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UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
FACULTAD DE MEDICINA
Y NEUTROPENIA EN
PACIENTES ONCOLOGICOS
PEDIATRICOS
Estudio del patrón local de microorganismosresponsablesde infección grave
TESIS DOCTORAL
MARIA JOSE TORRES VALDIVIESO
FIEBRE
MADRID 1996
DON ENRIQUE CASADO DE FRIAS, DIRECTOR DEL
DEPARTAMENTO DE PEDIATRíA DE LA UNIVERSIDADCOMPLUTENSE DE MADRID.
HACE CONSTAR:
Que D~ MARIA JOSE TORRES VALDIVIESO harealizado el trabajo titulado “ FIEBREY NEUTROPENIAEN PACIENTES ONCOLOGICOSPEDIATRICOS. Estudio del patrón localde microorganismos responsables de in-fección grave”, bajo la dirección delPROFESORANGEL NOGALESESPERT, miembrode este Departamento.
Este estudio se encuentra finalizado ypuede ser defendido como TESIS DOCTORAL.
Madrid, a cuatro de junio de mil nove-cientos noventa y séis.
~2
DON ANGEL NOGALESESPERT,CATEDRÁTICO DE PEDIATRIA DE LA
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID, comoDirector,y DON JOSE
TOMAS RAMOS AMADOR, comoCo-Director,
HACEN CONSTAR:
Que D0 MARIA JOSE TORRES VALDIVIESO ha realizadobajo su
dirección el trabajo titulado “FIEBRE Y NEUTROPENIA EN
PACIENTESONCOLÓGICOSPEDIÁTRICOS.Estudiodel patrónlocal
de microorganismosresponsablesde infeccióngrave”, paraserdefendido
comoTESISDOCTORAL.
Dicho estudioseencuentraterminadoy reúne las condicionespara ser
presentado,en efecto,comoTESISDOCTORAL.
Madrid, acuatrodejunio de mil novecientosnoventay seis.
A mis padres, por darme todo.
A mis jefes, Carmen y Jesús, por su cariño y formación.
A mi hermana, por ayudarme siempre.
A mis sobrinos, por ser la “chispa” de mi vida.
A la pequeña María, que aún no ha nacido , para que sea
tan inteligente y buena como sus padres.
1
AGRADECIMIENTOS
• Al ProfesorAngel NogalesEspert,directorde estetrabajo,porsu apoyoconstante,pacienciay tiempo dedicados.
• A la secciónde Inmunodeficienciasy en particular,al Dr RamosAmador,por suayudadesinteresaday colaboraciónprestadaen todomomento.
• A JoséLuis Vivanco,porcompartirel trabajodiarioy estimularmeaterminarestatesis.
• Al Servicio de Microbiología, en especial a los Dres Rafa Delgado,Palacio y Francisca Sanz por su ayuda sobre aspectos microbiológicos.
Amalia del
• A Javier De la Cruz, por su colaboración en la parte estadística.
• A mi amiga M~ Carmen, por darme los retoques finales.
• A Mercedes, por su simpatía y ayuda.
• Al personal de la Biblioteca, en especial a Wigberta, por su lucha incondicionalpara que tengamos la mejor información médica a nuestra disposición y a Elena, porsuinterésy apoyo.
• A todo el personal de la sección de Oncología Pedi~trica por la profesionalidad ycariño con que tratan a los tunos.
II
ABREVIATURAS
-Ak
- ASCO
- ATB amplio E
-BGN
-BGP
- Bx
- Cefta
-CMI
-CMB
- EORTC
- EPINE
- G-CSF
- GM-CSF
- Lavado BA
-LLA
- LNLA
-LNH
MSKCC
M.O.
Amikacina.
American Society Clinical Oncology.
Antibióticos de amplio espectro.
Bacteriemia por gram negativos.
Bacteriemia por gram positivos.
Biopsia.
Cestazidima.
Concentración mínima inhibitoria.
Concentración minima bactericida.
European Organization for Research and Treatment of Cancer.
Estudio sobre prevalencia de infección nosocomial en España.
Factor estimulante de colonias granulociticas.
Factor estimulante de colonias granulo-monocíticas.
Lavado broncoalveolar.
Leucemia linfoblástica aguda.
Leucemia no linfoblástica aguda.
Linfoma no Hodgkin.
Memorial Sloan Kettering Center.
Médula ósea
III
- NCCLS
-NCI
-NT
-OR
- Proc. DTO
- Rto
- SAMR
- SEMR
- Tei
- TMP/SMXo
lis
-TTO
National Cominee for clinical Iaboratory standards.
National Cancer Institute.
Neutrófilos totales.
Odds ratio.
Procedimiento diagnóstico.
Recuento.
Staphylococcus
Staphylococcus
Teicoplanina
Trimetoprim-sulfametoxazol.
Tratamiento.
aureus meticilin resistente.
epidermidis meticilin resistente.
Iv
INDICE
Página
1. INTRODUCCION
1.1. CONSIDERACIONES GENERALES 2
1.2. FACTORES QUE PREDISPONEN A LA INFECCION ENLOS PACIENTES ONCOLOGICOS 4
1.3. CLASIFICACION DE LOS EPISODIOS DE FIEBRE YNEUTROPENIA 9
1.4. MICROORGANISMOS IMPLICADOS EN LA INFECCION:
1.4.1. Bacteriasy hongos: 141.4.1.a.Cambiosen el espectrobacterianoy fúngico durantela última década. 141.4.1.b.Cambiosen el perfil de sensibilidadantibióticadurantela última década. 20
I.4.2.Virus y parásitos 26
1.5. MANIFESTACIONES CLíNICAS DURANTE LOS EPISODIOSDE FIEBRE Y NEUTROPENIA 27
1.6. PLAN DIAGNOSTICO - TERAPEUTICO 28
1.6.1. Valoracióndiagnóstica 28
1.6.2. Regímenesterapéuticosempíricos 29
1.6.3. Tratamientoantifúngicoempírico 35
1.6.4. Modificación del tratamientoempírico 35
1.6.5. Duracióndel tratamientoempírico 39
1.6.6. Profilaxis antibiótica 43
I.6.7.Profilaxisantifúngica 45
1.6.8. Empleo de citokinas 48
1.7. PERSPECTIVAS FUTURAS 50
y
II. OBJETIVOS 55
III. PACIENTES Y METODOS 57
111.1. DISEÑO DEL ESTUDIO 57
111.2. CRITERIOS DE INCLUSION/EXCLUSION 62
111.3. VARIABLES DE ESTUDIO: DEFINICIONY ESCALADE MEDIDA 62
111.3.1. Variables cíñúcas 63111.3.2. Variables radiológicas . 64111.3.3. Variables analíticas 64111.3.4. Variables microbiológicas 65111.3.5. Variables diagnósticas:
111.3.5.1. Al inicio del episodio 67111.3.5.2. Durantela evolución 69
111.3.6. Variables terapéuticas 70
111.4. METODO 72
111.4.1. Variables clhilcas 72III .4.2. Variables analíticas 72111.4.3. Variables microbiológicas 73
111.5. RECOGIDA DE DATOS Y MANEJO DE LA
INFORMACION 74
111.6. PLAN DE ANALISIS 75
VI
IV. RESULTADOS .79
IV. 1. CARACTERISTICAS DE LA POBLACION
IV.l.l.IV.1.2.IV.1.3.
Pacientes excluidosDistribución de los episodiosfebrilespor patologíasCaracterísticasde interésde la poblaciónde estudio
IV.2. INFECCIONES DOCUMENTADASAL INICIO DELEPISODIO FEBRIL
IV.2.1) Microbiológicamente documentadasIV.2.2) Cifrúcamente documentadasIV.2.3) Infección dudosaIV.2 .4) Fiebre inexplicadaIV.2.5) Episodios no encuadrablesdentro de los
grupos anterioresIV.2.6) Mucositis oral
IV.3. INFECCIONESEVOLUCION DEL
IV.3. 1)IV.3.2)IV. 3.3)
IV.4. SENSIBILIDADPRODUCTORES DE
DOCUMENTADASDURANTE LAEPISODIO FEBRIL
Microbiológicamente documentadasClínicamente documentadasFiebre recurrente e infección dudosa
ANTIBIOTICA DE LOS GERMENESBACTERiIEMIA
NS. RESULTADOS TERAPEUTICOS
IV.6. FACTORESBACTERIEMIA Y/O
DE RIESGOINFECCION
DE PADECERFUNGICA GRAVE 112
Al inicio del episodio febrilBacteriemiapor StreptococcusvirldansDurante la evolución
79
797981
83
84888990
9091
92
939498
99
104
IV.6. 1)IV.6.2)IV.6.2)
112114116
VII
y. DISCUSION .
VI. CONCLUSIONES
VIL ANEXOS
VIII. BIBLIOGRAFíA
120
136
139
142
VIII
INTRODUCCION
Introducción
1. 1 CONSIDERACIONES GENERALES
Los episodios de fiebre y neutropenia son importantes en los pacientes
oncológicos por su frecuencia (aproximadamente una tercera parte presentaré
fiebre durante las fases de neutropenia severa (NT < 500/mm3» <1> y por ser
una de las principales causas de morbi-mortalidad. 12,3)
La neutropenia condiciona una disminución de la respuesta inflamatoria,
por ello los síntomas y signos de infección son habitualmente mínimos y la fiebre
es, a menudo, el primer y único signo de infección. Por este motivo es funda-
mental valorarla y se recomienda obtener cultivos e iniciar tratamiento antibiótico
empírico lo más precozmente posible
En 1971, Schimpff y col. fueron los primeros en proponer el tratamiento
empírico con antibióticos de amplio espectro en todo paciente neutropénico con
fiebre. La mortalidad de las sepsis por gram negativos pasó, gracias a esta
actuación terapéutica, de un 90% a un 10%, la mortalidad actual global de los
episodios de fiebre y neutropenia es de un 5%. (4)
Para que la cobertura antibiótica empírica sea lo más adecuada posible es
fundamental conocer la epidemiología y sensibilidad de los gérmenes infectantes
en cada centro, pues los microorganismos aislados corresponden en la mitad de
los casos a gérmenes adquiridos en el hospital (5>
Para unificar criterios e investigar sobre las actitudes terapéuticas más
adecuadas se creó en 1973 un subgrupo dentro de la EORTC (European
Organization for Research and Treatment of Cancer>: EORTC International
Antimicrobial Therapy Cooperative Group destinado a investigar sobre el
tratamiento antibiótico óptimo inicial mediante la realización de estudios
multicéntricos. Este grupo más tarde cambiaría de nombre denominándose
EORTC Antimicrobial Therapy Coaperative Group , formando parte de él centros
de la mayoría de los países europeos. En EEUU, los estudios de mayor relevancia
2
Introducción
son los procedentes del MSKCC <Memorial Sloan Kettering Cancer Center) y del
NCI (Nacional Cancer Institute>.
A través de ellos, se ha observado que el patrón de gérmenes responsa-
bles de infección ha variado con el tiempo: hasta finales de los setenta las
bacteriemias por gram negativos representaban 2/3 partes del total y el resto
eran causadas por gram positivos; en la década de los ochenta la incidencia de
infecciones por gram positivos aumentó en un 30%, disminuyendo en proporción
similar la debida a gram negativos <6).
Desde que se evidenció que la instauración precoz del tratamiento
antibiótico disminula la mortalidad, ésta se ha considerado una medida de
actuación indiscutible, pero la tendencia actual es a establecer grupos de alto y
bajo riesgo de infección, mediante la valoración de factores predictores, con la
finalidad de que las pautas antibióticas y la duración del tratamiento no sea tan
indiscriminado. (7>
3
Introducción
1.2. FACTORES QUE PREDISPONEN A LA INIFECCION
El niño oncológico en tratamiento quimioterápico se encuentra en un
estado de inmunosupresión que le predispone a adquirir infecciones graves.
La alteración cuantitativa y funcional de la serie granulocítica y del sistema
monocito-macrófago, la rotura anatómica de la piel y mucosas, el cambio de la
flora intestinal y la alteración de la respuesta inmune humoral y celular son entre
otros, los principales factores predisponentes. (Fig. 1) (8)
DEFICITIHUMORAL
DE FIC IT3. CELULAR
ALT. SIST.MONOCITO-
MACROFAGO
tGRANULOCITOPENIA
4ALT BARRERADEFENSIVA
MALNUTRICION ALT FLORAINTESTINAL
jIL 44
CANCER INTENSIDAD Y TIPODE TRATAMIENTO
Fig. 1. Alteración de los mecanismos de defensa en el paciente oncológico.
4 4
4
Introducción
1.2.1. ALTERACION CUANTITATIVA Y FUNCIONAL DE LA SERIE
GRANULOCITICA Y DEL SISTEMA MONOCITO-MACROFAGO
La neutropenia es uno de los factores más importantes que influye tanto
en la adquisición de la infección como en su evolución posterior. Bodey y col.
en un trabajo ya clásico publicado en 1966, fueron los primeros en demostrar
la relación cuantitativa existente entre granulocitopenia y desarrollo de infección
grave en pacientes con leucemia aguda. Demostraron que el riesgo de padecer
una infección grave dependía de la severidad, evolución y duración de la
neutropenia. En relación con la severidad : los pacientes con recuento de
neutrófilos c 500/mm3 tenían mayor riesgo de padecer infección grave, siendo
un subgrupo especial con riesgo aun más elevado los que presentaban
neutrófilos < 100/mm3 <Fig.2>. En relación con la evolución : si el recuento de
neutrófilos durante la infección tendía a bajar , aumentaba la probabilidad de
padecer una infección grave (Tabla 1>. Y en cuanto a la duración: si la
neutropenia <NT c 100/mm3> persistía 2 semanas, el riesgo de infección era del
50%; siendo del 80%, si persistía 3 semanas y del 100%, si persistía 5 semanas
(Fig 3) (9).
Además de neutropenia, la quimioterapia provoca alteración funcional de
la serie granulocítica y del sistema mononuclear-macrofágico, todo ello se
traduce en riesgo elevado de infecciones bacterianas y fúngicas. (8)
5
Introducción
Porcentaje de días con infección
60
50
401—Remisión
30 -4—Total-o- Recaída
20
10
o<100 >1500
Ato de Neutrólilos
Fig.2. Porcentaje de díasen pacientes leucémicos.
con infección en relación con el recuento de neutrófilos,
Ato de Granulocitos /mm3
Cambio
Episodios
Total FatalInicial
no<100 Ninguno 15 80<1000 Ninguno o calda 44 59<1000 Elevación, pero < 1000 15 40<1000 Elevación > 1000 26 27>1000 Elevación 44 32
TABLA 1. Frecuencia de infección grave en relación con el recuento de granulocitos durante la1a
semana de infección.
6
100-500 500-1000 1000-1500
Introducción
100ww 80o,
60 --NT c 100]oo 40 -~—NT clOOOJe-,w~ 20
* o0 1 2 3 4 5 6 7 8 91011121314
SEMANAS
Fig.3. Incidencia de infección grave en relación con la duración de la neutropenia.
1.2.2. ROTURA ANATOMICA DE PIEL Y MUCOSAS Y CAMBIOS DE LA
FLORA INTESTINAL
La integridad de la piel y mucosas constituye la primera barrera defensiva
contra la infección exógena y endógena.
La mucosa del tracto gastrointestinal está dañada en la mayoría de los
pacientes por efecto de la quimioterapia, constituyendo una de las principales
puertas de entrada para la infección. Más del 80% de las infecciones microbioló-
gicamente documentadas son causadas por gérmenes que forman parte de la
microflora endógena y, aproximadamente, la mitad de estos gérmenes son
adquiridos en el hospital. Esta microflora endógena cambia durante la
hospitalización y se modifica aún más cuando se administran antibióticos de
amplio espectro que destrozan la flora anaerobia potencialmente beneficiosa (5).
Por este motivo, tiene especial interés la decontaminación intestinal y establecer
una política antibiótica adecuada, conociendo losgérmenes que causan infección
en los pacientes de cada centro.
7
Introducción
Las agresiones a la integridad cutánea con catéteres intravenosos
tunelizados en el tejido subcutáneo, las frecuentes punciones venosas, biopsias
de médula ósea, etc. son también, en parte, responsables del elevado número
de infecciones por gram positivos que padecen estos pacientes.
1.2.3. ALTERACION DE LA RESPUESTA INMUNE
Las células efectoras de la respuesta inmune se verán afectadas tanto por
la quimioterapia como, en ocasiones por la propia enfermedad de base,
condicionando déficit de inmunidad humoral y/o celular . El déficit de inmunidad
humoral aumenta el riesgo de infección por bacterias capsuladas (Streptococcus
pneumoniae, Haemophylus ¡nfIuenzae , Ne¡ssería meníngitidís> y la parasitacián
por Giardia lambía. El déficit de inmunidad celular aumenta el riesgo de
infecciones fúngicas, reactivaciónviral y de infección por bacterias intracelulares
<Listeria monocytogenes, Salmonella sp, Mycobacterium tuberculosis, etc.)
1.2.4. OTROS FACTORES
El déficit nutricional que con frecuencia existe en el paciente oncológico
y otros factores, como la obstrucción del órgano en que asienta el tumor,
pueden aumentar el riesgo de infección <10>.
8
Introducción
1. 3. CLASIFICACION DE LOS EPISODIOS DE FIEBRE Y
NEUTROPENJA
En 1 978, en su 10 Ensayo, la EORTCestableció la clasificación de los
episodios de fiebre y neutropenia en función del curso clínico y microbiológico,
en cuatro grupos, para poder obtener posteriormente información con respecto
a la eficacia del tratamiento antibiótico. Esta clasificación la sigue empleando la
EORTC en sus estudios y divide a los episodios febriles en:
Infección mícrobiológícamente documentada : si se identifica un germen
responsable de la infección a partir de cultivos de sangre, material histológico u
otros cultivos obtenidos a partir del foco clínico.
Infección clinícamente documentada : cuando existen síntomas y signos de
infección, pero los cultivos son negativos.
Infección posible : cuando hay síntomas y signos equívocos de infección sin
comprobación microbiológica, pero la evolución clínica es compatible con la
existencia de infección.
Infección dudosa : cuando se trata de un episodio febril en el que retrospectiva-
mente se comprueba que no estaba relacionado con infección.
En este 1~ ensayo, los episodios febriles resultaron ser: (Tabla II)
Un 43%, infecciones microbiológicamente documentadas, de ellas el 22%
correspondió a bacteriemias.
Un 20% , infecciones clínicamente documentadas.
Otro 20% , infecciones posibles.
Y un 17%, infecciones dudosas. (11>
9
Introducción
Clasificación de Infección N0 Pacientes <%)
Microbiológicamente documentada:con Bacteriemia 140 (22>sin Bacteriemia 129 (21)
Clínicamente documentada 127 (20)Posible 124 (20>Dudosa 105 (17)
TABLA II: Infección en pacientes granulocitopénicos con fiebre. EORTC 1978.
En estudios actuales, la distribución de los episodios febriles dentro de
estos cuatro grupos sigue manteniendo un porcentaje similar. En el ensayo de
la EORTC publicado en 1993, el 29.5% de los episodios fueron infecciones
microbiológicamente documentadas <de ellas el 24.5% bacteriemias>, el 27.5%
infecciones clínicamente documentadas y el 43% fueron fiebres inexplica-
das. (1 2)
La Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas publicó en 1990 las
bases respecto al diseño de los ensayos clínicos y tratamiento antibiótico
empírico a administrar en los pacientes neutropénicos. Esta Sociedad Americana
clasifica los episodios infecciosos únicamente en 3 categorías:
.Infección microbiológicamente definida: dentro de ella, incluye:
Las bacteriemias primarias, tanto por germen único como polimicrobia-
nas, en las que el germen es aislado exclusivamente en el hemocultivo.
Las infecciones en que se aisla un germen a partir de un foco clínico (ej.
neumonía, celulitis> con o sin bacteriemia concomitante.
Infección clinicamente definida: cuando se objetiva un foco clínico (ej.
neumonía, celulitis> pero no se aisla ningún germen.
10
Introducción
.F¡ebre inexpilcada: cuando no hay foco clínico ni evidencia microbiológica de
infección. La fiebre inexplicada es comparable al concepto de “infección posible”
de la EORTC. Para la Sociedad Americana el término “infección dudosa” no
debería existir, estos casos deberían excluirse directamente <13>. Una clasifica-
ción basada en la establecida por la Sociedad Americana será la empleada en
este estudio.
1.4. MICROORGANISMOS IMPLICADOS EN LA INFECCION:
1.4.1. BACTERIAS Y HONGOS.
Las bacterias y los hongos son los microorganismos implicados con más
frecuencia en la infección en los pacientes neutropénicos. Los tratamientos
profilácticos y empíricos empleados en el manejo de estos pacientes van
dirigidos a cubrir fundamentalmente este grupo de gérmenes, por eso será sobre
las bacteriemias e infecciones fúngicas graves sobre las que nos centraremos en
la tesis.
l.4.1.A. CAMBIOS EN EL ESPECTRO BACTERIANO Y FUNGICO EN LA
ULTIMA DECADA
En los episodios febriles de los pacientes neutropénicos, la incidencia de
bacteriemia es del 20% <2,3); esta cifra se sigue manteniendo estable a lo largo
de los años, pero ha cambiado el espectro de gérmenes responsables. Hasta
finales de los setenta, las bacteriemias por gram negativos representaban 2/3
del total y el resto eran causadas por gram positivos.
Durante la década de los ochenta la frecuencia de infecciones por gram
positivos ha aumentado en un 30%, disminuyendo en proporción similar la
debida a gram negativos. Staphyíococcus aureus y especialmente Staphylococ-
11
Introducción
cus epidermidis han pasado a ser los aislamientos más frecuentes (7). Los
patógenos asociados con mayor mortalidad siguen siendo los bacilos gram
negativos, principalmente Enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa.
Las infecciones específicas del enfermo granulocitopénico son de origen
endógeno: los bacilos gram negativos de la familia de las Enterobacterias hasta
la década de los ochenta fueron los gérmenes predominantes. Estos provienen,
fundamentalmente, del tracto digestivo; su paso a la sangre se produce a través
de la mucosa digestiva, favorecido por la mucositis secundaria a la quimiotera-
pia. Con respecto a los bacilos gram negativos puede decirse que su incidencia
global va disminuyendo y la incidencia relativa por géneros varía según los
centros. En la mayoría de los hospitales, Escherichia cok y KIebsieIla pneumo-
niae siguen siendo los gérmenes predominantes; la incidencia de infección por
Pseudomonas aeruginosa ha disminuido en ciertas instituciones, como en el
National Cancer Institute, sin que se sepa la causa. Como este tipo de
infecciones se asocia con morbilidad y mortalidad elevada, el que haya
disminuido su incidencia ha mejorado la supervivencia de estos pacientes y ha
permitido flexibilizar el tratamiento empírico (14>. La incidencia de infecciones
debidas a otros gram negativos, tales como Serratia spp, Enterobacter cloacae,
Acinetobacteranitratus, Pseudomonas cepacia y Stenotrophomonas maltophília
<antes Xanthomonas maltophiia> , a diferencia de lo que ocurre con la P.
aeruginosa va aumentando; a este hecho probablemente esté contribuyendo la
administración de antibióticos de amplio espectro como cefalosporinas de 3a
generación y carbapenems (15,16).
Los gérmenes anaerobios son causa poco frecuente de infección,
representando menos del 1 % de los aislamientos (17) . Uno de los implicados
más frecuentemente es el Clostrldium diffidile que origina diarrea en pacientes
con tratamiento antibiótico de amplio espectro (17,18). Otros anaerobios
asociados a gram negativos contribuyen a la aparición de infecciones mixtas
tales como gingivitis necrotizante , tiflitis o celulitis perianal (19).
12
Introducción
Los gérmenes gram positivos, han aumentado su incidencia a partir de
1980 , siendo Staphylococcus aureus y, especialmente, Staphylococcus
epidermidis los aislamientos predominantes. También ha aumentado la
incidencia de otros gram positivos, como Enterococcus spp. y Streptococcus
viridans.
Después de los estafilococos, los más frecuentes dentro de los gram
positivos son los estreptococos, en concreto Streptococcus viridans, nuevo
gran protagonista de los últimos años, que ha comenzado a ser responsable de
infecciones graves (20>. Los factores de riesgo predictores del desarrollo de
septicemia por Streptococcus viridans en pacientes neutropénicos en distintos
estudios, han sido (21, 22 y 23>: recibir profilaxis con TMP-SMX o fluorquino-
lonas, presentar importante toxicidad gastrointestinal inducida por la quimiotera-
pia, recibir antiácidos o antihistamínicos H2 y presentar neutropenia severa. La
infección por Streptococcus viridans en estos casos se explicaría por el
sobrecrecimiento de organismos resistentes al TMP-SMX o a las fluorquinolonas
en un ambiente alcalino, favorecido por la administración de los antiácidos junto
a la ulceración del tracto gastrointestinal causada por la quimioterapia, que
serviría de puerta de entrada (21,22>. El Streptococcus viridans es capaz de
ocasionar un cuadro grave hasta en un 25% de las bacteriemias conocido como
Alpha strep shock syndrome”, caracterizado por la aparición posterior al
comienzo de la fiebre de: hipotensión, rash con descamación de palmas y
plantas y/o síndrome de distress respiratorio del adulto. La citarabina a altas
dosis aumenta el riesgo de padecer “alpha strep shock syndrome” en los
pacientes que presentan bacteriemia por Streptococcus viridans. (23, 24>
La incidencia de enterococo también ha aumentado. Este germen que
durante años ha sido considerado invasor secundario, acompañante de otros
patógenos, tiene hoy claro papel como patógeno primario <25>.
13
Introducción
Las Mycobacterias no son causa importante de infección en estos
pacientes. Durante los últimos años, la incidencia de tuberculosis incluyendo
infecciones por especies resistentes ha aumentado, especialmente en pacientes
con SIDA. Aunque el impacto de esta infección en el inmunosuprimido con
cáncer está por definir, se debe considerar entre una de las posibles causas de
fiebre en el paciente con cáncer (26). Además Mycobacterias de crecimiento
rápido como Mycobacterium cheloneiy PA. fortuitum han sido encontradas como
gérmenes productores de infección asociada a catéter (27).
Las Micosis invasivas han comenzado a ser un problema serio, especial-
mente en pacientes con neutropenia prolongada. Un aumento en la incidencia
de infecciones fúngicas ha sido documentado en varias instituciones. En un
estudio del National Nosocomial Infection Surveillance System la fungemia se
dobló como causa de infección nosocomial pasando del 5.4% al 10.5% (28). En
los niños con cáncer, la candidemia es la micosis nosocomial más común. Series
de autopsias han mostrado que entre 10-40% estaban infectados por hongos,
muchos de los cuales no habían sido diagnosticados pre-mortem (29,30>.
La Candida albicans es la especie más comúnmente aislada en el huésped
inmunosuprimido seguida de la Candida tropicalis. Otras especies menos
frecuentes son la C. kruset la C.glabrata y la C. parapsiosis; estas dos últimas
suelen causar infección en pacientes con catéter central y que reciben alimenta-
ción parenteral (31-34>. El empleo de antifúngicos profilácticos frente a los que
son resistentes, está haciendo que aumente su incidencia (38>.
El espectro de candidiasis diseminada está también cambiando, de modo
que las formas crónicas están aumentando en frecuencia. La candidiasis
diseminada crónica que se manifiesta fundamentalmente en forma de “candidia-
sis hepatoesplénica”, es la variedad que más ha aumentado. Se produce sobre
todo en pacientes con enfermedades hematológicas malignas y debe sospechar-
se en todo paciente con fiebre persistente o en el que reaparece fiebre una vez
recuperada la neutropenia y presenta en el perfil hepático, elevación de la
14
Introducción
fosfatasa alcalina. En la ecografía o TC abdominal, lo típico es objetivar
imágenes de abscesos profundos en forma de “ojo de buey” (35,36>.
En los últimos 20 años ha aumentado también la incidencia de infección
debida a Aspergillus, entre los pacientes inmunosuprimidos <32>. La especie
aislada con más frecuencia es el Aspergilíus fumigatus, seguida del A. fiavus
(37). Con menos frecuencia se aislan hongos como: Tr¡chosporonspp, Fusarium
spp y Pseudafleschería boydll que antes eran considerados contaminantes pero
que actualmente se están identificando como responsables de infección (32).
Durante la década de los ochenta, por tanto, los cambios fundamentales
en cuanto a los organismos infectantes han sido
Aumento de la frecuencia de infección causada por gram positivos: el
género Staphylococcus seguido de los géneros Streptococcus y Entero-
coccus se han convertido en los organismos predominantes.
Cambio en el espectro de las infecciones por gram negativos:
- Disminución de las infecciones debidas a E. coíi y en algunos
centros, también a Pseudomonas aeruginosa.
- Aumento de las infecciones debidas a Klebsíella spp, Enterobacter
spp, Seria tía spp y Pseudomonas no aeruginosa.
- Reemergencia de infección por Mycobacterias.
• Aumento de las infecciones fúngicas:
- De la candidemia nosocomial.
- De candidiasis crónicas diseminadas.
- De infección por candida de tipo no albicans, aspergillus e incluso
de hongos que previamente no eran patógenos.
15
Introducción
Las causas del cambio en la epidemiología de la infección en el
granulocitopénico son
• El uso de quimioterapia cada vez más intensiva, que conduce a mucositis
más intensa y neutropenias más prolongadas.
• El uso cada vez más frecuente de catéteres centrales para la administra-
ción de quimioterapia <39>.
• El empleo de profilaxis antibiótica en forma de antibióticos orales
absorbibles <tales como trimetoprim-sulfametoxazol o fluorquinolonas) que ha
demostrado ser eficaz en la disminución de la sepsis por gram negativos pero ha
provocado un aumento de las sepsis por gram positivos <40).
Las series principales que constatan estos cambios son: las de EORTC
(Tabla III> <41> y (Tabla IV> (11 y 12) y del MSKCC (Tabla V> <42).
En la serie de EORTC, se observa que desde el ensayo 1 al VIII la bacterie-
mia por gram positivos ha pasado a representar del 5.8% del total de los
episodios de fiebre y neutropenia en pacientes oncológicos al 15%, consideran-
do solamente los aislamientos bacterianos únicos y que la incidencia relativa de
cada uno de los géneros de gram positivos no cambió significativamente.
%BGP %BGN
EORTC Ensayo 1 (1 973-1978> 5,8 15,7EORTC Ensayo II <1978-1980) 7,8 15,7EORTC Ensayo III <1980-1 983> 9 12,9EORTC Ensayo IV (1983-1986) 10,1 14,5EORTC Ensayo V (1986-1 988> 17,7 10,5EQRTC Ensayo VIII (1 988-1 990) 15,0 6,8
TABLA III: Bacteriemias por gram positivos (BGP> y gram negativos <BGN>, excluidas lasbacteriemias polimicrobianas . EORTC.
16
Introducción
Microorganismos
E.caliP.aeruginosaKlebsiella sppOtros Gram neg.
%de gram negativosrespecto del totalde aislamientos
Ensayo 1 Ensayo II Ensayo III Ensayo IV Ensayo y Ensayo VIII
30.2%11.8%17.5%8.5%
68%
28.6%15.6%12%7.8%
64%
28 %15%6%8%
57%
28%15.1%4%
10 %
57%
20.8 %4.2 *
4.2%6.6%
11.7 %5.8%Z3%7.6%
36% 27.5%
5. aureusEstaf. coagulasa neg.5. pneumoniaeOtros Gram pos.
% de gram positivosrespecto del totalde aislamientos
Candida spp% respecto del totalde aislamientos
TOTAL AISLAMIENTOS
TOTAL EPISODIOSFEBRILES
18.4%3.5%:3.5%2.6%
28%
5%
152
453
8.7%7.8%5.2%
10.3%
32%
4%
115
419
10% 11%15 % 8.4%5% 2.6%7 % 18%~
37%
5%
99
582
40%
3%
225
872
TABLA IV Porcentaje de aislamientos correspondientes a las bacteriemias y fungemiasdocumentadas durante los episodios de fiebre y neutropenia. EORTC.
* Pseudomonas spp /4* 93% Streptococcus vir¡dans / * *420.8% 5. viridans 1*4*4 25.2% 5. viridans.
9.4%23.2%
1.9%29.3%~
7.5%
23 %
**
64% 61%
7
211
747
170
694
17
In¡roducción
En la serie del MSKCC se objetiva también aumento en la incidencia de las
sepsis por gram positivos. En la Tabla V se expone el porcentaje respecto al total
de aislamientos de cada germen durante 3 períodos de tiempo : 1972-1973
1981-1982 y 1988 . Se objetiva disminución significativa en el número de
aislamientos de enterobacterias y de anaerobios. Las bacterias anaerobias en el
último estudio constituían el 3%del total de los aislamientos, mientras que en
la década de los setenta representaban el 10%. Desde 1973 ha aumentado la
incidencia de gram positivos, especialmente los aislamientos de estafilococos
coagulasa negativos, Corynebacterium spp y Streptococcus spp., estos últimos
fundamentalmente del grupo D o Enterococcus. En esta serie no se objetivé
aumento de Staphylococcus aureus. Con respecto a los gram negativos, se
objetivé aumento de la incidencia de Acinetobacter spp , clara disminución de
la incidencia de enterobacterias, permaneciendo estable la de Pseudomonas
spp; sin embargo, han empezado a ser más frecuentes especies como Steno-
trophomonas maltophiía. En relación con los hongos se objetivé discreta
disminución en el número de aislamientos, siendo los más frecuentemente
aislados: Candida albicans, Candida tropícafis, Candida parapsiosis y Crvptococ-
cus neoforrnans. Cabe destacar también el aumento en el porcentaje de sepsis
polimicrobianas que pasó a ser del 13% al 23% del total de los episodios
septicémicos, y el aumento en el n0 de aislamientos de Mycobacter¡um spp.
18
Introducción
Porcentaje respecto al total deMicroorganismos
1972-1973 1981-1982
aislamientos
1988(n= 312> (n=363> (n=209)
Gram negativos
Acinetobacter spp.EnterobacteriasPseudomonas spp.
Gram positivos
Bacillus spp.Estaf. coagulasa negativoCorynebacterium spp.Staph. aureusStreptococcus spp.
Anaerobios
Mycobacterium spp~
Hongos
Otros
TABLA V : Porcentaje de aislamientos correspondientes a las bacteriemiasdocumentadas durante los episodios de fiebre y neutropenia. MSKCC.
y fungemias
* Mycobacterium avium y cheíonei.
3%44%9%
4%
24%8%
O47%10%
<1%<1%
O12%7%
11%
O
10%
3%
<1%4%2%
12%9%
2%19%5%8%
14%
9% 3%
1% 3%
6% 7%
1% 3%
19
Introducción
1.4.1.6. CAMBIOS EN EL PERFIL DE SENSIBILIDAD ANTIBIOTICA
DURANTE LA ULTIMA DECADA
El cambio en el espectro de los organismos infectantes se ha acompañado
de un cambio de su sensibilidad antibiótica. El problema del aumento de la
resistencia antibiótica no es específico de las unidades de Oncología, si no de
ámbito hospitalario, y va paralelo al uso mayoritario de los agentes antimicro-
bianos. En concreto, en las unidades de oncología, se está observando
incremento de las cepas de
• Staphylococcus aureus y epidermidís resistentes a penicilinas semisintéticas
(meticilina, oxacilina>, aminoglucósidos , TMP-SMX y quinolonas.
• Enterococcus spp, multirresistentes.
Streptococcus pneumoniae y víridans resistentes a penicilina.
• Gram negativos, especialmente Pseudomonas spp, Klebsíeia spp y Enterobac-
ter spp resistentes a aminoglucósidos y betalactámicos.
Las cepas de Staphylococcus aureus meticilin resistente (SAMR>,
aparecieron a comienzos de los sesenta, sólo dos años después de la comerciali-
zación de la meticilina. En los siguientes 30 años, se publicaron numerosos
artículos en relación con infecciones causadas por SAMR procedentes de
prácticamente todo el mundo <Europa, Africa, Oriente medio, Asia y EEUU). En
EEUU, de acuerdo al Centers for Disease Control, la proporción de aislamientos
nosocomiales de SAMR ha pasado de un 5-8% a un 16-22% en esta última
década (43>. Boyce y Causey estimaron que la prevalencia de SAMR aislados
había aumentado casi cinco veces en los hospitales de EEUU entre 1975 y 1980
(44>. Otros estudios han seguido describiendo la existencia de brotes de
infección nosocomial por estas cepas <45, 46>. En España, la prevalencia de
bacteriemia por SAMR ha empezado a ser significativa desde 1988 (47,48)
durante la década de los setenta sólo venía a representar el 1,5% de todos los
20
Introducción
aislamientos de S. aureus <48>, pero en el estudio EPINE 95 (Estudio sobre
prevalencia de infección nosocomial en España) ya ha llegado a representar el
13% del total de 5. aureus responsables de bacteriemia nosocomial <49>. La
infección por SAMR plantea un difícil problema terapéutico, debido a la
existencia de resistencia antibiótica múltiple, incluyendo resistencia a penicilinas
semisintéticas, cefalosporinas, macrólidos, aminoglucósidos, lincosaminas,
ciprofloxacina, TMP-SMXy a la escasa sensibilidad a ritampicina (50>; siendo
vancomicina o teicoplanina, las mejores opciones terapéuticas. La vancomicina,
hasta la fecha, es uniformemente activa frente a cepas de 5. aureus tanto
meticilin-sensibles como meticilin-resistentes, a diferencia de lo que ocurre con
cepas de estafilococos coagulasa negativos, en los que se están empezando a
objetivar resistencias (51>.
La importancia del Staphylococcus epidermidis y otros estafilococos
coagulasa negativos es todavía mayor que la de los SAMR, puesto que figuran
a la cabeza dentro de los agentes etiológicos de infecciones por gram positivos,
si bien producen infecciones más larvadas y menos graves. La fuente de
bacteriemia suele ser a partir de infección del catéter y menos frecuentemente
a partir de estafilococos que colonizan el tracto gastrointestinal (52,53). El uso
cada vez más frecuente de catéteres implantados ha hecho que aumente su
incidencia y la administración de antibióticos en el ámbito hospitalario ha
determinado el aumento de su resistencia.
Las especies de estafilococos que causan infección con más frecuencia,
Staphyfococcus epidermídis y Staphyíococcus haemolytícus, suelen ser
resistentes a meticilina en más deI 60% de los casos. Los estafilococos
resistentes a meticilina deben ser considerados resistentes a betalactámicos.
Estudios en animales demuestran que existe resistencia cruzada, aún cuando los
estudios de susceptibilidad antibiótica de rutina puedan sugerir sensibilidad a
ciertos betalactámicos . Además, el 50% suelen ser resistentes a eritromicina,
tetraciclina, clindamicina y cloranfenicol. La resistencia a TMP-SMX y
21
Introducción
gentamicina varía según los hospitales. Los antimicrobianos a los que la mayoría
de los estafilococos coagulasa negativos son sensibles son: vancomicina,teico-
planina, rifampicina y ciprofloxacina. A rifampicina y ciprofloxacina es frecuente
que surjan resistencias durante el curso del tratamiento (54,55>.Actualmente,
están comenzando a describirse también resistencias a la vancomicina, sobre
todo en Staphylococcus haemo/yticus (56,57). Las implicaciones clínicas de la
resistencia a glicopéptidos son muy graves; ya que desde el punto de vista
terapéutico quedarían pocas alternativas, dada la eficacia limitada de los
fármacos actualmente disponibles. Se ha comenzado a estudiar la actividad in
vitro de nuevos antibióticos como la ramoplanina, su actividad frente a 5.
aureus y estafilococos coagulasa negativos es superior a la de la vancomicina
y teicoplanina, pero se precisan más estudios para conocer su actividad in vivo
(58).
Otro de los gérmenes cuyo patrón de sensibilidad antibiótica está
cambiando es el enterococo, cuya incidencia ha aumentado como agente
etiológico de infección en las unidades de Oncología (25). Los enterococos
tienen resistencia intrínseca a ciertos antibióticos que les hace poco sensibles
frente a antibióticos de uso común tales como cefalosporinas, TMP-SMX
imipenem y aminoglucósidos. Además, han surgido enterococos productores de
betalactamasas y, por tanto, resistentes a penicilina y ampicilina y han comenza-
do a presentar sorprendente habilidad para adquirir resistencia frente a
tetraciclinas, macrólidos, aminoglucósidos y glicopéptidos, de modo que algunos
se han convertido en cepas multirresistentes (59>. La combinación de antibióti-
cos activos frente a la pared celular <penicilina, ampicilina o vancomicina) más
un aminoglucésido <gentamicina o estreptomicina) ha sido el tratamiento
standard de infecciones graves debidas a enterococo desde que se demostró la
sinergia penicilina-estreptomicina, y sigue siendo la combinación terapéutica más
empleada (60>. Pero, en la actualidad, el desarrollo de resistencias determina en
ocasiones el fracaso de esta asociación. El fallo se presenta en presencia de
22
Introducción
enterococos productores de betalactamasa o resistentes a aminoglucósidos. La
asociación de inhibidores de betalactamasa (ácido clavulánico o sulbactam>, o
la sustitución de penicilina por vancomicina es lo indicado en estos casos.
Desgraciadamente, la mayoría de estas cepas exhiben también resistencia frente
a aminoglucósidos. La resistencia a aminoglucósidos en un 30% de los casos no
lo es a la vez frente a todos, sino que se han encontrado cepas que siendo
resistentes a gentamicina no lo son a estreptomicina y al revés. La susceptibili-
dad in vitro a ambos antibióticos debe ser determinada en caso de infecciones
que requieran Ja sinergia bactericida, es decir, la asociación de un antimicrobiano
que actúe a nivel de la pared bacteriana y de un aminoglucásido <61>. En los
últimos años, se han empezado a encontrar además, cepas resistentes a
glicopéptidos (62>. En este caso, el mecanismo de resistencia está mediado por
plásmidos y es transmitido por conjugación a otras bacterias gram positivas. La
resistencia a glicopéptidos la expresan enterococos con fenotipos particulares.
El más frecuente es el fenotipo Van-A, más común entre E. faecium y que
condiciona alta resistencia a vancomicina y resistencia cruzada con teicoplanina;
el Van-B que se observa sobre todo en E. faecíum pero también se ha visto en
E. faecafis y determina resistencia moderada a vancomicina y susceptibilidad a
teicoplanina; y el Van-C, característico de especies raras como E. gafiinarum y
E. casseliflavus, que determina resistencia moderada a vancomicina y sensibili-
dad a teicoplanina <63>.
La aparición de estos enterococos multi-resistentes ha motivado enorme
trabajo de investigación en esta última década, sin que todavía ningún antibiótico
haya resultado prometedor, aunque últimamente han aparecido nuevos
antibióticos que son activos frente a enterococo <64>.
Otro germen cuyo patrón de sensibilidad antibiótica está cambiando es el
neumococo. La aparición de neumococos resistentes a la penicilina y junto a ella,
a la mayoría de los betalactámicos comenzó en Europa en los últimos 15 años,
comenzando a aparecer en los últimos 5 años, también en EEUU (65>. Algunos
23
Introducción
países tienen frecuencia particularmente elevada de neumococos resistentes
(entre 25-50% de los aislamientos> tales como España, Sudáfrica, Hungría e
Israel (66>. En España el porcentaje de gérmenes resistentes ha aumentado
considerablemente en la última década: en el estudio efectuado en Barcelona
<67> analizando la susceptibilidad de los neumococos desde 1979 a 1990, se
objetivó que entre los neumococos que produjeron infección clínicamente
significativa la incidencia de cepas resistentes a penicilina pasó de ser de un
4,3% en 1979 a un 40% en 1990 y que las cepas resistentes a eritromicina
también aumentaron, pasando de un 0% en 1979 a un 9,4% en 1990. En este
mismo estudio, se analizó además la sensibilidad del neumococo frente a
tetracicliria, cloranfenicol, TMP-SMX y vancomicina. Se observó disminución de
la incidencia de cepas resistentes a las tetraciclinas y al cloranfenicol, pasando
la incidencia de resistencia a las tetraciclinas de un 76,1% a un 37,6% y la del
cloranfenicol, de un 56,5% a un 29,4%. La incidencia de resistencia al TMP-
SMX se mantuvo estable a lo largo de los años en torno a un 40%. Todos los
neumococos fueron sensibles a vancomicina. Aparte, en otros dos estudios
españoles publicados en 1995 sigue constatándose la aparición de neumococos
resistentes. En un estudio efectuado en Barcelona se analiza la sensibilidad de
los neumococos aislados en pacientes adultos con neumonia durante el período
de enero 1984 a diciembre 1993, encontrándose un 29% de cepas resistentes
a penicilina y un 6% de cepas resistentes a cefalosporinas (ceftriaxona o
cefotaxima) (68). En otro estudio efectuado en Madrid, se analiza el porcentaje
de neumococos resistentes a eritromicina aislados en los pacientes (niños y
adultos> ingresados en el Hospital Gregorio Marañón durante el período enero
1988-diciembre 1992, observándose que la resistencia frente a eritromicina se
doblé durante este período, pasando de un 7.6% en 1988 a un 15.2% en 1992,
siendo el 94% de estas cepas resistentes a múltiples antibióticos, incluidos otros
macrólidos <69>. En otro estudio publicado también en 1995 en Atlanta, en el
que se recoge la sensibilidad antibiótica de los neumococos aislados en
24
Introducción
pacientes (niños y adultos) con enfermedad invasiva durante el periodo enero-
octubre 1994, también se objetiva un porcentaje significativo de cepas
resistentes. Se ha encontrado un 25% de cepas resistentes a penicilina; un
26%, a TMP-SMX; un 15%, a eritromicina ; un 9%, a cefotaxima y un 25%,
resistentes a múltiples antibióticos (70).
A diferencia del marcado aumento de resistencia a penicilina objetivada
entre los neumococos, la sensibilidad de otro germen del género estreptococo,
el Streptococcus vírídans, no ha cambiado apreciablemente en los últimos años.
En un estudio de 56 hemocultivos positivos para 5. vírídans obtenidos a partir
de pacientes leucémicos con fiebre, el 80% fue susceptible a penicilina y en
menor porcentaje a otros betalactámicos (71>. Sin embargo, en un estudio
español publicado en 1995, si parece que están aumentando las resistencias: de
23 episodios de bacteriemia por 5. vírideas en pacientes neutropénicos
oncológicos, el 57% eran resistentes a penicilina <72>.
Con respecto a los bacilos gram negativos, la resistencia inicialmente fue
limitada a kanamicina y gentamicina, luego se fue extendiendo al resto de los
aminoglucósidos, incluida la amikacina y, más recientemente, también están
surgiendo cepas resistentes a cefalosporinas de 3a generación, monobactams e
incluso, carbapenems (73>. La exposición previa a cefalosporinas de amplio
espectro predispone a la aparición de resistencias. En el caso de Pseudomonas
aerugínosa, Enterobacter cloacee y Citrobacter spp, se ha descrito la aparición
de resistencias en el seno del tratamiento con cefalosporinas de 3a generación
en forma de monoterapia, debido a la inducción de betalactamasas cromosómi-
cas, por eso se recomienda la asociación de un aminoglucósido (74-76>. La
enorme adaptabilidad genética de estas bacterias, tanto dependiente como
independiente de plásmidos, determina el aumento continuo de su resistencia
antibiótica (73)
25
Introducción
3.4.2. VIRUS Y PARASJTOS
Los virus que infectan a estos pacientes con más frecuencia son los del
grupo herpes (herpes simplex, varicela-zoster y citomegalovirus:
• Las infecciones causadas por herpes simplex son las más frecuentes y suelen
deberse a reactivación viral. La infección herpética se manifiesta clinicamente
como mucositis grave con o sin esofagitis. La incidencia es elevada, se ha
observado que hasta un 85% de pacientes sometidos a quimioterapia intensiva
con mucositis tienen cultivos positivos para herpes simplex (77>. Esta infección
predispone a la colonización bacteriana y/o fúngica e, incluso, parece favorecer
la aparición de bacteriemia por 3. virídans <22>. La viremia y diseminación
visceral es poco frecuente. (77>.
La infección primaria por varicela-zoster ocurre si el paciente seronegativo
contacta con el virus. Puede dar lugar a un cuadro de varicela grave diseminada
con afectación visceral, si bien en la actualidad la mortalidad es escasa gracias
al aciclovir. El herpes zoster consecuencia de reactivación viral es más frecuen-
te.(78>
• El citomegalovirus puede ser cultivado a partir de la orina o la saliva en el 27%
de los niños con leucemia, pero muy rara vez produce infecciones graves.
Otro grupo de virus que afecta a estos pacientes, son los virus respirato-
rios. De ellos, el virus respiratorio sincitial y los adenovirus son los que producen
cuadros más graves.
Los parásitos son causa poco frecuente de infección, entre ellos cabe
destacar Pneumocystis carinii como causa de neumonía en pacientes neutropé-
nicos; si bien desde que se hace profilaxis con TMP-SMX su incidencia es muy
baja. Los otros parásitos a considerar son Toxoplasma gondíí y C,yptosporl-
dium. (79>
26
Introducción
1.5. MANIFESTACIONES CLINICAS DURANTE LOS
EPISODIOS DE FIEBRE Y NEUTROPENIA
Aunque aproximadamente en un 40% de los episodios de fiebre y
neutropenia no encontraremos manifestaciones clínicas de infección, salvo la
fiebre, en un 25-30% podremos encontrar signos clínicos de infección que nos
pueden ayudar a sospechar el germen causal. (80) Los focos clínicos más
frecuentes de infección identificados en los estudios de la EORTC, aparecen en
la tabla VI <79>
LOCALIZACION PORCENTAJE
Boca y faringe 25%Tracto respiratorio 25%Piel, tejido blando, catéter 15%Región perianal 10%Tracto urinario 5-10%Tracto gastrointestinal 5%Nariz y senos paranasales 5%Otros 5-10%
TABLA VI. Focos clínicas de infección en pacientes neutropénicos. EORTC.
Las infecciones orofaríngeas y del tracto respiratorio son las más
frecuentes. El tracto gastrointestinal a pesar de ser punto de partida de la mayor
parte de las bacteriemias, sin embargo, no es de los que clinicamente suele
afectarse.
27
Introducción
1. 6. PLAN DIAGNOSTICO - TERAPEUTICO
[6.1. VALORACION DIAGNOSTICA
La evaluación inicial del paciente neutropénico con fiebre debe ser
especialmente meticulosa, debido a la dificultad para encontrar signos clínicos
de infección. Se debe hacer la historia clínica y, en la exploración física, prestar
especial atención a las zonas que aparecen afectadas con más frecuencia: piel,
zona del catéter, orofaringe y área perirrectal. Los exámenes complementarios
a realizar, son:
- Perfil hepato-renal.
• Dos hemocultivos : Uno de sangre periférica y otro de vía central o los dos, de
sangre periférica, si no tiene catéter central.
• Sistemático elemental de orina y dos urocultivos.
• Cultivo de cualquier foco clínico de infección.
• Serologías, en función de la sospecha clínica (2)
• Rx tórax : esta es obligada, si existe sintomatología respiratoria. Antes se hacía
en todos los pacientes independientemente de la sintomatología; en la
actualidad, hay quien todavía la hace como base para luego poder comparar sí
aparece clínica respiratoria, pero la tendencia es a realizarla sólo en caso de
clínica respiratoria. (81). Después de esta evaluación inicial, se debe comenzar
la administración de los antibióticos de amplio espectro.
28
Introducción
1.6.2. REGíMENES TERAPEUTICOS EMPíRICOS
La Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas publicó en 1 990 las
directrices respecto al uso de agentes antimicrobianos en pacientes neutropéni-
cos con fiebre inexplicada. Sobre este tema se han publicado multitud de
artículos durante las dos últimas décadas, pero dada la diversidad de plantea-
mientos y la diferencia entre los grupos de estudio no son a menudo compara-
bies. Por ello, nos vamos a centrar en las directrices de la Sociedad Americana
porque con ellas se revisan las distintas opciones terapéuticas actuales de forma
clara y concisa
Los esquemas terapéuticos empleados en la actualidad son
a> Beta-lactámíco antípseudomonas más aminoglucósido:
La combinación de un aminoglucósido <gentamicina, tobramicina o
amikacina) con una carboxi (carbenicilina, ticarcilina> o ureidopenicilina
antipseudomona <azlocilina, mezlocilina, piperacilina> o un aminoglucósido con
una cefalosporina de 3a generación antipseudomonas (cefoperazona, ceftazidi-
ma>. (82,83). Es uno de los regímenes más empleados, fue la primera modalidad
terapéutica empírica propuesta por Schimpff en 1970 <5>.
Las ventajas de esta combinación son amplia cobertura que incluye
prácticamente a todos los bacilos gram negativos, con buena cobertura frente
a P. aeruginosa y con relativa actividad frente a anaerobios <la ceftazidima no es
activa frente a Badillus fra gilís ; si son activas las penicilinas anti-pseudomonas>.
Además, esta combinación terapéutica tiene efecto sinérgico y evita la aparición
de resistencias bacterianas frente al betalactámico.
29
Introducción
Los inconvenientes son: la escasa actividad frente a bacterias gram
positivas y la nefrotoxicidad, ototoxicidad e hipokaliemia asociados al empleo del
aminoglucósido (82>. Con la intención de aumentar la eficacia se recomienda
administrar el aminoglucósido sólo una vez al día. (12>
En la actualidad, para aumentar el espectro de acción frente a gram
positivos de esta combinación antibiótica se ha empezado a utilizar un inhibidor
de betalactamasas junto a la penicilina-antipseudomonas y el aminoglucósido.
En el último ensayo de la EORTC se comparé la eficacia de esta combinación
(Piperacilina-tazobactam más amikacina) frente a ceftazidima y amikacina
demostrándose eficacia superior de la piperacilina -tazobactam más amikacina,
el porcentaje de éxito fue del 61 % con esta combinación frente a un 54% con
ceftazidima y amikacina (84).
Un betalactámico antipseudomonas más aminoglucósido es la pauta
recomendada en pacientes con alto riesgo de P. aeruginosa como son: los
colonizados por este germen o con mucositis severa (82).
b> Combinación de dos betalactámicos
La asociación más empleada es una cefalosporina de 33 generación
(ceftazidima, cefoperazona> con una ureidopenicilina (azlocilina, piperacilina,
mezlocilina).
La ventaja fundamental es su baja toxicidad.
El espectro de acción es similar a la combinación betalactámico antipseu-
domomas más aminoglucósido. En el 10 Ensayo de la EORTC (80) se demostró
que la asociación carbenicilina - cefalotina era menos efectiva que carbenicilina -
gentamicina. Pero nuevos trabajos valorando cefalosporinas de 38 generación
(ceftazidima o cefoperazona> y una ureidopenicilina (piperacilina o mezlocilina>
han encontrado que esta combinación es tan eficaz como los regímenes que
asocian betalactámico y aminoglucósido (85,86>.
Los principales inconvenientes son la selección ocasional de organismos
resistentes, el coste más elevado y la posibilidad de antagonismo entre los 2
30
Introducción
antibióticos empleados en algunas infecciones bacterianas (87>.
c> Monoterapía
La aparición en la década de los ochenta de antibióticos de amplio
espectro con alta actividad bactericida in vivo ha hecho posible la monoterapia
empírica.
Los antibióticos empleados en forma de monoterapia, son: las cefalospori-
nas de 38 generación (ceftazidima, cefoperazona>, los carbapenems (imipenem,
meropenem) y las quinolonas.
Tiene la ventaja de menor toxicidad, menor coste y el empleo más
restringido de antibióticos.
Los inconvenientes principales son: su menor espectro de acción y el que
favorece el desarrollo de resistencias bacterianas entre las especies de
pseudomonas, enterobacter y serratia (88-93).
El imipenem ha resultado más eficaz que la ceftazidima. En el estudio de
Rolston (94) la eficacia fue de 72% del imipenem frente a un 59% de la
ceftazidima. El espectro del imipenem es superior al de la ceftazidima, posee
actividad frente a enterococo y anaerobios (incluyendo Bacterioides fragiis),
frente a los que no es activa la ceftazidima. Es inactivo frente a Staphylococcus
aureus resistente a meticilina y frente a la mayoría de las cepas de Pseudomonas
no aeruginosa igual que la ceftazidima; por eso es frecuente con el imipenem la
aparición de sobreinfecciones por SAMR, SEMR, Pseudomonas spp y Ste-
notrophomonas malthophilia <94>.
El meropenem es un nuevo carbapenem, más activo in vitro y menos
neurotóxico que el imipenem. Todavía hay pocos estudios empleando merope-
nem en neutropénicos con fiebre. El estudio más amplio ha sido publicado en
1995; en él, la eficacia del meropenem fue similar a la de la ceftazidima (95).
Para disminuir la aparición de resistencias, se recomienda cambiar cada
cierto tiempo el antibiótico que se esté empleando.
31
Introducción
La Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas recomienda su uso,
sólo:
en pacientes con neutropenia poco profunda <500-1000/mm3) y rápidamente
reversible o
cuando hay cierto grado de insuficiencia renal y no interesa aumentar la
nefrotoxicidad.
Una vez iniciado el tratamiento, el paciente deberá ser estrechamente
controlado, vigilando la falta de respuesta, la aparición de infecciones secunda-
rias y el desarrollo de organismos resistentes. (82)
d> Vancomicina más aminoglucósido más penicilina antipseudomonas (o
cefalosporina de 38 generación).
Con respecto al empleo de la vancomicina de forma empírica hay dos
opiniones que prevalecen: unos consideran que debe añadirse no al inicio sino
más tarde, si se aísla un gram positivo ó si no se consigue respuesta con los
antibióticos iniciales después de los primeros días. Esto limitaría el número de
pacientes que recibirían vancomicina y, por tanto disminuiría el coste, los
posibles efectos adversos y el potencial desarrollo de resistencia antibiótica
<96,97>. Otros defienden su administración formando parte de la pauta empírica
desde el inicio porque así se administrarla un tratamiento más eficaz, de forma
más precoz y se evitaría el retraso hasta el resultado de los cultivos é hasta que
se evidenciese falta de respuesta, con lo que se acortaría la duración del
tratamiento <98>.
Dos estudios randomizados, doble-ciego, uno en niños (99) y otro en
adultos <98>, demostraron que cuando se administraba vancomicina formando
parte de la pauta empírica inicial, duraba menos la fiebre, los días con bacterie-
mia y, los efectos adversos eran escasos.
En otros estudios, se empleó ceftazidima séla u otros antibióticos y se
añadía vancomicina posteriormente, cuando era necesario. No hubo aumento en
la mortalidad ni en la morbilidad por retrasar la administración de la vancomicina
32
Introducción
(96,100>. Por tanto, cualquiera de las dos formas de actuar es válida.
La Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas a este respecto
recomienda el uso de vancomicina al inicio del tratamiento en caso de que se
sospeche colonización por 3. aureus meticilin-resistente <colonización conocida
del paciente o de algún miembro de la familia, unidad con alto indice de
infecciones por este 5. aureus> y en caso de evidencia de infección del catéter.
Con respecto al resto de los pacientes, no establece si iniciar o no precazmente
la vancomicina; serán los factores locales, patrones de sensibilidad antibiótica
y los aislamientos de cada centro, los que el clínico debe valorar a la hora de
decidir su administración.
La vancomicina estaría especialmente indicada en aquellos centros en que
los estafilococos coagulasa negativos, el 3. aureus meticilin resistente, la
Corynebacterium spp o los estreptococos alfa-hemolíticos sean aislamientos
predominantes <82>.
Valorando todo lo anteriormente expuesto, el esquema inicial propuesto
por la Sociedad Americana es el siguiente (Fig.4>:
33
Introducción
Aminoglucósi- 2 13 lactámicos Monoterapia Aminoglucós¡do ~- doIS-lactámico +B lactámicoanti- antiPseudomonas Pseudomonas
+Vancomicina
Fig.4. Antibioticoterapia empírica inicial según la Sociedad Americana de EnfermedadesInfecciosas.
34
Introducción
1.6.3. TRATAMIENTO ANTIFUNGICO EMPíRICO:
La administración de tratamiento antifúngico empírico se recomienda en
pacientes con alta riesgo de infección fúngica invasiva como son:
• aquellos que tras 4-7 días de tratamiento antibiótico de amplio espectro
continúan neutropénicos y con fiebre.
• y los que tienen fiebre recurrente.
Stein y col. (101) demostraron que, en pacientes leucémicos con fiebre
recurrente o persistente durante más de 1 semana que estaban recibiendo
tratamiento antibiótico de amplio espectro, la administración de anfotericina 6
de forma empírica a dosis de 0,5 mg/kg/día disminuía el número de muertes
debidas a micosis invasiva en relación con controles históricos. Estudios
prospectivos efectuados por el National Cancer Institute <102) y por la EORTC
(103> han confirmado la disminución de micosis invasivas especialmente por
candidas en pacientes oncológicos neutropénicos con fiebre persistente durante
más de 4 <102> o 7 días (103) . Sin embargo, la toxicidad de la anfotericina B
es importante y no evita la infección por Aspergillus a la dosis a la que se emplea
como tratamiento empírico 0,5 mg/kg/dia; ya que para el tratamiento de la
aspergilosis se precisan dosis de 1-1,5 mg/Kg/día (104>.De ahí que se estén
intentando buscar otros tratamientos antifúngicos más seguros, tolerables y
eficaces. Ketoconazol e itraconazol han sido evaluados, pero ninguno de los dos
puede reemplazar a la anfotericina 6 <105>.
1.6.4. MODIFICACION DEL TRATAMIENTO EMPíRICO
En función de la clínica y de los gérmenes identificados durante la
evolución de los episodios febriles habrá que añadir o modificar el tratamiento
empírico. Las principales modificaciones recomendadas por el NCI aparecen en
la tabla VII y figuras 5 y 6 <14, 106>.
35
Introducción
GERMEN/SíNTOMAS MODIFICACION DEL REGIMEN EMPIRICO
HEMOCULTIVO POSITIVOA) ANTES DEL INICIO DELTTO ATB• Gram positivo
• Gram negativo
8> DURANTE LA EVOLUClON DEL EPISODIO FEBRIL• Gram positivo
Gram negativo
Añadir Vancomicina o Teicoplanina hasta que se identifique, si no la estaba recibiendo.Mantener el régimen empírico, si el paciente está estable yel aislamiento es sensible. Si se aisla P. aeruginosa, enterobacter o citrobacter, añadir un aminoglucósido.
Añadir Vancomicina o Teicoplanina si no la estaba recibiendo. Si ya se estaba administrando, valorar segúnantibiograma, la pauta más correcta.Cambiar la pauta antibiótica, según antibiograma.
FOCO OROFARINGEO.SINUSAL O NASAL• Gingivitis necrotizante• Lesiones vesiculosas oúlceras.
Dolor sinusal o lesiónulcerativa nasal
Añadir un agente antianaerobios (clindamicina o metronidazol>Sospechar herpes simplex. Cultivo y añadir aciclovir.
Sospechar infección fúngica por Aspergillus o Mucor.Añadir Arifotericina B.
FOCO GASTROINTESTINAL
• Dolor retroesternal
• Dolor abdominal agudo
• Dolor perianal
Sospechar candida, herpes simplex o ambos. Añadir tratamiento antifúngico y, si no hay respuesta, aciclovir. Si elpaciente no responde en 48 h, si es posible efectuar endoscopia y obtener cultivos.Sospecha de tiflitis, en caso de dolor en fosa ilíaca derecha. Añadir cobertura antianaerobios.Añadir cobertura antianaerobios.
CULTIVO CATETER +• Germen + que no sea
Bacillus, ni Candida• candida o Bacillus• Infección en sitio de
salida por Mycobacterias• Infección del túnel
ATB según antibiograma, rotar la administración por cadaluz del catéter, si tiene varias luces.Quitar el catéter y tratar adecuadamente
FOCO RESPIRATORIO Ver figuras 5 y 6
TABLA VII. Modificación del tratamiento antibiótico empírico.
36
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Introducción
1.6.5. DURACION DEL TRATAMIENTO EMPíRICO
La Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas recomienda
mantener los antibióticos de amplio espectro como norma general
a> En pacientes con fiebre ¡nexplicada:
• Hasta que el paciente esté clínicamente bien y sin mucositis
Lleve de 5-7 días afebril.
• Y tenga NT> 100/mm3
b> En pacientes con foco clínico o microbiológico: Durante al menos un
tiempo no inferior al recomendado para el tratamiento de esa misma infección
en un individuo inmunocompetente y siempre durante un mínimo de 10 días.
En relación con el tratamiento antifúngico empírico, recomienda
mantener la anfotericina 8 hasta la recuperación de la neutropenia (NT
> 500/mm3).
La duración y modificación del tratamiento empírico recomendado por la
Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas de forma más detallada se
expone en las figuras 7,8 y 9. (82).
39
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Introducción
1.6.6. PROFILAXIS ANTIBIOTICA.
Como ya hemos comentado, Schimpff y col. demostraron que aproxima-
damente el 80% de los gérmenes implicados en la infección eran gérmenes
procedentes de la flora endógena del paciente (5>. De ahí surgió la idea de la
decontaminación intestinal como tratamiento profiláctico.
Se han hecho numerosos estudios sobre regímenes antibióticos empíricos
profilácticos en inmunosuprimidos, pero todavía no existen normas claras al
respecto.
Los primeros regímenes de decontaminación intestinal no eran
selectivos, de modo que provocaban la eliminación de la flora intestinal tanto
aerobia como anaerobia. Las pautas de decontaminación más empleadas fueron:
la GNV (gentamicina, nistatina y vancomicina) y el FRACON (framicetina,
colistina y nistatina>. Tenía como inconvenientes: favorecer la colonización por
gram negativos resistentes, ser mal tolerada y sólo resultar eficaz si se continua-
ba durante todo el período de neutropenia y se mantenía al paciente en
habitaciones con flujo laminar; todo esto la hacía costosa, incómoda y poco
eficaz. Este tipo de profilaxis, en la actualidad, no se recomienda.
Más tarde, comenzó a utilizarse la decontaminación selectiva con
antibióticos que reducen la flora aerobia conservando la anaerobia. Los más
empleados son: la colistina y polimixina (antibióticos no absorbibles> y, el TMP-
SMX y las quinolonas (antibióticos absorbibles>. Este tipo de decontaminación
es mejor tolerada y, para que sea eficaz no son precisas las condiciones de
aislamiento estricto. Los más empleados en la actualidad son el TMP-SMX y las
quinolonas. (107)
Aproximadamente en 30 estudios ha sido evaluada la eficacia del TMP-
SMX en pacientes neutropénicos, objetivando las siguientes ventajas e
inconvenientes:
43
Introducción
a) Ventajas:
- Disminución de la incidencia de infección por gram negativos en pacientes con
neutropenia severa.
- Efecto profiláctico además frente a Pneumocystis carinil?
b) Inconvenientes:
- No es eficaz para la prevención de Pseudomonas aeruginosa y favorece la
aparición de bacilos gram negativos resistentes.
- Puede producir considerables efectos adversos: rash, intolerancia digestiva,
toxicidad hepática y medular.
La Sociedad Americana no ha llegado a definirse sobre su uso de forma
sistemática pero recomienda la profilaxis con TMP-SMX en: pacientes no
infectados afebriles, con neutropenia profunda (Neutrófilos < 100/mm3 o
500/mm3 y en descenso> en que se piense que la neutropenia vaya a durar más
de una semana. La dosis recomendada es 150 mglm2 TMP/día dividido en 2
dosis, no excediendo de una dosis total día de TMP de 480 mg (82>.
Con respecto a las quinolonas:
a) Ventajas:
• Tienen mejor actividad que TMP-SMX frente a gram negativos, incluyendo la
Paeruginosa y, frente a gram positivos de la flora fecal.<108>
b> Desventajas:
• Su empleo en niños menores de 1 2 años no está autorizado por el daño que
puede provocar sobre el cartilago de crecimiento.(109>
• Al igual que el TMP-SMX, facilita la aparición de bacterias gram negativas
resistentes, aunque esto podría paliarse realizando cultivos de vigilancia y
administrando colistina o polimixina B en el momento de su detección en heces.
Favorece el crecimiento de gram positivos, más que el TMP-SMX, fundamental-
mente de estafilococos coagulasa negativos y Streptococcus viridans. Para
evitar este problema se han hecho estudios empleando ofloxacina que es más
potente frente a gram positivos y otros, añadiendo penicilina G, eritromicina o
44
Introducción
roxitromicina, pero no se ha conseguido evitar la aparición de estreptococos
orales resistentes.
- Además, al igual que el TMP-SMXfavorece la colonización por Candida spp por
lo que se recomienda asociar nistatina o anfotericina B oral.(108>
La norfloxacina ha sido evaluada en 3 estudios como tratamiento
profiláctico en adultos neutropénicos (110-112>, demostrándose su eficacia con
respecto a placebo (110) y frente a la combinación vancomicina más polimixina
B (111>. Bow y col. comparó norfloxacina con TMP-SMX y encontró que la
incidencia de bacteriemias por gram negativos fue menor en el grupo que recibió
ciprofloxacina (112>. No se observaron efectos adversos significativos en
ninguno de los dos grupos. El problema es que el uso indiscriminado de
quinolonas determina aumento de la resistencia antibiótica, perdiendo su utilidad
terapéutica. Por eso, la Sociedad Americana no recomienda su uso en la
profilaxis. (82>
L6.7. PROFILAXIS ANTIFUNGICA
La ¡nfecc¡ón fúngica en los pacientes oncológicos neutropénicos es debida
en la mayoría de las ocasiones, al paso a la sangre de las candidas que colonizan
el tracto gastrointestinal. Esto sugirió que su supresión de la flora endógena
podría disminuir la incidencia de infección fúngica e hizo que comenzase a
administrarse profilaxis antifúngica en estos pacientes. (113>
Esta profilaxis puede efectuarse con antifúngicos:
a> Orales no absorbibles: nistatina. anfotericina 8 oral o miconazol.
b) Orales absorbibles: ketoconazol, fluconazol, itraconazol.
c> Intravenosos: fluconazol, anfotericina B.
d> Spray nasal de anfotericina B.
45
Introducción
De los estudios efectuados con distintas pautas, aunque la interpretación
es difícil porque no se ha seguido una metodología científica similar. se obtienen
las siguientes conclusiones:
a> Los antifúngicos orales no
• Se toleran mal por su sabor
• Son menos eficaces que los
de las micosis superficiales
sistémicas.
absorbibles:
desagradable.
antifúngicos absorbibles para la profilaxis
e ineficaces para prevenir las micosis
b) Los antifúngicos orales absorbibles:
- Tienen la ventaja de que al absorberse son más eficaces y tienen efectos
antifúngicos sistémicos. Está claramente demostrada su eficacia en la
prevención y tratamiento de micosis superficiales.
Respecto a su eficacia en la prevención de micosis sistémicas:
b. 1> El ketoconazol: no está demostrado que disminuya la incidencia de
micosis invasivas . Y no es eficaz frente a Aspergillus spp, ni frente a
Candida glabrata.
b.2> El fluconazol: se ha demostrado que su administración disminuye la
incidencia de enfermedad fúngica invasiva, aunque no disminuyesignifica-
tivamente su mortalidad asociada (114). El principal inconveniente es que
no es eficaz frente a Aspergiflus spp ni a Mucor y su uso tiene el peligro
de seleccionar la aparición de hongos resistentes como C. Krusei y C.
glabrata. (38>
b.3> El itraconazol: su papel en relación con la profilaxis y el tratamiento
de infecciones fúngicas no está todavía bien establecido, pero es el único
dentro de este grupo con actividad frente a Aspergillus spp <115>.
46
Introducción
cl Antifúngicos intravenosos:
cl) La Anfotericina 6 a dosis baja (0,1 mg/kg/día) se ha empleado como
profilaxis de infección fúngica en trasplantes de médula ósea con la idea
de que además de prevenir la candidiasis sistémica posiblemente sea
capaz de prevenir la aspergilosis invasiva. Todavía hay pocos estudios en
los que se haya empleado (116,117> por lo que no pueden obtenerse
conclusiones. En el estudio de Rousey y col. la incidencia de Aspergilosis
invasiva fue inferior a la objetivada en controles históricos <116) , en el
estudio de Perfect y col. se demostró su eficacia en la prevención de
infección fúngica invasiva pero no frente a Aspergillus spp, ya que la
incidencia de este tipo de infección fue muy baja tanto en el grupo
placebo como en el que recibió anfotericina B. Debido a su toxicidad, sólo
estaría indicado en pacientes cuyos cultivos de superficie indicasen alto
indice de colonización fúngica <117)
c.2) El miconazol intravenoso : no está clara su eficacia en la prevención
de las micosis invasivas. En un estudio de Vaughn y col. disminuyó la
incidencia de fungemia aunque no la necesidad de emplear anfotericina B,
y se asoció con toxicidad significativa (118>.
d> El Spray nasal de anfotericina B: en cuatro estudios consiguió disminuir
la colonización nasal porAspergillusspp y la incidencia de infección; pero
en un estudio más amplio, prospectivo, randomizado controlado con
placebo, efectuado por Cushing y col., disminuyó la colonización nasal
pero no la incidencia de infección <114>.
47
Introducción
1.6.8. EMPLEO DE CITOKINAS
Como ya comentamos previamente, la intensidad y duración de la
neutropenia son unos de los factores más importantes asociados al riesgo de
infección (9>. Por ello, la aparición de los factores estimulantes de colonias
granulocíticas <G-CSF> y granulomonociticas <GM-CSF) en la década de los
ochenta, con capacidad de disminuir la intensidad y acortar la duración de la
neutropenia, ha representado un hito importante en el tratamiento de los
pacientes oncológicos por permitir la administración de dosis más altas de
quimioterapia y disminuir el riesgo de infección. Pero debido a su coste elevado
y a sus posibles efectos adversos, no se recomienda su uso de forma sistemáti-
ca en todo paciente en tratamiento quimioterápico. En este sentido, aunque aún
las indicaciones no están claras, la ASCO (American Society of Clinical
Oncology> tras el análisis de múltiples estudios multicéntricos ha establecido las
siguientes (119):
a> Empleo de factores estimulantes de colonias G-CSF o GM-CSF de forma
profiláctica para reducir la incidencia de episodios de fiebre y neutropenia:
a. 1> Si con la pauta quimioterápica administrada la incidencia de episodios
de fiebre y neutropenia que se espera es = 40% (119>. Esta indicación
se basa en dos estudios prospectivos, randomizados, placebo-control en
los que la incidencia de episodios de fiebre y neutropenia en el grupo
control fue = 40%; en ambos, la administración de G-CSF disminuyó la
incidencia de episodios febriles a la mitad, reduciendo el uso de antibióti-
cos y la hospitalización (120-121>.
a.2) De forma especial, en aquellos pacientes en que, aunque la quimiote-
rapia que vayan a recibir no sea muy mielosupresora, tengan factores de
riesgo elevados de presentar infección o episodios de fiebre y neutrope-
48
Introducción
nia. Estos factores son: neutropenia preexistente debida a la enfermedad,
quimioterapia previa intensa, irradiación de la pelvis o de otras zonas que
contengan gran cantidad de médula ósea, o condiciones que potencial-
mente aumentan el riesgo de infecciones graves (disminución de la
inmunidad, heridas abiertas o infecciones activas de tejidos).
a.3) Si se produce un episodio de fiebre y neutropenia tras un ciclo
quimioterápico, en caso de tener que volver a administrar ese mismo
ciclo.
a.4> En pacientes que presenten neutropenias prolongadas que estén
obligando a disminuir dosis o retrasar la administración de la quimiotera-
pia
b> Empleo de factores estimulantes de colonias G-CSF o GM-CSF de forma
terapéutica: en pacientes neutropénicos con fiebre y con factores pronósticos
predictores de deterioro clínico, tales como: neumonía, hipotensión, fallo
multiorgánico (sepsis> o infección fúngica <119>.
49
Introducción
1.7 PERSPECTIVAS FUTURAS
Annaissie y col. en su artículo “es hora de redefinir el manejo de los
episodios de fiebre y neutropenia en los pacientes con cáncer’ sugieren que los
estudios futuros deben ir encaminados a establecer factores de riesgo para una
correcta clasificación de los pacientes en grupos de alto y bajo riesgo de
infección grave, que permita tratarlos de forma diferente. <1 22>
Proponen seguir tratando a los pacientes oncológicos con fiebre,
neutropenia y alto riesgo de infección como se venían tratando hasta ahora, es
decir, ingresados y con tratamiento antibiótico empírico de amplio espectro y,
a los pacientes con bajo riesgo infeccioso, de forma ambulatoria (123-127).
Las ventajas de esta nueva modalidad terapéutica serían:
disminuir la exposición a bacterias y hongos nosocomiales.
• reducir el desarrollo de resistencia antibiótica.
• reducir el coste.
• un efecto psicológico beneficioso para el paciente (124>.
El principal inconveniente es que puede aumentar la mortalidad, al estar
el enfermo menos controlado y tratada con antibióticos con menor espectro
antibacteriano.
Los estudios publicados hasta la fecha, en los que se establecen criterios
para clasificar a los pacientes en grupos de riesgo de padecer infección grave
son
El de Talcott y col. En este estudio los criterios que debe reunir un
paciente para ser incluido en el grupo de bajo riesgo de infección son: no estar
hospitalizado cuando comience con fiebre, que el cáncer esté controlado y que
no presente datos de comorbilidad (hipotensión, alteración mental, fallo
respiratorio, deshidratación, etc.) <128-129)
Buchanan y col., basándose en su propia experiencia y en los artículos
publicados por Talcott, han propuesto criterios más estrictos para definir a los
50
Introducción
pacientes de bajo riesgo. Establecen una serie de criterios al inicio del episodio
febril, para definir a pacientes que no precisarían ingresar (TablaVilí> y otros,
durante la evolución, para darles de alta de forma más precoz (Tabla IX) (130>.
lEvidencia de recuperación medular: NT > 100 /mm3 o NT < 100/mm3 si elrecuento de plaquetas es > 75.000/mm3.2. Enfermedad de base en remisión.3.Que hayan transcurrido al menos 10 días desde la finalización del cicloquimioterápico.4. Que el paciente esté ‘clinicamente bien”, sin signos de comorbilidad <hipoten-sión, afectación cardiovascular, respiratoria, mental...>5.Que no haya evidencia de mucositis, diarrea, infección perianal, celulitis oneumonía.6. Edad > 12 meses.
TABLA VIII : Criterios de bajo riesgo de infección al inicio del episodio febril.
1. Evidencia de recuperación medular2. Hemocultivos negativos.3. Afebril > 24 h.4. Cualquier enfermedad focalizada bajo control.5. Que no exista ninguna otra razón para continuar tratamiento antibiótico en elhospital.6. Poder volver al hospital sin problemas si comienza nuevamente con fiebre.
TABLA IX: Criterios de bajo riesgo de infección durante la hospitalización, quedeben cumplirse para el alta precoz.
5]
Introducción
Varios estudios han sido publicados ya en adultos, demostrando que el
tratamiento domiciliario es seguro y eficaz <123-127). El primero randomizado
y prospectivo fue hecho por Rubenstein y col. <124). Incluyó a 83 pacientes
adultos que reunían criterios de bajo riesgo de infección según los criterios de
Talcott. Todos los pacientes fueron tratados domiciliariamente, recibiendo de
forma randomizada clindamicina más ciprofloxacina oral frente a clindamicina
oral y aztreonam intravenoso. La respuesta al tratamiento fue buena, sólo 6 de
los 83 pacientes tuvieron que ser readmitidos (3 por fiebre persistente y otros
3 por nefrotoxicidad). Este mismo autor ha presentado recientemente otro
estudio empleando el mismo régimen intravenoso, pero ha cambiado la pauta
oral por nefrotoxicidad sustituyéndola por amoxi-clavulánico más ciprofloxacina;
tanto la pauta intravenosa como la oral han resultado seguras y eficaces (7).
Otro estudio prospectivo es el de Malik y col.<1 27> en el que se compara
el tratamiento domiciliario con el hospitalario. Se estudian 182 episodios de
fiebre y neutropenia correspondientes a pacientes adultos con cáncer que
reunían criterios de bajo riesgo según Talcott. Todos los pacientes recibieron
ofloxacina 400 mg/1 2h. No hubo diferencias significativas entre el grupo tratado
en el hospital y en su domicilio.
Aún no se han publicado estudios en niños sobre tratamiento domiciliario
desde el inicio del episodio febril, pero sí están apareciendo sobre alta precoz en
pacientes con criterios de bajo riesgo de infección. Buchanan ha publicado 3
estudios valorando un total de 352 niños, de ellos el 64% fue dado de alta
precoz y de ellos, el 97% no presentaron problemas cuando cumplían criterios
de bajo riesgo; las características más interesantes del estudio se muestran en
latablaX (130).
52
Introducción
10 Estudio 20 Estudio 30 Estudio Total
Período de estudio 2/88-2/89 4/89-11/89 11/89-7/90
Pacientes evaluados 114 107 131 352
Pacientes dados de altacon NT < 500/mm3 77 (68%> 70 <65%) 78 (60%> 225 (64%>
Pacientes readmitidoscon fiebre recurrente:
dados de alta sin signosde recuperación MO 1 (1%> 3 (3%> 7 (4,5%> 11(3%>
dados de alta con NT .c 500pero con signos derecuperación MO O O O O
NT = Neutrófilos totalesMO = Médula ósea
TABLA X. Pacientes que precisaron readmisión dados de alta con neutrófilos < 500/mm3.Resultados de 3 estudios del Children’s Medical center of Dallas.
En un futuro hay que perfilar mejor los factores para la clasificación de los
pacientes en grupos de riesgo , así como el tratamiento antibiótico ambulatorio
más adecuado.
53
OBJETIVOS
Objetivos
II. QrnEflvQs~
La administración de tratamiento antibiótico/antifúngico empírico precoz
durante los episodios de fiebre y neutropenia en pacientes oncológicos está
claramente demostrado que disminuye su mortalidad. Para que este tratamiento
empírico sea lo más adecuado posible es fundamental conocer la epidemiología
y perfil de sensibilidad de los gérmenes responsables de infección en cada
unidad. Por ello, nos hemos propuesto:
1. Conocer los tipos de infección, en especial las bacteriemias e infecciones
fúngicas graves que padecen los pacientes oncológicos pediátricos tratados en
nuestra unidad, durante los episodios de fiebre y neutropenia.
2. Conocer el perfil de sensibilidad antibiótica de las bacterias productoras de
bacteriemia en los anteriores pacientes.
3. Conocer el número de éxitos y fracasos de los regímenes antibióticos
empíricos utilizados, con objeto de seleccionar el más efectivo.
Por otra parte, como la tendencia futura es a tratar de forma más
individualizada en función del riesgo de infección, otro de nuestros objetivos ha
sido:
4. Identificar factores predictores de bacteriemia e infección fúngica grave.
55
PACIENTES YMETODOS
Pacientes y métodos
III. 1. DISEÑO DEL ESTUDIO
:
En este estudio se analizan de forma prospectiva todos los episodios de
fiebre y neutropenia, excluidos los de etiología no infecciosa (fiebre secundaria
al tumor, drogas o transfusiones) y los de etiología viral evidente al inicio de la
fiebre, ocurridos en los pacientes ingresados en la Sección de Oncología
Pediátrica del Departamento de Pediatría del Hospital 12 de Octubre, desde
enero de 1990 hasta agosto de 1995.
Para llevar a cabo este estudio hemos seguido desde enero de 1990 un
protocolo de actuación común en los pacientes con fiebre y neutropenia.
Los parámetros a partir de los cuales se comenzaba a aplicar este
protocolo han sido
• T~ Axilar > 380C observada en 3 o más determinaciones efectuadas
durante un periodo de 24 horas (no dando antitérmicos hasta que se
confirmaba este criterio> o una determinación de T8 Axilar > 38’50C
• en presencia de neutropenia , definida como cifra de Neutrófilos totales
< 500 /mm3.
El PROTOCOLO incluía:
A) Desde el punto de vista DIAGNOSTICO:
1- Historia clínica y exploración física.
2- Toma de constantes (T8, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria
y tensión arterial) cada 4 horas; salvo si el paciente presentaba mal estado
general, en este caso la tensión arterial se tomaba cada hora y el resto de
constantes cada 2 horas.
57
Pacientes y métodos
3- Estudios analíticos y de imagen:
3.1. Efectuados de forma sistemática en todos los pacientes:
3.1.a. Iniciales:
• Hemograma, perfil hepato-renal y sistemático elemental de orina.
3.1.b. Evolutivos:
• Hemograma cada 3-4 días, hasta el alta.
.Perfil hepato-renal, Rx tórax y ecografla de abdomen: al 70 día y
semanalmente, mientras persistía la fiebre o si ésta reaparecía tras estar
48 h afebril.
3.2. Efectuados de forma específica, sólo en determinados pacientes:
Si existía sintomatología respiratoria: Rx tórax.
• Si tenía dolor abdominal en fosa ilíaca derecha: Rx simple y ecografía de
abdomen.
Si existía candidemia: ecografía abdominal, sistemático elemental de
orina y fondo de ojo.
4- Estudios microbiológicos:
4.1) Efectuados de forma sistemática en todos los pacientes:
4.1.a> Iniciales
• Hemocultivo de vena periférica y, además de vía central (en los
pacientes con catéter central)
• 2 Urocultivos, recogidos mediante bolsa en niños pequeños y en los
demás, a partir de orina recogida a la mitad de la micción.
• Frotis faríngeo para herpes simplex y para hongos, si presentaban muco-
sitis intensa.
4.1.b> Evolutivos:
• Hemocultivo:
mientras persistía la fiebre: cada 3 días.
al 30 día aunque estuviesen afebriles, si el hemocultivo previo
había sido positivo.
.si reaparecía la fiebre, habiendo estado 48 horas afebril.
58
Pacientes y métodos
• 2 Urocultivos:
de forma semanal o si reaparecía la fiebre tras 48 horas afebril.
4.2> Efectuados en función de las manifestaciones clínicas.
4.2.a> En pacientes con infiltrado pulmonar:
- Serología de virus respiratorios <Adenovirus, lnfluenzae A y 8, Parain-
fluenzae 1 y 3, Respiratorio sincitial), Mycoplasma pneumoniae, Coxiella
burnetti, Clhamydia psittaci, Legionella 7 y 6, Citomegalovirus y Toxoplas-
ma gondii, repetida a los 1 5 días para valorar la seroconversión.
- Reacción de mantoux.
- Frotis nasal para aspergillus.
- Lavado broncoalveolar, si la evolución clínica tras tratamiento empírico
inicial fue desfavorable, siempre que la situación clínica lo permitiera. Las
muestras obtenidas fueron procesadas para:
Tinción de Gram y cultivo de bacterias.
• Tinción de Ziehí y cultivo de mycobacterias.
Visión directa y cultivo de hongos.
• Tinción de plata metenamina para Pneumocystis carinit
• Cultivo de virus.
• Estudio anatomopatológico.
- Biopsia pulmonar, cuando los resultados del lavado broncoalveolar
fueron negativos, el paciente seguía empeorando y su situación clínica lo
permitió. Las muestras fueron procesadas igual que las del lavado
broncoalveolar.
4.2.b) En pacientes con diarrea:
• Coprocultivo para bacterias y virus <2 muestras).
• Determinación de toxina de Clostrídium difficile <1 muestra>.
• Determinación de parásitos en heces y Cryptosporidium (3 muestras>.
59
Pacientes y métodos
4.2.c> En pacientes con otitis media aguda, no se efectuó timpanocente-
sis. Se recogió y cultivó el exudado ático, en caso de supuración.
4.2.d> En pacientes con infección cutánea que presentaron supuración,
se cultivó el material purulento; en caso de lesiones papulosas, se efectuó
biopsia enviándose el material para cultivo de bacterias y hongos.
4.2.e> En aquellos pacientes en los que el titulo de transaminasas
aumentó 5 veces por encima de su valor normal durante la evolución del
episodio febril: serología de hepatitis B, C , virus hepatotropos < Epstein
Barr, Citomegalovirus, Herpes simplex>, Toxoplasma gondii y Coxiefla
burnettí
4.2.f) En los pacientes con sospecha de candidiasis crónica diseminada
(con fiebre persistente y que al recuperarse de la neutropenia comenzaron
con dolor abdominal, elevación de la fosfatasa alcalina e imágenes
ecográficas “en ojo de buey” en hígado y/o bazo): se efectuó punción-
aspiración o biopsia, si la situación clínica lo permitía, y se procesó para
estudio anatomo-patológico, visión directa y cultivo de hongos, cultivo
de bacterias y de mycobacterias.
4.2.g) En pacientes con sintomatologia urinaria o candidemia : 2
urocultivos.
B> Desde el punto de vista TERAPEUTICO:
1. ACTITUD RESPECTO AL TRATAMIENTO PROFILACTICO PREVIO:
1 .1) Todos los pacientes incluidos en el protocolo estaban recibiendo
desde el diagnóstico, profilaxis infecciosa consistente en : TMP-SMX a
2,5- 5 mg/kg/día vía oral cada 12 horas, días alternos y nistatina a
100.000 u/kg/día vía oral, 4 dosis/día <máximo 1.000.000 u/día). El TMP-
SMX fue suspendido durante los episodios de fiebre y neutropenia, para
valorar correctamente la eficacia del régimen antibiótico empirico
administrado.
60
Pacientes y métodos
1 .2> Desde marzo de 1992 recibieron G-CSF, para acortar la neutropenia
post-quimioterapia, los pacientes diagnosticados de: tumores sólidos
durante las fases de tratamiento quimioterápico más mielosupresor, LLA
y LNH no B de alto riesgo, LLA B y LNH B y leucemias linfoblásticas
agudas en recidiva. La dosis administrada ha sido de 5 microgra-
mos/Kg/día desde 48 horas post-quimioterapia hasta que los neutrófilos
totales superaban los 10.000/ mm3.
2. TRATAMIENTO ANTIBIOTICO y ANTIFUNGICO ADMINISTRADO:
2.1> En cuanto al tipo de tratamiento:
2.1 .1) En los pacientes sin sintomatologia clínica, salvo la fiebre, se
administrá:
Desde enero 90 hasta mayo 91: ceftriaxona (80 mg/kg/dia iv cada
24h , max 2g) más amikacina <15 mg/kg/dia iv q 12 h; máx 500 mg/dosis>
Desde mayo 91 hasta julio 93: ceftazidima (150 mg/kg/dia iv q 8h,
max 2 g/dosisl más amikacina <15 mg/ Kg/dia iv q 12 h>.
•Desde julio 93 hasta agosto 95: ceftazidima (150 mg/Kg/dia iv q
8 h, max 2 g/dosis> más amikacina (15 mg/Kg/dia iv q 24 h, max. 1 g/día>
añadiéndose además en los pacientes con vía central, teicoplanina <10
mg/Kg/dia iv q 24h, salvo las 3 primeras dosis que se administraban q.
12h ; max. 400 mg/dosis>.
Durante el período de estudio se cambió de antibióticos empíricos
en base a los gérmenes que se fueron identificando y a su antibiograma.
Además, se modificó la forma de administrar la amikacina, ante la
aparente mayor eficacia y no aumento de la nefrotoxicidad de la
administración cada 24 horas <12>.
2.1.2) En pacientes con manifestaciones clínicas : Se siguieron las
recomendaciones del NCI expuestas en la tablaVíl.
2.2> En cuanto a la duración y modificación del tratamiento empírico, se
siguieron las recomendaciones de la Sociedad Americana de Enfermeda-
des Infecciosas, expuestas en la introducción.
61
Pacientes y métodos
III. 2. EACIBNJLS
CRITERIOS DE INCLUSION
• Edad:0-l7años.
• Pacientes oncológicos con fiebre (T~ axilar>38,50C en una sola
determinación o > 380C en 3 o más determinaciones objetivadas durante un
período de 24 horas*) y neutropenia <neutrófilos totales < 500/ mm3), en
tratamiento en la Sección de Oncología Pediátrica del Departamento de Pediatría
del Hospital 1 2 de Octubre, que no presentasen criterios de exclusión.
* No deberían recibir antitérmicos hasta confirmar este criterio.
CRITERIOS DE EXCLUSION
• Pacientes oncológicos neutropénicos con fiebre de causa no infecciosa
<secundaria a drogas, hemoterapia o tumoral) o de etiología infecciosa viral
evidente al inicio del episodio febril (herpes zoster o varicela, etc...).
• Pacientes que hayan recibido cualquier tratamiento antibiótico en los
4 días anteriores al día del inicio de la fiebre, salvo la profilaxis infecciosa.
62
Pacientes y métodos
III. 3. VARIABLES DE ESTUDIO : DEFINICION Y ESCALA
DE MEDIDA
III. 3. 1. VARIABLES CLíNICAS
:
1- Edad : Variable numérica. Medida en años.
2- Sexo: Variable cualitativa : 1 =Varón 2=Mujer
3- Diagnóstico: Variable cualitativa
1. LLA no B2. LNH no B3. LLA B4. LNH B5. LNLA6. Hodgkin7. Neuroblastoma
8.9.10.11.12.13.
WilmsOsteosarcomaEwingGerminalesRabdomiosarcomaOtro
4- Estado de la enfermedad en las leucemias: Variable cualitativa: <132>
1 Remisión completa2 = No remisión completa3 = Dudosa remisión completa
5- Catéter centralVariable cualitativa : O=No 1 =51.
6- Ara O a altas dosis (> 2 g/m2 /ciclo) recibido previo al episodio febril.Variable cualitativa: 0=No; 1 =Sí.
7- G-CSF recibido previo y durante el episodio febril. Variable cualitativa:
0=No; 1 =SL
8- Duración de la fiebre: n0 días con T8 axilar > 37,50C. Variable numérica.
9- Síntomas y signos clínicos, que permitirían el diagnóstico clínico, presentesal inicio del episodio o durante la evolución. Variable tipo texto libre.
63
Pacientes y métodos
10- Mucositis oral: Variable cualitativaO=No.1 = Eritema.2 = Ulceras, puede comer sólidos3 Ulceras, tolera dieta líquida4=Ulceras, imposibilidad para alimentarse
11- Sepsis clínica : Mal estado general, mala perfusión (relleno capilar lento1 segí sin hipotensión. Variable cualitativa. O=No 1 =SI
1 2- Momento de aparición de la sepsis clínica. Variable cualitativa. 1 = Alinicio del episodio febril <primeras 72 horas> 2 = Durante la evolución (pasadaslas primeras 72 horas>.
1 3- Shock séptico : Mal estado general, mala perfusión más hipotensión(presión arterial sistólica 1/3 más baja de lo que correspondiera para la edad delniño>. Variable cualitativa. 0=No 1 =Si
14- Momento de aparición del shock séptico. Variable cualitativa. 1 = Al iniciodel episodio febril <primeras 72 horas) 2 Durante la evolución (pasadas lasprimeras 72 horas).
III. 3. 2. VARIABLES RADIOLOGICAS
:
1- Rx Tórax patológica. Variable tipo textopatológica y descripción de la imagen.
libre. Momento en
2- Rx abdomen patológica. Variable tipo texto libre. Momento en que fuepatológica y descripción de la imagen.
3- Ecografia de abdomen patológica. Variable tipo texto libre. Momento en quefue patológica y descripción de la imagen.
III. 3. 3. VARIABLES ANALíTICAS
:
1- N0 de neutrófilos totales 1 mm3. Variable numérica.2- Perfil hepático patológico. Variable tipo texto libre. Momento en que fuepatológico y descripción de la alteración hepática.3- Perfil renal patológico. Variable tipo texto libre. Momento en que fuepatológico y descripción de la alteración renal.
que fue
64
Pacientes y métodos
lii. 3. 4. VARIABLES MICROBIOLOGICAS
:
III. 3. 4. 1. AL INICIO:
1- Hemocultivo : Variable cualitativa:
O = Negativo: no crece ningún germen1 = Bacteriemia única verdadera:• Aislamiento de un germen contaminante común de la piel(Diphteroídes, Bacilfus sp, Propíonfbacteríum sp, estafilococoscoagulasa negativos, micrococcus):
- En 2 ó más hemocultivos extraídos de distinto lugar, si nohabía clínica sugestiva de infección por dicho germen.- En uno o más hemocultivos, si existía clínica sugestiva deinfección.
• Aislamiento de un germen no contaminante común de la piel, enuno o más hemocultivos.2 = Bacteriemia única dudosa: crecimiento en un único hemocultivo,de un germen contaminante común de la piel en un paciente sinsignos de infección por dicho germen.3 = Bacteriemia polimicrobiana: crecimiento de 2 o más gérmenesen uno o más hemocultivos.4=Candidemia: crecimiento de Candida sp en uno o más hemocul-tivos.
2- Germen aislado en bacteriemia única verdadera: Variable cualitativa:
1 = Staphylococcus epidermidis2 = Staph. no epidermidis3= Staphylococcus aureus4 = Streptococcus pneumoniae5 = Streptococcus viridans6 = Enterococcus sp7 = Escherichia coli8 = Pseudomonas aeruginosa9 = Pseud. no aeruginosa10 = Klebsiella pneumoniae11 = Enterobacter sp12 = Candida albicans13 = Candida no albicans14= Otro
65
Pacientes y métodos
3- Germen aislado en bacteriemia única dudosa: Variable cualitativa:
1 = Staphylococcus epidermidis2 = Staphylococcus no epidermidis3 = Propionibacterium4 = Diphteroides5= Otro
4- Gérmenes aislados en bacteriemias polimicrobianas: Variable tipo textolibre.
5- Sensibilidad antibiótica de cada uno de los gérmenes aislados en loshemocultivos. Variable cualitativa.
Los criterios de sensibilidad antibiótica seguidos fueron los establecidospor el NCCLS (National Committee for clinical laboratory standardsHl 33>.
En función de estos criterios, las bacterias aisladas fueron clasificadaspara cada uno de los antibióticos estudiados en:
1 = Sensible2 = Moderadamente sensible3 = Resistente
5.1 La sensibilidad antibiótica de los gram negativosfue estudiadafrente a:
5.1 .a. Ceftazidima5.1.b. CeftriaxonaSic. Piperacilina5.1.d. lmipenemSie. Amikacina5.1 .f. Gentamicina5.1 .g. Ciprofloxacina5.1 .h. Trimetoprim-sulfametoxazol
5.2 La sensibilidad antibiótica de los gram positivos fue estudiada:
5.2.a. De los estafilococos frente a: oxacilina, cefotaxima,imipenem, amikacina, ciprofloxacina, TMP-SMX, vancomicina yteicoplanina.
5.2.b. De los estreptococos <neumococo, 5. viridans> frente a:penicilina, cefotaxima, eritromicina, imipenem, ciprofloxacina, TMP-SMX, vancomicina y teicoplanina.
66
Pacientes y métodos
5.2.c. De los enterococos frente a: ampicilina, cefotaxima, genta-micina, estreptomicina, amikacina, ciprofloxacina, TMP-SMX,vancomicina y teicoplanina.
6- Urocultivo. Variable cualitativa:0= Negativo. No crecimiento de ningún germen.1 = Positivo . 2 Urocultivos con crecimiento de >de no más de 2 especies bacterianas.
= i0~ colonias
7- Frotis faríngeo para herpes simplex, efectuado en los pacientesmucositis oral grado 111-1V. Variable cualitativa. 0=No 1 =SI
con
8- Frotis faríngeo para hongos efectuado en los pacientes con mucositis oralgrado 111-1V. Variable cualitativa. 0=No 1 =Si
9- Otros estudios microbiológicos positivos efectuados en pacientes conclínica. Variable tipo texto libre.
III. 3. 4. 2. EN LA EVOLUCION <Gérmenes identificados en muestras obtenidaspasadas las 72 primeras horas>: Se estudiaron las mismas variables microbio-lógicas que al inicio del episodio febril, identificando si se trataba de un germennuevo o persistente.
III. 3. 5. VARIABLES DIAGNOSTICAS
III. 3.5.1. AL INICIO:
Diagnóstico del episodio febril al inicio: Variable cualitativa. El episodio febril
fue clasificado en función de los síntomas y signos clínicos y radiológicos y de
los gérmenes aislados en las primeras 72 horas desde el inicio de la fiebre; en
5 grupos:
1> Infección microbiológicamente demostrada con/sin foco clínico.
2) Infección clínicamente demostrada.
3) Fiebre inexplicada.
4> Infección dudosa.
5> Infecciones no encuadrables dentro de los grupos anteriores.
67
Pacientes y métodos
Los criterios en base a los cuales se clasificaron los episodios febriles en
estos 5 grupos fueron
1> Infección microbiológicamente demostrada conlsin foco clínico:
cuando se identificó un germen responsable de la infección. Dentro de
este grupo distinguimos:
1 a> Infección debida a un germen aislado exclusivamente en el
hemocultivo positivo exclusivamente.
1 .b> Infección debida a un germen aislado en el hemocultivo y
además en un cultivo obtenido a partir del foco clínico.
1 .c) Infección debida a un germen demostrado por cultivo o por
serología que no fue aislado en el hemocultivo.
2> Infección clínicamente documentada.
Presencia de signos y síntomas de infección sin germen demostrable. Só-
lo describiremos los criterios diagnósticos de las infecciones objetivadas
en nuestros pacientes:
2.a> Celulitis: presencia de signos inflamatorios en piel y tejidos blandos.
2.b) Infección respiratoria de vías aéreas superiores:
a> Rinitis : rinorrea o exudado nasal purulento.b) Faringitis : hiperemia faríngea y odinofagiac) Amigdalitis : exudado blanquecino de amígdalasd> Otitis media aguda : otalgia con hiperemia timpánica y pérdidadel reflejo luminoso del timpanoe) Laringitis : estridor inspiratorio y/o tos perruna.
2.c.) Neumonía : clínica respiratoria, acompañada de infiltrados pulmona-
res en la Rx tórax.
2.d> Esofagitis:dolor retroesternal que aumenta con la ingesta de alimen-
tos.
2.e> Diarrea: 5 o más heces de consistencia líquida/día que persistieron
más de 3 días consecutivos.
68
Pacientes y métodos
2.f> Tifiltis: dolor de inicio en fosa ilíaca derecha con/sin progresión al
resto del abdomen, con Blumberg positivo y en el que ecográficamente se
evidencia engrosamiento de la pared del ciego.
NOTA: La MUCOSITIS ORAL grado 111-1V no se consideró foco
clínico, porque es un efecto secundario de la quimioterapia y no puede
saberse hasta qué punto es causa de la fiebre.
3) Fiebre inexplicada : cuando no se objetivó foco clínico ni microbio-
lógico.
4) Infecciones dudosas : cuando la infección no reunía los criterios
exigidos desde el punto de vista clínico o microbiológico. Dentro de ellas
se incluyeron:
4.a> Bacteriemias dudosas.
4.b) Tiflitis dudosas: si el paciente presentaba clínica compatible
pero ecográficamente no existía engrosamiento del ciego.
5> Infecciones no encuadrables dentro de los 4 grupos anteriores:
5.a) Cuando la clínica no parecía guardar relación con el germen
aislado.
5.b> Cuando el germen aislado en el hemocultivo era distinto del
cultivado a partir del foco clinico.
111. 3.5.2. En la EVOLIJCION:
Diagnóstico del episodio febril durante la evolución: en función de los
síntomas/signos clínicos y de los gérmenes aislados pasadas las 72 primeras
horas desde el inicio de la fiebre que no existiesen en la evaluación inicial. Los
episodios febriles se clasificaron en 5 grupos similares a los descritos previamen-
te:
69
Pacientes y ,ntStodos
1) Infección microbiológicamente documentada con/sin foco clínico.
2> Infección clínicamente documentada.
3) Fiebre recurrente: reaparición de la fiebre después de haber estado
48 horas afebril, sin foco clínico ni microbiológico objetivable.
4) Infección dudosa: si no reunía los criterios clínicos o microbiológicos
para el diagnóstico de infección.
5) Infección no encuadrable dentro de los 4 grupos anteriores.
Dentro de estos grupos se hicieron los mismos subgrupos que acabamos de
describir
III. 3. 6. VARIABLES TERAPEUTICAS
:
1- Régimen antibiótico empírico Variable cualitativa
• Ceftazidima más amikacina
Ceftazidima más amikacina más teicoplanina.
• Otro.
2- Anfotericina B empirica al 70 día. Variable cualitativa.0=No 1 =Sí
3- Respuesta terapéutica al régimen antibiótico empírico: Variable cualitati-
va.
3.a.Exito, si se cumplieron los siguientes criterios:
Desaparición de todos los síntomas y signos de infección
• Desaparición de la bacteriemia a las 72 horas de iniciado el
tratamiento.
No fue preciso añadir y/o cambiar el tratamiento antibiótico
empírico por otro antibiótico antibacteriano.
• No se evidenció aparición de infección bacteriana durante el
tratamiento ni durante los 4 días posteriores a su interrupc¡on.
70
Pacientes y métodos
3.b. Fracaso, si
3.b.1. Muerte debida a infección.
3.b.2. Bacteriemia persistente más de 72 h.
3.b.3. Se documentó nueva bacteriemia durante el curso del
tratamiento.
3.b.4. Fue preciso añadir o modificar el régimen antibiótico inicial
por otro agente antibacteriano para erradicar la infección primaria.
3.c. No valorable ,si:
3.c. 1. La infección al inicio del episodio fue micótica o viral
<excluido si lo que se identificó fue una candida o herpes simplex
en boca>.
3.c.2. Se añadieron otros antibióticos sin causa justificada.
3.c.3. La evolución clínica del paciente impidió la valoración de la
respuesta.
4- Toxicidad de la pauta antibiótica empírica. Variable tipo texto libre.
71
Pacientes y métodos
III. 4. MBIODG
III. 4. 1. VARIABLES CLíNICAS
Los datos clínicos fueron recogidos y valorados siempre por uno de los
médicos adjuntos de la Sección.
La Temperatura fue tomada mediante un termómetro clínico colocado en
axila durante un mínimo de 3’ . El n0 de mediciones fue variable, efectuándose
un mínimo de 3 determinaciones/día.
La tensión arterial fue tomada mediante Dynamap, con manguito de
tensión adecuado a la edad del niño.
III. 4. 2. VARIABLES ANALíTICAS
Los parámetros hematológicos se analizaron mediante un analizador Hl
de BAYER. Las muestras de sangre se obtuvieron en tubos estériles de Venoject~
(Terumo) con EDTA ¡<3 a la concentración de 1 mg/ml como anticoagulante y
con vacío para obtener 3 ml de sangre. Las muestras se mantuvieron a
temperatura ambiente y se procesaron antes de las 4 horas de la extracción.
Fueron procesadas en un contador automático Hl, el cual analiza el recuento
diferencial leucocitario en base al volumen e intensidad de una reacción
citoquimica para la mieloperoxidasa. La fiabilidad de este contador y la
correlación del recuento diferencial leucocitario con el obtenido por microscopia
óptica ha sido demostrado en varios trabajos. (134,135)
Los parámetros bioquímicos se procesaron en un analizador de química
seca KODAK.
72
Pacientes y métodos
III. 4. 3. VARIABLES MICROBIOLOGICAS
Nos centraremos en los estudios microbiológicos empleados para el
diagnóstico de bacteriemia e infección fúngica, principales infecciones analizadas
en esta tesis.
a> Hemocultivos
a. 1> Técnica de recogida: su recogida se efectuó con la máxima asepsia.
La cantidad de sangre extraída (un mínimo de 2 cc. y un máximo de 10
cc.) se introdujo a partes iguales en 2 botellas de hemocultivo (una para
aislamiento de gérmenes aerobios y otra para anaerobios> tipo BACTEC
9240 (Becton Dickinson).
a.2> Procesado : mediante un sistema automático se realizó una
monitorización de los frascos de hemocultivo de forma continua e
ininterrumpida durante 7 días, detectándose el CO2 y las variaciones de
pH producidas por el crecimiento de los microorganismos. A las botellas
detectadas por la máquina como positivas, posteriormente se las efectuó
un gram y pase a medio sólido Cagar sangre, agar chocolate, agar
MacConkey o Sabouraud más 5% Cloranfenicol) de acuerdo a la
morfología observada en el gram. La identificación y el estudio de
sensibilidad bacteriana se realizó con el sistema PASCO (Difco laborato-
ries). Este sistema emplea 30 pruebas bioquímicas para identificación de
bacilos aerobios gram negativos, sean o no enterobacterias, y 18 pruebas
bioquímicas para identificación de cocos gram positivos. La sensibilidad
antibiótica es estudiada por la técnica de microdilución en caldo. Los
puntos de corte de la sensibilidad y resistencia de cada antimicrobiano se
han realizado siguiendo las recomendaciones del NCCSL (133).
En el panel PASCO “España” para gram positivos no está incluida
la ceftazidima, antibiótico empleado en nuestra pauta de tratamiento
empírico. No se hizo estudio especial de sensibilidad frente a él puesto
que la susceptibilidad in vitro no se correlaciona con la respuesta in vivo
73
Pacientes y métodos
por discrepancia probablemente entre la CMI y la CMB (6>.
La sensibilidad del neumococo fue analizada de forma diferente,
pues su determinación mediante el sistema PASCO no es adecuada. La
identificación de las colonias sospechosas de neumococo se realizó en
agar sangre con disco de optoquina. La sensibilidad a la penicilina se
midió con un disco de oxacilina de 30 pg. El resto de las sensibilidades
antibióticas se midieron por el método de disco-placa. Las CMI de los
diferentes antibióticos analizados <cefotaxima, eritromicina, ciprofloxacina,
imipenem, TMP-SMX, vancomicina y teicoplanina> fue determinada por el
método de microdilución <Sensititre>, sembrándose en el medio de Mueller-
Hinton enriquecido con sangre de caballo. El punto de corte de la CMI
para cada antibiótico, fue la recomendada por el NCCLS. (133)
b> Las muestras enviadas para estudio de hongos fueron procesadas para
visión directa (salvo los frotis faríngeos> y posteriormente sembradas en
los medios de cultivo habituales para hongos.
III. 5. RECOGIDA DE DATOS Y MANEJO DE LA
INFORMACION
:
En cada episodio, se valoró si el paciente reunía los criterios de inclusión
y en ese caso, se rellenaba una ficha que contenía las variables de estudio.
Posteriormente, los datos recogidos fueron introducidos en un PC AT con
8 Mb de memoria Ram y disco duro de 40 Mb, en la base de datos EPIINFO ver-
sión 5.
Los análisis estadísticos elementales fueron realizados con el programa
ANALYSIS y STATCALC del paquete epidemiológico EPIINFO versión 5.
74
Pacientes y métodos
III. 6. PLAN DE ANALISIS
El episodio de fiebre y neutropenia es la unidad de análisis. Se ha
efectuado:
W Análisis descriptivo de las características de la población de estudio.
2~ Clasificación de los episodios febriles desde el punto de vista diagnóstico.
30 Análisis cuantitativo de los gérmenes identificados en los hemocultivos.40 Estudio de la sensibilidad antibiótica de las bacterias aisladas.
50 Valoración de la respuesta terapéutica:
Se analiza si existen diferencias estadisticamente significativas, entre el
régimen ceftazidima más amikacina y, ceftazidima más amikacina más
teicoplanina, respecto a:
a> Duración de la fiebre en los pacientes tratados con uno u otro régimen
antibiótico.
b) Necesidad de añadir anfotericina B empírica.
c) Porcentaje de éxito y fracaso terapéutico.
60 Estudio de factores predictores de infección
6.1. De bacteriemía y/o infección fúngica grave al inicio de la fiebre:
Para este análisis los episodios febriles se han clasificado en 2 grupos:
Grupo 1: Las bacteriemias (únicas verdaderas o polimícrobianas> y/o infecciones
fúngicas graves <toda infección fúngica, excluida la candidiasis orofaríngea).
Grupo II: El resto de las etiologías <incluida fiebre inexplicada>.
Se ha analizado si existen diferencias estadísticamente significativas entre
estos 2 grupos, respecto a las siguientes variables:
a) Edad
75
Pacientes y métodos
b) Diagnóstico
b. 1) Episodios febriles en pacientes con leucemia o linfoma
respecto a los ocurridos en pacientes con tumores sólidos.
b.2> Dentro de los episodios ocurridos en pacientes con leucemia:
el estado de la enfermedad <remisión completa versus no remisión
completa>.
c> Presencia o no de catéter central.
d> Haber recibido o no ,G-CSF durante el episodio febril.
e) Haber recibido o no, Ara C a altas dosis en el ciclo quimioterápico
previo.
f> Presencia o no, de mucositis grado 111-1V.
g> Cultivo para hongos: positivo o negativo.
h> Neutrófilos totales al diagnóstico.
6.2. De bacteriemia por Streptococcus viridans al inicio de la fiebre:
Para ello se han clasificado los episodios febriles en 2 grupos:
Grupo 1: Bacteriemias por 3. virídans.
Grupo II: El resto de las etiologías.
Se ha analizado, si existen diferencias estadisticamente significativas entre
estos 2 grupos, respecto a las variables anteriormente descritas, pero en vez del
cultivo faríngeo para hongos, se valoró el cultivo faríngeo para herpes simplex.
6.3.De bacteriemia y/o infección fúngica durante la evolución:
Para este análisis los episodios febriles se han clasificado también en 2
grupos, en relación con la etiología de la fiebre identificada pasadas las primeras
72 horas
Grupo 1: Las bacteriemias (únicas verdaderas o polimicrobianas) y/o infecciones
fúngicas. Dentro de este grupo incluimos las infecciones fúngicas demostradas
microbiológicamente y aquellas, como las candidiasis diseminadas crónicas, en
que aunque no existió confirmación microbiológica la sospecha fue muy elevada.
Grupo II: El resto de las etiologías (incluida fiebre inexplicada).
Se ha analizado si existen diferencias estadísticamente significativas entre
76
Pacientes y métodos
los 2 grupos, respecto a las siguientes variables.
a> Edad
b> Diagnóstico
b. 1> Episodios febriles en pacientes con leucemia o linfoma
respecto a los ocurridos en pacientes con tumores sólidos.
b.2) Dentro de los episodios ocurridos en pacientes con leucemia:
el estado de la enfermedad <remisión completa frente a no remisión
completa>.
c> Presencia o no, de catéter central.
d) Haber recibido o no, G-CSF durante el episodio febril.
e> Haber recibido o no, Ara-C a altas dosis en el ciclo quimioterápico
previo.
f) Presencia o no, de mucositis grado 111-1V.
g> Neutrófilos totales al diagnóstico.
f) Neutrófilos totales al 3~4O día.
g) Neutrófilos totales al 7~80 día.
h) Recuperación medular al 3~4O día : esta se valoró, restando a la cifra de
neutrófilos del 3~40 día, la de los neutrófilos del diagnóstico.
i) Recuperación medular al 7~8o día : esta se valoró, restando a la cifra de
neutrófilos del 7~8o día, la de los neutrófilos del diagnóstico.
j) Tipo de infección al inicio: bacteriemia y/o infección fúngica respecto al
resto de los diagnósticos
En los apartados 50 y 60 : Los estudios estadísticos empleados, han sido
univariantes. Se ha empleado:
• Para valorar el grado de asociación estadística entre variables cuantitativas, la
comparación de medias mediante el test de Mann- Whitney
• Y para variables cualitativas, el test de X2 de Pearson, con corrección de Yates
<o cuando no era apropiado, el test de Fisher). La fuerza de la asociación fue
estimada mediante la Odds ratio <OR), el intervalo de confianza del 95% fue
calculado para cada OR, mediante el método de Cornfield.(1 36)
77
RESULTADOS
Resultados
IV. RESULTADOS
:
lvi. CARACTERISTICAS DE LA POBLACION
lv.1.1. PACIENTES EXCLUIDOS
Durante el período desde enero 1990 a agosto 1995, los pacientes tratados
en nuestra sección presentaron 256 episodios de fiebre y neutropenia, de los
que analizaremos 240 que cumplían los criterios de inclusión. El criterio por el
que se excluyeron los 16 episodios restantes aparece reflejado en la tabla Xl.
CRITERIOS DE EXCLUSION N0 EPISODIOS
Tratamiento antibiótico previo 3
Infección viral 9
Fiebre tumoral 4
TABLA Xl. causas de exclusión.
IV.1.2. DISTRIBUCIONDE LOS EPISODIOS FEBRILES POR PATOLOGíAS
Durante el período comprendido desde enero 1990 a agosto 1995, fueron
tratados en nuestra sección 1 75 pacientes oncológicos, cuyos diagnósticos se
reflejan en la tabla XII.
Los 240 episodios analizados afectaron a 92 pacientes de los 175 tratados
durante el período de estudio, el 52.5% de los pacientes tratados padecieron
uno o más episodios de fiebre y neutropenia. El n0 medio de episodios por
paciente fue de 2.6 (rango 1-10>.
79
Resultados
En relación con el diagnóstico oncológico : los pacientes con leucemia y
linfoma son los que presentaron mayor n0 de episodios febriles. El 100% de los
afectos de LLA-B, LNH-B y LNLA, tuvieron uno o más episodios, con una media
de 3 por paciente (rango 1-8). Entre los afectos de tumores sólidos, fueron los
diagnosticados de rabdomiosarcoma los que presentaron mayor incidencia
(54.2%>, seguidos de los diagnosticados de neuroblastoma (50%> y de sarcoma
de Ewing (43%>.
DIAGNOSTICO N0 PACIENTESDIAGNOSTICADOS
N0 PACIENTESCON FIEBRE Y
NEUTROPENIA
N0 EPISODIOSDE FIEBRE Y
NEUTROPENIA
LLA no 8 46 29 <63%> 65
LNH noS 8 5(62.5%> 5
LLAB 2 2(100%> 13LNHB 15 15(100%> 38
LNLA 13 13 (100%> 51HODGKIN 9 1(11%> 2
NEUROBLASTOMA 28 14 (50%) 26
WILMS 7 1<14% > 2OSTEOSARCOMA 8 0 0
EWING 7 3 <43%> 9
GERMINALES 16 3<19%) 4RABUOMIOSARCO
MA 11 6 <54.5%> 25
OTROS 5 0 0
TOTAL 175 92 <52.6%> 240
TABLA XII: Distribución de los episodios de fiebre y neutropenia por patologías.
80
Resultados
IV. 1 .3.CARACTERISTICAS DE INTERES DE LA POBLACION DE ESTUDIO
La edad media fue de 7,1 ±4años, con un rango <0,4-17 años), resultando
similar a la edad media (6.3±5años> de los pacientes tratados durante el período
de estudio.
La distribución por sexos fue V/M = 1.3/1, la proporción de varones tratados
durante este período fue también superior <2,3/1).
En el 88% de los episodios, los pacientes tenian colocado un catéter central
tipo port-a-cath. El catéter se coloca en el momento del diagnóstico antes de
comenzar la quimioterapia.
La cifra media de neutrófilos totales/mm3 que presentaron al inicio de la
fiebre fue de 131.7±148.7(rango:0-500>. Esta cifra fue inferior a 100/mm3,
en el 53.75% (129/240> de los casos.
Recibieron G-CSF durante el episodio febril el 42%<101/240).
Se administró Ara C a altas dosis en el ciclo quimioterápico previo al
episodio febril, en el 19.6% (47/240)
La duración media de la fiebre fue de 4.5±4.9días
La neutropenia <NT< 100/mm3> persistió al 7-8v día desde el inicio de la
fiebre en el 1 3.6% <30/220> de los casos. Todos estos datos aparecen reflejados
en la tabla XIII
81
CARACTERíSTICAS Valores absolutosy %respecto al
total de episodios
EDAD (M±DS) 7,1±4
SEXO (V/M) 1.3/1
CATETER CENTRAL:• No.51
29(12%)211(88%)
NEUTROFILOS TOTALES AL INICIO PORmm3:
• media±ds• n0 episodios con NTc 100• % respecto al total de episodios
131,7±148,7129
53.75%
G-CSF:• No• 51
139<58%)101 (42%)
Ara C:• No• Sí
193 <80.4%>47(19.6%)
DURACION DE LA FIEBRE EN DíAS(M±DS> 4.5±4.9
DURACION DE LA NEUTROPENIAN0 pacientes NT c 100/mm3 al 7o~8o día 30 (13.6%>
TABLA XIII. Características de interés de los pacientes estudiados.
82
Resultados
Resultados
IV.2. INFECCIONES DOCUMENTADAS AL INICIO DEL EPISODIO
FEBRIL
La distribución de los episodios febriles en función de los síntomas y
gérmenes aislados durante las primeras 72 horas del ingreso aparecen reflejados
en la Tabla XIV.
EPISODIO N0 % respecto alTotal
1> INFEC. MICROBIOLOGICAMENTE DOCUMENTADA
a) Hemo +1 Micro local -b> Hemo +1 Micro local +c> Hemo -/ Micro local +
55
422
11
22,9%
2> INF. CLINICAMENTE
DOCUMENTADA
41 17%
3) INFECCION DUDOSA 14 5.8%
4> FIEBRE INEXPLICADA 125 52%
5) INFECCION NO ENCUA-DRABLE en los grupos anteriores
5 2%
TOTAL 240 100%
TABLA XIV. Clasificación inicial de los episodios de fiebre y neutropeniaMicro local+ = Cultivo positivo a partir de muestras obtenidas del fococlínico de infección.Micro local - = No existió foco clínico por lo que no se efectuómás que hemocultivo.Henio - = Hemocultivo negativo; Hemo + = Hemocultivo positivo.
83
Resultados
Se identificó la etiología de la fiebre en 115 (48%) de los 240 episodios: el
22.9% fueron infecciones microbiológicamente documentadas; el 17%.
clínicamente documentadas; un 6%, infecciones dudosas y un 2%, cuadros en
los que la sintomatología clínica no parecía ser debida al aislamiento microbioló-
gico o en los que se aisló un germen a partir del foco clínico diferente al aislado
en el hemocultivo. El 52% fueron fiebres inexplicadas.
Las infecciones documentadas desde el punto de vista microbiológico o
clínico fueron
IV.2.l> MICROBIOLOGICAMENTE DOCUMENTADAS:
a> Se documentó bacteriemia en la que el germen fue aislado exclusivamente
en el hemocultivo y/o candidemia, en el 17.5% de los casos <42/240)
Las bacteriemias fueron polimicrobianas sólo en 2 casos, las 2 debidas
a Staphylococcus epidermidis y Streptococcus viridans, una de ellas cursó
con shock séptico.
De las 36 bacteriemias únicas: 28 fueron por gram positivos y 8 por
gram negativos. De los gram positivos: estafilococo coagulasa negativo fue
el aislamiento predominante <14 casos>, seguido de Streptococcus viridans
(9 casos> y de neumococo <3 casos>. Sólo fueron aislados en una ocasión:
1 Staphylococcus aureus y 1 enterococo. De los gram negativos: el
aislamiento más frecuente fue Pseudomonas serugínosa (3 casos>, seguida
de E. Colí y Enterobacter cloacae que fueron aislados ambos en 2 ocasiones.
KlebsieIIa pneumoníae se alsió sólo en una ocasión.
Hubo 3 candidemias: 1 por Candida albicans y 2 por Candida parapsio-
sis.Además, hubo una bacteriemia debida a enterococo asociada a
candidemia por C. Parapsilosis (Tabla XV>.
La sintomatología más frecuente en este grupo de pacientes fue la
gastrointestinal, que apareció en el 14.3% de los casos (6/42>: 3 presenta-
84
Resultados
ron diarrea ( 2, con bacteriemia por Streptococcus viridans y 1, por
Enterococcus faecalls> y 3 tiflitis asociada a bacteriemia por Pseudomonas
aeruginosa
La siguiente manifestación más frecuente fue la celulitis en la zona del
port-a-cath que apareció en el 7.1% <3/42> de los casos, ésta se evidenció
en 3 pacientes con bacteriemia por Staphylococcus epidermidis.
Sólo 4 pacientes presentaron cuadro séptico que hizo sospechar la
presencia de bacteriemia al inicio de la fiebre, en un caso fue por Enterobac-
ter cloacae y en tres, por Streptococcus viridans. (Tabla XVI)
BACTERIEMIAPOLIMICROBIANA(n=2>
BACTERIEMIAUNICA
(n=36)
CANDIDEMIA
<n=3)
BACTERIEMIA+CANDIDEMIA(n=1>
1 Staph.Epidermidis yStrept.viridans
1 Staph. hominis yStrept.viridans
11 Staph.Epidermidis
3 Staph. no *Epidermidis
9 Strept. viridans3 5. pneumoniae1 Staph.aureus1 Enterococcus
faecalis3 P.aeruginosa2 Enterobacter cloa
cae2 E.coli1 K.pneumoniae
1 C.albicans2 C.parapsiíosis
1 Enterococcusfaecalis másC. parapsiíosis
TABLA XV. Bacteriemia primaria y/o candidemia al inicio del episodio febril,Staph. no epidermidis : 2 S. hominis, 1 5. Warneri
85
Resultados
GERMEN CLíNICA N0 casos
Staph. epidermidis Celulitis en zona port-a-cath...... 3
Strep. viridans Diarrea más shock séptico 2Alpha strep shock syndrome 1
S. viridaris y S. epidermidis Shock séptico 1
E. faecalis Diarrea 1P. aeruginosa Tiflitis 3Enterobacter cloacae Seps¡s, sin hipotensión 1
TABLA XVI. Sintomatología en los pacientes con bacteriemis V.
b) Las infecciones que cursaron con sintomatología y en las que el germen
responsable se aisló a partir del foco clínico fueron 13 <5.4%>; en 2, el germen
aislado fue punto de partida de bacteriemia; se trató de un E. Cali y el punto de
partida de la sepsis fue una infección urinaria. En los 11 casos restantes, no se
produjo bacteriemia secundaria, tratándose de : 6 infecciones urinarias ( 4 por
E. colí, 1 por Klebsiella pneumoniae y otra por Proteus mirabilis> , 2 gastroente-
ritis por rotavirus, una otitis media aguda por neumococo y I-laemophylus
influenzae, 1 celulitis en la zona de port-a-cath en la que se cultivó Staphy/ococ-
cus epidermidis a partir de exudado purulento y una faringoamigdalitis por
estreptococo A. (Tabla XVII>
86
Resultados
TABLA XVII. Infecciones con germen demostrado a partir del toco clínico.
INFECCION MICROBIOLOGICAMENTE DOCUMENTADA:
GERMENAISLADO A PARTIR DEL FOCOCLíNICO
SIN BACTERIEMIA ASOCIADA MAS BACTERIEMIA
(n = 11> (n =2)
2 INFECCIONES URINARIAS+ SEPSIS E.COLI
6 INFECCIONES URINARIAS:4 E.coli1 Klebsiella pneumoniae1 Proteus mirabilis
2 GASTROENTERITIS:Rotavirus
1 OTITIS MEDIA AGUDA:Neumococo másH. influenzae
1 CELULITIS PORTA-CATHStaph. epidermidis
1 FARINGOAMIGOALITISEstreptococo A
87
Resultados
IV.2.2> INFECCIONES CLINICAMENTE DOCUMENTADAS:
Las infecciones clínicamente documentadas en las que no se identificó
germen causal representaron el 17% (41/240> de los episodios. La sintomato-
logia del tracto respiratorio fue la predominante, constituyendo el 53.6% <22/41>
seguida de la del tracto digestivo, que constituyó el 39% <16/41) y de la
cutánea, que representó el 7.3% <3/41). <Tabla XVIII).
Entre las infecciones del tracto respiratorio, las más frecuentes fueron las del
tracto respiratorio superior : rinofaringitis (15/19>, seguida de la otitis media
aguda <4/19>. Tres pacientes presentaron infección del tracto respiratorio
inferior, en forma de neumonía al inicio del episodio febril.
Dentro de las infecciones del aparato digestivo: la diarrea (13/16> fue el
síntoma más frecuente , asociada a esofagitis en 2 casos; en otros 2 casos, a
clínica de tiflitis <dolor en fosa ilíaca derecha y Blumberg dudoso> con ecografía
normal y en un paciente , a tiflitis verdadera. La esofagitis aislada, fue el otro
cuadro clínico digestivo que se objetivó y que ocurrió en 2 pacientes <2/16>.
Se evidenció celulitis en la zona del port-a-cath, sin que creciese ningún
germen en hemocultivo en 3 casos.
En 3 casos pertenecientes a este grupo de infecciones clinicamente
documentadas, se aislé sólo en un hemocultivo de los 2 extraídos por paciente
un estafilococo coagulasa negativo. Existió pues junto a la infección clínica
dudosa bacteriemia en 3 casos.
88
Resultados
LOCALIZACION TIPO de INFECCION N0 EPISODIOS
PIEL
TRACTO RESPIRATORIO SUPERIOR
TRACTO RESPIRATORIO INFERIOR
AP. DIGESTIVO
Celulitis port-a-cath
Rinofaringitis
Otitis media aguda
Neumonía
EsofagitisEsofagitis +diarreaDiarrea con sospechade tiflitisTiflitisDiarrea
1
15
4
3
222
19
TOTAL 41
TABLA XVIII. Infecciones clínicamente documentadas, sin germen demostrado.
IV.2.3> INFECCION DUDOSA:
Las infecciones dudosas representaron el 5.8% <14/240> de los episodios.
El 92.8% <13/14) fueron bacteriemias dudosas debidas al aislamiento de un
germen contaminante habitual de la piel sólo en un hemocultivo; de ellas, en el
84.6% (11/13> el germen aislado fue un estafilococo coagulasa negativo; en los
otros 2 casos se aisló un Diphteroides spp. Un episodio fue clasificado como
dudoso desde el punto de vista clínico porque presentó sintomatología sugestiva
de tiflitis, pero la ecografía de abdomen fue normal. <Tabla XIX>.
sg
Resultados
BACTERIEMIA DUDOSA ¡NF. CLíNICA DUDOSA
GERMEN No INFECCION
5. Epidermidis5. HominisDiphteroides sp
222
Sospecha deTiflitis 1
TOTAL 13 TOTAL 1
TABLA XIX. Infecciones dudosas desde el punto de vista microbiológico o clínico.
IV.2.4) FIEBRE INEXPLICADA: Los episodios en los que sólo existió fiebre,
como única sintomatología, y en los que no se identificó ningún germen
responsable representaron el 52% deI total (125/240).
IV.2.5> EPISODIOS NO ENCUADRABLES DENTRO DE LOS GRUPOS
ANTERIORES:
Las infecciones en las que las manifestaciones clínicas no eran en principio
atribuibles al germen identificado fueron 3 : un paciente en que se alsló una
Stenotrophomonas maltophilia en el hemocultivo y el cuadro clínico era
sugestivo de una rinofaringitis; y 2 pacientes con diarrea, en los que se aisló
estafilococo coagulasa negativo en 2 hemocultivos.
Las otras infecciones incluidas en este grupo, en las que el germen que
creció en el cultivo obtenido a partir del foco clínico fue distinto del que creció
en el hemocultivo fueron 2 bacteriemias por Streptococcus viridans que cursaron
con diarrea y en las que se aisló en heces: en un caso, un Campylobacterjejunii
y en el otro, un rotavirus (Tabla XX).
90
Resultados
BACTERIEMIA CLINICA/ GERMEN LOCALEPISODIOS
Stenotrophomonas maltophilia ..Staphylococcus epidermidis ...Staphylococcus hominis ...Streptococcus viridans ....Streptococcus viridans ....
RinofaringitisDiarreaDiarreaDiarrea por RotavirusDiarrea por Campylobacterjejunii
1111
1
Tabla XX. Infección no encuadrable en los grupos anteriores.
IV.2.6> MUCOSITIS ORAL:
La mucositis oral grado 111-1V no la hemos considerado foco clínico ya que
en realidad pudo ser un efecto secundario de la quimioterapia. Se evidenció en
el 43.3% (104/240> de los episodios. Se cultivó herpes simpíex en el
57.4%(43/94> del total de los 94 episodios en los que se efectuó frotis para
herpes, correspondiendo a reactivación en un mismo paciente en el 78%(21 /27>
de los casos. En un 11.7% <12/102) del total de 102 episodios en los que se
efectuó frotis para hongos fue positivo para Candida albicans.
91
IV.3. INFECCIONES DOCUMENTADAS DURANTE LA EVOLUCION
EPISODIO FEBRIL.
En función de los síntomas y gérmenes identificados tras las primeras 72
horas, los episodios de fiebre y neutropenia fueron clasificados en 5 grupos
(Tabla XXI>.
EPISODIO N0 % RESPECTODELTOTAL
(n = 240>
1. INF. MICROBIOLOGICAMENTEDOCUMENTADA
a> Hemocuítivo +1 Micra local -b> Hemocultivo + /Micro local +c> Hemocultivo - 1 Micra local +
13
10O3
5.4%
2. INF. CLINICAMENTE DOCUMENTADA 11 4.6%
3. INF. DUDOSA 4 1.6%
4. FIEBRE RECURRENTE 3 1.25%
5. INF. NO ENCUADRABLE dentro de los
grupos anteriores
O O
TOTAL 31 12.9%
TABLA XXI. Infecciones diagnosticadas durante la evolución del episodio febril.
92
Resultados
DEL
Resultados
IV.3.1) INFECCIONES MICROBIOLOGICAMENTE DOCUMENTADAS:
Durante la evolución se documentó infección, identificándose el germen
responsable en el 5.4% <13/240> de los episodios.
a. 1> Hubo bacteriemia en un 2% (5/240> de los episodios. El germen aislado
en todos los casos fue el estafilococo coagulasa negativo. La pauta de
tratamiento antibiótico empírico que estaban recibiendo estos 5 pacientes era
ceftazidima más amikacina. Tres de ellos, presentaron signos de celulitis en la
zona del port-a-cath.
a.2> Las fungemias representaron también el 2% <5/240> de los episodios.
Se aislaron 4 Candidas albícans y 1 C. parapsilosis. Cursaron sin sintomatología
acompañante salvo la fiebre. <Tabla XXII>.
GERMEN N0 CLíNICA
Staph. EpidermidisC. AlbicansC. Parapsilosis
111
CELULITIS PORT-A-CATH 3
TABLA XXII. Gérmenes aislados en el hemocultivo durante la evolución del episodio febril.
b> No hubo bacteriemias secundarias a gérmenes aislados en cultivos
obtenidos a partir del foco clínico.
93
Resultados
c> Las infecciones microbiológicamente documentadas por cultivos obtenidos
a partir del foco clínico fueron:
• 1 candidiasis diseminada crónica con afectación hepatoesplénica y cutánea.
En este caso, se identificó la Candida albicans a partir del cultivo procedente de
una lesión cutánea biopsiada.
• 1 aspergilosís pulmonar, se cultivó un Aspergillus nidulans a partir de una
muestra obtenida por lavado broncoalveolar.
- 1 neumonía por Mycobacterium avium intracellulare, éste último creció a
partir de un cultivo procedente de una muestra obtenida por biopsia pulmo-
nar.(Tabla XXIII>.
GERMEN LOCALIZACION-OBTENCION DIAGNOSTICO CLíNICO
C. Albicans
Aspergillus niduíans
Mycobacterium Aviumintracellulare
Biopsia cutánea
Lavado broncoalveolar
Biopsia pulmonar
Candidiasis hepatoesplénicay cutánea.
Neumonía.
Neumonía.
TABLA XXIII. Gérmenes aislados a partir del foco clínico.
IV.3.2> INFECCIONES CLINICAMENTE DOCUMENTADAS:
De los 240 episodios en el 4.5% <11/240> se identificaron signos clínicos y/o
radiológicos de infección pasadas las primeras 72 horas, sin que se aislase
ningún germen que cumpliera criterios diagnósticos para considerarlo responsa-
ble de la infección. Estas 11 infecciones aparecen reflejadas en la Tabla XXIV.
Fueron: 1 amigdalitis, 1 tiflitis, 3 neumonías, 3 celulitis <una de ellas era sobre
una zona de biopsia ósea y hubo además sospecha de osteomielitis> y 3
probables candidiasis diseminadas crónicas.
94
Resultados
311
Neumonía intersticial 1Neumonía lobar 1Infiltrados nodulares bilaterales 1Probable candidiasis crónica diseminada con afectación hepática. 1Probable candidiasis crónica diseminada con afectación hepato-esplénica y condensación retrocardíaca 1Probable candidiasis crónica diseminada con afectación hepato-esplénica 1
TABLA XXIV. Infecciones clínicamente objetivadas durante la evolución del episodio febril
En ninguna de las 3 neumonías se consiguió identificar el agente causal.
Desde el punto de vista clínico y radiológico estos 3 episodios evolucionaron del
siguiente modo:
• Una de las neumonías se evidencié al 60 día del tratamiento antibiótico
coincidiendo con la recuperación de la neutropenia cuando el paciente llevaba
24 horas afebril. Se objetivó hipoventilación en el hemitórax derecho observán-
dose en la Rx tórax, dos condensaciones (lóbulo medio e inferior derecho). La
evolución fue favorable. El tratamiento antibiótico se mantuvo durante 15 días.
• Otra de las neumonías se diagnosticó a los 5 días del inicio del episodio febril.
El paciente tras 2 días afebril comenzó otra vez con fiebre, presentando además
tos, secreción nasal y subcrepitantes bilaterales. En la Rx tórax se evidenció un
infiltrado intersticial bilateral. El tratamiento antibiótico empírico que estaba
recibiendo en ese momento era ceftazidima, amikacina y teicoplanina. Se
mantuvo el tratamiento antibiótico y se añadió eritromicina, TMP-SMX y
anfotericina B. La evolución fue favorable, la fiebre desapareció a las 48 horas.
Recibió una dosis total de anfotericina B de 12 mg/kg completando un total de
15 días de tratamiento antibiótico.
95
Resultados
• El otro cuadro pulmonar fue clínicamente compatible con una aspergilosis
pulmonar. A los 7 días del inicio del episodio, tras 4 días afebril, la paciente
comenzó con tos, dolor costal y subcrepitantes bilaterales, evidenciándose en
la Rx de tórax condensaciones pulmonares bilaterales. El tratamiento antibiótico
empírico que estaba recibiendo era ceftazidima, amikacina y teicoplanina. Se
añadió eritromicina, TMP-SMX y anfotericina B • La fiebre duró 10 días, las
condensaciones pulmonares fueron progresando durante la 18 semana por lo que
se añadió además itraconazol. No se efectuó lavado broncoalveolar ante la
gravedad clínica . A los 15 días de la aparición de las condensaciones y tras la
recuperación de la neutropenia, comenzó a evidenciarse mejoría. Recibió una
dosis total de anfotericina 8 de 19 mg/kg. 96 mg/kg de anfotericina liposomal
e itraconazol durante 3 meses mientras se continuó el tratamiento quimioterápi-
co.
Con respecto a las probables candidiasis diseminadas crónicas:
Las 3 reunieron criterios clínico-radiológicos compatibles con candidiasis
hepática (fiebre recurrente o persistente a pesar de la recuperación de la
neutropenia, con/sin elevación de la fosfatasa alcalina e imágenes en “ojo de
buey” intrahepáticas y/o esplénicas en la ecografía>. En un paciente las lesiones
fueron exclusivamente hepáticas; en los otros 2, había además afectación
esplénica , presentando uno de ellos además una condensación pulmonar retro-
cardíaca.
En los 3 casos se realizó punción-aspiración y además, biopsia hepática en
2. El material obtenido se procesó para visión directa y cultivo de hongos siendo
todos los resultados negativos. En 2 se aisló una candida (1C. albicans y 1
C.tropicalis) a partir de liquido de lavado broncoalveolar y de orina, lo cual no
tiene valor diagnóstico.
La evolución clínica de estos 3 pacientes permitió apoyar el diagnóstico de
candidiasis:
• La paciente que sólo presentó lesiones hepáticas, fue una niña de 10 años
con LNLA que había recibido AraC a altas dosis en el ciclo quimioterápico previo.
96
Resuit odas
Comenzó nuevamente con fiebre a los 14 días del inicio de un cuadro febril tras
haber estado afebril 4 días; cuando apareció este 2~ cuadro febril ya no estaba
neutropénica, en la ecografía abdominal se objetivaron 6 imágenes hipoecoicas
de 1 cm de forma difusa por todo el hígado. Se efectué punción-aspiración de
una lesión hepática bajo control ecográfico, fue procesada para visión directa y
cultivo de hongos siendo negativa, por lo que se efectuó biopsia hepática por
laparoscopia que resultó también negativa. Ante la sospecha clínica, a pesar de
los cultivos negativos, se administré anfotericina B recibiendo una dosis total de
26 mg/kg, administrándose después fluconazol a 6 mg/kg/día durante 10 meses
hasta que finalizó el tratamiento quimioterápico. La evolución fue favorable con
desaparición de la fiebre en 15 días y desaparición de las imágenes hepáticas en
1 mes.
El paciente que cursó con lesiones hepatoesplénicas y condensación
retrocardíaca fue un niño de 9 años con LNLA que tras el tratamiento de
inducción comenzó con fiebre persistente y neutropenia mantenida. A los 1 5
días del inicio de la fiebre se objetivó mediante ecografía que tenía múltiples
imágenes hipoecoicas de 5-10 mm en hígado y bazo y además se evidenció una
condensación retrocardiaca en la Rx de tórax. Se efectuó punción-aspiración
bajo control con TC de una lesión hepática, procesándose para visión directa y
cultivo de hongos, resultando el cultivo negativo. Se efectuó también lavado
broncoalveolar, a partir del cual se aislé una Candida albicans. Ante la sospecha
de candidiasis se trató con anfotericina B, administrándose una dosis total de
anfotericina convencional de 20 mg/kg y de anfotericina liposomal de 75 mg/kg.
La fiebre duró aproximadamente 30 días, la Rx de tórax se normalizó al mes y
las lesiones hepatoesplénicas desaparecieron a los 5 meses.
• La otra paciente con lesiones hepatoesplénicas fue una niña de 2 años con
neuroblastoma estadio IV refractario que había recibido un ciclo de quimioterapia
a altas dosis antes del inicio del episodio febril. Tras la quimioterapia tuvo un
episodio de fiebre y neutropenia clasificado dentro del grupo de fiebre inexplica-
da durando la fiebre 8 días; a los 7 días de estar afebril y todavía neutropénica
97
Resallados
comenzó otra vez con fiebre, se objetivó elevación de la fosfatasa alcalina y en
la ecografía se visualizaron lesiones “en ojo de buey” en hígado y bazo. Se hizo
punción-aspiración de una lesión hepática, siendo el resultado negativo. Se aislé
una candida tropicalis en orina. Se inició el tratamiento con anfotericina B a 1
mg/kg/día, las lesiones progresaron por lo que se cambió a anfotericina B
liposomal a 3 mg/kg/dosis y se añadié fluconazol a 6 mg/kg/día, consiguiendo
que se estabilizase clínicamente; se suspendió el tratamiento cuando llevaba
recibida una dosis de 60 mg/kg de anfotericina B liposomal por progresión de la
enfermedad de base.
IV.3.3. FIEBRE RECURRENTEE INFECCION DUDOSA
Apareció fiebre recurrente sin foco en el 1 .25% (3/240> y la infección fue
considerada dudosa en el 1.6% (4/240>. Fueron clasificados como dudosos 4
aislamientos de Staph. epidermidis que crecieron sólo en un hemocultivo
extraido del port-a-cath.
98
Resultados
IV.4. SENSIBILIDAD ANTIBIOTICA DE LOS GERMENES PRODUC-
TORES DE BACTERTEMIA.
El total de gram negativos aislados y su perfil de sensibilidad antibiótica
aparece representado en las figuras 10 Y 11.
E.coli 4
Raerugínosa 3-
-X.maltophilia 1
K.pneumoniae 1
Fig. 10. N0 Total de aislamientos gram negativos
12
10cg,OF- 8z —Rw~ E
EIScg
,
CC 4oz
2
o
ATB EVALUADOSImp Ak Gm Gp
Fig. 11 . Sensibilidad antibiótica de los gram negativos.Caz = Ceftazid¡ma.Cax = Ceftr¡axona Pi = Piperacilina.Imp= lmipenem Ak=Amikacina. Gm=Gentamicina.Op = Ciprofloxacina.T/S = Trimetoprim-sulfametoxazol.R= resistente. MS= moderadamente sensibleS sensible.
Enterobacter 2
tCaz Cax Pi T/S
99
Resultados
Frente a ceftazidima fueron sensibles el 91% <10/11> de los aislamientos;
fue resistente Stenotrophomonas maltophifla, la cual resultó sensible a piperacili-
na, amikacina y ciprofloxacina. A ceftriaxona fueron sensibles el 72.7% <8/11>;
fueron resistentes: 1E.colt 1P. aerug¡nosa y S. maltophi¡a. A la piperacilina
fueron sensibles sólo el 63.6% <7/11>, los 4 E.coIi aislados fueran resistentes.
Al imipenem fueron sensibles el 90% <9/10); 3. maltophi¡a fue resistente. A la
amikacina y gentamicina fueron sensibles el 100% de los aislamientos. Frente
a la ciprofloxacina fueron sensibles el 90.9%<10/1 1>, siendo moderadamente
sensible 1 1’. aeruglnosa. Frente a TMP-SMX fueron resistentes o con resistencia
intermedia, el 72.7% <8/11> de los aislamientos.
El perfil de sensibilidad antibiótica descrito se corresponde con la sensibilidad
evaluada de los gérmenes identificados al inicio del episodio. Una P. aerug¡nosa,
que al inicio del episodio era sensible a todos los antimicrobianos evaluados,
excepto a ciprofloxacina, frente a la que tenía resistencia intermedia y a
ceftriaxona y TMP-SMX, frente a los que era resistente; durante la evolución se
hizo resistente a betalactámicos por probable aparición de betalactamasas
inducidas cromosómicamente.
100
Resultados
El conjunto de gram positivos aislados al inicio y durante la evolución del
episodio aparece reflejado en la figura 12.
Fig. 12. N0 Total de aislamientos gram positivas.
Figura 13. Sensibilidad antibiática de los estafilococos coagulasa negativos.Ox = Oxacilina. Cft Cefotaxima. Imp=Imipenen. Ak=AmikacinaCp=Ciprofloxacina.T/S=Trimetoprim-sulfametoxazol.Va =Vancomicina.Tei=Teicoplanina. H~Resistente. MS= Moderamente sensible. S=Sensible.
S.coagneg. 23
S. viridans 13
S. aureus 1Enterococo 2
~— Neumococo 3
101
Resultados
Los estafilococos coagulasa negativos fueron resistentes o con resistencia
intermedia a meticilina (oxacilina> y por tanto, según la NCCLS a todas las
cefalosporinas y carbapenems en el 65.2% <15/23). Fueron resistentes o con
resistencia intermedia in vitro a cetotaxima, el 47.8% <11/23>; a imipenem, el
57.8% (11/19>; a amikacina, el 30.4% (7/23> y el 82.6% (19/23> al TMP-SMX.
Fueron sensibles a la ciprofloxacina, el 78.2% <18/23), siendo el 100% sensibles
a la vancomicina y teicoplanina.
El Staph. aureus, sólo se alsló en una ocasión siendo resistente a meticilina
y por tanto, a cefalosporinas y carbapenem y sensible a amikacina, ciprofloxaci-
na , TMP-SMX , vancomicina y teicoplanina.
Los S. v¡r¡dans, representaron el 2~ aislamiento más frecuente, después de
los estafilococos coagulasa negativos, su perfil de sensibilidad antibiática se
refleja en la figura 14.
Hg. 14 Sensibilidad antibiótica de los S. viridans.P=Penicilina,Cft= Cefoyaxima. E= Eritramicina. Imp=ImipenemAk = Amikacina.Cp = Ciprofloxacina.T/S = Trimetoprim-sulfametoxazol.Va = Vancomicina. Tei = Teicoplanina. A = Resistente.MS= Moderadamente sensible. S= Sensible.
14
12e,,O 101-zw2
2
oP OIt E Imp Ak Gp T/S Va Tei
ATa EVALUADOS
102
Resultados
El 84.6% (11/13> de los S. viridans fueron sensibles a penicilina, el 92.3%
(12/13> a cefotaxima, a eritromicina el 69,2% <9/13>, a imipenem, el 90.9%
<10/11); a amikacina, el 84.6% (11/13>; a ciprofloxacina, el 46% <6/13>; el
100% fueron sensibles a vancomicina y teicoplanina. Al TMP-SMX, lo fueron el
84.6% <11/13>
Con respecto a los neumococos: 2 de 3, tuvieron resistencia intermedia a
penicilina, siendo la CMI de 1 pg/ml , el otro aislamiento fue sensible con una
CMI =0.06 pg/ml. Los 3 fueron sensibles a cefotaxima, imipenem, eritromicina,
ciprofloxacina, vancomicina y teicoplanina. Fueron resistentes al TMP-SMX.
Y por último, respecto a los enterococos, los 2 tuvieron resistencia
intermedia a ampicilina, fueron resistentes a cefotaxima y ciprofloxacina y
sensibles a imipenem. Respecto a los aminoglucósidos (gentamicina, estreptomi-
cina y amikacina> uno, fue sensible a los 3 y el otro resistente a gentamicina y
sensible a estreptomicina y amikacina. Al TMP-SMX, fue uno sensible y el otro
resistente. Los 2 fueron sensibles a glicopéptidos, si bien uno tuvo una CMI para
vancomicina de 4 pg/mI <moderamente sensible).
103
Resultados
IV.5. RESULTADOS TERAPEUTICOS.
De los 240 episodios febriles, 231 pudieron valorarse desde el punto de
vista de la respuesta al régimen antibiótico empírico: Los 9 restantes no fueron
valorables por tratarse de: infecciones fúngicas ( 4 candidemias, una de ellas
asociada a enterococo> , infecciones virales <3 gastroenteritis por rotavirus, una
de ellas asociada a 3. virldans> o por muerte precoz del paciente por causa no
infecciosa.
Los regímenes antibióticos administrados en estos 231 episodios
valorables fueron
Ceftazidima más amikacina, en 111.
Ceftazidima más amikacina más teicoplanina, en 84.
Otro régimen antibiótico, en 36.
Los 2 regímenes antibióticos que vamos a comparar en cuanto a eficacia
por ser las 2 pautas más empleadas en nuestros pacientes son ceftazidima y
amikacina frente a ceftazidima más amikacina más teicoplanina.
Los pacientes tratados con cada una de estas 2 pautas antibióticas
constituyeron grupos homogéneos, de forma que no existió entre ellos
diferencias estadísticamente significativas respecto a las variables que figuran
a continuación. <Tabla XXV>
104
Resultados
VARIABLE CEFTA+AK CEFTA-+ AK + TEl
OR IC 95% P
EDAD MEDIA
(M±DS)
7.4±4 6.9±3.9 0.3
SEXO (VIM) 58/53 49135 0.4
DIAGNOSTICOTumor sólidoLeucemia/linfoma
2784
2955
11.64 0.84-3.2 1 0.1
NT inicio(M±DS>
126.1 ±135.8 89±140.9 0.5
Recuperación medular al 7~5O díaNT >= 500/mm3NT < 500/mm3
6737
5826
11.23 0.63-2.4 0.6
F.inexplicada:SiNo
6348
4935
11.07 0.58-1.97 0.9
Inf. microbiológica-mente documentada:NoSi
8823
6519
00.8 0.38-1.7 0.6
nf. clinicamentedocumentada:
NoSi
9813
6816
00.56 0.24-1.3 0.2
lnf. dudosa o noincluida en los supuestos anteriores
NoSi
9912
840
TABLA XXV Características y diagnóstico etiológico de los episodios febriles de los pacientestratados con los regímenes antibióticos que se comparan :Ceftazidima más amikacina (Cefta ±Ak>y Ceftazidima más amikacina más teicoplanina (Cefta+Ak+Tei>.
105
Resultados
El porcentaje de éxito terapéutico global en los 231 episodios evaluables
fue del 77% <178/231), siendo del 71.1% <79/111) en los tratados con
ceftazidima más amikacina y del 89.3% <75/84) entre los tratados con ceftazidi-
ma más amikacina más teicoplanina.
El porcentaje de fracaso global fue del 22.9% <53/231>, siendo del 28.8%
<32/111) entre los tratados con ceftazidima más amikacina y del 10.7% <9/84)
entre los tratados con ceftazidima más amikacina más teicoplanina,
p =0.003. <Tabla XXVI>
Por tanto, el régimen ceftazidima, amikacina más teicoplanina consiguió
resultados terapéuticos estadísticamente superiores al de ceftazidima más
amikacina.
REGIMENANTIBIOTICO
FRACASO TERAPEUTICOOR 1C95% P
SI NO
Cefta+Ak+TeiCefta+Ak
332
7579
33.4 1.4-8.3 <0.05
TABLA XXVI. Fracaso terapéutico con los regímenes antibióticos comparados.
Las causas globales de fracaso aparecen representadas en la tabla XXVII
La eficacia terapéutica a favor de ceftazidima más amikacina más
teicoplanina se debió fundamentalemente a que este régimen fue preciso
cambiarlo o modificarlo en menor número de casos ya que su espectro de acción
es más amplio y además, porque con él fue menor el número de sobreinfeccio-
nes por gram positivos.
106
Resultados
CAUSA DE FRACASO CEFTA + Ak CEFTA + AK+ TEICO
OTRO
1) Muerte por infecciónprimaria
1 5. viridans 1 P. aerugirtosa
2> Bacteriemia persis-tente
1 Staph. epidermidis 2 Staph. epidermidis, inflamación PAC
3> Sobreinfeccián bac~
teriana
E Staph. epidermidis
4> Fue preciso añadir omodificar la pauta empírica:
4.1) Germen no cubier-to por la pauta antibióti-ca administrada
3 Staph epidermidis2 Staph.no epider-midis.7 S. viridans1 5. maltophiíia1 Sepsis polimicro-biana (S.viridans +5. epidermidis>
1 5. viridans3 5. epidermidis1 5. polimicrobiana 15. viridans+S.hominis>
4.2> Aparición de clíni-ca durante la evoluciónque hizo aconsejablecambiarla paute ATB
1 dudosa tiflitis1 celulitis PAC
2 fiebre recu-rrentes1 tiflitis1 celulitis ydudosa osteo-mielitis3 neumonías
1 fiebre recurrente1 celulitis preseptal1 neumonía1 celulitis PAC
4.3> Infección dudosaAl inicio del episodio
Durante la evolución
2 Diphteroides5 5. no epidermidis
2 5. epidermidis 2 5. epidermidis
TOTAL 32 9 12
TABLA XXVII. Causas de fracaso con los regímenes antibióticos administrados.
107
Resultados
Se ha valorado además, si han existido diferencias en cuanto a la duración
de la fiebre y a la necesidad de administrar anfotericina B empírica con uno u
otro régimen antibióticoempírico; no encontrándose diferencias estadisticamente
significativas <Tabla XX VIII).
REGíMENES ANTIBIOTICOS VARIABLE OR IC 95% p
Duración de fiebre
=>4días <4días
Cefta+Ak+Tei 39
51
45
60
0
0.93 0.53-1.8 0.9
=>Ydías <Jdias
Cefta + Ak+ TeiCefta+Ak 10 101
00.54 0.21-1.41 0.24
Anfotericina B empírica
SI No
Cefta+Ak-s-TeiCefta+Ak
1013
7498
00.98 0.38-2.57 0.85
TABLA XXVIII . Valoración de la duración de la fiebre y la necesidad de administrar deanfotericina 8 empírica para los 2 regímenes antibióticos que se comparan.
En relación con la toxicidad, no se
atribuible al regimen antibiótico empírico,
objetivó nefratoxicidad directamente
con ninguna de las 2 pautas.
108
Resullados
El régimen antibiótico empírico fracasó de forma global en el 22.9%
<53/231> de los casos
a> En el 0.8% <2/231) por muerte debida a infección bacteriana:
Un paciente falleció por tiflitis y bacteriemia secundaria a Pseudomonas
aerug¡nose. En este caso, la pauta antibiótica empleada inicialmente fue
ceftriaxona, amikacina y metronidazol. A las 48 horas de iniciado el episodio, el
paciente tuvo que ser intervenido por presentar una perforación intestinal. La P.
aerug¡nosa era resistente a ceftriaxona. Tras conocerse el resultado del cultivo,
se sustituyó ceftriaxona por ceftazidima, a pesar de ello la evolución fue
desfavorable, falleciendo 3 días después.
El otro paciente falleció por bacteriemia y “alpha strep shack syndrome
debido a Streptococcus vir¡dans. En este caso, la pauta antibiótica empleada
inicialmente fue ceftazidima y amikacina. Al conocerse el resultado del cultivo,
se añadió vancomicina; pero el paciente falleció a causa del “alpha strep shock
syndrome”.
b) En el 1.3% <3/231> por persistencia del hemocultivo positivo tras 72 h de
tratamiento antibiótico empírica. Los gérmenes aisladas fueron 3 Staph.
epidermidis. En 2 pacientes el régimen empírico con el que estaban siendo
tratados era ceftazidima, amikacina y teicoplanina y en el otro, ceftazidima y
amikacina. En los 3 pacientes se terminó retirando el port-a-cath.
c) En el 2.1 % (5/231> por sobreinfección bacteriana: bacteriemia debida a Staph.
epidermidis. Todos los pacientes estaban recibiendo ceftazidima y amikacina
como tratamiento empírico.
d) En el 18.6% <43/231) por ser preciso modificar o añadir otro antibiótico al
régimen empírico inicial
109
Res¡sitados
d.1) En el 8.2% <19/231> por aislarse al inicio del episodio un germen no
cubierto adecuadamente por la pauta antibiótica empleada:
En el grupo tratado con ceftazidima y amikacina, los gérmenes
aislados por los que fue preciso cambiar la pauta empírica fueron:
3 Steph. epidermidis, 2 3. no epidermidis, 1 aislamiento polimicro-
biano por 3. viridans y Staph. epidermidis y ‘1 Stenotrophomonas
maltophilla.
En el grupo de pacientes tratados con la pauta de ceftriaxona y
amikacina por aislarse : 1 S. v¡ridans, 3 Staph. epidermidís y 1
aislamiento polimicrobiano por 3. viridans y Staph. hominis.
d.2) En el 5.6% <13/231) por aparecer sintomatología clínica durante la
evolución del episodio que hizo recomendable cambiar la pauta antibiótica:
En el grupo tratado con ceftazidima y amikacina, por aparecer en
un paciente clínica de tiflitis y en otro, celulitis en la zona del port-
a-cath.
En el grupo tratado con ceftazidima, amikacina y teicoplanina, por
aparición de: neumonía, en 3 pacientes; fiebre recurrente, en 2; y
tiflitis y celulitis con probable osteomielitis en una zona biopsiada,
en otros 2.
En el grupo tratado con ceftriaxona y amikacina por presencia de:
1 episodio de fiebre recurrente, 1 celulitis preseptal y 1 celulitis en
la zona del port-a-cath.
d.3> En 4.7% <11/231> por dudosa bacteriemia: en 7 casos, al inicio del
episodio febril en el grupo tratado con ceftazidima más amikacina (2 por
Diphtero¡des y 5 por Staph. no epidermidis) y en los 4 casos restantes,
durante la evolución del episodio febril, siendo estos 4 debidos a Staph.
epidermidis <2, en el grupo tratada con ceftazidima más amikacina y otros
2, en el tratado con ceftriaxona más amikacina>.
110
Resultados
La mortalidad por causa infecciosa de los episodios febriles con neutrope-
nia en nuestra unidad, durante el periodo de estudio, fue del 2% <5/240> siendo
2 debidos a infección bacteriana (tiflitis y bacteriemia por 1’. aeruginosa,
bacteriemia y “alpha strep shock syndrome” por 3. viridans, 2 por infección
fúngica <1 candidiasis diseminada aguda y 1 aspergilosis pulmonar> y 1 por
neumonía por Mycobacterium av¡um intracellulare.
111
Resultados
IV.6. FACTORES PREDICTORES DE INFECCION.
IV.6.1. DE BACTERIEMIA Y/O INFECCION FUNGICA GRAVE AL INICIO
DEL EPISODIO.
Las variables asociadas de forma estadisticamente significativa con la
presencia de bacteriemia y/o infección fúng¡ca grave al inicio del episodio febril
fueron: (Tablas XXIX y XXX)
a> En los pacientes con leucemia, el no estar en remisión
b> La presencia de NT < 1 00/mm3 cuando se analizó excluyendo las bacteriemias
debidas a estafilococos coagulasa negativo.
c> Haber recibido Ara C a altas dosis en el ciclo quimioterápico previo.
Las otras variables estudiadas con las que no se encontró asociación son:
La edad, el sexo, el diagnóstico, la administración de G-CSF, la presencia de
mucositis grado 111-1V, la candidiasis orofaríngea y la presencia de catéter central.
VARIA-
BLES
BACTERIEMIA O INF.
FUNGICA
NO BACTERIEMIA Nl INF.
FUNGICA
x1 x2
1C95%
p
n x, DS n x2 DS
EDAD 49 6.6 4.3 191 7.3 3.8 -0.6 0.2
NT inicio 49 96.4 138.2 191 142.1 149.9 -45.7 <0.05
NT inicio 35* 78.8 137.5 205& 141& 148.5& -62.1 <0.05
TABLA XXIX . Estimación de la asociación estadística entre la edad y los neutrófilos totales alinicio del episodio febril con la presencia de bacteriemia y/o infección fúngica grave. Test deMann-Whitney.
* Episodios con bacteriemia y/o infección fúngica al diagnóstico, excluidos los estafilococoscoagulasa negativos.& Episodios que cursaron sin bacteriemia (salvo la debida a estafilococos coagulasa negativo>
y sin infección fúngica
112
Resultados
VARIABLEN0CASOSCONBACTERIEMIAO INF.FUNGI-
CA
N0 CASOSSINBACTERIEMIANI INE. FUNGí-
CA
OR IC 95% p
EDADaño
< 1 año436
17813
11.9 0.6-5.8 0.2
EDAD>=llaños6-100-5 “
11426
467669 0.1
DIAGNOSTICOTumor sólidoLeucemia/linfoma
441
58133
22.23 0.93-5.5 0.07
LEUCEMIARemisiónNo Remisión
1916
5919
22.6 1.04-6.62 0.04
CATETERNoSi
444
24167
11.26 0.43-4 0.83
G-CSF PREVIOSiNo
1534
86105
11.86 0.91-3.84 0.09
ARAC PREVIONoSi
2920
16427
44.19 1.96-8.95 < 0.05
MUCOSITIS0-1-lI111-1V
2920
10784
00.8 0.4-1.7 0.8
FROTIS HONGOSNegativoPositivo
427
485
11.6 0.4-6.3 0.66
NT inicio>=100/mm3c 100/mm3
1732
9497
11.8 0.91-3.69 0.09
NT inicio>=100/mm3< 100/mm3
7*28
104&1O1&
44.04 1.5-10.6 <0.05
TABLA XXX. Estimación del grado de asociación estadística mediante la OR de distintasvariables y la presencia de bacteriemia y/o infección fúngica, al inicio del episodio febril.• episodios con bacteriemia y/o infección fúngica al diagnóstico, excluidos los estafilococoscoagulasa negativos. & episodios sin bacteriemia <salvo la debida a estafilococos coagulasanegativo> y sin infección fúngica
113
Resultados
IV.6.2. DE BACTERIEMIA POR STREPTOCOCCUS VIRIDANS
Las variables asociadas de forma estadísticamente significativa con la
presencia de bacteriemia por 3. viridans al inicio del episodio febril fueron las
mismas que para la presencia de bacteriemia y/o infección fúngica , comentadas
anteriormente , resultando además factores de riesgo la presencia de mucositis
grado 111-1V y la infección orofaringea por herpes simplex . (Tabla XXXI)
114
Resultados
VARIABLEN0CASOS
BACTERIEMIA5. VIRIDANS
N0 CASOS SINBACTERIEMIA5. VIRIDANS
OR IC 95% p
EDADaño
< 1 año12
120918
00.97 0.13-7.06 1
EDAD>=ílaños6-lo”0-5 “
555
518690 0.1
DIAGNOSTICOTumor sólidoLeucemia/linfoma
112
65162
44.81 0.63-101 0.1
LEUCEMIARemisiónNo Remisión
99
7426
55.48 1.3-23.8 <0.05
CATETERNoSi
99
25202
00.28 0.07-1.17 0.09
G-CSF PREVIOSiNo
111
99128
44.25 0.8-28.4 0.08
ARAC PREVIONoSí
77
18540
55.29 1.5-18.9 < 0.05
MUCOSITIS0-1-lI111-1V
110
13394
44.72 1.1-22.2 <0.05
NT inicio>=100/mm3.c 100/mm3
112
110117
111.3 1.49-236 <0.05
CULTIVO HERPES 5.NegativoPositivo
110
4833
44.852.8
1.1-24.2 < 0.05
TABLA XXXI. Estimación del grado de asociación estadística mediante la OHvariables y la presencia de bacteriemia por 5. viridans al inicio del episodio febril.
de distintas
115
Resultados
IV.6.3. DE BACTERIEMIA VIO INFECCION FUNGICA DURANTE LA
EVOLUCION.
Las variables asociadas de forma estadísticamente significativa con la
presencia de bacteriemia y/o infección fúngica grave <incluidas las 1 3 infeccio-
nes documentadas microbiológicamente y las 3 probables candidiasis disemina-
das crónicas, durante la evolución del episodio febril fueron: (Tabla XXXII,
XXXIII y XXXIV>
a> Padecer leucemia o linfoma.
b) En pacientes con leucemia aguda, el no estar en remisión completa.
c> Haber tenido bacteriemia y/o infección fúngica grave al inicio del episodio.
d> Presentar una cifra de neutrófilos totales menor de 500/ mm3 en el 70-80dia.
e> No presentar recuperación medular al 7O~8o día.
Las otras variables estudiadas con las que no se encontró asociación fueron:
la edad, el sexo, la presencia de catéter central, la administración de G-CSF, la
administración de Ara C en el ciclo quimioterápico previo y la presencia de
mucositis grado 111-1V.
116
Resultados
VARIA- BACTERIEMIA Y/O NO BACTERIEMIA Nl X,-X2BLES NF. FUNGICA INF. FUNGICA
IC 95%n DS n DS
P
EDAD 16 7.7 4.5 224 7 3.9 0.7 0.5
NT inicio 16 84.5 128.3 224 137.6 149.7 -53.4 <0.05
NT 3-40día 16 224.7 777.8 189 874.9 1826.6 -650.2 <0.05
NT 7-80día 16 137 231.4 202 2887.2 3311.8 -2750.2 <0.05
Recupera- 16 137.3 717.3 189 736 1812.5 -598.6ción al 340día
<0.05
Recupera- 16 67 269.2 202 2751.7 3306.5 -2684.7ción al 7-8vdía
<0.05
TABLA XXXII .Estimación de la asociación estadística entre la edad, la neutropenia y larecuperación medular, con la aparición de bacteriemia y/o infección fúngica durante la evolución.Test de Mann-Whitney.
VARIABLE N0 CASOS CON N0 CASOS SINBACTERIEMIA BACTERIEMIA OR IC 95%Y/O INF. FUNGí- Nl INF. FUNGí-CA CA
p
NT inicio>=100/mm3 4 107 1c 100/mm3 12 117 2.7 0.79-10.4 0.1
NT día 340= 500/mm3 2 69 1
< 500/mm3 14 120 4.03 0.8-26.4 0.09
NT día 7~8o>=500/mm3 3 153 1< 500/mm3 13 49 13.5 3.4-62.1 <0.05
Recuperación al340 día
NT>=500/mm3 3 48 1NT< 500/mm3 13 141 1.48 0.37-6.8 0.7
Recuperación al7~8o díaNT>=500/mm3 1 140 1NT< 500/mm3 15 62 33.8 5.37-840 <0.05
TABLAXXXIII. Estimación del grado de asociación estadística mediante la OR de la neutropeniay la presencia de bacteriemia y/o infección fúngica durante la evolución del episodio febril.
117
Resultados
VARIABLEN0 CASOSCON BAC-TERIEMIAY/O ¡NF.FUNGICA
N0 CASOSSIN BACTE-RIEMIA NIINF. FUNGíCA
OR IC 95% p
EDAD>=laño< 1 año
133
20816
33 0.6-13 0.1
EDAD>= 11 años6-100-5 “
888
528587 0.9
DIAGNOSTICOTumor sólidoLeucemia/linfoma
116
66158
66 0.8-126.9 < 0.05
LEUCEMIARemisiónNo remisión
88
7426
00.18 0.04-0.7 < 0.05
CATETERNoSi
115
28196
22.1 0.28-45 0.7
G-CSFSiNo
99
94130
00.9 0.31-2.8 0.9
ARAC PREVIONoSi
106
18341
22.6 0.8-8.6 0.09
MUCOSITIS0-1-lI111-1V
77
12797
11.02 0.33-3.1 0.8
BACTERIEMIAY/OINF. FUNGICA PREVIANoSi
77
18242
33.37 1.06-10.6 < 0.05
TABLA XXXIV. Estimaciónvariables y la presencia defebril.
delbacteriemia y/o infección
grado de asociación estadística mediante la ORfúngica durante la evolución
de distintasdel episodio
118
DISCUSION
Discusión
V. DiSCIUSLQNÁ
Los episodios de fiebre y neutropenia constituyen una de las complica-
ciones más frecuentes entre los pacientes oncológicos. En este estudio, el
52.5% de los pacientes en tratamiento, presentaron uno o más episodios. La
incidencia ha sido superior a la descrita en otras series <Pizzo, 1982) en que fue
de un 33% <1>; posiblemente esta mayor incidencia haya sido debida al uso de
quimioterapia más intensiva, ya que la tendencia actual es a emplear altas dosis
de quimioterapia con/sin apoyo de progenitores hematopoyéticos para aumentar
el efecto antitumoral <1 37).
Los pacientes con leucemia o linfoma fueron los que padecieron mayor
número de episodios. Todos los afectos de LLA-B, LNH-B y LNLA presentaron
como mínimo, un episodio febril. La incidencia entre los diagnosticados de
tumores sólidos fue mucho más baja, en torno al 25%. Esto es debido a que los
tratamientos para la leucemia y el linfoma son más mielosupresores y además,
a la alteración de los mecanismos de defensa frente a la infección derivados de
la propia leucemia (10>.
Como se refleja en ¡os resultados, ¡a clasificación etiológica de los
episodios febriles ha sido: el 52%, fiebres inexplicadas; el 22.9%, infecciones
microbiológicamente documentadas (el 18% de ellas, bacteriemias>; el 17%,
infecciones clínicamente documentadas y un 7.8%, infecciones dudosas y no
encuadrables en los grupos anteriores. Similar a la descrita en distintos ensayos
de la EORTC <11,12,96>.
Los dos aspectos característicos de la infección en estos pacientes son: su
poca expresividad clínica, que ha quedado confirmada en nuestro estudio, pues
en un 52% no se evidenció foco clínico ni se aisló ningún germen y, la alta
incidencia de bacteriemia con la que se asocian, que llegó a ser del 18%.
120
Discusión
Habitualmente, en un 40-50% de los episodios de fiebre y neutropenia no
se encuentra la causa de la fiebre <11,12,80,83,96). Estos episodios febriles
son en buena parte debidos a bacteriemias no detectadas; puesto que desde la
instauración del tratamiento antibiótico empírico precoz, la mortalidad global en
el grupo de pacientes con fiebre de etiología no filiada, disminuyó (4>. Otro
porcentaje se cree debido a que la propia neutropenia condicione liberación de
citokinas que produzca aumento de la temperatura corporal. En este sentido, en
la actualidad se están intentando mejorar los tests diagnósticos y se está
investigando el papel de las c¡tokinas, en concreto de la 1L6, durante los
episodios de fiebre y neutropenia <138). Se han desarrollado nuevos métodos
para la detección de bacteriemias como el de lisis-centrifugación que ha hecho
posible aumentar los aislamientos de Mycobacterias y hongos <139>; se está
avanzando en el diagnóstico de la infección viral <140> y han aparecido nuevos
métodos de imagen como el liii unido a lgG capaz de detectar zonas de
inflamación en situaciones de neutropenia <141>.
El grupo de pacientes con infecciones clinicamente documentadas
representaron un 17% del total. Los síntomas y signos predominantes fueron los
del tracto respiratorio <53.6%), seguidos de los del aparato digestivo (39%) y
los cutáneos <7.3%). Al igual que en otras series <79,80> la clínica del tracto
respiratorio ha sido la predominante y en concreto dentro de ella, la del tracto
respiratorio superior en forma de rinofaringitis que llegó a representar el 36.5%
de las infecciones clinicamente documentadas. La rinofaringitis suele ser de
origen viral; el avance en el diagnóstico y tratamiento de las infecciones virales
hará posible en el futuro un manejo diferente de este grupo de pacientes
<1 40>.La siguiente manifestación por orden de frecuencia, ha sido la gastrointes-
tinal: la diarrea apareció en el 31.7%, pero ésta puede ser simplemente efecto
secundaria de la quimioterapia, de ahí que no podamos saber hasta qué punto
constituyó en realidad el foco clínico de la fiebre. Hubo 3 casos de tiflitis <2
dudosos, con clínica sugestiva pero ecografía normal y una verdadera, en la que
se objetivó claramente engrosamiento del ciego). La tercera manifestación
121
Discusión
clínica por orden de frecuencia fue la cutánea en forma de celulitis del port-a-
cath.
La mucositis no ha sido considerada foco clínico de infección en este
estudio puesto que casi siempre es efecto secundario de la quimioterapia,
aunque es conocida su importancia en relación con la infección. Puede
sobreinfectarse por hongos, favorecer la reactivación del herpes simplex y
contribuir a la aparición de bacteriemia (22,77,140>. La incidencia de mucositis
oral grado 111-1V fue elevada, apareció: en un 43.3%; se evidenció cultivo
positivo para herpes simplex en el 57.4% y el 78% de los casos tuvieron 2 o
más infecciones documentadas por herpes simplex. En los pacientes del estudio,
no se efectuó profilaxis sistemáticamente sino que se trataron en caso de cultivo
viral positivo. Dado que el índice de recurrencias fue de un 78%, actualmente
reciben profilaxis con aciclovir los pacientes sometidos a quimioterapia que
condicione mucositis grave, si previamente han tenido un cultivo positivo frente
a herpes; puesto que está demostrado que la profilaxis es eficaz para disminuir
el número de reactivaciones. Pero sólo debe emplearse en pacientes selecciona-
dos ya que su uso de forma sistemática contribuye a aumentar la resistencia
antiviral <141).
En los estudios de la EORTC <79> las manifestaciones clínicas más
frecuentes fueron las orofaríngeas <25%) seguidas de las respiratorias (25%> y
las cutáneas (15%>. Las manifestaciones digestivas representaron un 5%. La
distribución, por orden de frecuencia, de las manifestaciones clínicas en los
pacientes de nuestro estudio es similar a la de la EORTC.
Las infecciones microbiológicamente documentadas, es decir, aquellas en
las que se identificó un germen responsable de infección a partir de los cultivos
realizados en las primeras 72 horas, representaron el 22.9% del total de los
episodios febriles. De ellas, el 18% fueron bacteriemias y sólo en el 30.4%,
similar a lo descrito en otras series, hubo sintomatología clínica acompañante
<8,26>.
122
Discusión
Dentro de las bacteriemias, los gérmenes gram positivos fueron los
aislamientos predominantes al igual que en los últimos ensayos de la EORTC
<12,96) y del MSKCC <42). En nuestro estudio, las bacterias gram positivas
representaron el 75% del total de las bacteriemias únicas; cifra superior a las del
ensayo V y VIII de la EORTC en que representaron alrededor de un 60%.
Estafilococo coagulasa negativo fue el germen más frecuente <el 48.4% del total
de bacteriemias únicas por gram positivos>, seguido de Streptococcus viridans
que constituyó el 33.3%. El resto de los aislamientos fueron: 3 Streptococcus
pneumoniae, 2 Enterococcus faecalis y 1 Staphylococcus aureus. El enterococo
hasta hace unos años era un germen que producía bacteriemia con poca
frecuencia en los pacientes oncológicos neutropénicos, pero su incidencia ha
empezado a cobrar relevancia, representando en algunas series alrededor del 3%
de los aislamientos <25,96>. Hubo sólo dos bacteriemias polimicrobianas, ambas
debidas a gram positivos, estafilococo coagulasa negativo y Streptococcus
viridans fueron los microorganismos aislados.
En cuanto a la distribución por frecuencia de los gram positivos en los
últimos ensayos de la EORTC (12,96> los estafilococos coagulasa negativos han
representado un 36% y los estreptococos viridans, un 32-41 % del total de gram
positivos. El aumento de gérmenes gram positivos y en concreto de estafilococo
coagulasa negativo en este estudio respecto a los de la EORTC, probablemente
se explique por el elevado porcentaje de pacientes con port-a-cath (88% en
nuestro estudio, vs 77% en el ensayo V de la EORTC). Un problema importante
respecto a la interpretación de las bacteriemias por estafilococo coagulasa
negativo es que al tratarse de un germen de la flora cutánea, se precisan dos
hemocultivos positivos para considerar que se trata de una bacteriemia
verdadera. El porcentaje de bacteriemias dudosas por estafilococos coagulasa
negativos en este estudio fue del 7.5%. Una técnica correcta de recogida de
hemocultivos es fundamental de cara a conocer la verdadera incidencia de
bacteriemia por estafilococos, para que la política antibiótica sea lo más
adecuada posible.
123
Discusión
La incidencia de 3. viridans fue elevada pero similar a la descrita en los
últimos ensayos de la EORTC <12,83,96). Los pacientes de este estudio tenían
a priori” riesgo de padecer bacteriemia por 3. viridans, ya que de los factores
predisponentes descritos por Elting y col. <23> en el 19.6% de los pacientes se
había administrado citarabina a altas dosis en el ciclo quimioterápíco previo, el
53.75% presentó NT< 1 OO/mm3, el 43% tuvo mucositis grave y todos estaban
recibiendo profilaxis con TMP-SMX. Es de destacar que de los 1 3 3. viridans
identificados, en 2 pacientes se aislaron de forma recurrente durante 3
episodios de fiebre y neutropenia. Ambos padecían una LNLA, en los 6 episodios
tuvieron factores de riesgo asociados a bacteriemia por 3. viridans. Pero la
recurrencia es un hecho a considerar porque puede deberse a una predisposición
especial en determinados pacientes. En el trabajo de Richard y col.<21> en el que
se demuestra que las bacteriemias por 3. viridans proceden de bacterias que
están colonizando la mucosa oral, se sugiere que algunas especies pueden tener
una forma de virulencia especial que favorezca su paso a la sangre. Los
pacientes colonizados por este tipo de bacterias podrían tener predisposición
especial a padecer bacteriemias y en ellos, seria fundamental la profilaxis
(21,144,145). Otro aspecto a resaltar de este germen es que fue uno de los que
más se acompañó de sintomatología, de los 13 aislamientos presentaron: tres
pacientes, clínica de sepsis; dos, diarrea y uno “alpha strep shock syndrome”.
Los gram negativos representaron el 25% del total de las bacteriemias
únicas. E.coll fue el aislamiento predominante representando el 36.3% de los
gram negativos aislados, seguido por Pseudomonas aeruginosa que representó
el 27.2%. En dos de los cuatro pacientes con bacteriemia secundaria a E.CoIiel foco de la bacteriemia fue urinario <se aisló E.CoIi concomitante en la orina).
De los tres pacientes en que se aisló Pseudomonas aeruginosa: los tres cursaron
con clínica de tiflitis; uno de ellos fue intervenido por perforación intestinal, la
Pseudomonas adquirió resistencia intratratamiento a betalactámicos por posible
inducción de betalactamasas y al final, el paciente falleció. Klebsiella sp sólo se
aisló en una ocasión y se aislaron otros gram negativos que en estudios actuales
124
Discusión
se ha visto que van aumentando en frecuencia (26> como Enterabacter cloacee,
aislado en dos ocasiones y Stenotrophomonas maltophilia, en una ocasión.
Respecto a las infecciones fúngicas, en las primeras 72 horas del episodio
febril objetivamos 5 candidemias.
La infección fúngica fue el tipo de infección predominante pasadas las
primeras 72 horas. Hubo cinco candidemias, una aspergilosis pulmonar y cuatro
candidiasis diseminadas crónicas. El diagnóstico de candidiasis diseminada
crónica sólo se confirmó microbiológicamente en una ocasión, los otros tres
casos se consideraron “ probables” por la clínica y las imágenes ecográficas en
higado y bazo más un aislamiento positivo, aunque no concluyente, para
candida; ésta se aisló a partir de muestras de lavado bronquial y orina, por lo
que pudo ser un contaminante. El diagnóstico de infección fúngica es díficil, la
rentabilidad de los cultivos es baja, menos de un 50% de los pacientes con
candidiasis diseminada tienen hemocultivos positivos <146>, de ahí que se esté
investigando la utilidad de nuevas técnicas de detección rápida de antigenos y
anticuerpos frente a hongos. Por ahora, la única técnica de detección de
antígenos que tiene valor es la determinación de antígeno de cryptococcus
mediante aglutinación en látex, pero este patógeno es poco común en los
episodios de fiebre y neutropenia. <146-151>
La incidencia global de infección fúngica en este estudio fue del 5.7%,
similar a la descrita en otros estudios <11). El aislamiento predominante fue
Candida albicans seguida de Candida parapsilosis. No se detectó ninguna
especie de C. no albicans, del tipo C. krusei y C. glabrata resistentes al
fluconazol, que están empezando a ser causa de infección en centros en que
emplean el fluconazol de forma profiláctica <118>. Los pacientes de este estudio
recibieron nistatina como profilaxis antifúngica y fluconazol como tratamiento en
las candidiasis orofaríngeas.
La instauración de antibioticoterapia y tratamiento antifúngíco precoz ha
conseguido disminuir la mortalidad de los episodios de fiebre y neutropenia <4>
pero el empleo de tratamiento empírico de amplio espectro lleva asociado el
125
Discusión
aumento de las resistencias antibióticas. Desde 1970, en que se constató la
necesidad de la instauración del tratamiento empírico precoz, se han publicado
muchos artículos en relación con cuál seria el más adecuado. La conclusión es
que con ciertas ventajas o inconvenientes de uno, respecto al otro, tanto un
betalactémico antipseudomonas más un aminoglucósido, la combinación de dos
betalactámicos, la monoterapia con ceftazidima o carbapenem o, la vancomicina
más aminoglucósido más penicilina antipseudomonas o ceftazidima, son
adecuados. El conocimiento de los gérmenes infectantes y su perfil de
sensibilidad antibiótica de cada unidad es lo que permitirá el establecimiento del
régimen antibiótico empírico más correcto.
Respecto a la sensibilidad antibiótica de los gérmenes aislados:
Los gram negativos fueron sensibles en el 100% de los casos a los
aminoglucósidos <amikacina y gentamicina); a ceftazidima y ciprofloxacina en el
91% ; a imipenem, en el 90% y a ceftriaxona, en el 72.7%. El antibiótico de las
pautas empíricas habituales que resultó menos adecuado fue la piperacilina, la
sensibilidad de los aislamientos fue deI 63.6%; los 4 E.coIi aislados fueron resis-
tentes. La resistencia al TMP-SMX, empleado como pauta de profilaxis
antibiótica fue elevada, de un 72.7%. Estos datos a pesar del escaso número de
aislamientos guardan relación con las cifras de sensibilidad antibiótica facilitadas
por el servicio de microbiología de nuestro hospital, obtenidas del análisis de
todos los gram negativos aislados durante el período de enero 95 a junio 95
<Anexo 1).
En vista de estos resultados puede decirse que en el hospital y en concreto
en nuestra unidad, entre los gram negativos no existe alto indice de resistencia
a cefalosporinas de 3a generación en especial a ceftazidima, aminoglucósidos,
quinolonas, ni a imipenem y, por tanto, cualquiera de las pautas: imipenem,
ciprofloxacina, ceftazidima más/menos aminoglucósido seria válida. De todas,
la pauta empírica más correcta para cubrir los gérmenes gram negativos
consideramos que es ceftazidima más amikacina. dado que ya la llevamos
empleando desde hace 4 años y a pesar de su uso, no se han producido
126
Discusión
resistencias antibióticas. No hay indicación para usar imipenem ya que no se ha
aislado ningún anaerobio y ya que nuestros pacientes son niños, la ciprofloxa-
cina no es recomendable por su probable efecto sobre el cartílago de crecimiento
(109) aunque ya está comenzando a emplearse en niños <152>.
Respecto a la sensibilidad antibiótica de los gérmenes gram positivos:
Los estafilococos coagulasa negativos fueron resistentes o con resistencia
moderada a meticilina y por tanto, al resto de los betalactámicos y carbapenems
en un 65.2%; a amikacina, en un 30.4%; a ciprofloxacina sólo en un 4%
aunque con resistencia moderada en un 1 3%; a TMP-SMX hubo alto indice de
resistencias,fueron resistentes el 82.6% . Frente a glicopéptidos, fueron
sensibles el 100%. La sensibilidad antibiótica de los estafilococos coagulasa
negativos aislados desde enero ¡995 a junio 1995 de todas las unidades del
hospital facilitados por el servicio de microbiología aparecen en el anexo II y III.
La resistencia de los estafilococos aislados en nuestra unidad fue discretamente
superior para meticilina, aminoglucósidos y sobre todo, para el TMP-SMX a la
de los obtenidos en el conjunto del hospital. Respecto a otros trabajos como el
de Bouza y col. publicado en 1988 <48>, la incidencia de estafilococos coagulasa
negativos meticilin-resistentes ha sido más elevada en este hospital <52% versus
32%). En el ensayo V de la EORTC (96) fueron meticilin-resistentes, el 57%.
En este estudio sólo se aisló un estafilococo coagulasa positivo que fue
meticilin-resistente. La incidencia de Staphylococcus aureus meticilin-resistente
en el hospital en el período estudiado de enero 95 a junio 95 fue elevada, de
un 26%, debido a una epidemia nosocomial en esa época. En la serie de Bouza
fue del 1.5% (48>. En el ensayo V de la EORTC (96>, de un 5%.
Los Streptococcus virideas fueron sensibles a penicilina en un 84.6% y a
cefotaxima en un 92.3% en este estudio, lo cual se corresponde con la
sensibilidad del conjunto de los aislados en nuestro hospital <Anexo II). Están
comenzando a aparecer cepas resistentes a penicilina, aunque todavía no existe
resistencia a alto nivel <la CMI más alta fue de 2 microg/ml). El 90.9% fueron
127
Discusión
sensibles a imipenem y el 100% a glicopéptidos. En el ensayo V de la EORTC
<96> el 78% de los 3. viridans fueron sensibles a penicilina; el 13%, moderada-
mente sensibles y el 9%, resistentes.
De los neumococos: dos tuvieron resistencia intermedia a penicilina y los
tres fueron sensibles a cefotaxima y a glicopéptidos. En nuestro hospital, la
resistencia del neumococo a penicilina en niños es muy elevada, de un 58% (9%
altamente resistente, con una CMI= 2 pg/ml y un 49%, con resistencia
intermedia) según el estudio efectuado por Ramos y col. a partir de neumococos
aislados en sangre en los últimos 6 años <153>.
Los dos enterococos aislados presentaron resistencia intermedia a ampicilina
y fueron sensibles a estreptomicina, gentamicina y amikacina. Del conjunto de
Enterococcus faecalis aislados en nuestro hospital ninguno fue sensible a
ampicilina, el 98% presentaron resistencia intermedia y el resto fueron
resistentes; el 50% fueron resistentes a aminoglucósidos y el 100%, sensibles
a aminoglucósidos. <Anexos II y III)
Con respecto a la cobertura frente a gérmenes gram positivos : Las pautas
antibióticas empíricas clásicas <ceftazidima más amikacina, ceftriaxona más
amikacina, ciprofloxacina o imipenem> no ofrecen in vitro una cobertura
adecuada <96). La administración del glicopéptido es necesaria si se quieren
cubrir adecuadamente.
A la vista de los gérmenes responsables de bacteriemia y de sus perfiles de
sensibilidad antibiótica, podemos afirmar que de las pautas antibióticas empíricas
más adecuadas” in vitro” en este estudio han sido ceftazidima más/menos
aminoglucósido y vancomicina o teicoplanina; o bien, imipenem más vancomici-
na o teicoplanina.
Los regímenes antibióticos empíricos empleados durante el período de
estudio han sido: ceftriaxona más amikacina; ceftazidima más amikacina ; y
ceftazidima, amíkacina más teicoplanina. Cambiamos de régimen antibiótico
128
Discusión
ante el aislamiento de gérmenes que no hablan sido cubiertos correctamente con
la pauta empírica y que se asociaron a mortalidad. Con la primera pauta
ceifriaxona, amikacina y además metronidazol falleció un paciente con tiflitis y
bacteriemia por Pseudomonas aeruginosa. La P.aeruginosa era resistente a
ceftriaxona. A las 48 horas de iniciado el episodio febril tuvo que ser intervenido
por perforación intestinal. Tras conocerse el resultado del cultivo se sustituyó
ceftriaxona por ceftazidima, a pesar de ello la evolución fue desfavorable,
falleciendo 3 días después. La P. aeruginosa que al principio era sensible a la
ceftazidima, adquirió resistencia intratratamiento a betalactámicos. Este paciente
podría haber evolucionado mal aunque de entrada se hubiese administrado
ceftazidima, ya que durante el tratamiento la Pseudomonas se hizo resistente,
pero a raíz de este caso preferimos cambiar la pauta empírica y sustituimos
ceftriaxona por ceftazidima. Con esta nueva pauta, ceftazidima más amikacina,
falleció otra paciente por bacteriemia debida a 3. viridans y “ alpha strep shock
syndrome”. El que observásemos alta incidencia de gérmenes gram positivos
(70%> y de ellos un 30% de 3. viridans nos llevó a añadir el glicopéptido a la
pauta empírica como en otras unidades.
De los regímenes administrados, evaluamos las ventajas e inconvenientes
de la administración de ceftazidima más am¡kacina (CA> frente a ceftazidima,
amikacina y teicoplanina (CAT>. De las dos, la pauta con el glicopéptido <CAT)
tuvo un porcentaje de éxito terapéutico superior <89.3% con CAT versus 71 .1 %
con CA, pc 0.05>. Fue mejor CAT, ya que su cobertura es más amplia y por
tanto, fue preciso modificarla en menor número de casos; no falleció ningún
paciente tratado con esta patata, frente a uno ya comentado tratado con CA y,
no hubo ninguna sobreinfección bacteriana frente a 5 por Staph. epidermidis
De todos modos, los conceptos sobre la valoración de la respuesta terapéutica
están cambiando. En contraste con los criterios de la EORTC, que son los que
nosotros hemos seguido, en que el éxito del tratamiento empirico se considera
que es conseguir que el paciente vuelva a estar afebril y que se resuelvan los
síntomas y signos de infección sin añadir otros antibióticos, para el NOI lo
129
Discusión
importante es fundamentalmente la supervivencia del paciente. El NCI a las
modificaciones del tratamiento antibiótico, si al final el paciente evoluciona bien,
no las considera fracaso terapéutico sino éxito terapéutico con modificación de
la pauta empírica (88). Dentro de la categoría de éxito terapéutico distingue dos
grupos: éxito con y sin modificación, según haya sido o no, preciso modificar la
pauta antibiótica empírica. Analizado según el concepto del NCI, no habría
habido diferencias estadísticamente significativas entre la pauta con y sin
glicopéptido. En el estudio de Karp y col <98) se observó diferencias en cuanto
a la duración de la fiebre y la necesidad de administrar anfotericina B empírica
por fiebre persistente o recurrente entre los pacientes tratados con o sin
glicopéptido; en este estudio, no se observaron diferencias. Por otra parte en
cuanto a toxicidad, no observamos toxicidad significativa con ninguna de las dos
pautas.
La inclusión dentro del tratamiento antibiótico empírico inicial del glicopépti-
do es un tema muy debatido. Debido al aumento demostrado de los gérmenes
gram positivos, muchos de los cuales son resistentes a la mayoría de los
betalactámicos así como a los aminoglucósidos, hay quien defiende su inclusión
dentro del régimen empírico como Karp <98) y Shenep (99). Sin embargo, ni el
INC <97), ni la EORTC (96> lo recomiendan, pues no se ha demostrado aumento
de la morbilidad por retraso de su administración una vez confirmada la
infección. En el ensayo V de la EORTC <96> se valoró la inclusión o no de
vancomicina <V> en el régimen empírico junto a ceftazidima y amikacina (CA).
Fue un estudio prospectivo, randomizado que incluyó un total de 747 episodios.
Los resultados fueron: CAV más eficaz de forma estadísticamente significativa
que CA en las bacteriemias únicas frente a gram positivos <43% CA vs 72%
CAV, p=O.OOl> y en las infecciones clínicamente documentadas (55% CA vs
75% CAy, p=O.009); no diferencias en cuanto a la duración de la fiebre ni
respecto a la necesidad de administración de anfotericina 6 empírica entre ambos
grupos; incidencia de sobreinfección por gram positivos inferior en el grupo
tratado con CAV que CA. No hubo muertes por gram positivos en las primeras
130
Discusión
72 horas con ninguno de los dos regímenes. Por todo lo anterior, se concluyó
que ya que la morbilidad derivada de los gram positivos fue baja no se considera-
ba preciso añadir glicopéptido; sin embargo, seria recomendable en centros en
que la bacteriemia fuese fundamentalmente por gram positivos y hubiese elevada
incidencia de Staphylococcus aureus meticilin-resistente y además, siempre que
el paciente estuviera clínicamente mal o tuviera signos de infección del catéter.
En este estudio los resultados con el régimen con/sin glicopéptido fueron
similares a los del ensayo V de la EORTC por lo que no habría indicación de
incluir el glicopéptido en todos los casos. Pero ya que la mortalidad debida a 3.
viridans es considerable, de un 10-15% (21> consideramos que en pacientes
con factores de riesgo de bacteriemia por S. viridans estaría indicada la inclusión
del glicopéptido.
En conjunto, los resultados del protocolo diagnóstico-terapéutico empleado
en nuestra unidad durante estos cinco años han sido buenos. La mortalidad
global, por causa infecciosa, ha sido de un 2% similar a la descrita en otros
estudios <4>. Fallecieron un total de cinco pacientes. De ellos, dos por infección
bacteriana <uno, por tiflitis y bacteriemia por 1’. aeruginosa y otro, por bacterie-
mia por 3. viridans. De los tres restantes: dos, por infección fúngica <candidia-
sis diseminada aguda y Aspergilosis pulmonar, respectivamente> y el otro, por
neumonía debida a Mycobacterium avíum intracellulare.
La mortalidad actual de los episodios de fiebre y neutropenia es de un 2 a
un 5% <4>. Esta se ha conseguido disminuir gracias al empleo precoz de
antibióticos de amplio espectro. Pero actualmente, se tiende a tratar de forma
más selectiva, diferenciando entre pacientes con alto y bajo riesgo de
infección grave. Hay grupos que proponen seguir tratando a los pacientes de
alto riesgo como se venían tratando hasta ahora a todos (ingresados y con
tratamiento antibiótico empirico de amplio espectro> y, a los de bajo riesgo, de
forma domiciliaria <123-128>. Por ello, se están intentando buscar factores de
riesgo que permitan clasificar los pacientes de forma adecuada, pero hasta el
131
Discusión
momento hay pocos estudios publicados. Talcott y col <129) identificaron como
factores de riesgo asociados a padecer infección grave, los siguientes: el cáncer
no controlado, la presencia de factores de comorbilidad <hipotensión, fallo
respiratorio, etc...> y el que la fiebre hubiese aparecido estando en el hospital.
Buchanan basándose en los factores establecidos por Talcott y en su propia
experiencia, añadió a los de Talcott: la edad menor de 12 meses, el que hiciera
menos de 10 días que hubiesen recibido la quimioterapia y el presentar síntomas
asociados <mucositis, diarrea, celulitis o neumonía> <131>. El estudio con mejor
diseño estadístico es el de la EORTC (137>, en él resultaron factores predictores
de bacteriemia, en estudio multivariante: estar con profilaxis antifúngica, tener
neutropenia prolongada antes del inicio de la fiebre, la trombopenia, la fiebre
elevada, la presencia de shock y de signos de localización de infección; pero se
concluyó que hacían falta más estudios porque con estos factores, sólo se
detectaba un pequeño grupo con bajo riesgo de bacteriemia. En nuestro estudio,
los factores asociados con mayor incidencia de bacteriemia e infección fúngica
al inicio del episodio han sido: dentro de los pacientes leucémicos, el no estar
en remisión completa; el haber recibido citarabina a altas dosis en el ciclo
quimioterápico previo y la presencia de neutropenia severa <NT< lOOImm3>. Y
en concreto, los factores asociados a bacteriemia por 3. viridans fueron los
descritos previamente más la mucositis grado 111-1V y el presentar infección
orofaríngea porherpes simplex. No pudimos hacer estudios multivariantes debido
al escaso número de episodios con bacteriemia e infección fúngica. En el estudio
de ELting y col.(23) ¡os factores predictores en un estudio multivariante de
bacteriemia por 3. viridans fueron: la profilaxis con fluorquinolonas o TMP-SMZ,
el uso de antiácidos o antihistamínicos H2 ,la mucositis grave y la neutropenia
profunda. En el estudio de Richard y col. (21) resultaron mediante análisis
multivariante factores de riesgo: la mucositis oral grave y haber recibido AraC
a altas dosis en el ciclo quimioterápico previo.
132
Discusión
Encontrar factores válidos para establecer grupos de riesgo de infección es
fundamental. En este sentido, se está investigando el valor de las citokinas en
la predicción de bacteriemia : Steinmetz y col. <138> encontraron elevación de la
IL-6, 24 horas antes de la aparición de la fiebre en pacientes que desarrollaron
episodios de fiebre y neutropenia; la IL-6 se elevaba aún más el día de la fiebre
y su aumento fue superior de forma estadisticamente significativa en pacientes
con bacteriemia que en los que fueron diagnosticados de fiebre inexplicada.
Steinshamn S y col.(1 54> encontraron también aumento estadísticamente
significativo de la cifra de receptores del TNF <sTNFR-p55 y sTNFR-p75> en
pacientes con infección microbiológicamente documentada respecto de aquellos
con fiebre inexplicada o infección clinicamente documentada ; pero hacen falta
más estudios que prueben el valor de las citokinas en el diagnóstico precoz de
la sepsis en neutropénicos.
Los factores predictores de complicaciones infecciosas durante la evolución
de los episodios febriles que se asociaron a mayor incidencia de bacteriemia e
infección fúngica grave fueron: el padecer leucemia o linfoma, haber presentado
bacteriemia y/o infección fúngica grave al inicio del episodio,y no presentar
signos de recuperación medular . Buchanan también reconoce la recuperación
medular como uno de los factores más importantes de la evolución posterior de
los episodios febriles <123,131>.
En vista de los gérmenes identificados coma causa de infección en los
pacientes de esta unidad, de las recomendaciones de la EORTC y de las
tendencias actuales de tratamiento; valorando los factores de riesgo obtenidos
en este estudio y por otros grupos, una nueva actitud terapéutica podría ser:
a> Administrar la pauta antibiótica empírica <ceftazidima, amikacina y teicoplani-
na> en pacientes con riesgo de bacteriemia por 3. viridans o en pacientes
clinicamente mal o que presenten signos de infección del catéter.
133
Discusión
A raíz de los factores de riesgo analizados en este estudio y en otros estudios
multicéntricos. Consideramos pacientes con riesgo de bacteriemia por 3.
viridans, aquellos con:
1> neutropenia severa (NT< 100/mm3>.
2) mucositis grado 111-1V en tratamiento con antiácidos o antihistamínicos
H2.
3) que hayan recibido Ara C a altas dosis en el ciclo quimioterápico previo.
b> Administrar una pauta antibiótica empírica más restringida: ceftazidima más
amikacina o ceftazidima sóla <si patología renal) en pacientes sin factores de
riesgo de bacteriemia.
c) Alta domiciliaria precoz en los pacientes en que los hemocultivos hayan sido
negativos, cuya enfermedad de base no sea leucemia o linfoma, que presenten
signos de recuperación medular, cuya enfermedad localizada esté bajo control
y que lleven 24 h afebriles. En estos casos, se completaría un mínimo de 7 días
de tratamiento antibiótico. Este antibiótico podría ser en función de los estudios
de sensibilidad in vitro y por su comodidad de administración: ciprofloxacina en
los mayores de 12 años y ceftriaxona en los menores de 1 2 años. A los menores
de 1 2 años proponemos administrar ceftriaxona por los posibles efectos
secundarios sobre el cartílago de crecimiento de las quinolonas <109), si bien
estudios recientes no han demostrado ninguna alteración <152).
Con todas estas medidas se restringiría el uso del glicopéptido aunque
posiblemente aún se esté sobretratando, pero evitaríamos mortalidad asociada
al 3. viridans que fue el 2~ aislamiento más frecuente en este estudio.
Disminuiríamos el número de días de hospitalización lo cual reduciría
coste, desarrollo de resistencias antibióticas, incidencia de infección nosocomial
y sería beneficioso desde el punto de vista psicológico para los pacientes, sin
que pensemos que vaya a aumentar de forma importante la mortalidad.
134
CONCLUSIONES
Cadiúrr
VI. CONCLUSIONES
:
1. La incidencia de episodios de fiebre y neutropenia en los pacientes oncológi-
cos de nuestro estudio ha sido elevada, pues más de la mitad (el 52.5%)
presentaron uno o más episodios.
2. En el 52% de dichos episodios no hubo hallazgos clínicos ni microbiológicos
que orientasen sobre la etiología de la fiebre.
3. Bacteriemia e infección fúngica se han asociado, respectivamente, a un 18%
y 5% del total de los episodios de fiebre y neutropenia.
4. Los gérmenes gram positivos fueron los principales responsables de
bacteriemia, representando el 75% de los aislamientos. Staphylococcus
epidermidis yStreptococcus viridans fueron los microorganismos predominantes,
representando el 43.3% y el 24.5%, respectivamente, de las bacteriemias.
5. El 100% de los gérmenes gram positivos fue sensible a glicopéptidos.
6. El porcentaje de estafilococos coagulasa negativos resistente a meticilina fue
del 65%, similar al descrito en otras series.
7. Hemos observado la aparición de cepas resistentes a penicilina; lo fue el 10%
de los Streptococcus viridans. Dos neumococos presentaron resistencia
intermedia.
136
Cad¿úns
8. La sensibilidad antibiótica de los gérmenes gram negativos aislados fue
adecuada frente a cefalosporinas de 3a generación, en especial frente a
ceftazidima (sensibilidad del 90%> y aminoglucósidos (sensibilidad del 100%>.
9. Hemos encontrado mayor riesgo de que la fiebre sea debida a bacteriemia y/o
infección fúngica grave en los siguientes casos: pacientes con procesos linfo o
mieloproliferativos en fase de actividad, con neutropenia severa <NT<
1 OO/mm3>, mucositis grave o que hayan recibido citarabina a altas dosis en el
ciclo quimioterápico previo. Estos mismos factores, junto con la presencia de
mucositis grave e infección orofaríngea por herpes simplex, predisponen a mayor
incidencia de bacteriemia por Streptococcus viridans.
10. La recuperación medular es un parámetro predictor de evolución favorable
en los episodios febriles de los pacientes oncológicos neutropénicos.
11. El protocolo seguido en el presente trabajo ha resultado adecuado, pues la
mortalidad por causa infecciosa fue de un 2%, no superior a la descrita en otros
estudios.
1 2. Los resultados terapéuticos con y sin adición del glicopéptido a la pauta
antibiótica empírica de ceftazidima más amikacina han sido comparables a los
de la EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer>.
Ahora bien, dada la escasa morbilidad de las bacteriemias por gram positivos
pensamos que resulta cuestionable añadir el glicopéptido de forma empírica en
todos los casos.
137
ANEXOS
Amw
GERMENES Caz Cax Pi Ak Grn Cp T/S
E.coli597>
5MSA
99.8
0.17
99.8
0.17
49.256.37
44.39
99.490.51
100 85.090.84
14.07
68.17
31.83
P.aeruginosa(n= 116)
5MSR
90.526.033.45
23.2822.4154.31
87.939.482.58
96.552.590.86
81.9
18.1
85.342.59
12.06
4.31
95.59
Enterobactercloacae<n=33>
5MSA
69.7
30.3
63.646.0630.3
63.649.09
27.27
93.94
6.06
84.85
15.16
90.91
9.09
87.88
12.12
Klebsiellapneumoniae<=66>
5MSR
89.397.583.03
69.0?6.06
24.25
46.9?10.6142.42
100 62.12
37.88
95.45
4.55
59.09
40.91
ANEXO 1. Sensibilidad antibiótica en porcentaje de los gram negativos aislados en el hospitaldesde enero 95 a junio 95. S= Sensible MS=Moderadamente sensible.A = Resistente.Caz= Ceftazidima. Cax= Ceftriaxona. Pi= Piperacilina. Ak= Amikacina.Gm = Gentamicina. Cp= Ciprofloxacina.T/S=Trimetoprim-sulfametoxazol.
139
GERMENES Ox Cft Ak Gp IT/SI Val Tei
Staph. epidermidis793>
5 48 82.3 85.6 70 61 99.87 98.6MS 5 14.3 30 0.13 1.39A 52 17.6 39
Staph. aureus(n= 304>
5 89 70.1 78.95 70.39 97.37 100 99.6MSA 11 29.9 21.05 29.61 2.63 0.33
S.viridans(n= 14> 85 93 64 93 0 ¶00 100
ANEXO II. Sensibilidad antibiótica en porcentaje de los estafilococos y 5. viridans aislados enel hospitaldesde enero a junio 1995. 5 = Sensible. MS = Moderadamente sensible. R = Resistente.P= Penicilina. Ox= Oxacilina. Cft =
T/S = Trimetoprim-sulfametoxazol. VaCefotaxima. Ak=Amikacina. Cp= Ciprofloxacina.= Vancomicina. Tei= Teicoplanina.
-_._
GERMEN Amp Ak Gm SRT Cp T/S Va Tei
Enterococcusfaecalis
(n= 217)5 0 1.84 48.39 47 46.54 72.81 100 100MS 97.7R 2.3 98.16 51.61 53 53.46 27.19
ANEXOIII. Sensibilidad antibiótica en porcentaje de E. faecalis aislados en el hospital desdeenero a junio 1995. S= Sensible. MS= Moderadamente sensible. R= Resistente.Amp= Ampicilina. Ak = Amikacina. Gm = Gentamicina. SRT = Estreptomicina.T/S = Trimetoprim-sulfametoxazol. Va Vancomicina. Tei = Teicoplanina.
140
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