Fisiopatología de las Neoplasias

Regulación de la división celular

Muerte celular

MORTALIDAD

TOTAL DE MUERTES: 32.587

2004

Fuente: Departamento de Información Poblacional - MSP

Enf. Ap.

Circulatorio

33%

Tumores

23,5%

Otras

Causas

56,5%

SEGUNDA CAUSA DE MUERTE GLOBAL

INCIDENCIA Y MORTALIDAD POR CANCER

DE ACUERDO A LA EDAD

Edad (años)

0 20 40 60 80 100

Tasas E

sp

ecíf

icas

0

1000

2000

3000

4000

5000

Incidencia

Fuente: Programa Vigilancia Epidemiológica – CHLCC, Período 1994-1998

LA EDAD: PRINCIPAL FACTOR DE RIESGO

Fuente: Instituto Nacional de Estadística.

ESTRUCTURA DE LAS MUERTESPrincipales causas - 1900 y 1999

• Con o sin ellos las mutaciones se producen de maneraconstante.

• Favorecen la acumulación de mutaciones necesaria para eldesarrollo del cáncer.

• Si éstos se controlan se podría evitar alrededor del 80-90%de los casos de cáncer.

FACTORES AMBIENTALES

La predisposición genética al cáncer puede manifestarse de diversasformas:

1.- Se puede heredar una mutación que es capaz de predisponer alportador del desarrollo de un tumor.

2.- Se puede heredar una capacidad disminuida para reparar los dañosque normalmente se producen en el DNA, así existen enfermedadesque se heredan de forma recesiva.

3.- Se puede heredar una susceptibilidad que exponga al portador auna mayor afectación por parte de un agente carcinogénico.

FACTORES GENÉTICOS

• Para que el cáncer se genere es necesario que unacélula que tuvo una primera mutación vuelva a mutar demanera aleatoria en varias ocasiones (aprox. entre 3-7veces).

Genera las condiciones que permitan que la célula sesaltee los mecanismos de restricción celular y entre unciclo no controlado de división.

FACTORES GENÉTICOS

A mayor edad, mayor probabilidad de desarrollar cáncer.

Entre más años tenga la persona, mayor el número dedivisiones celulares y más mutaciones acumuladas.

+Procesos de envejecimiento normal de las células que

llevan a fallas en la maquinaria genética.

FACTORES GENÉTICOS

• Para que el tumor se desarrolle es necesaria laestimulación de la angiogénesis, para de estaforma estimular su crecimiento y generarmetástasis.

ANGIOGÉNESIS Y METÁSTASIS

LA METASTASIS ES LA PRINCIPAL CAUSA DE

MUERTE

Proceso por el cual una célula tumoral se desprende del tumor primario, sedisemina por la circulación sanguínea o linfática y genera un tumor secundario adistancia

• Uno de los principales factores involucrados en la génesis del cáncer es laalteración del ciclo celular.

• Esto depende de señales tanto intracelulares como extracelulares queregulan procesos de transducción de señales, permitiendo de esta formaque una célula entre o no en un ciclo de división celular.

• Las células cancerígenas sufren alteraciones en estos procesos decontrol, desencadenando una proliferación descontrolada eindependiente de los factores extrínsecos e intrínsecos.

• Estas alteraciones son el resultado de la sumatoria de mutaciones, lascuales pueden desencadenar una señal de muerte celular o una mejoradaptabilidad al medio, favoreciendo la supervivencia de la poblacióncelular maligna.

CARCINOGÉNESIS

CARCINOGÉNESIS

Actualmente se aceptan al menos tres etapas en el proceso decarcinogénesis:

• Fase de iniciación, resultado de la aplicación de un carcinógeno, el cualproduce una alteración estructural en el ADN que conlleva la activaciónde un oncogén o la inactivación de un gen supresor. Es un procesoirreversible y con memoria.

• Fase de promoción que no requiere necesariamente la exposición alagente carcinógeno pero sí a un segundo agente denominado promotor.Se caracteriza por la expansión de la población iniciada y es reversible.Se desencadena por estímulo de receptores de membrana.

• Fase de progresión tumoral, la neoplasia ya establecida adquierepropiedades que conllevan mayor malignidad, como la capacidad demetástasis o la resistencia a fármacos, probablemente por acumulaciónde nuevas mutaciones en el ADN celular.

CARCINOGÉNESIS

CARCINOGÉNESIS

Aquel capaz de realizar todas las etapas de lacarcinogénesis (iniciación, promoción y progresión).

Sin embargo, algunos carcinógenos completos, a dosisbajas puede que sólo actúe como iniciador siendo eneste caso un carcinógeno incompleto.

CARCINÓGENO COMPLETO

Es considerada como una de las característicasfuncionales principales de las células.

El crecimiento y desarrollo adecuados de los organismosvivos depende del crecimiento y multiplicación de sus

células.

DIVISIÓN CELULAR

Es un conjunto ordenado de eventos que culmina conel crecimiento de la célula y su división en dos célulashijas.

Es el período de tiempo comprendido entre laformación de la célula por división de su célula madrey el tiempo cuando ella misma se divide.

CICLO CELULAR

FASES DEL CICLO CELULAR

FASES DEL CICLO CELULAR

Células no

cíclicas (G0)

Células cíclicas

FASE M

FASE Go

FASE G1

FASE G2

FASE S

TIEMPO

CÉLULAS CÍCLICAS Y NO CÍCLICAS

1. Las que son capaces de entrar alciclo nuevamente por medio deun estímulo adecuado y

Linfocito

Neurona

Se encuentran en G0 y son de dos tipos:

2. Las células diferenciadas terminalmente,que nunca se dividirán.

CÉLULAS NO CÍCLICAS

Es fisiológicamente distinta a una fase G1

prolongada.

Los perfiles de síntesis de RNA y proteínasson diferentes.

La cromatina en las células G0 tiene unmayor grado de condensación.

Los extractos de células en G0 inhiben lasíntesis de ADN.

FASE G0“QUIESCENTE”

Inicia a partir de la citocinesis de la división anterior.

Acumulación del ATP e incremento del tamaño celular.

Gran actividad metabólica: síntesis de diversas proteínas.

Actividades celulares de: secreción, conducción, endocitosis.

FASE G1

Punto de restricción

FACTORES

DE

CRECIMIENTO

REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR

• La existencia de puntos de control del ciclo celularpermiten que todo el proceso tenga lugar cuando lacélula está totalmente preparada.

• Las células mantienen su tamaño durante generacioneslo cual indica que exista un control fino del metabolismocelular para adecuar crecimiento a división.

REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR

REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR

Durante la interfase hay dospuntos de regulaciónesenciales: uno durante G1,antes de la entrada a la faseS y el otro en G2, previo alinicio de la fase M.

En la etapa de división seencuentra el punto M.

• El control de la división celular (y por ende el crecimientocelular) es muy complejo.

• El cáncer puede estar debido a una falla en el control y laregulación del ciclo celular, y el crecimiento normal ycomportamiento de la célula se pierden.

• La maquinaria básica de regulación del ciclo celular estáconstituida por: las ciclinas y las kinasas dependientes deciclinas (Cdk).

REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR

Ciclinas

Cinasasdependientes de ciclinas (Cdk)

REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR

REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR

CDK Ciclina

Substrato

(proteína blanco)

CDK + Ciclina

COMPLEJO ACTIVO

Modificación química

(fosforilación)

Sustrato

(proteína blanco)

Se une al

sustrato

REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR

Complejo cinasa-ciclina

REGULADORES DEL CICLO CELULAR

Mecanismos de regulación

REGULADORES DEL CICLO CELULAR

REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR EN G1

Inhibición de la transcripción

Transcripción de genes

Rb sin fosforilar unida a E2F

Fosforilación de Rb “libera” a E2F

Rb

E2F

RNAE2F

E2F

E2FRb

RbCdk 4,6/ciclina D

REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR

Regulación en G1-S – Rb y E2F

REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR EN G2

Replicación completa Replicación incompleta o ADN dañado

MITOSIS – FACTOR PROMOTOR DE LA

MADURACIÓN

REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR POR DAÑO EN

EL ADN

Estabilización

y aumento de

los niveles de

p53

Papel de p53 en el punto

de control G1

REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR POR DAÑO EN

EL ADN

El daño al ADN incrementa p53

Se activa la transcripción del gene que codifica para un inhibidor de Cdk (p21)

Inhibición del

ciclo celular

Inhibición de la

síntesis de ADN

Detención en G1

p21

p21 mRNA

p53

Incremento en p53

Daño en el DNA

Cdk´s PCNA

INDUCCIÓN DE p21 POR DAÑO AL ADN

Complejo

Ciclina - CDK Ciclina CDK

G1-Cdk Ciclina D* Cdk4, Cdk6

G1/S-Cdk Ciclina E Cdk2

S-Cdk Ciclina A Cdk2

M-Cdk Ciclina B Cdk1**

* Hay 3 tipos de ciclinas D en mamíferos (D1, D2 y D3)

** El nombre original de Cdk1 fue Cdc2

REGULADORES DEL CICLO CELULAR

REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR: RESUMEN

Modalidades de muerte celular

Hotchkiss, R.S. et al., 2009.

Muerte celular

Característica Necrosis Apoptosis

Tamaño celular

Núcleo

Membrana plasmática

Citoplasma

Inflamación

Células afectadas

Fisiológica/Patológica

Aumentado

Picnosis/Cariorrexis/Cariolisis

Rota

Digestión enzimática

Presente

Grupo celular

Patológica

Reducido

Fragmentado

Indemne

Intacto

Ausente

Única célula

Fisiológica/Patológica

Necrosis

- Hace referencia a los cambios morfológicos luego de la muerte celular.

- Es el resultado de la digestión enzimática de la célula lesionada.

- Se pierde la integridad de la membrana plasmática → liberación del contenido

celular → desarrollo de una respuesta inflamatoria.

- Cambios morfológicos → evidenciados en distintas etapas evolutivas según los

métodos utilizados.

- El tiempo en que se evidencias los cambios depende, entre otros, de

- la naturaleza e intensidad de la injuria

- el tipo celular afectado

- Un tipo de muerte celular programada (programa genético que marca el

momento en que se inicia el suicidio celular)

- Dependiente de energía (ATP).

- Desencadenada por una alteración de la homeostasis celular

- factores externos: ligandos extra-celulares, etc.

- factores internos: alteraciones en el ADN, etc.

- Morfológicamente predominan las alteraciones nucleares (condensación de la

cromatina), con escasa afectación citoplasmática.

- Participa en distintos tipos de procesos:

Fisiológicos

- Embriogénesis/Organogénesis

- Homeostasis del sistema inmune

Patológicos

- Agudos: IRA, IAM, stroke,.

- Crónicos: infecciones (VIH), IC,

enfermedades neurodegenerativas,

neoplasias, autoinmunidad, DM.

Apoptosis

• INICIACIÓN

• SEÑALIZACIÓN, CONTROL E INTEGRACIÓN

• EJECUCIÓN

• LIMPIEZA

Apoptosis

Fases de desarrollo

Apoptosis - Iniciación

Taylor, R. C. et al., 2008. Riedl, S. J. et al., 2004.

Apoptosis

Iniciación – Vía extrínseca

- Vía extrínseca o mediada por receptor

- activada por señales provenientes del exterior celular

- deprivación hormonal o de factores tróficos

- interacción entre 2 células a través de moléculas

de superficie (Fas/FasL)

- agentes químicos (CCl4)

- receptores específicos de membrana

Apoptosis

Iniciación – Vía intrínseca

- Vía intrínseca o mediada por la mitocondria

- activada por una amplia de señales relacionadas a estrés celular tanto de

origen intra como extracelular

- estrés oxidativo/nitrativo

- daño del ADN intracelulares

- desregulación génica

- déficit de factores de crecimiento

- radiaciones extracelulares

- hipoxia

- rol importante del citocromo c

Apoptosis

Iniciación – Vía intrínseca

Degterev, A. and Yuan, J., 2008.

Apoptosis

Control e integración

Hotchkiss, R.S. et al., 2009.

Apoptosis

Ejecución

Taylor, R. C. et al., 2008. Riedl, S. J. et al., 2004.

Apoptosis

Limpieza

Taylor, R. C. et al., 2008.

Apoptosis

En la clínica

Enfermedades asociadas a inhibición

de la apoptosisEnfermedades asociadas a un

incremento de la apoptosis

- Cáncer

- por alteración de genes

reguladores (p53, bcl-2)

- Autoinmunidad

- desarrollo de linfocitos

autorreactivos (LES)

- Infecciones virales

- virus capaces de inhibir la

apoptosis (adenovirus)

- Enfermedades neurodegenerativas

- Alzheimer, Parkinson

- Enfermedades hematológicas

- factores tróficos alterados

favorecerían la acumulación de células

inmaduras

- SIDA

- Muerte de linfocitos T CD4+

Modalidades de muerte celular atípicas

- Necroptosis: necrosis “programada”?

- Piroptosis: activación de caspasa-1 con desarrollo de inflamación.

- Pironecrosis: similar a piroptosis pero sin la participación de caspasa-1.

- Entosis: canibalismo celular.

- Paraptosis: disparada por el ILGFR-1; actualmente sin confirmación.

- Anoikis: apoptosis inducida por la pérdida de la “fijación” celular.

- Excitotoxicidad: disparada por aa excitatorios (glutamato); se puede desarrollar

apoptosis o necrosis, dependiendo del estímulo inicial.

- Catástrofe mitótica: mitosis aberrantes.

- Degeneración Walleriana: catabolismo de una parte de la célula (neuronas).