www.fragnet.eu         

 

 

  

The objectives of FragNet are to (a) train a cohort of ESRs across FBLD methods and (b) develop individual skills in research into either new methods in FBLD or to apply FBLD to interrogate biological systems.  

We are looking for highly motivated and talented students with a MSc degree who are interested in an ambitious multidisciplinary project on Fragment‐Based Lead Discovery (FBLD). 

At this moment we have 15 vacancies 

 

    

 

The deadline for applications has been extended to February 12th. Applicants should be available for the FRAGNET recruitment day on 

March 11th 2016. Invitations and travel arrangements will be made by FRAGNET not later than February 19

th.   

In some cases, candidates will be invited for a preliminary (Skype or VoIP) interview in the week following the application deadline.  

FragNet offers:  

Generously funded positions (duration 36 months) for 15 Early stage researchers (ESRs) 

High profile research projects in an Innovative European Training Network Program 

Excellent facilities for research and education 

Research training in both academic and industrial settings 

Training in state‐of‐the‐art scientific and transferable skills 

Intensive contacts with international collaborators & secondments in other research laboratories  

FragNet is looking for candidates that:  

are highly motivated and talented 

are able to work in a multidisciplinary team 

are keen on intra‐European mobility to perform PhD research abroad 

have good communication skills  

Selection criteria of the candidate:  

fulfil the eligibility criteria (ESR, international mobility) for Marie Skłodowska‐Curie Innovative Training Networks (Horizon 2020) 

have a MSc degree in Life Sciences or obtain a MSc degree by September 2016 

have completed a research internship with relevant expertise 

have obtained high grades during his/her studies 

be fluent in English 

 

Application procedure:  

1. Send your application mentioning the ESR number in the subject line to hrm@fragnet.eu.  

2. Deadline for applications: February 12,  2016. 

3. Please send all the necessary information as one pdf file to hrm@fragnet.eu. .  

o Detailed CV (include information on your BSc and MSc studies, languages, achievements, expertise) 

o Motivation letter, addressed to the FragNet selection committee, explaining your motivation why you apply with us. You 

have to indicate which FragNet ESR project(s) you are interested in (please motivate your selection and indicate which has 

your preference). 

o Provide contact details of at least 2 references (names, addresses, emails). 

o Reference letter from one of the enlisted references 

o Copies of your key educational certificates 

o Transcript of Records (i.e. documents enlisting your performance as BSc and MSc student over time by listing the course 

units or modules taken, credits gained and the grades awarded). If you have not completed your MSc degree yet include all 

grades obtained so far. 

4. You may apply to more than one ESR position. If you do, submit a separate and dedicated application file for each position. 

5. If applicable provide a language certificate Application is OPEN 3. The applications will be assessed by the FragNet selection 

committee, in which all group leaders are represented. Candidates are in particular evaluated on creativity, originality, intellectual 

capacity and quality of CV and motivation letter. The selection committee also takes into account interdisciplinary and gender balance. 

6. Potential (Skype) interviews will be arranged with the group leaders associated with the ESR projects. 

7. The ultimate starting date for the ESR projects is: 1st September 2016, as the complete Fragnet ESR cohort will participate in the first 

Fragnet workshop that will be organized in York, UK in September 2016.  

 

For other FragNet related questions please contact: info@fragnet.eu  

  

Eligibility criteria  

Eligibility criteria of Marie Curie Initial Training Networks apply. Only applicants who comply to the following conditions will be considered:  

 

Conditions of experience (ESR)  

Candidates must be, at the time of recruitment by the host organisation, in the first four years (full‐time equivalent) of their research careers and 

have not yet been awarded a doctoral degree. This is measured from the date when they obtained the MSc degree which would formally entitle 

them to embark on a doctorate.  

 

Conditions of international mobility  

Eligible candidates may be of any nationality but must not, at the time of recruitment have resided or carried out their main activity (work, 

studies, etc.) in the country of their host organisation for more than 12 months in the 3 last years immediately prior to the reference date. 

 

 

ESR1: 3D

Host: VU 

Academi

Amsterda

 

 

Synopsis 

At  prese

libraries. 

hybridise

complexi

 

Objective

1. D

2. Th

3. Th

 

Approach

The aim i

small  ali

fragment

stereoche

develope

complexi

optimisat

Fragnet 

identified

libraries a

 

Qualifica

Applicant

chemistry

experienc

compoun

 

Key publ

1. W

2. de

 

 Fragments

University 

c  supervis

am) 

nt,  ‘flat’  he

It  is  being

ed carbon at

ty (and the

es 

evelop of n

he identifica

he hit optim

h 

is the deve

phatic  ring

ts. Towards 

emical  con

ed. The resu

ty  and  the

tion  potent

consortium

d  and  use

and to obta

tions 

ts  must  h

y,  parallel 

ce  in  purif

nds. An inte

ications Wijtmans et al.

e Kloe et al.  D

s with smal

Amsterdam

ors:  Dr.  M

eterocyclic 

g  debated 

toms) shou

refore have

ovel chemis

ation of 3D 

misation of s

lopment of

gs,  e.g.,  cy

this end, n

ntrol  of  the

ulting  fragm

ir  potentia

tial)  will  b

m.  Fragme

ed  to  fine

ain optimize

have  exper

chemistry 

fication  an

rest in med

  MedChemCo

Discov Today. 

l aliphatic r

m, The Neth

Maikel  Wijt

aromatic  c

if more  fra

ld populate

e a lower ch

stries leadin

fragments 

selected hit

f focused lib

yclobutyl‐co

ew chemist

e  products

ments have 

l  (e.g.,  hit 

be  explored

ent  hits 

‐tune  the 

ed tool com

ience  with

and  air‐se

d  analyses

dicinal chem

omm. 2010, 1

2009, 14, 630

rings 

herlands 

tmans  and

compounds

agments  w

e the fragm

hance of bin

ng to fragm

that bind to

t fragments

braries of 

ontaining 

tries with 

s  will  be 

a higher 

rate  and 

d  by  the 

will  be 

focused 

pounds for 

h  modern 

nsitive  rea

s  (1D‐NMR,

mistry and it

1, 39‐44. 

0‐46. 

  prof.  dr. 

  seem  to  b

ith  3D  cha

ent librarie

nding to a ta

ments that co

o protein ta

.  

Fragnet pro

organic  sy

ctions.  In 

,  2D‐NMR, 

ts biological

Iwan  de 

be  overrep

racter  (ma

s, even tho

arget).  

ontain smal

argets. 

ojects.  

ynthesis,  i

addition,  c

LC‐MS,  H

 context is 

Esch  (VU 

presented  in

inly  arising

ugh these h

ll aliphatic r

ncluding  h

candidates 

R‐MS,  IR) 

also a requ

University

n  fragment

g  from  sp3‐

have higher

rings. 

heterocyclic

must  have

of  organic

irement.  

 

y 

t 

‐

r 

c 

e 

c 

    

 

ESR2: Novel 3D fragments 

Host: University of York, UK  

Academic supervisor : Prof. dr. Peter O’Brien and Prof. dr. Rod Hubbard (University of York) 

 

 

Synopsis 

The  applicant will  join  a  team working  on  the  design,  synthesis  and  assessment  of  novel  3D 

fragments.    The  focus  of  the  project  is  on  chemical  synthesis with  opportunities  to  explore 

aspects  of  cheminformatics  (for  analysing  compounds),  molecular  modelling  (how  the 

compounds bind to proteins) and experimental fragment screening. 

 

Objectives  

1. Design of 3‐D fragment library. 

2. Synthesis of selected fragments. 

 

Approach 

Most of  the compounds  in  fragment  libraries[1, 2] are commercially available  small molecules 

which have been selected by medicinal chemists based on their experience on ease of synthesis 

and what  they  have  seen  before  in  existing  drugs.  This means  that many  fragments  are  flat 

heterocycles.  This has worked well  for many proteins  that bind  to  and  recognise metabolites 

such as ATP, but may not be  ideal  for other proteins,  such as  those  that bind  carbohydrates.  

There  are  also  analyses  which  suggest  that more  3D  compounds  have  better  properties  as 

drugs[3].  One of the major issues with such compounds is they contain multiple stereo‐centres 

which makes  synthesis  to  improve  the  compounds more  challenging.    Some  of  the  synthetic 

chemistry developed at York provides a way to achieve this. This project builds on recent work in 

the O’Brien laboratory (aided by cheminformatics analysis by the Hubbard group) to design and 

synthesise novel 3D lead‐like compounds[4]. The compounds will be designed based on common 

features of drug molecules and some of our 3‐D fragments are shown below.  Principal moments 

of  inertia  (PMI)  plots, which  are  a  representation  of  3‐D  space, will  be  used  to  evaluate  the 

designed compounds and selection criteria will be developed to  identify compounds.   Selected 

compounds will then be synthesised. 

 

Qualifications 

The  skills  required  are  an  interest  and  aptitude  for  compound  synthesis;  the  amount  of  time 

spent outside of the synthetic  laboratory (on modelling or experimental screening) will depend 

on the interests of the successful applicant.  

 

    

 

  

Key publications 1. Doak et al. http://dx.doi.org/10.1071/CH13280, 2013. 

2. Baurin et al. J Chem Inf Comput Sci, 2004. 44, 2157‐66. 

3. Lovering et al. J Med Chem, 2009, 52, 6752‐6. 

4. Luthy et al. Bioorg Med Chem, 2015, 23, 2680‐94. 

 

    

    

 

 

 

ESR3: Warhead Library of Covalent Fragment Binders  

Host: RCNS, Hungary (PhD enrolment at Budapest University of Technology and Economics) 

Academic supervisor: Prof. dr. György M. Keserű (RCNS) 

 

 

Synopsis 

The starting points of FBLD studies are highly curated collections of small, chemically diverse and 

highly soluble fragments.   To  increase the diversity of the available fragment  libraries, ESR3 will 

design  and  synthesise  a  reactive  ‘warhead’  library  and  establish  techniques  for  screening 

covalent binders against several FragNet protein targets, including kinases. 

 

Objectives 

1. Designing  and  creating  a  compound  library  of  fragment  sized molecules with  reactive 

warheads: “warhead library”. 

2. Establishing techniques for efficient detection of covalent binders in a screening setup.  

3. Screening of “warhead” library and virtual hits identified by ESR9 against various protein 

targets, e.g., Janus kinases.  

4. Extending covalent binders into lead‐like compounds.  

   

Approach 

By  using  synthetic  organic  chemistry,  computational  chemistry  and  (structure‐based)  drug 

design,  a  general  fragment  library  for  screening  of  covalent  ligands  will  be  created.  The 

identification of covalent inhibitors for therapeutically relevant proteins, including Janus kinases, 

will be explored.  

 

Qualifications 

Preparative organic  chemistry or  theoretical organic  chemistry or  chemical biology  knowledge 

and lab experience, analytical or bioanalytical background will be beneficial. 

 

Key publications 1. Jöst et al. J. Med. Chem. 2014, 57, 7590‐7599 

2. Mark et al. J. Med. Chem. 2014, 57, 10072‐10079 

3. Baskin et al. PLoS ONE 2014, 9(8), e105568. 

   

    

 

ESR4: Development of FBLD techniques for Intrinsically Disordered Proteins  Host: Vernalis Research, UK (PhD enrolment at University of York) Industrial supervisor: Dr Ben Davis (Vernalis Research)   Synopsis FBLD  technologies  are  continuously  being  improved  to  capture  new  opportunities.  ESR4 will explore  Intrinsically Disordered Proteins  (IDPs) and  Intrinsically Disordered Regions  (IDRs). The significance of these proteins has recently become apparent. This project will begin to evaluate the possibility of using FBLD to develop small molecule  ligands that bind to  IDPs and  IDRs, and modulate their folding and function.  Objectives 

1. Evaluate literature studies of ligands binding to intrinsically disordered proteins (IDPs). 2. Identify  suitable  IDP  test  system(s) with  tractable expression, purification,  stability  and 

behaviour in aqueous solution. 3. Evaluate  and  develop  fragment  based  screening  (FBS) methods  to  identify  fragments 

which bind to the IDP. 4. Validate  and  evolve  initial  fragments  to  show  enhanced  potency  and  characterise 

response of IDP to these ligands.  

Approach 

A number of  IDP‐ligand  interactions have been  identified  in  the  literature,  and assessment of these will provide both a key initial dataset and a valuable training in the biophysical techniques and approaches used to study protein‐ligand interactions. Evaluation of the suitability of one or more IDPs for FBLD approaches will also provide a robust dataset, since any outcome will be of interest. Once  the  experimental methodology  has  been  tested  on  the  literature  IDP  systems, they will applied against one or more  tractable  IDP or  IDR  systems,  identified either  from  the literature or through collaborations (for example, with research groups at the University of York who are investigating the structural biology of disease‐related IDPs).  The  experimental  methodology  will  then  be  extended  to  screen  low  affinity  fragments  for binding  to  this  tractable  IDP  system,  and  to  characterise  the  structural  and  kinetic  basis  for observed  fragment:  IDP  interactions. Fragments which are determined as validated  ligands  for the  IDP will  then  be  explored  through well‐described  FBLD  evolution  strategies,  such  as  near neighbour analysis and  template morphing,  in order  to enhance  the affinity of  the  ligand:  IDP interaction and if possible to characterise the response of the IDP to ligand binding 

 

   

    

 

Qualifications:  

An MSc  degree  in  Chemistry,  Biochemistry,  Biophysics  or Molecular  Life  Sciences  is  required. Expertise in protein expression and/or protein biophysics is required, along with a keen interest in the protein folding and molecular interactions. The ability to work independently as part of a small  team  is  essential,  along  with  strong  communication  and  interpersonal  skills.  Previous experience of NMR would be an advantage.  Key publications: 

1. Tompa et al. 2015 Curr. Opin. Struct. Biol. 35, 49–59. 2. Follis et al. 2008 Chem. Biol. 15, 1149–55. 3. Krishnan et al. 2014 Nat. Chem. Biol. 10, 558–66. 

   

    

 

ESR5: Biophysics Based FBLD  

Host: ZoBio BV, The Netherlands (PhD enrolment at VU University Amsterdam) 

Industrial supervisor: dr. Gregg Siegal (Zobio) 

 

 

Synopsis 

FBLD  technologies are continuously being  improved  to capture new opportunities. This project 

will  investigate  emerging  antimicrobial  targets  with  state‐of‐the‐art  biophysical  screening 

technologies. 

 

Objectives 

1. Use  NMR  and  SPR  to  screen  a  fragment  library  for  validated  hits  against  the  target protein.  

2. Develop NMR  structural  biology  approaches  to  enable  structure  based  drug  design  to elaborate hits to potent lead‐like molecules.  

3. Collaborate  with  the  medicinal  chemistry  group  of  Prof.  Iwan  de  Esch  to  design, synthesize and test elaborated hits.  

 

Approach 

This project will seek to develop  inhibitors of critical bacterial and/or viral enzymes. In order to 

do so we will  first concentrate on expressing  the  target  in E. coli  in a  form  that  is suitable  for 

biophysical and  structural biological work. The  recombinant protein will be used  to  screen  for 

ligands  specific  for  the  target using ZoBio’s proprietary, NMR‐based TINS  technology and SPR. 

The  structure  of  validated  hits  from  this  effort  bound  to  the  target will  be  elucidated  using 

protein  observed  NMR  methods.  Collaboration  with  other  Fragnet  members  will  bring  the 

possibility to use X‐ray crystallography as well. The structural information will be used to design 

compounds  with  better  potency  and  ligand  efficiency  in  collaboration  with  the  medicinal 

chemistry  group  of  Prof.  Iwan  de  Esch. We  expect  to  develop  novel  compounds  that  have 

biological activity in anti‐bacterial or anti‐viral assays.  

 

Qualifications 

A strong bachelors background  in chemistry and physical chemistry  is  important. The successful 

applicant will have demonstrated some ability to recombinantly express and purify proteins. Any 

previous experience with NMR, either theoretical or practical, would be a help.  

 

Key publications:  1. van Linden et al. Eur. J. Med. Chem. 2012, 47, 493‐500. 2. Vanwetswinkel et al. Chem. Biol. 2005, 12, 207‐216. 3. Shah et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 23, 10786‐10790. 

    

 

 

ESR6: FBLD experimental methods 

Host: Beactica AB, Sweden (PhD enrolment at Uppsala University) Industrial supervisor: Prof Helena Danielson (Beactica, Uppsala University)   Synopsis FBLD  technologies are continuously being  improved  to capture new opportunities. This project will study the use of biosensor‐based technologies to study ligand‐protein binding events.  Objectives 

1. Develop biosensor‐based assays for epigenetic target proteins interacting with histones. 2. Screen proprietary FragNet fragment libraries against selected target proteins. 3. Characterize fragment hits using same biosensor‐based methods and orthogonal assays. 4. Use experimental data in computer‐assisted drug design. 5. Optimise fragment hits. 

 Approach New biosensor  instruments and methods will be used  for development of highly sensitive and informative assays suitable for epigenetic targets that interact with and modify histone proteins. The methods will address  the challenges associated with detection of weakly  interacting small molecules (fragments) and will be focused on distinguishing ligands with a functional effect from binders  that simply  interact with  the protein. The assays will be designed  for direct or  indirect detection of  fragments  that  can directly block  interactions with  the protein  substrate/binding partner or that have enough binding energy to  induce the required conformational changes for allosteric  inhibition of protein‐protein  interactions. Biophysical methods will be developed  for identifying  ligand  binding  sites,  i.e.,  binding  to  the  protein‐protein  interaction  surface (corresponding  to  the  active  site  for  non‐enzyme  targets)  or  an  allosteric  site. Computational studies  of  hits will  be  performed  as  a  complement  to  experimental  studies, with  a  focus  on identifying potential binding sites, binding modes and  interaction features of weakly  interacting ligands. The design of any new ligands can be supported by computer‐aided drug design studies and synthesis will be performed in collaboration with other ESRs.   Qualifications 

Required  diploma: MSc  degree  in  Biochemistry,  Biophysics  or  related Molecular  Life  Science degree.    Required  expertise:  Experience  in  biochemical  and/or  biophysical  characterization  of proteins.  The  candidate  has  a  strong  background  in  biochemistry  or  biophysics,  and  has experience  in variety of methods for producing proteins and characterizing their structural and functional  properties.  Recommended  expertise: Use  of  advanced  biophysical  instruments  and development  of  new  biochemical  and  biophysical  assays. An  interest  in  computer‐aided  drug design  and mathematical modelling  and  statistical  analysis  of  biochemical  data would  be  an advantage. The candidate needs to be able to discuss and develop methods in collaboration with other ESRs.  

    

 

 Key publications 

1. Winquist et al. Biochemistry, 2013, 52, 613‐626. 2. Gossas et al. Med. Chem. Commun, 2013, 4, 432 – 442 3. Seeger et al . Journal of Molecular recognition 2012, 25, 495–503.  4. Geitmann et al. J. Med. Chem. 2011, 54, 699‐708.  5. Elinder et al. J. of Biomolecular Screening, 2011, 16, 15‐25. 

    

 

 

ESR7: Un

Host: VU 

Academi

 

 

Synopsis 

This proje

data that

combine 

structure

 

Objective

1. Use SP

and pa

2. Perfor

access

3. Guide 

selecti

 

Approach

Trypanos

human  A

African sl

neglected

Africa.  Tb

treat  this

better un

PDE ligan

achieve k

 

Qualifica

Applicant

studies). 

The  proj

candidate

 

Key publ

1. Ja

2. Or

 

nderstandin

University 

c superviso

ect will inve

t has alread

design, syn

e‐kinetics re

es 

PR biosenso

arasite TbrP

rm  Random

s and egress

fragment 

ivity profile

h 

soma  bruce

African  tryp

leeping sick

d as  it  is on

br‐PDE  enz

s  illness.  T

nderstandin

nds. This mo

kinetic selec

tions 

ts  must  ha

Experience

ect  can  be

e. 

ications nsen et al.  J. 

rrling et al.  D

ng PDE bind

Amsterdam

ors: Dr. Chri

estigate of b

dy been gen

nthesis and 

elationships

ors to meas

PDE protein

m  Accelerat

s mechanism

hit  growin

s. 

ei  (Tbr)  is 

panosomias

kness, a dise

nly a proble

zymes  are 

These  Fragn

ng of kinetic

olecular und

ctivity and t

ave  a  back

 with organ

e  fine‐tuned

Med. Chem. 2

iscov Today. 2

ing kinetics

m, The Neth

s de Graaf a

binding kine

nerated for

molecular 

. 

ure the diff

s. 

tion  Molec

ms and fact

ng  to  deve

the  causat

sis  (HAT), 

ease that h

em  in the p

validated  d

net  studies 

c binding pr

derstanding

hereby crea

kground  in 

nic synthesis

d  according

2013, 56, 208

2012, 55, 8745

s 

herlands 

and prof. dr

etic while gr

r Trypanoso

dynamics s

ferences in 

cular  Dynam

tors determ

elop  optimi

tive  parasit

also  know

has been gro

poorest area

drug  target

will  lead 

roperties of 

g can be use

ate safe and

molecular

s or SPR bio

g  to  the  b

87‐2096. 

5‐8756. 

r. Iwan de E

rowing hit f

oma brucei

studies to u

binding kin

mics  (RAM

mining the ki

ised  compo

te  of 

n  as 

ossly 

as of 

ts  to 

to  a 

Tbr‐

ed to 

d efficient d

modelling

osensor inst

ackground 

Esch (VU Un

fragments, b

Tbr‐PDE  lig

unravel the 

etics of liga

D)  studies 

inetics of lig

ounds  with

drugs for th

g  (including

truments w

and  intere

niversity Am

building on 

gands. The 

molecular 

ands for hum

to  determ

gand bindin

h  well‐defin

is neglected

g  molecular

would be an 

ests  of  the

msterdam) 

interesting

project will

features of

man hPDE4

mine  ligand

ng to PDEs.

ned  kinetic

d disease. 

r  dynamics

advantage.

  successful

 

g 

l 

f 

4 

d 

c 

s 

. 

l 

    

 

 

ESR8: Virtual Screening of Fragment Libraries of Covalent Binders  

Host: RCNS, Hungary (PhD enrolment at Budapest University of Technology and Economics) 

Academic supervisor: Prof. dr. György M. Keserű (RCNS) 

 

 

 

Synopsis 

Computer‐aided drug design (CADD) approaches are able to generate accurate molecular models 

that  integrate available structural data with biochemical and biophysical screening data.  In this 

project,  we  will  develop  computational  chemistry  protocols  for  modelling  covalent  protein 

binders and fragment hit evolution. 

 

Objectives 

1. Designing  a  docking  and  scoring  scheme  for  fragment  sized  covalent  binders.  These 

binding results will be complemented with reaction kinetic data.  

2. Designing a  computational protocol  to extend  the  covalent  fragments  to  covalent  lead 

like compounds.  

3. Virtual  screening of  commercially  available  reactive  fragments  against  various proteins 

including Janus kinases.  

4. Extending covalent binders that are identified by ESR3 and confirmed by ESR8 to lead like 

compounds 

 

Approach 

In  this  project,  computational  chemistry, molecular modelling,  drug  design  and  experimental 

technics  to observe and quantify covalent binders will be combined. These studies will  lead  to 

computational  methods  to  identify  fragment  sized  covalent  binders.  It  will  also  establish 

computational methods  to  extend  covalent  fragments  to  lead  like  compounds,  e.g.,  for  the 

identification of inhibitors of FragNet targets, including Janus Kinases (see ESR9). 

 

Qualifications 

Applicants  must  have  experience  with  computational  chemistry  with  a  focus  on  molecular 

modelling. Familiarity with drug discovery concepts will be an advantage.  

 

Key publications 1.  Singh et al. Nature. Rev. Drug Discov. 2011, 10, 307 

2. Allen et al. Med. Chem. Commun. 2014, 5, 180. 

3. Mah et al.  Bioor. Med. Chem. Lett. 2014, 24, 33. 

 

 

 

ESR9: FraHost: UniAcademi  

Synopsis 

Computethat  integcomputatevolution 

Objective

1. Aschex

2. Idas

3. Crtete

4. U 

Approach

Starting fin our  lasuggestinplatform optionallygeneratepackageschemistryFRAGNETfragmentsoftware  

QualificaRequiredmathemaRequiredmodellingRecommeanalysis olearning strong int

 

agment evoiversity of Bc superviso

er‐aided drugrate availational  platfn.  

es 

ssemble  thhemical colxploit structdentify  chessessing frereate  an  aesting, givenested, structse the platf

h 

from existinb,  the ESR ng  an  optimwill accepty,  three‐di  robust  ans  in  the  fiey and otheT consortiumt‐based  sceto existing 

tions    diploma: atics, pharm  expertiseg, chemoinfended  expof screeningmethods wterpersona

olution platfBarcelona, Sor: Prof. Xav

ug design (Cable structuform  will 

e necessarylections. Dotural informemical  tranquency andlgorithm  can a fragmentural informform in pros

ng softwarewill develomal  set  of  as input a mensional nd  adaptablds  of  statirs. This wom  to ensurenarios.  TheFBLD proje

MSc  Bioinmaceutical s:  Strong  pformatics topertise:  Syng data wouwould also bl skills are e

form ‐ chemSpain vier Barril (U

CADD) approural data wbe  establis

y  cheminfoocking softwmation, whensformationd potency gaapable  of nt hit and omation).  spective FB

e and compuop a  compumolecules list of activestructures 

ble  pipelinestics,  chem

ork will be  ce  that  the e  ESR will  acts within F

nformatics sciences or mprogramminools, databanthetic  cheld be an adbe highly vaessential to 

mical naviga

University o

oaches are ith biochemshed  that 

ormatic  infrware will ben availablens  in  pubain.  identifying optional ad

DD projects

utational mutational plto  test  exe and inactof  the  tar

es,  combinimoinformaticarried outfinal  tool oalso  providFRAGNET. 

or  related molecular lng  and  scases, statistmistry,  strdvantage. Exalued. An  iestablish fr

ation.  

f Barcelona

able to genmical and bwill  help  t

rastructure e an  integr.  blished  fra

an  optimaditional  inf

s, in collabo

methods devatform  capxperimentalive fragmenrget.  The  Eing  computics,  computt  in  close  cooffers a prae  training  t

degree  aife sciencescripting  skitical analysiuctural  bioxperience wnterest  in cruitful collab

a) 

nerate accuriophysical dto  guide  e

to  generatal part of t

gment  evo

al  list  of  eormation (e

oration with

veloped pable of lly.  The nts and, ESR  will tational tational ollaborationctical solutto  early  ad

nd  a  backgs. lls.  Experies and web iology,  biopwith networcomputer‐aborations w

rate molecudata.  In thisefficient  fra

te,  store  anthe system 

olution  pr

evolved  frage.g.  list of c

h other ESRs

n with  the tion  in  the dopters  and

kground  in 

ence  with interfaces.  physical  merk analysis oaided drug within the co

ular modelss project, aagment  hit

nd navigatein order to

ogrammes,

gments  forcompounds

s. 

rest of  themajority ofd  apply  the

chemistry,

molecular

ethods  andor machinedesign andonsortium. 

 

s a t 

e o 

, 

r s 

e f e 

, 

r 

d e d 

    

 

  

Key publications 1. Radusky et al. Database (Oxford). 2014, 2014(0), bau035. 2. Ruiz‐Carmona et al.PLOS Computational Biology 2014, 10(4):e1003571 3. Schmidtke et al. Bioinformatics, 2011, 27(23), 3276‐3285 4. Schmidtke et al. J. Med. Chem. 2010, 53(15), 5858–5867 

 

   

 

 

ESR10: FrHost: UniAcademi  Synopsis 

For  efficnecessarymoleculascreeningstudy the Objective

1. D2. Co

bi3. In4. Pr5.  

ApproachThe ESR wthe  grouand  thendynamicsfragmentexaminedprotocolsplatform collabora QualificaRequiredbackgrouRequiredknowledgstructurawith  NMstrong int Key publ

1. Al2. Al3. Sc4. Se

 

ragment eviversity of Bc superviso

cient  hit  oy.  Computear  models  tg  data.  In  te binding kin

es 

evelopmenomparison inding modntegration orospective a

h  will initially p  (MDmix,n proceed  ts methods t binding md with seves will be dethat  will  b

ation with o

tions    diploma: und in chem  expertise:ge  of  statisal biology, mMR,  ITC,  SPRterpersona

ications varez‐Garcia evarez‐Garcia echmidtke et aleco et al. J. Me

volution plaBarcelona, Sor: Prof. Xav

optimisationer‐aided  drthat  integrthis  projectnetics of fra

t of fast simof  unbiasee predictionof simulatioapplication 

apply com  Dynamic o  implemethat extendode identiferal alternaeveloped  fobe  developother ESRs. 

MSc  Commistry, physi  Experiencestical  thermmolecular bR would  bel skills are e

et al. J. Med. et al. J. Cheml.  J. Am. Chemed. Chem. 200

atform – moSpain vier Barril (U

n,  a  thororug  design ate  availabt,  a  computagment‐pro

mulation‐baed  (associan and virtuan‐based meof simulatio

putational mUndocking)nt advanced  the appliication, virttive approaor  specific ped  in  para

putational cs, pharmae  in molecmodynamicsiology or sye  highly  valessential to 

Chem. 2014, 5. Theory Comm. Soc. 2011, 09, 52, 2363‐2

olecular sim

University o

ough  unde(CADD)  a

ble  structurtational  plaotein and lig

sed methodation)  and al fragmentethods withon‐based m

methods de)  to  existined  samplingcability of tual fragmeaches  that wproblems  aallel.  The m

Chemistry,ceutical scieular  simulas  and  biopynthetic chlued.  An  inestablish fr

57, 8530–853put. 2014, 10133, 18903‐182371. 

mulations 

f Barcelona

rstanding pproaches ral  data  watform will gand‐protein

ds for fragmbiased  (di screening. hin the fragmmethods.  

eveloped inng  projects,g molecularour  currentent screeninwill be systand  integramethods  wi

,  Bioinformences or moations  of  bihysical metemistry wonterest  in  cruitful collab

39. 0, 2608–2614.8910. 

a) 

of  fragmenare  able  tith  biochembe  establisn binding.  

ment screenissociation) ment evolut

   t  tools. Theng and fragmtematically ted within ll  be  evalu

matics  or  solecular lifeiomolecularthods.  Recould be an acomputer‐aiborations w

nt‐protein to  generatmical  and shed  that w

ning and evo  MD  simu

tion platfor

e  specific pment evolucompared.a  fragmen

uated  prosp

similar  dege sciences. r  systems  aommendedadvantage. ided  drug 

within the co

binding  ise  accuratebiophysicalwill  help  to

olution.  ulations  for

rm. 

problems oftion will be Optimizedt  evolutionpectively  in

gree  and  a

and  a  solidd  expertise:Experiencedesign  andonsortium.

 

s e l o 

r 

f e d n n 

a 

d : e d 

 

 

ESR11: D

Host: VU 

Academi

Amsterda

 

 

Synopsis 

FBLD  tec

will  inter

growing, 

 

Objective

1. Design

of frag

2. Perfor

3. Develo

collabo

 

Approach

In  a  joine

exploring

approach

optimized

Compute

synthesis

protein 

screening

ESR5),  s

relationsh

will be ex

 

Qualifica

Applicant

compute

looking fo

 

Key publ

1. E2. D

 

evelopmen

University 

c  superviso

am) 

hnologies a

rrogate  em

linking and

es 

n and synth

gment librar

rm ITC and S

op accurate

oration wit

h 

ed  effort w

g  a  couple

hes.  In  this 

d  hit  fra

er‐aided  dr

s  of  series

targets.  Us

g  data  that

structure‐ac

hips  and  s

xplored and

tions 

ts  must  ha

r‐aided  dru

or an enthu

ications Edink et al.  J.De Kloe et al. 

nt of inhibit

Amsterdam

ors: Dr.  Jac

are continu

merging  ant

 merging ap

esise comp

ry screening

SPR screeni

e ligand‐pro

h ESR5). 

with  Zobio, 

e  of  antim

project w

agments  a

ug  design 

s  of  comp

sing  the  b

t will  be  ge

ctivity  rela

structure‐th

d used to op

ave  a  back

ug  design  a

usiastic team

Am. Chem. So J. Med. Chem

tors for anti

m, The Neth

queline  van

ously being

timicrobial 

pproaches.

pounds for a

g. 

ng and dev

otein bindin

VU Univer

microbial  ta

e will  desig

and  drug‐

will  be  co

ounds  tha

biochemica

enerated  (a

ationships, 

hermodynam

ptimize the 

kground  in 

and  the  syn

m player tha

oc. 2011, 133,m. 2010, 53, 7

imicrobial p

herlands 

n Muijlwijk

g  improved

targets  by 

antimicrobi

velop ligand

g models u

rsity Amste

argets  usin

gn  and  syn

‐like  comp

ombined  w

t  interroga

l  and  biop

amongst  ot

structure‐

mics  relati

hit fragmen

medicinal 

nthesis  and

at is eager t

, 5363‐5371.7192‐7201. 

protein targ

and prof. 

  to capture

fragment 

al protein t

 binding mo

sing X‐ray, 

rdam  is 

g  FBLD 

nthesize 

pounds. 

with  the 

ate  the 

physical 

hers  by 

‐kinetics 

onships 

nts. 

chemistry 

d  characteri

to collabora

gets 

dr.  Iwan d

e new oppo

hit  identif

argets, star

odels. 15N‐NMR d

and  have 

isation  of  n

ate with oth

e Esch  (VU

ortunities. T

fication  and

rting from e

ata and CA

ample  exp

novel  ligand

hers.  

U University

This project

d  fragment

existing hits

DD data (in

perience  in

ds. We  are

 

y 

t 

t 

s 

n 

n 

e 

    

 

ESR12: Covalent fragments to activate industrial enzymes Host: University of York, UK  

Academic supervisors: Prof. dr. Peter O’Brien and Prof. dr. Rod Hubbard (University of York) 

 

 

Synopsis 

As a novel  fragment‐based application,  this project will  identify  fragments  to activate enzymes that are used  for chemical conversions  in  industry and  covalently attach  the  fragments  to  the enzymes and optimise hit fragments that  increase enzyme activity. The student will join a team working on fragment‐based methods for activating industrial enzymes.   Objectives 

1. To identify fragments that activate industrial enzymes such as amylase and cellulase. 2. To  characterise  the  kinetics,  mechanism  of  action,  substrate  and  product  profiles  of 

enzymes activated by fragments. 3. To design covalent strategies to attach the fragments to the enzymes for biotechnology 

applications.  Approach 

The York laboratory has recently demonstrated that small fragments can increase the activity of an enzyme[1].  A project is beginning during 2016 to extend this work in two directions.  The first is  to  identify  activators  for other  enzymes,  such  as  cellulase  and  glycosidases which  are used industrially  for pulp processing and bioenergy production.   The  second  is  to explore  synthetic methods for covalently attaching these activating fragments to the enzyme.  This should increase the activity but crucially mean that the compounds are not lost in the industrial process.  Qualifications The details of the project for the student will be decided during the summer of 2016 but will also be  tuned  to  the  interests  and  aptitude  of  the  student.    If  the  primary  interest  is  synthetic chemistry, then there are a number of different attachment strategies to be explored, including some new  ideas  in  this area of bio‐orthogonal  chemistry.    If  the primary  interest  is  fragment‐based discovery and enzyme activation, then there are a number of industrial enzymes that are being prepared for study.   Key publications 

 1. Darby et al. Angewandte Chemie, 2014, 53, 13419‐13423. 

 

     

    

 

ESR13: Fragment‐based assessment of new antibiotic Host: University of York, UK  

Academic supervisors: Prof. dr. Peter O’Brien and Prof. dr. Rod Hubbard (University of York) 

  

Synopsis 

Fragment‐based approaches will interrogate protein targets and identify potential drug targets.   Objectives 

1. To  use  computational  screening methods  to  characterise  a  set  of  proteins  from  the bacterial DNA replication machinery. 

2. To over‐express, purify and characterise protein for at least two such targets, determining crystal structures. 

3. Conduct screening against the targets, identifying and characterising fragment hits. 4. SAR by catalogue and limited chemical synthesis to optimise the fragment hits and assess 

in bacterial replication assays.  Approach 

The student will use the methods of fragment‐based discovery[1] to assess which of the proteins in the bacterial replisome are potential targets for antibiotics. The bacterial replisome consists of 

some  15  proteins which  together  replicate DNA within  a bacterial cell.  The McGlynn group is one of the few in the world that can reconstitute this molecular machine  in the test tube.  The aim of this project is to use fragment‐based methods  to  assess  whether  any  of  the  proteins  (or  the complexes  they  make)  are  suitable  targets  for  the development  of  new  classes  of  antibiotics.    The  crystal structures  for many of  the proteins  are  already  available 

and another  laboratory has already  identified  fragments and optimised compounds  for one of the  proteins  (the  β  sliding  clamp)[2].    Preliminary  screening  of  the  York  fragment  library  is planned for Summer 2016 and the outcomes of these screens will inform the precise direction of the  project.    There  are multiple  assays  available  to  characterise  the  effect  of  any  inhibitory fragments  on  the  functionality  of  the  entire  replisome,  subcomponents  and  individual enzymes[3‐5].    The  project  will  focus  on  fragment  hits  for  a  number  of  different  targets, characterise  binding  using  biophysical methods  such  as NMR,  SPR  and  ITC,  determine  crystal structures  of  the  fragment‐enzyme  complexes  and  explore  preliminary  optimisation  of  the compounds  by  purchase  of  similar  compounds.    In  addition,  there  will  be  opportunities  for computational  work  centred  on  identifying  potential  inhibitor  binding  sites  within  individual replisome components using molecular docking calculations.    Qualifications The  skills  required  are  an  interest  in  protein  structure  and  function  and  an  aptitude  for  the methods of characterising biomolecular interactions.  

    

 

Key publications 

1.  Hubbard et al. Methods Enzymol, 2011. 493, 509‐31. 2.  Yin et al. J. Med. Chem. 2014. 57, 2799‐806. 3.  Gupta et al. J Biol Chem. 2010, 285, 979‐87. 4.  Gupta et al. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110, 7252‐7. 5.  McGlynn et al. J Mol Biol, 2008, 381, 249‐55. 

 

    

    

 

 

 

ESR14: Targeting allosteric pockets with FBLD 

Host: Novartis Pharma AG (PhD enrolment at VU University Amsterdam) 

Industrial supervisors: Dr. Andreas Marzinzik and Dr. Wolfgang Jahnke (Novartis) 

 

 

Synopsis 

In  this project, FBLD approaches will be applied  in  the area of neglected diseases by  targeting 

allosteric binding pockets of farnesyl pyrophosphate synthase (FPPS) to generate ligands that kill 

the parasite Trypanasoma brucei.   

 

Objectives  

1. Collaborate with AEGIS  ITN  student  to  set  up  fragment  screening  and  characterization (NMR,  SPR,  X‐ray  crystallography)  for  parasite  Trypanosoma  brucei  farnesyl pyrophosphate synthase (FPPS)  

2. Design improved ligands by molecular modelling 3. Optimise  fragment  hits  for  allosteric  binding  pocket,  with  respect  to  potency, 

permeability, selectivity and pharmacokinetic properties  

Approach 

Trypanosoma brucei (Tbr) is the causative parasite of human African trypanosomiasis (HAT), also 

known  as African  sleeping  sickness,  a disease  that has been  largely neglected  in  the Western 

world for a long time. The World Health Organization and other neglected diseases organisations 

such  as  the  DNDi  encourage  the  development  of  new  and  effective medication  against  this 

disease.  It  has  been  shown  that  bisphosphonate  FPPS  inhibitors  are  effective  anti‐parasite 

compounds, however the pharmacokinetic properties do not allow the use for this indication. In 

this project, FBLD will be used to target an allosteric binding pocket and will optimise effective 

anti‐parasite treatments.  

This  position  is  strongly  connected  to  a  PhD  position  within  the  AEGIS  ITN  where  protein 

expression and structural biology will be performed. Both PhD students will closely collaborate 

with each other and within the ITN. The targets pursued within the ITNs are non‐confidential and 

the research results can be published. 

 

Qualifications 

Master of Science degree in chemistry, biochemistry, physical or life sciences 

Interest in drug discovery, structural biology and medicinal chemistry  

Ability to work independently as part of a small research team 

Strong motivation and communication skills  

    

 

 

ESR15: Science, Business & Innovation in the pharmaceutical sciences 

Host: VU University Amsterdam, The Netherlands 

Academic supervisors: Prof. Peter van der Sijde, dr. Iina Hellsten & dr. Jacqueline van Muijlwijk 

(VU University Amsterdam) 

 

 

Synopsis 

In this project, we will study innovation management in pharmaceutical sciences with a focus on 

the  pharmaceutical  (disruptive)  innovation  in  the  open  innovation  landscape  which  enables 

academia and SMEs  to participate  in  lead discovery and chemical biology approaches. The ESR 

will study the absorptive capacity in academia, SMEs and pharma. Furthermore, pharmaceutical 

innovation  management  through  collaboration  networks  between  university,  industry  and 

government  (triple  helix)  will  be  considered,  using  FBLD  as  a  case  study  and  secondly  via 

mapping publication‐ and patent data to identify relationships and dependencies between start‐

ups, SMEs and big pharma in innovation dissemination. 

 

Objectives 

1. Study the disruptive innovation aspects of FBLD in respect to older technologies. 

2. Using  FBLD  as  case  study,  describe  the  absorptive  capacity  of  SMEs,  big  pharma  and 

academic institutes (EU, USA). 

3. Study  FBLD  aspects  in  triple  helix  projects  and  describe  best  practice with  respect  to 

innovation and IP management. 

 

Approach 

These  studies  will  reveal  the  differences  in  innovation  management  in  different  settings  of 

pharmaceutical  sciences  (start‐up,  small  company,  large  company)  and  how  knowledge 

disseminates  through  the networks. This will also help all FragNet ESRs  to better position and 

present  their  inventions  (disseminative capacity). The results of  the ESR15 will be published as 

scientific articles, and a PhD Dissertation. 

 

Qualifications 

We  are  looking  for  a  PhD  candidate  with  proven  affinity  in  combining  sciences  and  social 

sciences,  for example  through  science and  technology  studies approaches,  in particular within 

medical and/or pharmaceutical  innovations.   The  successful candidate  is  interested  in bridging 

the  (exact) sciences and  the social sciences, and holds, preferably, and  (BSc or MSc) degree  in 

(medicinal) chemistry, chemical biology or pharmaceutical sciences, and a (BSc or MSc) degree or 

attended (relevant) courses in social sciences. 

    

 

 

Key publications 1. Schumacher  A.,  German  PG.,  Trill  H.,  Gassmann  O.  (2013).  Models  for  open  innovation  in  the 

pharmaceutical industry. Drug Discovery Today, 18: 1133‐7. 2. Leydesdorff, L. & Ahrweiler, P.  (2014)  In Search of a Network Theory of  Innovations: Relations, Positions, 

and Perspectives, Journal of the American Society for Information Science and Technology 65(11): () 2359‐2374 

3. Freitas,  I. M.  B., Marques,  R.  A.,  &  e  Silva,  E. M.  D.  P.  (2013).  University–industry  collaboration  and innovation in emergent and mature industries in new industrialized countries. Research Policy, 42(2): 443‐453.