1

CURS 16

FIZIOPATOLOGIA OCULUI CIRCULATOR Planul CURSULUI:

I. Defini ie i clasificare II. Stadializarea ocului circulator III. Mecanismele compensatorii IV. Insuficien a microcircula iei V. Tulbur rile metabolice VI. Mecanismele mor ii celulare VII. Formele etiopatogenice de oc VIII. Complica iile ocului

I. DEFINI IE I CLASIFICARE Defini ie: ocul circulator reprezint o condi ie patologic cu risc vital caracterizat prin sc derea sever & generalizat a perfuziei tisulare responsabil de inducerea hipoxiei i a tulbur rilor metabolice celulare i respectiv, de asocierea în evolu ie a unei reac ii inflamatorii sistemice.

Clasificare ETIOPATOGENIC În func ie de cauza responsabil de sc derea perfuziei tisulare, se descriu 3 tipuri principale de oc circulator: ocul CARDIOGEN – sc derea primar a DEBITULUI CARDIAC ocul HIPOVOLEMIC – sc derea primar a VOLUMULUI CIRCULANT EFECTIV ocul DISTRIBUTIV (vasogen)– sc derea primar a REZISTEN EI VASCULARE PERIFERICE

II. Stadializarea OCULUI CIRCULATOR Indiferent de etiologie, ocul circulator evolueaz în 3 stadii: 1. ocul COMPENSAT (sau PRECOCE): Cauz : prezen a factorului etiologic responsabil de reducerea perfuziei tisulare Caracteristici:

- INTERVEN IA EFICIENT a mecanismelor compensatorii (stimularea SA i activarea sistemului RAA)

- men inerea TA i a perfuziei tisulare

DEPARTAMENTUL III - TIIN E FUNC IONALE Disciplina FIZIOPATOLOGIE Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14 300173 Timi oara, Tel/Fax: +40 256 493085

2

Clinic: simptomatologie nespecific (datorat interven iei mecanismelor compensatorii): tahicardie, respira ie rapid i superficial , tegumente reci, umede (excep ie, ocul septic), senza ia de sete, agita ie, confuzie, anxietate, midriaz , oligurie

2. ocul DECOMPENSAT (sau PROGRESIV): Cauze: persisten a factorului etiologic, ineficien a terapiei sau a mecanismelor compensatorii Caracteristici:

DEP IREA mecanismelor compensatorii hipotensiune arterial (TAS < 90 mmHg) cu hipoperfuzie tisular :

reducerea perfuziei RENALE agravarea oliguriei IRA prerenal (rinichi de oc) reducerea perfuziei CEREBRALE alterarea statusului mental reducerea perfuziei CORONARIENE semne de ischemie miocardic

acidoz metabolic lactic Clinic: agravarea tahicardiei i tahipneei, reducerea presiunii pulsului (diferen a TAS-TAD, normal = 40

mmHg, în oc scade sub 25% din TAS), tegumente cianotice i tulbur ri senzoriale, stare de obnubilare, prostra ie com

3. ocul IREVERSIBIL (sau REFRACTAR): Cauze: progresiunea ocului ( oc dep it) Caracteristici:

hipoxie tisular difuz cu insuficien a microcircula iei prezen a unor mecanisme feed-back (+) de agravare/perpetuare a st rii de oc:

Arteriolele NU mai r spund la catecolamine (vasoconstric ia este înlocuit cu vasodilata ie) COLAPS circulator agravarea hipoperfuziei tisulare

Lezarea endoteliului vascular + eliberarea mediatorilor proinflamatori sindrom de r spuns inflamator sistemic (SRIS, SIRS în EN)

Alterarea echilibrului fluido-coagulant coagulare intravascular diseminat (CID, DIC) Leziuni tisulare ireversibile cu insuficien a mai multor organe sindromul disfunc iei

multiorgan (SDMO, MODS în EN) evolu ie spre DECES, în ciuda m surilor terapeutice

Clinic: hipotensiune marcat , bradicardie, reducerea frecven ei respiratorii cu sc derea volumului curent, tegumente cianotice, reci, diaforez marcat , risc de tahiaritmiii severe, alterarea statusului mental i com

III. Mecanisme COMPENSATORII Mecanismele compensatorii care intervin pentru men inerea perfuziei tisulare în ocul circulator sunt: mecanisme nervoase activarea simpato-adrenergic are drept scop refacerea TA mecanisme hormonale activarea sistemului RAA i cre terea ADH au drept scop refacerea volemiei

(detaliate în cadrul Fiziopatologiei IC). La acestea din urm se adaug i refacerea volemiei pe seama redistribuirii LICHIDULUI EXTRACELULAR (deoarece pe fondul perfuziei tisulare Ph în capilarele sistemice presiunea de filtrare la cap tul arteriolar al capilarelor i presiunea de reabsorb ie la cap tul venular al acestora. V. Insuficien a MICROCIRCULA IEI Patogenez :

În primul stadiu al ocului, stimularea intens simpato-adrenergic produce un spasm generalizat la nivelul microcircula iei (arteriole, sfinctere pre- i postcapilare, venule) care pe termen scurt are efect compensator (men ine perfuzia tisular ) dar pe termen lung conduce la ischemie i hipoxie celular , activarea glicolizei anaerobe i acidoz lactic consecutiv .

3

În cea de-al doilea stadiu al ocului, acidoza determin relaxarea sfincterelor precapilare (care sunt mai sensibile la acidoz ) dar cele venulare (mai rezistente la acidoz ), r mân contractate sângele p trunde la nivelul microcircula iei i se acumuleaz în capilare (insuficien a microcircula iei). Staza la nivelul microcircula iei determin :

- lezarea endoteliului vascular - hiperpermeabilizarea capilarelor formarea unui exudat în intersti iu, având drept consecin e:

reducerea volumului circulant, a întoarcerii venoase, a DC i TA agravarea ocului

Consecin e: Insuficien a microcircula iei conduce la ini ierea unor mecanisme feed-back care sunt responsabile de: agravarea hipoxiei tisulare, instalarea tulbur rilor metabolice celulare i progresiunea st rii de oc spre stadiul ireversibil (refractar). 1. Sc derea progresiv a VOLUMULUI CIRCULANT Cauza: agravarea hipoperfuziei tisulare & hiperpermeabilizarea capilar Efecte:

agravarea hipoxiei celulare sintezei de ATP alterarea func iei ATPazelor & moarte celular agravarea disfunc iei endoteliale extravazare accentuat a lichidelor agravarea hipovolemiei

întoarcerii venoase i a presarcinii DC 2. Activarea CASCADEI COAGUL RII Cauza: lezarea endoteliului vascular Efecte:

activarea ader rii i agreg rii plachetare cu formarea trombilor albi trombocitari consumul trombocitelor trombocitopenie

eviden ierea structurilor subendoteliale cu activarea coagul rii pe cale intrinsec eliberarea factorilor tisulari cu activarea coagul rii pe cale extrinsec formarea necontrolat

de trombin în torentul circulator cu: o generarea re elei de fibrin o consumul factorilor coagul rii & hipofibrinogenemie (coagulopatie de consum)

activarea secundar a fibrinolizei cu generarea produ ilor de degradare ai fibrinei (PDF, D dimerii) riscul instal rii coagul rii intravasculare diseminate (CID)

3. Ischemia MUCOASEI INTESTINALE Cauza: hipoperfuzia la nivelul tubului digestiv Efecte:

sechestrarea lichidelor în lumenul intestinal permeabilit ii mucoasei intestinale cu:

o translocarea bacteriilor cu absorb ia toxinelor acestora o invadarea organismului de c tre toxinele bacteriene declan area sdr. de r spuns

inflamator sistemic (SRIS) = eliberarea mediatorilor reac iei inflamatorii (celulari i plasmatici) & atragerea celulelor fagocitare

4. Eliberarea ENZIMELOR LIZOZOMALE Cauza: activarea fagocitelor sub ac iunea toxinelor bacteriene (! ocul septic) Efecte:

autodigestia celulelor care le-au eliberat i lezarea celulelor adiacente

4

ac iune de liz a celulelor din esuturile ischemiate (ex., pancreas) eliberarea de peptide de tipul factorului de deprimare al miocardului (Myocardial Depressant Factor, MDF) secundar a DC

activarea transform rii kininogen (precursor inactiv) bradikinin (kinin vasoactiv ) ce determin suplimentar: vasodilata ie, cre terea permeabilit ii capilare, activarea coagul rii

5. Declan area SINDROMULUI DE R SPUNS INFLAMATOR SISTEMIC (SIRS) Defini ie: r spunsul inflamator sistemic declan at de st ri patologice severe (infec ii, pancreatit acut ,

traumatisme, arsuri) i care se caracterizeaz prin prezen a a dou sau mai multe din urm toarele: Temperatura >38°C sau <36°C FC > 90 b/min Frecven a respiratorie > 20 resp/min sau PaCO2 <32 mmHg Nr. leucocite >12000/mm3 sau < 4000/mm3 sau > 10% forme imature (”band foms”)

Cauze: Lezarea endoteliului vascular Aderarea micro- i macrofagelor la nivelul endoteliului capilar lezat Eliberarea mediatorilor reac iei inflamatorii celulari (primari & secundari) i plasmatici

Efecte: Progresiune spre stadiul de oc ireversibil Risc de instalare a sindromului disfunc iei multiorgan (MODS)

VI. Tulbur rile METABOLICE Insuficien a microcircula iei, odat instalat , este responsabil de determin alterarea sever a utiliz rii oxigenului la nivel periferic i instalarea tulbur rulor metabolice celulare. 1. Sc derea ofertei i utiliz rii OXIGENULUI Hipoxemia i hipoxia tisular sunt responsabile de devierea c tre metabolismul anaerob glicoliz anaerob devine principala surs energetic cu 2 efecte:

a) Deficit energetic celular (= produc iei ATP) responsabil de activit ii ATP-azelor membranare , ex. a pompei Na+/K+ alterarea gradien ilor ionici: o intrarea Na+ (+ H2O) în celule edem celular i citoliz osmotic a celulei afectate o ie irea K+ depolarizarea par ial a celulelor miocardice/neuronilor cu poten ialului de repaus

b) Acidoz lactic progresiv : o intracelular cu activit ii / inhibi ia sistemelor enzimatice o extracelular cu acidoz metabolic ( primar a bicarbonatului plasmatic) i afinit ii Hb

pentru O2 i devia ia la dreapta a curbei de disocia ie a oxiHb 2. Metabolismul GLUCIDIC: Reducerea aportului de glucoz la nivel tisular în cazul severe a perfuziei tisulare deficit de substrat

energetic În ocul septic ini ial apare hiperglicemie determinat de:

utiliz rii glucozei de c tre celule datorit insulinorezisten ei secundare bacteriemiei i endotoxinelor bacteriene

produc iei de glucoz prin glicogenoliz i neoglucogenez datorit hormonilor de contrareglare Activarea glicolizei anaerobe cu hiperproduc ie de lactat i acidoz metabolic :

COMPENSAT ini ial RESPIRATOR prin hiperventila ie secundar a H2CO3 ulterior RENAL reabsorb ia / generarea de bicarbonat ulterior DECOMPENSAT i agravat de:

5

metabolismului hepatic al lactatului (ficat de oc) elimin rii renale a lactatului (rinichi de oc)

3. Metabolismul LIPIDIC: Activarea lipolizei la nivelul esutului adipos cu hidroliza trigliceridelor (TG) sub efectul catecolaminelor

eliberarea AGL în circula ie 4. Metabolismul PROTEIC: Activarea catabolismului proteic sub efectul cortizolului eliberarea de alanin i glutamin (AA

glucoformatori) activarea neoglucogenezei În ocul septic are loc degradarea preferen ial a:

albuminelor serice, ce va determina hipoalbuminemie cu presiunii oncotice plasmatice i reabsorb iei lichidiene la cap tul venos al capilarelor bucl feed-back de agravare a hipovolemiei

imunoglobuline, ce va determina capacit ii de ap rare specific risc infec ios crescut vindecare întârziat a pl gilor

proteinelor musculare, ce va determina topirea maselor musculare cu astenie extrem VII. Mecanismele MOR II CELULARE 1. INHIBI IA TRANSFERULUI DE ELECTRONI la nivelul lan ului respirator mitocondrial Cauza: deficitul de oxigen (acceptorul final al electronilor) Efecte:

nivelului energetic celular ( ATP) blocarea transportului ionic transmembranar imposibilitatea men inerii integrit ii structurii membranelor celulare

2. Leziuni membranare produse de ACTIVAREA COMPLEMENTULUI Cauza: activarea complementului pe cale clasic (reac iile Ag-Ac în ocul anafilactic) sau altern (toxinele

bacteriene în ocul septic) Efecte: liza membranelor celulare via complexul de atac membranar (de i sinteza ATP este conservat )

3. LABILIZAREA MEMBRANELOR LIZOZOMALE determin autodigestia celular . VIII. Formele ETIOPATOGENICE de OC A. ocul CARDIOGEN Defini ie: sc derea perfuziei tisulare determinat de sc derea primar a DC prin:

sc derea func iei contractile a miocardului în ocul NON-MECANIC deficit de umplere ventricular / al func iei de pomp în ocul MECANIC

Etiologie: ocul cardiogen NON-MECANIC apare în:

IMA întins (necroza > 40% din miocardul VS) Tahiaritmiile ventriculare maligne (tahicardia i fibrila ia ventricular ) Cardiomiopatiile în stadii finale Interven iile prelungite pe cord

6

St rile septice grave (eliberarea de citokine, ex. TNF- , IL-1 de c tre celulele inflamatorii, NO de c tre celulele endoteliale i MDF – Myocardial Depressant Factor de c tre pancreasul ischemiat deprim secundar func ia miocardului)

ocul cardiogen de CAUZ MECANIC apare în: Tamponada cardiac Pneumotoraxul cu supap Embolia pulmonar masiv Ruptura de mu chi papilari/sept i.v pe fond de endocardit infec ioas Valvulopatiile acute (IM, IA, SA)

! Obs.: ocul cardiogen de cauz MECANIC se mai nume te i oc OBSTRUCTIV, fiind prezentat în unele clasific ri ca i entitate de sine- st t toare. B. ocul HIPOVOLEMIC Defini ie: sc derea perfuziei tisulare determinat de sc derea primar a volumului circulant efectiv (cu 15%) Etiologie:

ocul hipovolemic este determinat de: Pierderi de sânge ( oc hemoragic, Tabelul 1) - hemoragiile acute externe sau interne în:

politraumatisme afec iuni vasculare: rupturi unui anevrism de aort afec iuni gastro-intestinale: hemoragie digestiv superioar afec iuni obstetricale: sarcin extrauterin rupt

Pierderi de lichid extracelular: pe cale gastrointestinal : diaree, v rs turi pe cale renal : poliuria din diabetul zaharat, diabetul insipid plasmoragie: arsuri severe (grd. III, IV) sechestrare de lichide în cavit ile organismului cu formarea celui de-al 3-lea spa iu: pancreatit acut

(hematom retroperitoneal), peritonit , ocluzie intestinal Tabelul 1. Clasificarea OCULUI HEMORAGIC. CLASA I

(Stadiul ini ial) CLASA II (Stadiul compensat)

CLASA III (Stadiul progresiv)

CLASA IV (Stadiul refractar)

Pierderile sanguine

15% din volemie 750 ml

15 - 30% 750 – 1500 ml

30-40% 1500-2000 ml

40% 2000 ml

Clinic Tahicardie u oar Tahicardie Tahicardie Tahicardie important Presiunea pulsului

N sau Tahipnee Tahipnee TAS

Presiunea pulsului TAS Presiunea pulsului Tegumente reci,umede Oligurie Oligurie sever Anxietate u oar Alterarea statusului

mental (confuzie, agita ie)

Com

Tegumente reci, palide

7

C. ocul DISTRIBUTIV (vasogen) Defini ie: sc derea sever a perfuziei tisulare determinat de sc derea primar a RVP ( oc normovolemic, hipovolemia relativ ) Clasificare:

1. ocul neurogen 2. ocul anafilactic 3. ocul septic

1. ocul NEUROGEN Defini ie: sc derea perfuziei tisulare determinat de sc derea primar a RVP ca urmare a alter rii controlului vegetativ asupra tonusului vascular Etiologie: Cre terea stimul rii parasimpatice din: traumatisme cranio-cerebrale cu lezarea centrului vasomotor

bulbar, supradozajul în anestezie, intoxica ii cu barbiturice Inhibi ia stimul rii simpatice din: lezarea m duvei spin rii

Clinic, pe fondul alter rii controlului tonusului vegetativ, în stadiul de oc decompensat hipotensiunea se poate înso i de semne ale activit ii parasimpatice excesive: bradicardie, tegumente calde, hiperemice (spre deosebire de tahicardia i tegumentele reci caracteristice formelor de oc descrise anterior). 2. ocul ANAFILACTIC Defini ie: sc derea perfuziei tisulare determinat de sc derea primar a RVP ca urmare a eliber rii masive în torentul circulator a mediatorilor reac iei inflamatorii

Etiologie: Este cea mai sever form de reac ie anafilactic (reac ie de hipersensibilitate de tip I), cu risc vital (este o urgen medical ) care apare în condi iile expunerii unui pacient sensibilizat la alergeni de tipul: veninuri de insecte, medicamente (ex, penicilina), alimente (fructe de mare, arahide). Riscul vital este asociat obstruc iei c ilor respiratorii superioare, cu bronhospasm, stridor i risc de asfixie prin edem glotic. Clinic, se mai asociaz : hipotensiune sever , urticarie generalizat cu prurit, anxietate, vertij, gre uri, v rs turi i crampe abdominale. 3. ocul SEPTIC

Defini ie: sc derea perfuziei tisulare determinat de sc derea primar a RVP ca urmare a unei unei reac ii inflamatorii sistemice (SRIS) cu risc de agravare progresiv . Este cea mai frecvent form de oc distributiv de cauz infec ioas (cel mai frecent, cu germeni Gram negativi) sau non-infec ioas . În condi iile unei infec ii definim evolutiv: Sindromul de r spuns inflamator sistemic (SRIS) – vezi mai sus. Starea septic : SRIS + prezen a infec iei Stare septic sever : stare septic + prezen a disfunc iei de organ ocul septic: stare septic + hipotensiune arterial (TAS <90 mmHg sau o sc dere cu peste 40 mmHg

fa de valoarea bazal ) în ciuda unei reechilibr ri hidroelectrolitice adecvate.

8

Etiologie: Factori determinan i: 1. Cauze infec ioase: Infec ii bacteriene cu germeni:

Gram (-): Coli, Pseudomonas endotoxine (lipopolizaharidul membranar) Gram (+): Staf. aureus, Streptococ exotoxine, ac. lipoteicoic, peptidoglicani

Infec ii virale, fungice, cu protozoare, ricketsii 2. Cauze non-infec ioase: pancreatit acut , politraumatisme, arsuri. Factori favorizan i: vârstele extreme: nou-n scu ii, b trânii patologie cronic pre-existent : DZ, insuficien renal cronic terenul imunodeprimat: cancere avansate, SIDA prezen a unei c i de acces a germenilor: cateterism venos, sondele urinare, intuba ia traheal

Patogeneza:

ocul septic de cauz infec ioas are ca i punct de plecare un focar de infec ie localizat (pulmonar, urinar, digestiv) de unde bacteriile pot: i) prolifera local i elibera în sânge endo- sau exotoxine sau ii) p trunde în torentul circulator, determinând bacteriemie (documentat prin pozitivarea hemoculturilor). Toxinele bacteriene activeaz macrofagele cu declan area SRIS via eliberarea mediatori celulari (primari i secundari) i a celor plasmatici (coagularea/fibrinoliza, sistemul complementului i cel al kininelor). Dintre mediatorii secundari, un rol esen ial în patogeneza vasodilata iei importante cu hipotensiune consecutiv a fost atribuit: citokinelor de tip TNF- i IL-1 cu un efect toxic direct la nivel endotelial i oxidului nitric (NO) care, eliberat excesiv, determin leziuni celulare mediate de formarea radicalilor liberi de oxigen (anionul peroxinitrit). În cantit i mari, atât citokinele cât i NO exercit un efect de deprimare a contractilit ii miocardice, favorizând instalarea ocului ireversibil. VIII. Complica iile OCULUI Principalele complica ii ale ocului sunt:

1. Sindromul de detres respiratorie acut (edemul pulmonar acut non-cardiogen sau pl mânul de oc)

2. Insuficien renaI acut de cauz prerenal (rinichi de oc) 3. Ulcerul de stress 4. Sindromul disfunc iei multiorgan (SDMO)

SDMO Defini ie: disfunc ia progresiv a 2 organe (pl mân, rinichi, ficat, cord, creier) cu evolu ie spre insuficien acut de organ. Etiologie:

ocul septic (principala cauz ) traumatisme severe asociate cu hTA prelungit interven ii chirurgicale majore arsuri întinse pancreatit acut

9

Factori favorizan i: vârsta > 65 de ani, alcoolismul cronic, malnutri ia patologie sever pre-existent : cancer, DZ, insuficien renal leziuni tisulare importante: hematoame, esuturi necrozate, disfunc ie hepatic com la internare sau resuscitare tardiv

SDMO este cea mai frecvent cauz de deces în sec iile de terapie intensiv , cu o rat a mortalit ii între 30 - 70% în func ie de nr. de organe afectate. Patogeneza este incomplet elucidat , având îns la baz amplificarea mecanismelor feed-back declan ate pe fondul insuficien ei mirocircula iei cu inducerea unei st ri procoagulante i hiperinflamatorii.