김유진, 방석호*

성균관대학교 화학공학/고분자공학부

sukhobhang@skku.edu

NEWS & INFORMATION FOR CHEMICAL ENGINEERS, Vol. 34, No. 5, 2016 … 513

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서론

탄소나노튜브(Carbon nanotubes (CNTs))는 탄소를

기반으로 한 graphene, fullerene과 함께 차세대 물질

로 주목 받고 있다. CNTs는 1970년대 oberlin에 의해

처음 소개되었고, 1990년대 Iijima의 논문을 도화선으

로 본격적인 관심과 주목을 받게 되었다[1,2]. CNTs

는 기존에 연구되고 있는 nanoparticles와 차별화 되

는 CNTs 고유의 물리적, 화학적, 전기적 성질 덕분

에 꾸준히 여러 분야에서 관심을 받고 있으며, 다양

한 종류의 application으로 개발되고 있다. 조직공학

(Tissue engineering)에서도 그 흐름에 발맞춰 CNTs를

biomaterials로써 바이오센서, 약물과 백신 전달 물

질 그리고 scaffold 물질 등에 활용할 수 있는 가능성

에 주목하고 있다. Tissue engineering의 목표는 Cell,

Scaffold, Signal 세 가지 영역의 융복합적 연구를 통

해 질병 혹은 사고 등으로 인해 손상된 조직을 정상

적으로 회복 및 유지 시키는 것이다[3]. 본 논문은

Tissue engineering의 Cells, Scaffold, Signal 그리고 더

나아가 imaging에서 CNTs를 활용한 여러 연구결과

와 앞으로의 성장 가능성을 소개하고자 한다.

2. 본론

2.1. CNTs

CNTs는 하나 혹은 여러 개의 graphene sheets를

원통 모양으로 둥글게 둘둘 말아놓은 형태이다. 지

름은 나노미터 단위이고, 길이는 마이크로미터까

지 도달할 수 있어 높은 aspect ratio(100 이상)를 가

진다. Graphene sheets의 개수에 따라 fig. 1과 같이

single-walled carbon nanotubes(SWCNTs)와 multi-

walled carbon nanotubes(MWCNTs)로 구분된다.

CNTs는 매우 단단하면서도 신축성을 가지고 있으

며, 큰 전기 전도성과 열 전도성을 가진다. 뿐만 아

니라 하나의 CNT에 서로 다른 종류로 functionalize

탄소나노튜브(Carbon

Nanotubes, CNTs)의 조직

공학적 활용 방안

514 … NICE, 제34권 제5호, 2016

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를 할 수 있다[3]. Arc-discharge, laser ablation 그리

고 chemical vapor deposition (CVD), 이 세 가지 방식

을 통해서 CNTs를 만들 수 있는데, 그 중에서 CVD

가 가장 많이 사용된다[4]. 앞선 두 가지 방식은 막

대 형태의 그래핀을 탄소 공급자로 사용하는 반면

에, CVD는 메탄과 에틸렌과 같은 탄화수소를 이용

한다. CVD는 700℃ 이상의 고온에서 탄화수소 공급

원료를 금속 촉매와 반응시키는 과정이 포함되어 있

고, 이때 반응 조건에 따라 CNTs는 다양한 길이와

폭을 가질 수 있다. 다만, 이 과정 중에 CNTs의 표면

에 금속 촉매 혹은 탄소 침전물이 존재 할 수 있으므

로, biomaterials로 사용하기 위해서는 purifying 과정

을 거쳐야 한다[3].

Purifying 과정 이외에도 CNTs를 biomaterial로써

사용하기 위해서는 nanotube 표면의 modified 과정

이 필요하다. CNTs가 대부분의 유기 용매 혹은 수용

액, 특히 생체 적합한 버퍼와 생물학적 환경 속에서

녹지 않기 때문이다. 이를 극복하기 위해서 CNTs가

생물학적 환경에서 양립할 수 있는 여러 공정과정

Fig. 1 CNTs 모식도 (a) SWCNT (b) MWCNT

Fig. 2 Functionalization CNTs (a)Pristine CNT, (b)Lipid-coated CNT, (c)Copolymer or surfactant-coated CNT, (d)Single-stranded DNA (ssDNA)-coated CNT, Chemically functionalized CNT (e)by 1,3 dipolar cycloaddition, and (f)by acid oxidation[5].

탄소나노튜브(Carbon Nanotubes, CNTs)의 조직공학적 활용 방안

NEWS & INFORMATION FOR CHEMICAL ENGINEERS, Vol. 34, No. 5, 2016 … 515

이 개발되었다. 크게 두 가지 방법으로 나눌 수 있는

데, 첫 번째로는 amphiphilic molecules(예를 들면 지

질, 고분자)를 이용하여 non-covalent 코팅을 하거나,

CNTs의 표면에 다양한 chemical group을 직접적으로

grafting 하는 covalent functionalization이 있다. Fig. 2

는 몇 가지 예시를 보여주고 있다. 간단히 설명하자

면, Fig. 2a는 아무런 functionalization을 거치지 않은

형태이고, Fig. 2b, 2c, 2d는 non-covalent 코팅을 한

CNTs로써 순서대로 lipid-polyethylene glycol(PEG)

conjugates, copolymer, 그리고 single-stranded DNA로

코팅 되었다. Fig. 2e, 2f는 covalent 코팅의 예로써 각

각 고리화 첨가 반응을 통해 ammonium groups, 강산

을 이용하여 carboxylic acid groups을 표면에 가지게

되었다[5].

2.2. Cell

Kostarelos 등은 연구를 통해, covalently

functionalized CNTs가 다양한 종류의 세포 안으로 들

어갈 때, endosomal compartment를 피해 세포질로 곧

바로 이동할 수 있다고 밝혔다[6]. 이처럼 CNTs는 세

포 안에 쉽게 들어갈 수 있는 특징을 지니고 있으며,

이를 이용해 CNTs를 사용한 약물과 백신 전달에서

더 나아가 이미징 기술의 개발에 CNTs의 endocytosis

를 기본으로 한 연구가 진행되고 있다. CNTs와 세

포 간의 관계에 대한 연구는 효능성과 안전성을 중

심으로 진행되어왔다[4]. 우선 Pantarotto 등은 CNTs

가 세포에 endocytosis를 통해 들어갈 때의 안전성

에 대해 연구하였는데, 그 결과에 따르면, plasmid

DNA의 인산기와 상호 작용하고 있는 ammonium-

functionalization CNTs가 endocytosis를 하게 되면, 세

포막을 관통하여 세포 안으로 들어가게 되고, 이 순

간 세포 독성을 나타내지만 endocytosis 이후에는 독

성이 관측되지 않았다고 보고하였다[7]. Haniu 등은

한 걸음 더 나아가서 endocytosis 된 CNTs의 세포 내

축적과 세포독성 간의 관계를 알아보았다. 서로 다

른 두 종류의 세포를 MWCNTs에 24h 동안 노출시키

고, 세포 내에 존재하는 CNTs의 부피와 세포독성을

분석한 결과, CNTs의 세포 내 축적과 세포독성은 축

적된 CNTs의 양이 일정 수준을 넘었을 때, 세포독성

을 보였고 정비례하는 연관성이 있었다고 보고하였

다[8].

CNTs가 세포에 미치는 효능 관점에서 살펴 본

다면, CNTs는 cellular adhesion, proliferation 그리

고 growth에 영향을 미친다. 구체적인 예시를 살펴

보면, CNTs가 in vivo에서 생체에 매우 적합하고,

osteogenesis를 촉진시킨다고 한다. Usui 등은 두개

골의 골막하 혹은 결손이 있는 경골에 recombinant

human bone morphogenetic protein-2(rhBMP-2)를 전

달하기 위한 목적으로 사용된 collagen에 MWCNTs

를 심었을 때와 그렇지 않았을 때, 두 그룹을 비교해

보았다. 결과적으로 MWCNTs는 심각한 염증반응을

일으키지 않았고, rhBMP-2와 협력하여 새로운 뼈

형성을 촉진하였다. 또한 4주 동안의 연구 기간 동안

뼈 조직에 융화되었다는 것도 입증하였다(Fig. 3)[9].

CNTs가 분화에도 영향을 끼칠 수 있다는 결과도 있

다. Chao 등은 MWCNTs가 접합된 ploy(acrylic acid)

substrate(PAA)에서 human embryonic stem cells을 배

양하였다. 결과적으로 substrate에 MWCNTs가 없는

그룹과 비교해 봤을 때, MWCNTs가 있는 그룹에서

Fig. 3 Histologic appearances of the subperiosteal skull in mice from a,b) the sham operation group, where a subperiosteal pocket was made but only vehicle solution was implanted, and c,d) the MWCNT group, 1 week and 4 weeks, respectively, after the operation. Haematoxylin and eosin staining. Scale bars: 20 mm[9].

516 … NICE, 제34권 제5호, 2016

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human embryonic stem cells이 신경세포로 더 많이 분

화 된 것을 발견하였고, 신경의 부착력도 증가되었

다고 보고하였다(Fig. 4)[10].

2.3. Scaffold

Scaffold란 특정 구조를 가진 biomaterials로 일시

적으로 구조를 지지하거나, 세포가 자라는 동안 보

호할 수 있으며, 세포 혹은 조직에 필수적인 영양분

을 공급하거나 노폐물을 운송하는 과정을 돕기도 하

고, tissues와 organs을 재생시킬 때 본 기능을 할 수

있도록 도와주는 등 tissue engineering에서 중심이 되

는 역할을 담당한다. 따라서 외부 충격에 견딜 수 있

는 강성, 생분해성과 흡수성, 세포의 부착과 증식

을 촉진시키는 능력, 그리고 혈관과 체액을 통과할

수 있는 특성이 요구된다[11]. CNTs를 scaffold로 활

용하기 위한 첫 걸음은 현재 사용되고 있는 scaffold

물질과의 융합이다. 여러 연구 결과에 따르면, 기

존에 사용되고 있는 scaffold 물질의 약점을 CNTs

가 보완시켜 줄 수 있다고 한다. Collagen은 가장 널

리 쓰이고 있는 scaffold 물질 중 하나인데, Hirate 등

에 따르면, collagen과 CNTs의 합성물은 CNTs 첨

가로 인해 뛰어난 역학적 특성을 지니게 된다고 한

다. 연구는 MWCNT film이 부착된 collagen sponge

honeycomb scaffold와 film이 부착되지 않은 같은 구

Fig. 4 Enhanced neuron differentiation on PAA grafted CNTs (PAA-g-CNT) 2D scaffolds. (A) Neuron differentiation efficiency characterization. Cells were stained with neuron specific marker btubulin III (1:500) and nuclei were counter stained with DAPI (1:5000). Images were acquired by using fixed exposure time in every field. Differentiation efficiency was acquired by calculating fluorescence intensity of immunopositive cells against DAPI-stained cells. Values were shown as mean ± SEM. (B) Representative fluorescent cell morphology images of differentiated neural lineage cells from hESCs. Cells were stained for neuron-specific marker b-tubulin III. Images were acquired by using Nikon C1 confocal microscope. Scale bars are 100 lm. (C) SEM images of cells on poly-l-ornithine (PLO) (left) and PAA-g-CNT (right) surfaces, 7 days after attachment. Scale bars are 10 lm[10].

탄소나노튜브(Carbon Nanotubes, CNTs)의 조직공학적 활용 방안

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조의 scaffold를 이용하여 쥐의 osteoblast-like cell line

인 MC3T3-E1 세포의 증식과 부착에 대한 비교 연구

를 하였고, 그 결과 MWCNT가 추가된 scaffold에서

cell의 증식과 부착이 월등히 증가함을 증명하였다

(Fig. 5)[12].

CNTs는 collagen뿐만 아니라 다른 scaffold 물질에

도 도움을 줄 수 있다. Zhang 등에 따르면, MWCNT

와 ploy(L-lactide)를 합성한 scaffold는 고분자 모형의

직류 전도성, 결정화, 그리고 가소화를 증가시키고,

fibroblast 세포의 성장을 억제한다[4]. Poly(propylene

fumarate)(PPF)는 SWCNTs와 결합하게 되면, PPF

고유의 역학적 특성이 상당히 개선된다. 하여

SWCNT-PPF 나노 합성물은 뼈 재생을 위한 porous

scaffold에 응용되었고, SWCNT-PPF scaffold는 PPF

scaffold에 비해 압축을 견디는 특성이 강화되었다

[11]. chitosan의 경우도 있다. MWCNTs와 chitosan

을 섞은 합성물은 chitosan과 비교했을 때, 역학적 특

성이 상당히 개선되었다. 2%의 MWCNTs 첨가는 인

장 강도 면에서 기존의 두 배에 가까운 물리적 특성

의 향상을 이끌어냈다[3]. Chitosan은 SWCNTs와 섞

었을 때도 효과가 있었다. Abarrategi 등은 SWCNT-

Chitosan scaffold를 제작하여, in vitro 에서 C2

myogenic cell line에서 유래한 C2C12 세포에 적용한

결과, SWCNT-Chitosan scaffold가 세포 성장을 도와

주는 능력이 있음을 입증하였다[11].

CNTs를 여러 scaffold materials에 추가하였을 때

일어날 수 있는 부정적인 영향과 관련한 결과에 대

해 보고된 사례가 많지 않으나 잠재적인 CNTs의 위

험성을 간과할 수 없다. CNTs는 생체 내에서 분해되

기 어려우며, 일정 수준 이상의 양이 세포 내에 축적

되었을 때 세포독성을 유발시키기 때문이다. 따라서

CNTs가 체외로 배출되거나 몸에 흡수된 후 생체적

합한 성질을 보이며 분해되는 것에 대한 후속 연구

가 더 이뤄져야 할 것이다.

2.4. Signal

앞선 장들에서 CNTs가 세포 증식이나 분화에 영

향을 미친다는 내용도 이 장에 포함되지만, 본 글에

서는 CNTs를 functionalize하여 유전자, 약물 절단 시

스템에 활용하는 방안에 집중할 것이다. CNT는 서

로 다른 종류로 functionalize 할 수 있는데, nanotube

의 끝과 측면에 각각 다른 종류의 화학적 반응기를

가지고 있기 때문에 이러한 특성의 부여가 가능하다

(Fig. 6). 예를 들면, 하나의 CNT에서 끝 부분에는 항

체처럼 amine이 포함된 targeting agents를 부착하고,

측면에는 biodegradable linkers를 연결하여 약물 혹은

imaging moiety를 부착할 수 있다[3].

Functionalization 과정을 거친 CNTs conjugates

는 마치 transfection 물질처럼 세포 내로 biological

moiety들을 이동시킬 수 있게 된다. Kam 등의 연구

에 따르면, 단독으로 존재할 때는 세포 내로 이동 할

수 없는 단백질을 CNTs에 연결하게 되면, CNTs와

함께 세포막을 가로질러 세포 내로 들어 갈 수 있다

는 것을 밝혔다. 또한 이러한 과정은 세포의 생존 능

력이나 증식에 영향을 미치지 않았다. CNTs는 단백

질뿐만 아니라 유전체를 운반할 수도 있다. Zhang

등에 따르면, functionalized SWCNTs를 이용하여

siRNA를 운반하였을 때, tumor(HeLa) cells의 성장이

Fig. 5 SEM observation after 1-week incubation: cells (asterisk) grown on the (a) collagen sponge and (c) MWCNT-coated sponge. SEM images at higher magnification: (b) collagen sponge, (d) cytoplasmic elongations (arrowhead) intertwined with MWCNTs on the surface of the MWCNT-coated sponge[12].

518 … NICE, 제34권 제5호, 2016

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억제되었다. 뿐만 아니라 여러 가지 cancer therapy에

응용되고 있다[11]. CNTs는 화학 치료 요법, 발열 치

료 요법 그리고 유전자 침묵 요법 등의 방법에 폭넓

게 이용되어, tumor의 성장을 중단시키고, systemic

administration시에 암으로 targeting되게 할 수도 있

다. Bhirde 등은 acid oxidation방식으로 chemically

functionalized된 CNTs에 화학 치료 요법에 사용되는

항암제인 Cisplatin을 달고, systemic하게 nude mouse

에 주입하였다. CNTs는 암을 targeting하였고, 암에

효과적으로 cisplatin을 전달하여, 결론적으로 cancer

을 치료 하였다[13]. Adeli 등은 더 나아가 MWCNTs

를 polyglycerol을 이용하여 functionalized 한 후, 이

MWCNTs가 약물 전달 장치로써 능력을 지니고 있

는지 연구하였다. 그 결과 MWCNT-polyglycerol

conjugates는 생체에 적합하고, 약물 전달 장치로써

다양하게 활용 할 수 있음을 확인하였다[11].

2.5. Imaging

앞선 장에서 주목한 CNTs의 functionalize는 CNTs

를 imaging 기술에 응용 할 수 있는 가능성을 열어주

었다. 이 장에서 더 주목해야 할 점은 CNTs가 near-

infrared(NIR) 영역에서 매우 높은 가시광선 흡수력

을 가진다는 것이다. NIR 영역이란 700에서 1,100

nm의 파장영역으로 물, 조직, 세포에 의한 빛의 흡

수, 산란, 광 퇴색 그리고 자가형광과 같은 방해가 최

소화 되는 영역으로 알려져 있으며, 이러한 특징 덕

분에 ‘biological spectral window’라 불리기도 한다[11].

CNTs의 functionalize와 NIR 영역에서의 흡수력, 이

두 가지 특성을 살려서 살아있는 세포나 조직 안에

있는 CNTs를 시각화 할 수 있을 것이고, 이는 CNTs

의 행동, 세포 혹은 조직과의 관계를 이해하는데 큰

도움이 될 것이다. 예를 들어보면, Cherukuri 등은

NIR fluorescence microscopy를 이용하여, 식세포 안

에 존재하는 SWCNTs를 관찰하였다. 이들은 ex vivo

에서 쥐의 복막에 있는 대식세포에 SWCNTs가 흡수

되는 것을 추적하기 위해 다양한 농도의 SWCNTs

Fig. 6 CNT의 끝과 측면의 Functionalization을 통한 화학 작용기.

탄소나노튜브(Carbon Nanotubes, CNTs)의 조직공학적 활용 방안

NEWS & INFORMATION FOR CHEMICAL ENGINEERS, Vol. 34, No. 5, 2016 … 519

를 이용하였다. NIR fluorescence 이미지는 SWNCTs

를 포함하여 배양한 것과 그렇지 않은 그룹에서 세

포의 성장, 부착, 형태에 관한 유의미한 차이는 없다

고 밝혔다. 다만 측정 가능한 신호는 SWCNTs와 함

께 배양된 세포에서만 나타났는데, 이 세포들을 통

해 얻은 이미지를 근거로 추정하면, 세포 내에 존재

하는 CNTs들은 식균 작용을 통해 세포 내로 흡수 된

것으로 해석된다[14]. 한편 Weisman 등은 SWCNTs

의 생체 적합성을 연구하기 위해, 완전한 유기체

인 Drosophila melanogaster 안에 있는 SWCNTs를 in

vivo NIR imaging을 이용하여 확인하였다. 이 연구

는 tissue specimen 혹은 유기체가 조직 재생을 하고

있을 때, 그 안에 존재하는 각각의 CNT들을 연구하

는 것이 가능하며, NIR probes로써 SWNCTs가 효

과적임을 제안하였다. 세포 혹은 유기체 안에 있는

SWCNTs를 오랜 시간 동안 지속적으로 추적하는 방

식은 앞으로 기대되는 fluorescence imagine가 될 것

이다[15]. Raman microscopy와 CNTs를 이용하여 세

포를 관찰하는 방법도 있다. Heller 등은 살아있는

세포 내에 DNA oligonucleotide에 의해 캡슐 형태에

넣어진 SWCNTs(DNA-SWCNTs)가 있을 때 Raman

microscopy를 이용하여 측정한 결과, SWNCTs의

Raman scattering과 fluorescence가 지속적으로 방출

되었고, 흡수율에 따라 스펙트럼의 변화가 관찰되었

다고 보고하였다. 이뿐만 아니라 CNTs는 서로 뭉친

상태로 세포 내에 잔류하게 되고, 심지어 몇 번의 세

포 분열을 겪어도 계속해서 cell에 남아 scattering을

내보낸다. 따라서 배양 할 때 세포의 증식과 분화를

확인하거나, 장기적으로 세포를 추적하거나, 지속적

으로 세포의 환경을 모니터 할 수 있는 markers로써

CNTs를 활용할 수 있을 것이다[16]. 또한 CNTs는 현

재 의학용 MRI에 사용되는 Gadolinium(Gd) 등의 콘

트라스트 촉진제의 효능을 향상시킬 수 있다[3].

3. 결론

CNTs는 tissue engineering에서 다양한 응용재료

로써 연구 개발될 것으로 보인다. 특히 앞서 설명

한 CNTs만의 독특한 장점들을 살려 뼈, 신경 세포

의 성장과 분화, 유전자 혹은 약물의 전달 그리고

imaging 기술까지 활발히 연구되고 있다. 하지만 이

러한 CNTs를 임상에 안전하게 적용하기 위해서는

아직 넘어야 할 산들이 많이 있다. 우선 앞서 설명한

것처럼, 제작 과정에서 사용되는 금속 촉매(예를 들

면 iron, nickel, cobalt, yttrium)나 무정형 탄소가 없

는 순수한 CNTs를 얻어야 한다. 또한 고분자 모형에

서 CNTs의 분산도 개선되어야 한다. 각각의 CNTs

이 마이크로미터 크기로 뭉치는 성향이 있기 때문이

다. 또한 in vivo에서 장기간 존재 했을 때, CNTs 자

체의 생체 적합성과 생분해성 고분자로부터 빠져 나

온 CNTs의 생분해성에 대해서 알려진 바가 거의 없

다[8]. 결론적으로, CNTs는 아직 극복해야 할 단점들

이 몇 가지 남아있지만, multi-functional을 가지고 있

는 단일 플랫폼으로써 tissue engineering에 사용되는

biomaterial을 개발하고 발전시킬 잠재력을 가지고

있으며, 연구 및 임상적용을 향한 새로운 기회를 우

리에게 열어줄 것으로 기대된다.

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