLA (LKB1-)
SKOV-3 (ovario)
MCF-10A (cel epit mama)
MCF-7 (mama)
PC-3 (próstata)
OVCAR-3 (Ovario)
Zakikhani M, Dowling R, Fantus IG, et al. Metformin is an AMP kinase-dependent growth inhibitor for breast cancer cells. Cancer Research 2006;;66:10269-10273
Proteína quinasa activada por el AMP (AMPK)
Ejercicio
AMPK
Translocación del Glut 4 en el músculo: Aumento de la captación de la glucosa
Adipocitos
Leptina y adiponectina
AMP
Aumento de la oxidación lipídica
Hipoxia/isquemia
AMPK activa: Fosforilación de Tr-172 por LKB1
Modifica el cociente AMP:ATP
Metformina
Rosiglitazona
Programa de dieta y ejercicio (6 meses)
-60
-40
-20
0
20
40
60
80
100Grasa central (DEXA)
Sensibilidad a la insulina
Insulina en ayunas
LH
Insulin sensitivity was determined by the euglycemic hyperinsulinemic clamp technique Leptin, testosterone, free testosterone, and SHBG levels did not differ between groups
Huber-buchholz MM et al. Restoration of Reproductive Potential by Lifestyle Modification in Obese Polycystic Ovary Syndrome: Role of Insulin Sensitivity and Luteinizing Hormone. J Clin Endocrinol Metab 1999;84: 1470–1474
Porcentaje
Perdida de 6.7 K
p<0.05
p<0.05 p<0.05 P=0.04
n=13
Autor Cambio en el peso Ovulaciones meses
Pasquali R, 1989 -9.7K 33% 8
Kiddy DS et al, 1992 - 5-7% 75% 6
Clark et al, 1995 -6.3K 92,3 6
Clark et al, 1998 - 10.2 K 90% 6
Hernandez IA, 1999 -10.96% 86.6% -
Pasquali R et al . Clinical and hormonal characteristics of obese amenorrheic hyperandrogenic women before and after weight loss. J Clin Endocrinol Metab. 1989 Jan;68(1):173-9
Kiddy DS, Hamilton-Fairly D, Bush A, et al. Improvement in endocrine and ovarian function during dietary treatment of obese women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol.1992;36:05–11
Clark AM et al. Weight loss results in significant improvement in pregnancy and ovulation rates in anovulatory obese women Hum Reprod. 1995;10:2705-12
Clark AM, et al. Weight loss in obese infertile women results in improvement in reproductive outcome for all forms of fertility treatment. Hum Reprod 1998;13:1502–5
Hernandez Garcia IA et al. Effect of weight reduction on the clinical and hormonal condition of obese anovulatory women. Ginecol Obstet Mex. 1999 Sep;67:433-7
0
5
10
15
20
25
Gestación
Porcentaje
Clomifeno
Metformina
Clomifeno + Metformina
Modificación estilo de vida
n=343
Fertil Steril 2010 Jun;94(1):216
La modificación intensiva del estilo de vida puede ser tan efectiva como la medicación para mejorar las tasas de gestación (2)
0
20
40
60
80
100
Sme metabólico Obesidad central Hiperglicemia Hipertensión diabetes
Programa de ejercicio Recomendaciones medicas
NS p < 0.001 p < 0.001 p < 0.001 p < 0.03
n=375 45-64 años
Bo S et al. Effectiveness of a lifestyle intervention on metabolic syndrome. A randomized controlled trial. J Gen Intern Med. 2007;12:1695-703
%
Metformina VS placebo, efecto sobre la fertilidad
Tasa de gestación
Ovulación
OR, IC 95%
Tang T, Lord JM, Norman RJ et al. Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility (Review). Cochrane Database 2012, Art. No.: CD003053
n=707
n=294
n=1208
n=413
n=767
n=279
n=427
n=441
2
Tasa de gestación, metformina VS placebo
.
Ng 2001 PCOSMIC 2010 YARALI 2002 Total
0.001 0.1 1 10 1000
OR, IC 95%
Controles Metformina
1.8 (IC 95% 0.52 – 6.16)
Tang T et al. Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility (Review).. Cochrane Database 2012, Art. No.: CD003053
Tasa de nacidos vivos, metformina VS clomifeno .
Palomba 2005
PCOSMIC 2010
Legro 2007
Zain 2009
Total
0.001 0.1 1 10 1000
OR, IC 95%
Clomifeno Metformina
0.3 (IC 95% 0.17 - 0.52)
Tang T et al. Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol)
for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility (Review)..
Cochrane Database 2012, Art. No.: CD003053
IMC < 30 Kg/m2
IMC > 30 Kg/m2
50 10 0.1 0.002 2
• Pacientes con SOP recibiendo metformina pregestacional
• Revisión sistemática de los estudios aleatorizados publicados después del 2008
• Metaanálisis buscando la tasa de abortos (17 estudios)
• No se encontró efecto de la metformina sobre el riesgo de aborto en pacientes con SOP que la recibieron antes de la gestación
Metformina pregestacional y riesgo de aborto en pacientes con SOP
Palomba S, Falbo A, Orio F Jr, Zullo F. Effect of preconceptional metformin on abortion risk in
polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.
Fertil Steril. 2009;92:1646-5
Rango terapéutico
• Dosis inicial de 500 mg dos veces al día u 850 mg una vez al día, con las comidas.
• Incrementos semanales de 500 -850 mg/día para evaluar respuesta (500-1,000 mg con cada comida)
• Tres dosis al día si el paciente tiene una dosis mayor de 2 gramos
• Se puede incrementar la dosis con la comida de la tarde en las formulas de liberación extendida
• Dosis máxima: Europa 3,000 mg y EE.UU. 2,550 mg (850 mg tres veces al día)
Recomendaciones
• Los agentes insulino-sensibilizadores se asocian con mejoría de las tasas de ovulación (A)
• El citrato de clomifeno puede considerarse como terapia de primera línea en pacientes con SOP, las pacientes deben ser informadas del incremento en la gestación múltiple (I-A)
• La metformina combinada con clomifeno puede mejorar la tasa de ovulación y de gestación pero no mejora sustancialmente la tasa de nacidos vivos (I-A)
• La metformina puede ser añadida al CC en mujeres mayores, con obesidad abdominal o con resistencia al CC (I-A)
Vause TD, Cheung AP, Sierra S et al; Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada. Ovulation induction in polycystic ovary syndrome. J Obstet Gynaecol Can. 2010 May;32(5):495-502.
Recomendaciones
• Las gonadotropinas pueden ser consideradas terapia de segunda línea en pacientes anovulatorias con SOP, advertir riesgos de gestación múltiple y síndrome de hiperestimulación (II-2A)
• El drilling laparoscópico puede ser considerado en pacientes resistentes al CC, sobre todo si hay otras indicaciones de laparoscopia, considerando el riesgo quirúrgico (III-A)
• La FIV puede reservarse si no hay respuesta a las gonadotropinas o si hay otras indicaciones de FIV (II-2A)
• No es clara la evidencia de la utilidad de la metformina para evitar el síndrome de hiperestimulación ovárica (evidencia de baja calidad)
Vause TD, Cheung AP, Sierra S et al; Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada. Ovulation induction in polycystic ovary syndrome. J Obstet Gynaecol Can. 2010 May;32(5):495-502.
Liraglutida
• Restauración de la ciclicidad menstrual
• Descenso de la hiperandrogenemia, reducción de la testosterona mayor que la metformina
• Mejoría del hirsutismo
• Disminución del peso
INHIBIDORES DE AROMATASA
Pueden mejorar las tasas de gestación (2)
Comparado con el CC, el Letrozol puede
incrementar las tasas de gestación, los nacidos
vivos, disminuyendo la gestación multiple (2)
El Anastrozol y el Letrozol pueden tener tasas de
gestación similares en pacientes resistentes al CC
(2)
Cochrane Database Syst Rev 2014 Feb 24;(2):CD010287
Fertil Steril 2008;89(5):1209
Reprod Biomed Online 2009;19(4):456
Síndrome metabólico en mayores de 60 años
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
Compromiso
Dependencia en lasactividades diarias
Dependencia en lasactividades instrumentales
Depresion
Alteracion cognitiva
Baja calidad de vidarelacionada con la salud
IMC ≥ 30 kg/m2
n=420
Veces
Roriz-Cruz M et al. Stroke-independent association between metabolic syndrome and functional dependence, depression, and low quality of life in elderly community-dwelling Brazilian people. J Am Geriatr Soc 2007;55(3):374-82
P<0.05
Mortalidad en mujeres (100.000 h) Cambio según la edad
0
5
10
15
20
25
Enf. Coronaria Hipertensión ECV Diabetes
15 - 24
25 - 44
45 - 64
65 y +
OPS, 1,999 – 2,001
