fisiologia epatica annarosa floreani professore associato, università di padova maria chiaramonte...
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FISIOLOGIA EPATICAFISIOLOGIA EPATICAFISIOLOGIA EPATICAFISIOLOGIA EPATICA
Annarosa FloreaniProfessore Associato, Università di Padova
Maria ChiaramonteProfessore Ordinario, Università di L’Aquila
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SCHEMA DELLA SEGMENTAZIONE EPATICA SCHEMA DELLA SEGMENTAZIONE EPATICA
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RAPPRESENTAZIONE DELL’ACINO DI RAPPAPORTRAPPRESENTAZIONE DELL’ACINO DI RAPPAPORT
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FUNZIONI DELL’EPATOCITAFUNZIONI DELL’EPATOCITA
• Secrezione biliare e metabolismo della bilirubina• Metabolismo dei carboidrati• Metabolismo di ormoni e farmaci e detossificazione di sostanze tossiche• Sintesi di proteine plasmatiche• Formazione dell’urea• Metabolismo dei lipidi e delle lipoproteine
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FISIOPATOLOGIA DEL DANNO DELL’EPATOCITAFISIOPATOLOGIA DEL DANNO DELL’EPATOCITA
Le principali alterazioni dell’epatocita sono:
STEATOSISTEATOSISTEATOSISTEATOSI
NECROSINECROSINECROSINECROSI
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Diminuito export di grassi dal fegato
Aumentata mobilizzazione dei grassi di deposito
Alterata ossidazione degli acidi grassi
Aumentata sintesi di acidi grassi
STEATOSISTEATOSI
MECCANISMI:
Definizione: accumulo di grasso nel fegato
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STEATOSI: classificazioneSTEATOSI: classificazioneSi può osservare in molte epatopatie e si può distinguere istologicamente come:
MACROVESCICOLARE (a grosse bolle)
MICROVESCICOLARE (a piccole bolle)
MISTA (a grosse e piccole bolle)
Brunt, Modern Pathology 20: S40, 2007
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STEATOSI: causeSTEATOSI: cause
MACROVESCICOLARE (a grosse bolle) Alcol Tossici MICROVESCICOLARE (a piccole bolle) Sindrome di Reye Steatosi acuta della gravidanza Alterazione dei processi della -ossidazione mitocondriale MISTA (a grosse e piccole bolle) NAFLD (nonalcoholic fatty liver disease) Epatite da HCV Malattia di Wilson Tossici (alcol e sterodi)
Brunt, Modern Pathology 20: S40, 2007
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MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A STEATOSI
MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A STEATOSI
1. GLI ACIDI GRASSI ATTIVANO L’APOPTOSI (aumentano l’espressione di Fas)
Fas receptor
Fas ligand
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MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A STEATOSI
MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A STEATOSI
2. GLI ACIDI GRASSI CAUSANO LA NECROSI
NORMALE: Catepsina B nei lisosomi, Bax nel citoplasma
Catepsina B
BaxBax
Bax
NF-kB TNF
Catepsina BBaxBax
La catepsina B si riversa nel citoplasma e Bax si riversa nella membrana lisosomiale
La catepsina B attiva il TNF
Il TNF causa la morte cellulare amplificando la destabilizzazione lisosomiale
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MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A STEATOSI
MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A STEATOSI
3. LA STEATOSI INDUCE L’INSULINO-RESISTENZA
1. Nel normale il recettore per l’insulina promuove la fosforilazione dei substrati sulla tirosina. Questo porta all’attivazione della PI3-kinasi e facilita il trasporto del glucosio attraverso Glut 4
1
FFAGlut 4
Glut 4Glucosio
Insulina
Insulina
JNK PKC IKK-
IRS-1, IRS-2 Ser/Tir
IRS-1, IRS-2 Tir
PI3-kinasi
PI3-kinasi
2
2. Gli acidi grassi causano la fosforilazione dei substrati sulla serina al posto della tirosina e ciò causa un alterato uptake del glucosio
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MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A STEATOSI
MECCANISMI DEL DANNO DOVUTO A STEATOSI
4. LA STEATOSI INDUCE L’INFIAMMAZIONE
FFA
JNK IKK-
IL-1 IL-6 SOCS
Gli acidi grassi causano stress del reticolo endoplasmico con attivazione di JNK e IKK- con conseguente attivazione di fattori trascrizionali che promuovono la sintesi di citochine e molecole di adesione e quindi richiamo di cellule infiammatorie
Stress del reticolo endopla-smico NF-kB
AP-1
Chemochine Molecole di adesione Cox-2
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NECROSINECROSI
Definizione: processo irreversibile caratterizzato da rigonfiamento cellulare, nucleo picnotico e digitazioni della membrana plasmatica
MECCANISMI:
Danno ipossico-anossico da perfusioneDanno citopatico diretto da parte di agenti tossici o viraliDanno immunologicamente mediatoDanno da accumulo di metalliDanno da alterazione dei processi metaboliciDanno da liperossidazione della membrana plasmatica
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TNF ROS
KC
EPATOCITI
CELL. ENDOT.
PMN
DANNO IPOSSICO-ANOSSICO DA IPOPERFUSIONEDANNO IPOSSICO-ANOSSICO DA IPOPERFUSIONE
MECCANISMIMECCANISMI: riduzione del flusso per bassa gittata (traumi sull’arteria epatica, ipoperfusione nel trapianto di fegato)
CONSEGUENZECONSEGUENZE: danno delle cellule endoteliali, attivazione delle cellule di Kupffer che rilasciano citochine e ROS, sepsi
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EPATOCITI
DANNO CITOPATICO DIRETTODANNO CITOPATICO DIRETTO
MECCANISMIMECCANISMI: distruzione dell’epatocita senza il sistema immunitario dell’ospite
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DANNO IMMUNOLOGICAMENTE MEDIATODANNO IMMUNOLOGICAMENTE MEDIATO
HBV
KC
EPATOCITI
T LINFOCITI
CELLULASINUSOIDALE
GLOBULO ROSSO
VASOSANGUIGNO
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ESEMPI: Emocromatosi Malattia di Wilson
*
DANNO DA ACCUMULO DI METALLIDANNO DA ACCUMULO DI METALLI
REAZIONE DI FENTON: danno ossidativo dei componenti cellulari
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Difetto genetico
Legamecovalente
FARMACOMetabolitatossico +
Proteinecellulari NECROSI
Antigene
T linfocitisensibilizzatiriesposizione
*
**
*DANNO DIRETTO **DANNO IMMUNO-MEDIATO
DANNO DA ALTERAZIONE DEI PROCESSI METABOLICI: ESEMPIO DEL DANNO DA FARMACI
DANNO DA ALTERAZIONE DEI PROCESSI METABOLICI: ESEMPIO DEL DANNO DA FARMACI
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DANNO DA LIPOPEROSSIDAZIONE DELLA MEMBRANA PLASMATICA
DANNO DA LIPOPEROSSIDAZIONE DELLA MEMBRANA PLASMATICA
STRESS OSSIDATIVO
OH+
ROSPerossido di H
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Epatocita
Endotelio Endotelio sinusoidalesinusoidale
Spazio di Disse
Cellula Cellula stellatastellata
Cellula Cellula di di
Kupffer Kupffer
CELLULA DI KUPFFERCELLULA DI KUPFFER
15% della popolazione cellulare del fegato80-90% di tutti I macrofagi
Rimuove materiale estraneo attraverso la FAGOCITOSI
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Epatocita
Endotelio Endotelio sinusoidalesinusoidale
Spazio di Disse
Cellula Cellula stellatastellata
Cellula Cellula di di
Kupffer Kupffer
CELLULA STELLATACELLULA STELLATA
SINONIMI: lipocita, cellula di ItoRappresenta la principale sede di Immagazzinamento della vit A
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Modificato da SL Friedman, J Biol Chem 2000;275:2247-50
Hepatic stellate cells: the effectors of liver wound healing
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LA CELLULA ENDOTELIALE SINUSOIDALELA CELLULA ENDOTELIALE SINUSOIDALE
Hanno forma piatta, tappezzano I sinusoidi e sono dotate di numerose fenestrature attraverso le quali avviene lo scambio di nutrienti, ormoni, prodotti metabolici
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MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEL DANNO EPATICOMECCANISMI DI RIPARAZIONE DEL DANNO EPATICO
RIGENERAZIONERIGENERAZIONERIGENERAZIONERIGENERAZIONE
FIBROSIFIBROSIFIBROSIFIBROSI
APOPTOSIAPOPTOSIAPOPTOSIAPOPTOSI
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ATTORI DELLA RIGENERAZIONE EPATICAATTORI DELLA RIGENERAZIONE EPATICA
STEM CELLS EMATOPOIETICHE
STEM CELLS DEL CANALE DI HERING
CELLULE STELLATE
KC
PMN
CELLULE OVALI
TNF, IFN
TNF, IL-6
TGF, TGF
EPATOCITI COLANGIOCITI
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Cellule dei sinusoidi epaticiCellule dei sinusoidi epatici
Epatocita
Endotelio sinusoidaleEndotelio sinusoidale
Spazio di Disse
Cellula Cellula stellatastellata
Cellula di Cellula di KupfferKupffer
MECCANISMI CELLULARI DELLA FIBROGENESIMECCANISMI CELLULARI DELLA FIBROGENESI
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SL Friedman J Biol Chem 2000;275:2247-50
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Spazio portale
Fibrosi viraleFibrosi virale
1.1. –– Necrosi a ponte porto-centraleNecrosi a ponte porto-centrale
2. –2. – Epatite da interfaccia e sviluppo di setti che Epatite da interfaccia e sviluppo di setti che circondano il parechimacircondano il parechima
3. –3. – Perdita di connesssioni vascolari con il sistema portale Perdita di connesssioni vascolari con il sistema portale
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fibrosi biliarefibrosi biliare
Spazio portale
Formazione di setti porto-portaliFormazione di setti porto-portali
La vena centrolobulare è conservataLa vena centrolobulare è conservata
Modello BDL Modello BDL
CBPCBP
CB CB secondaria secondaria CSPCSP
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Spazio portale
1.1. –– Ostacolo al deflusso venoso (es. Ostacolo al deflusso venoso (es. insufficienza cardiaca congestizia, s. di insufficienza cardiaca congestizia, s. di Budd-ChiariBudd-Chiari2. –2. – Sviluppo di setti centro-centrali e di Sviluppo di setti centro-centrali e di “lobulazione invertita”“lobulazione invertita”
Fibrosi centrolobulare
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APOPTOSIAPOPTOSI
DEFINIZIONE = morte programmata (o suicidio cellulare)
Può interessare tutte le cellule, nel fegato interessa principalmente gli EPATOCITI: i corpi di Councilman sono corpi apoptotici
SI VERIFICA IN TUTTE LE MALATTIE EPATICHE ACUTE E CRONICHE ED E’ UN FENOMENO PROTETTIVO NEI CONFRONTI DELLA CARCINOGENESI
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Proteine citoscheletro
Proteine chinasi
Proteine segmentazione
RNA
Proteine riparazione
DNA
DNA
Caspasi 7
Caspasi 9Caspasi 3
Caspasi 9
Apaf-1
Citocromo cMitocondrio
Caspasi 8
FADDDeathdomain
ICAD
CAD
Fas FasLAPOPTOSIAPOPTOSI
Sentrine
BcL-2 BcL-x McL-1
IAP
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TRIGGER DA STIMOLIDIVERSI ADDENSAMENTO DELLA
CROMATINA
SUPERFICIE IRREGOLAREE NUCLEO PICNOTICO
NUCLEO FRAMMENTATOCELLULA FRAMMENTATA
CORPI APOPTOTICI
EVENTI MORFOLOGICI DELL’APOPTOSI
FAGOCITOSI DA PARTE DELLE CELLULE ADIACENTI