FISIOPATOLOGIA DEL CÁNCER DE FISIOPATOLOGIA DEL CÁNCER DE COLONCOLON

Factores ambientales que potencialmente influyen en la carcinogénesis del colon y recto

PROBABLEMENTE RELACIONADO

Elevado consumo de grasas y escaso consumo de fibra

POSIBLEMENTE RELACIONADO

Consumo de cerveza

Escaso selenio en la dieta

Carcinógenos y mutágenos ambientales

Fecapentenos (de las bacterias colónicas)

Aminas heterocíclicas (de carnes y pescados cocidos con carbón o fritos

PROBABLEMENTE PROTECTOR

Elevado consumo de fibra

Actividad física e índice de masa corporal bajo

Aspirina y AINE

Calcio

POSIBLEMENTE PROTECTOR

Hortalizas cruzíferas amarillas y verdes

Alimentos ricos en carotenos (vitamina A)

Vitaminas C y E

Inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2)

Terapia de reposición hormonal (estrógenos)

Distribución de las neoplasias colorrectales en el intestino grueso Solo la mitad de las neoplasias

está al alcance del sigmoidoscopio flexible

TEORIAS E INDICIOS ACERCA DE LAS CAUSAS

Bacterias colón icas

ác b il iares secu n d arios

Esteroles en colon

Colesterol en d ieta y ác b il iares en h íg ad o

Mu cosa ráp id am en te p roliferativa

O rn itin a d escarb oxilasa en colon

PG s en m u cosa

Lib eración d e ác Araq u id ón ico

Ácid os B iliares

G RASA EN DIETA Bacterias en zim áticas7-alfa-d esh id roxilasa, b eta-g lu coron id asa, n itrored u ctasa y azorred u ctasa

Productos tóxicos y carcinógenos activos

• Estudios de C y C sugieren que es agente protector

• Compuesta por: HC (celulosa, hemicelulosa, pectina) y no HC (p.e lignina)

• Mecanismos protectores:

- del volumen de las heces, diluye carcinógenos, su eliminación y la duración del contacto con la mucosa mediante la del tiempo del tránsito intestinal

- Sufre fermentación en presencia de la flora colónica lo que el pH fecal y genera ác grasos de cadena corta, algunos de los cuales (ác butírico) protegerían a las céls epiteliales

FIBRA

• Fecapentenos: compuestos reactivos altamente insaturados sintetizados por bacterias colónicas

• Carne y pescado asado con carbón (aminas heterocíclicas)

• Consumo de cerveza ( niveles de S-adenosilmetionina que es necesaria para la metilación del ADN)

• Vit. A, C, E y betacarotenos actúan como antioxidantes en la quimioprevención

• Calcio y vit. D: Afectarían a “biomarcadores intermedios” considerados como asociados con la progresión tumoral

CARCINOGENOS Y MUTAGENOS FECALES, VITAMINAS Y MICRONUTRIENTES

• AAS y AINES:

- Alterarían la síntesis de metabolitos del ác araquidónico (AAQ) como PGs, TBX, LT que modulan diversas vías de transducción de señales que afectarían la adhesión celular, el crecimiento y la diferenciación

Mecanismos por los que la inhib de COX-2 afecta la formación tumoral:

- COX-2 es inducida por citocinas, mitógenos y fact de crecim, y sus niveles son altos en neoplasias colorrectales (NCR)

- La expresión de COX-2 está en el 85-95% de las NCR

ÁCIDO ARACQUIDÓNICO, EUCASANOIDES Y CICLOOXIGENASA-2

Mecanismos por los que la inhibic de COX-2 afecta la formación tumoral:

- Alteración de la adhesión celular a proteinas de la matríz extracelular

- Inhibición de la angiogénesis- Un estudio reciente,en ratones (modelo animal de PAF),

demostró que el tto con el inhibidor específico de COX-2, rofecoxib (Vioxx®) estaba asociado a una significativa dosis-dependiente del No. y tamaño de los pólipos así como alteraciones en su morfología

- La inhibic de la COX-2 se asoció a una de los niveles del factor de crecimiento endotelial vascular y con tasas de replicación de ADN más bajas

ÁCIDO ARAQUIDÓNICO, EUCOSANOIDES Y CICLOOXIGENASA-2

A) El intestino de ratón Apc, que recibió una dieta control muestra cientos de pólipos.

B) La administración de rofecoxib dio lugar a la formación de un No. significativamente más reducido de pólipos de menor tamaño y de morfología aplanada

MUTACIONES GENÉTICAS Y TUMOROGENESIS

COLORRECTAL

• La PCA es característica distintiva de la neoplasia

• Las céls en proliferación son más susceptibles a carcinógenos primarios y a las alterac. genéticas

• En el colon normal se produce síntesis de DNA y las céls se dividen y proliferan solo en las regiones inf y media de las criptas

• Con la migración de las céls “hacia arriba” desde las partes más bajas de la cripta, el No de céls que continúa proliferando y al alcanzar la región superior de la cripta, se diferencian en forma terminal y no se pueden dividir más

• Esta secuencia de procesos está desordenada durante la evolución de las lesiones neoplásicas en el colon

PROLIFERACIÓN CELULAR ANÓMALA

Factores que intervienen en la actividad proliferativa desordenada

ACTIVIDAD PROLIFERATIVADESORDENADA

Diversos

carcinógenos

químicos

ác biliares secundarios

Ornitina descarboxilasa

Proteincinasa C

Colitis ulcerosa

Cáncer de Cáncer de coloncolon

CLASES DE CAMBIOS GENÉTICOS

1. Alteraciones en los protooncogenes

2. Pérdida de la actividad supresora tumoral del gen

3. Anomalías en genes involucrados en reparación de errores de pareamiento de las bases en el ADN:

Inestabilidad genómica: las céls epiteliales adquieren el No de mutaciones necesarias para lograr un estado neoplásico, Inestabilidad cromosómica (INC): pérdida de alelos, amplificaciones cromosómicas y translocaciones, altas tasas de mutación intragenética en secuencias de ADN repetidas en pares, inestabilidad microsatélite (IMS)

BIOLOGÍA MOLECULAR : Genética molecular del cáncer colorrectal

CLASES DE CAMBIOS GENÉTICOS EN EL CANCER DE COLON

1. Alteraciones en los protooncogenes:

K-ras, APC

2. Pérdida de la actividad tumoral del gen:

Genes Supresores TumoralesDPC4 (SMAD4), p53

3. Anomalías en Genes implicados en reparación

de errores de pareamiento de laBase de ADNCáncer de colonCáncer de colon

Inestabilidad cromosómica INC:Control mitótico: hBUB1, hBUBR

Control del daño: ADN,ATN, BRCA-1BRCA-2 , p53, hRad17

InestabilidadMicrosatélite IMS

Vía del TGF- IGFIIR, Bax, Caspasa 5,

E2F4, MSH3 y MSH6

Mutaciones en la -catenina

Genes alterados en el Ca colon colorrectal esporádico

* Las mutaciones en la β-catenina se encuentran en el 16- 25% de las Neos de colon con IMS, pero no estabilidad microsatélite†15% de las neoplasias tiene IMS asociada con alteraciones en los genes de reparación de errores en el pareamientos (hMSH2, hMLH1, hMSH3, 6 y 2)‡ Mutado en el 73-90% de las neos de colon IMS. 55% de las líneas celulares de las neoplasias con IMS muestran bloqueo en la señalización TGF-β distal a TGF- β1 RII

• Los protooncogenes intervienen en la transducción de señales y regulación normal del crecimiento celular

• Su activación inadecuada transmisión anómala de mensajes reguladores de la superf de la cél al núcleo proliferación anormal formación de un tumor

• 3 genes humanos -ras codifican proteinas que regulan vias de señalización intracelular

• 65% de los Ca colorrectales muestra activación por mutaciones en un gen –ras, principalmente en K-ras

• Las mutaciones en los genes ras están en 47% de carcinomas y 58% de adenomas > 1 cm, y solo en 10% de los < 1 cm

• Pero, la activación de ras sola no basta para la progresión del carcinoma

1. Alteraciones en los protooncogenes Gen K-ras

• Pérdidas alélicas: 5q, 17p y 18q

• Una deleción en el cromosoma 5 en pacientes con PAF llevó a

la identificación del gen APC (adenomatous polyposis coli) en el

brazo largo de este cromosoma (5q21)

• Las mutaciones somáticas en el APC se dan en 60-80% de

adenomas y carcinomas colorrectales

• APC modula señales extracelulares transmitidas al núcleo a

traves de la proteína -catenina del citoesqueleto

• La pérdida de función de APC de -catenina y proliferación y no regulada y a la de la muerte celular programada

Anomalías cromosómicas Gen APC

Secuencia de los procesos genéticos moleculares en la evolución del Ca colon

AD Criptas aberrantes displásicas, BE Pólipo adenomatoso, CF Carcinoma invasivo

Más acumulacionesde anomalías genéticas

Las alteraciones en APC pueden ser heredadas en la línea celular germinal (PAF) o adquiridas después del nacimiento (mutaciones somáticas)

• p53

Su pérdida se asocia a de apoptosis de céls dañadas

Su inactivación media la conversión de adenoma a carcinoma

2. Pérdida de la actividad supresora tumoral del gen: Genes supresores tumorales

• Son CM postembrionarias necesarias para el recambio celular normal y reparación de tejidos

• Se hallan en casi todos los órganos incluyendo el TGI

• Son céls relativamente indiferenciadas y su progenie puede diferenciarse a lo largo de varias lineas celulares para asegurar el crecimiento y mantenimiento de órganos

• Se dividen lentamente, lo que sería una vía importante de reducir la tasa a la cual estas céls adquieren mutaciones del ADN

¿Qué son las Células Madre (stem cells) adultas?

PÓLIPOS COLÓNICOSDefinición - Masa diferenciada de tejido que protruye

hacia la luz del intestino - La mayoría de los cánceres de colon se

forma dentro de pólipos adenomatosos antes benignos. Pero, sólo un pequeño % de todos los adenomas progresará hacia carcinoma

- Se dividen en: Neoplásicos (adenomas y carcinomas) No Neoplásicos

CLASIFICACIÓN DE LOS PÓLIPOS COLORRECTALES

ETIOPATOGENIA Depende de su tipo histológico. Debido a su significado clínico y prevalencia nos enfocaremos en los pólipos neoplásicos

Los adenomas son neoplasias benignas; todas muestran displasia (céls con núcleos alargados, hipercromáticos, grandes estratificados y volumen citoplasmático reducido y mitosis)

La displasia va desde leve a severaDisplasia severa o Ca in situ o carcinoma intramucoso

cuando las céls severamente displásicas están confinadas a la membrana basal

FISIOPATOLOGÍA DE LOS PÓLIPOS COLÓNICOS

Modelo del desarrollo de carcinoma colorectal maligno por una serie de cambios fenotípicos y alteraciones genéticas relacionadas

(Weinberg et al Nature 1997)

FACTORES DE RIESGO PARA LA SUSCEPTIBILIDAD A LOS ADENOMAS DIETA:

Fibra- Fibras de la dieta, los alimentos vegetales y los CHs no absorbibles

ejercen protección frente a neoplasia colorectal- Las fibras poco solubles (salvado de trigo) siguen fermentándose a

traves del colon, liberando productos metabólicos de fermentación (ác grasos de cadena corta: acetato, propionato y butirato)

- AGCC alteran pH a un estado ácido más favorable y son combustible para el colonocito

- Butirato: induce un fenotipo más diferenciado de proliferación celular reducida y de inhibición de tumorogenesis. Puede hipermetilar el ADN equilibrando la pérdida de grupos metilo que es uno de los pasos iniciales en la progresión molecular al cáncer

FISIOPATOLOGÍA DE LOS PÓLIPOS COLÓNICOS

FACTORES DE RIESGO PARA LA SUSCEPTIBILIDAD A LOS ADENOMAS DIETA:

Pero ni la dieta pobre en grasas y rica en fibra, frutas y vegetales ni el salvado de trigo protegen contra la recurrencia de los adenomas

Carcinógenos- Aminas heterocíclicas formadas en la cocción de la carne a

altas temperaturas , p. ej. Parrilladas. Su metabolismo incluye la formación de carcinógenos con oxidación y acetilación . Esta última se correlaciona con riesgo neoplásico colorectal

Micronutrientes- Las vitaminas A, C y E no parecen tener efectos sobre el riesgo

de adenoma- El β caroteno reduce la proliferación celular en colon- El Ca (1200 mg/d) produce reducción modesta (15%) de la

recurrencia de adenomas

FISIOPATOLOGÍA DE LOS PÓLIPOS COLÓNICOS