プロスタグランジン類の工業的製造プロスタグランジン（pg ...thp pgf 3! low...

1

プロスタグランジン類の工業的製造

Travoprost（トラボプロスト）緑内障（glaucoma）治療薬

16-[3-(Trifluoromethyl)phenoxy]-17,18,19,20-tetranor PGF2!isopropyl ester

1

58

11

16

東北大学農学部化学工学概論（2009 年 12 月）2

学んでほしいこと

• 学術的に優れた合成法が、製造法としても優れているとは限らない　

• 優れた製法の開発にサイエンスは不可欠であるが、合成研究とは異質の発想が求められる（これがプロセス開発研究の醍醐味）　

• 製造する化合物の構造ごとに、それにふさわしい実用的（工業化可能な）製法がかならず存在する　

• 工業的製法の開発では、生成物の効率的単離がポイントとなる

3

プロスタグランジン（prostagrandins）• プロスタグランジン（PG）はごく微量で働き、あらゆる細胞の生理的機能を調節（生殖器、肺、胃、腸、腎、副腎、肝、神経、脳などに分布）　

• 細胞で微量作られ、局所で生理活性を示して短時間で分解　

• 炭素数 20 の多不飽和脂肪酸（エイコサポリエン酸）から動物組織で合成される、プロスタン酸を基本骨格とする生理活性物質

プロスタン酸（prostanoic acid）

1

8

1220

10

PGE2 PGF2!

血管拡張　子宮収縮　体温上昇血管収縮　子宮収縮　排卵誘発

! 鎖

" 鎖

4

プロスタグランジン（PG）の発見

• 1930 年、人工授精を試みたニューヨークの産婦人科医 Kurzrok は、子宮が収縮して精液を排出することを観察。　

　薬理学者の Lieb は、精液がヒト子宮筋切片を収縮させることを確認　

• 1934 年、スウェーデンの von Euler は精液に含まれ、子宮筋を収縮させる物質の探索を開始。　

　1935 年、窒素を含まない脂溶性の酸性物質が精液や前立腺に存在し、これが平滑筋（子宮や腸管の筋肉）を収縮させ、血圧を下げることを発見。　

　この物質は前立腺（prostate gland）で作られると考え、プロスタグランジンと命名（その後、実際には精嚢腺で作られていることが判明）

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1970for the discoveries concerning the humoral transmittersin the nerve terminals and the mechanism for their storage, release and inactivation

Ulf von Euler(1905–1983)

5

プロスタグランジン（PG）の構造決定1957 年、スウェーデンの Bergström は向流分画法や分配クロマトグラフィーを使い、ヒツジの精嚢腺（数トン）から PGE1 と PGF1! の結晶（数 mg）を単離　

（PGE はエタノール分画のイニシャル E、PGF はリン酸緩衝液分画（スウェーデン語）のイニシャル F に由来）　

1962 年までに 6 種のPG の構造を決定（Bergström は 30 歳で PG 研究を思い立ったが、化学構造の決定が完了したのは 46 歳の時）

Sune K. Bergström(1916–2004)

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1982 for the discoveriesconcerning prostaglandins and related biologically active substances

PGE1

PGE2

PGE3

PGF1!

PGF2!

PGF3!

6

プロスタグランジンの生合成前駆体

PGE1

PGE2

PGE3

PGF1!

PGF2!

PGF3!

ジホモ-#-リノレン酸（DHL）（20:3 "6）

アラキドン酸（AA）（20:4 "6）

エイコサペンタエン酸（EPA）（20:5 "3）

7

アラキドン酸カスケード

PGE2

PGF2!

AA

PGD2

PGI2

TXA2

PGH2

ホスホリパーゼ A2(phospholipase A2)

シクロオキシゲナーゼ（cyclooxygenase）

L-(R) 配置 R = C12–C20 飽和アルキル

+

-

8

シクロオキシゲナーゼ（cyclooxygenase）

• COX-1 は細胞の恒常性維持に関与

• COX-2 は炎症刺激（IL-1やTNF!）で誘導

アラキドン酸（arachidonic acid）（AA）（20:4 "6）

PGH2

Cyclooxygenase (COX) [PGH synthase (PGHS)]

COX-1(PGHS-1)

COX-2(PGHS-2)

!

!

アスピリン

イブプロフェンインドメタシン

!セレコキシブ

9

水素ラジカルの引き抜き

• 二重結合に挟まれた C13 位から pro-S 水素がラジカルとして引き抜かれる

• 水素ラジカルの引き抜きには COX のチロシルラジカル（Tyr-385）が関与

•

•

1

13

•Tyr385

10

ヘム鉄（Ⅳ）オキソ錯体によるチロシルラジカルの形成

NO O2-

-

peroxinitrite ion

-

Tyr385

Tyr385

•long –rangeelectron transfer

11

C-11 位炭素ラジカルと酸素分子の反応

•

O2

•

11

13

89

•

12

11

9

酸素ラジカルがC8–C9 二重結合に付加

12

C8 位炭素ラジカルの C12–C13 二重結合への付加

•

11

9

8

12

15•

14

•14

8

O2

•

15C15 位炭素ラジカルと酸素分子の反応

13

PGG2 と PGH2 の生成

•

15

Tyr385

PGG2

PGH2

14

PGH2 から他の PG への酵素変換

PGE2

PGF2! PGD2

PGI2

TXA2

PGH2

COX

TXAシンターゼ

PGEイソメラーゼ

レダクターゼ

PGIシンターゼ

PGDイソメラーゼ

15

Vane と Samuelson の業績John R. Vane (1927–2004) （英）

Bengt I. Samuelsson (1934–) （スウェーデン）

• 1971 年、アスピリンが COX を阻害剤であることを発見　

• 1976 年、血管内皮で作られ、血管平滑筋弛緩作用と血小板凝集抑制作用を持つ PGI2 （半減期 10分／中性 37 °C ）を発見

• 1975 年、血小板で作られ、血管平滑筋収縮作用と血小板凝集作用を持つTXA2（半減期 30秒／中性 37 °C）を発見　

• 1980 年頃から Corey （米）と共同で、ロイコトリエン（AA に対する 5-リポキシゲナーゼの作用で生成）の構造を解明

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1982 for their discoveriesconcerning prostaglandins and related biologically active substances

16

16-[3-(Trifluoromethyl)phenoxy]-17,18,19,20-tetranor PGF2!

• R = H fluprostenol（ラセミ体）競走馬（雌）妊娠調節剤

• R = CHMe2 travoprost（光学活性体）緑内障治療薬　

PGF2!1

8 6

1115 20

17

Corey による PGF2! の逆合成解析（retrosynthesis）

18

5

1113

15 20

Wittig 反応

Wittig 反応（ Wadsworth-Emmons 反応）

酸化

還元

二つのアルデヒドの区別

側鎖の切断

環化

Corey ラクトン

11

9

6

7

13

18

Corey ラクトンの逆合成（ヨードラクトン化）

!

ヨードラクトン化

ヨウ素の還元的除去

trans

-

+

-

+

19

Corey ラクトンの逆合成（Baeyer-Villiger 酸化と Diels-Alder 反応）

ラクトン化Baeyer-Villiger 酸化

Diels-Alder 反応

シクロへキセン

[4 + 2]

ケテンは [2 + 2] 付加しか起こさないので[4 + 2] 付加を起こす等価体が必要

20

Diels-Alder 反応

NaH

THF-55 °C

-

-55 °C

Cu(BF4)2 0 °C

[4 + 2] 付加を起こすケテンの合成等価体

ジエンの異性化の抑制

1,5-水素移動

(5 equiv)(slightly excess)

bp 96–99 °C/0.7 mmHg

(> 90%)

21

!-クロロニトリルのケトンへの変換KOH (2.5 equiv)（熱飽和水溶液）

H2O, DMSO(80%)

Cl

HO-

- -

anti

bp 64–66 °C/0.1 mmHg

22

Baeyer-Villiger 酸化

NaHCO3, CH2Cl2(> 95%)

mCPBA1.25 equiv

Ar =

• 転移する基の立体は保持• 転移の傾向　3° > 2° > benzyl > phenyl > 1° > methyl

ケトンの B-V 酸化がオレフィンのエポキシ化より優先

23

$-ラクトンの加水分解

1. NaOH (2.5 equiv), H2O, 0 °C2. CO2（中和）

-

89

1213

D-A 反応と B-V 酸化でシクロペンテン上の連続 3 不斉中心の相対配置を制御

ラセミ体(> 90%)

24

ラセミカルボン酸の分割（ジアステレオマー塩の形成）

C6H6

(+)-(1S,2R)-ephedrine

(S)

(R)

(1:1)

- + -+

（結晶）（母液）

One recrystfrom C6H6

fully resolved salt (34%)

25

分割したカルボン酸の絶対立体配置

(+)-(1S,2R)-ephedrine

(S)

(R)(±)-acid (+)-acid

(-)-(1R,2S)-ephedrine

(R)

(S)

(-)-acid

1) CH2N2

2) MnO2

PGA1

(-)-Cotton 効果238 nm (% -14000°)

(+)-Cotton 効果

26

ヨードラクトン化

+ +

- -

• I2 の二重結合への付加は可逆的　

• 二つの 5 員環が縮合したビシクロ［3.3.0］オクタン系は cis - 体が安定

trans 付加が選択的に進行

KI, I2NaHCO3

H2O0–5 °C

20 h(+)-acid

(97%)

mp 99.9–100 ° C

27

ラジカル反応によるヨウ素の還元的除去

(Ac2O)

+ -

(n-Bu)3SnHC6H625 °C

!,!’-azoisobutyronitrile(AIBN)

（触媒量）

（2 工程通算収率 99%）

25 °C, 15 min

28

ラジカル反応による脱ハロゲン化

!,!’-azoisobutyronitrile(AIBN)

heat• •

R•

•

+

連鎖反応

29

メチルエーテルの切断と第 1 級アルコールの酸化

BBr3(5.5 equiv)

CH2Cl2（> 90%）

Corey ラクトン

CrO3•2PyCH2Cl2

0 °C（Collins 酸化）

不安定

30

Wadsworth-Emmons 反応（" 鎖の導入）

NaH25 °C, 1 h

• C11 位の AcO 基が & 脱離しない温和な反応条件　

• (E)-選択的なオレフィン形成

6

89

11 12

13

14

15

C13 アルコールからの 2 工程通算収率　70%

(DME)

31

(E)-オレフィンの選択的生成

+NaH

kcis

ktrans

Ktrans > kcis

32

C15 位アルコールの形成（エノンの 1,2-還元）

(DME)

6

8

1113

15

NaBH4

Zn(BH4)2 (excess)

ZnCl2+

15S15R (1:1)MnO2, CH2Cl2

or

SiO2 chromatog(prep TLC/Et2O)

(>97%)20 °C, 0.5 h

(DDQ)dioxane50 °C

33

(15S)-水酸基のある " 側鎖の導入は困難

- +I

- +Li

MeLi(2 equiv)

THP

PGF3!

low yield

B

-

& 脱離

34

C11 および C15 位の水酸基の THP エーテル化

6

9

11 1215

K2CO3(1.0 equiv)

MeOH25 °C, 15 min

CH2Cl2, 25 °C, 15 min

THP(tetrahydropyranyl)

• H2O(TsOH)

(DHP)(10 equiv)

ラクトンの半還元に備えて2° 水酸基を THP で保護

(0.01 equiv)

35

水酸基の保護基としての THP エーテル

++

H+

酸触媒（H ）

3,4-dihydro-2H-pyran (DHP)

+

+

H+酸触媒: • H2O

- +

(PTS)

(PPTS)

+

36

ラクトン（lactone）のラクトール（lactol）への還元

THP

THPPhMe-60 °C, 30 min

(DIBAL-H)(2.0 equiv)

37

Wittig 反応による ! 鎖の導入

-Na

+

(DMSO)

• ラクトールはヒドロキシアルデヒドと等価　

• (Z)-オレフィンの選択的形成

PGF2! と PGE2 の共通中間体

THP エーテル化する前のジオールからの 3 工程通算収率 80%

38

Wittig 試薬（イリド）の調製

Na+

DMSO-

+

-

+

Br-

CH2SOMe-

CH2SOMe-

H2

Na+

CH2SOMe-

Na+

NaBr + 2 DMSO+

-Na

+-

Na+-

39

ラクトール（lactol）との Wittig 反応-

-

+

R1 =

R2 =-

Na+

-

40

不安定イリド（ylide）による（Z）-オレフィンの選択的生成

-

+

-

+

+

- -

+

-

+

立体反発

41

PGF2! の完成

AcOH/H2O (2:1), 47 °C, 4 h

H+

+

OH2

H+

+

(82%)

少量の THF を添加して反応を均一化

42

PGE2 の完成

AcOH/H2O (2:1)

CrO3-H2SO4H2O, MeCOMe（Jones 酸化）-10 °C, 30 min

PGE2C11 水酸基の & 脱離が起こらない

[70% (two steps)]

43

Fluprostenol

Corey ラクトンに対して !-鎖は Wittig 反応、"-鎖は Horner-Emmons 反応によって導入

Wittig オレフィン化反応

Horner-Emmons オレフィン化反応

Bz =

44

Corey ラクトンを経由するルート

! 15-(S) 異性体が副生! 分離にクロマトグラフィーが必要

2

(-)-DIP-ChlorideTM

(-)-B-chlorodiisopinocamphenylborane

15

15-(R)

45

Roberts と Newton の中間体を経由するルート

Tricyclo[3.2.0.02,7]heptanoneに対するビニル銅（Ⅰ）試薬の付加

K-+

Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138.

TBDMS =

46

Tricyclo[3.2.0.02,7]heptanone の逆合成（合成計画）


TBDMS =

R = TBDMSR = H

分子内アルキル化

ブロモヒドリン化

還元的脱クロロ化

[2+2] 環化付加

-

47

ジクロロケテンの [2 + 2] 付加

Grieco, P. A. J. Org. Chem. 1972, 37, 2364.

n-hexanert, 15 h

+Et3N (1.0 equiv)

(2.0 equiv)(85%)

bp 49–50 °C /0.3 mm

48

ケトン ! 位の塩素原子の還元的除去

Grieco, P. A. J. Org. Chem. 1972, 37, 2364.

AcOH70 °C, 40 min

Zn (6.0 equiv)

(95%)bp 60 °C /15 mm

Zn-

49

ケトン（bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-one）の分

- +-+

SO2 (4.5 equiv)H2O (1.1 equiv)CH2Cl2 (14 w/w)

(+)-(R)-!-methylbenzylamine (!MBA)(1.0 equiv)

6

3

1

2

43.3% (75% ee)

< 25 °C ! 0–5 °C

50

!-ヒドロキシスルホン酸と (+)-(R)-!MBA との塩形成

(+)-(R)-!MBA

- +

- +

51

再結晶によるジアステレオマー塩の精製


-+-

+

(75% ee)

- +

22.7% (99% ee)

再結晶（i-PrOH ）2.7 w/w 67 °C ! 5 °C 25.7% 89% ee2.5 w/w 67 ± 5 °C ! 0–5 °C 23.2% 97% ee2.5 w/w 67 ± 5 °C ! 0–5 °C 22.7% 99% ee

52

(-)-(1R,5R)-Bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-oneの再生


- +

Na2CO3 (3.3 equiv)

H2OCH2Cl2

（99% ee）

Na2SO3

（定量的）

++

53

立体選択的ブロモヒドリンの形成


MeCOMe, H2O15–20 °C

(0.5 equiv)

H2O

（62%）

+

54

第 2 級水酸基のシリルエーテル化


（1.4 equiv）

（2.0 equiv）

DMF

• HCl

• HCl

［38%（ヘプタンから結晶化）］

55

3環性ケトン（tricyclo[3.2.0.02,7]heptane-6-one）の形成


PhMe

-+K KOt-Bu(1.3 equiv)

-10– -20 °C（1 h）

- +K

PhMe 溶液のまま次の反応に利用

56

" 鎖前駆体［(E)-ヨウ化ビニル］の逆合成（合成計画）

Lennon, I. C.; et al.Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50.

TBDMS =

ヒドロジルコネーションヨウ素化

立体選択的加水分解（酵素）

立体選択的アシル化（酵素）

57

(3-トリフルオロフェノキシ)アセトアルデヒド

Lennon, I. C.; et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50.

(1.0 equiv)

K2CO3(1.2 equiv)

(NMP)(84%)

2 M H2SO4(2.8 equiv)

THFreflux, 4–5 h

+

Wiped film distillation(oil jacket: 150 °C; cold finger: 0 °C; vacuum: 8 mmHg)

[90% (3:1)]

140–150 °C, 8 h

58

薄膜蒸留（wiped film distillation）

59

(±)-4-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-1ブチン-3-オール


+

(3:1)

(1.2 equiv)THF (0.5 M)

20 °C, 2.5 h

< 20 °C

Wiped film distillationoil jacket: 150 °Ccold finger: 5 °Cvacuum: 0.4 mmHg

(78% from bromoacetaldehyde diethyl acetal)

60

酵素の立体識別能を用いた bioresolution


(R) (S)

• (R)-選択的アシル化• 不要な (S)-体の利用（立体反転）

(R)-選択的加水分解（光学純度の向上）

61

酵素（リパーゼ）による (R)-選択的アシル化


Chirazyme L-9 (Rhizomucor)Heptane

22 °C, 45 h

(1.3 equiv)

(R) (> 98% ee) (S) (> 90% ee)

+［定量的 (1:1) ］

(±)

62

(S)-アルコールのメシル化


(R) (> 98% ee)

(S)(> 90% ee)

(S):(R) (1:1)

MeSO2Cl(1.4 equiv)

Et3N(2.6 equiv)

(R)

CH2Cl2< 2 °C, 0.5 h

(S)

+ +

63

メシラートの反転による (R)-ブチラートへの収斂的変換


(S)(> 90% ee)

(S):(R) (1:1)

(1.4 equiv)

Et3N (1.3 equiv)

110–120 °C2 h (R)(90% ee)

(< 5%)(R) (> 98% ee)

立体反転の過程で部分的ラセミ化が起こっている

+

64

アルコール不純物の除去


(R)(90% ee)

(< 5%)

• SO3

DMF

1) sat aq NaHCO32) 10% aq KHSO43) sat aq NaHCO3

水層

(R)-ブチラート（90% ee）96%

有機層

- +

+

65

酵素（リパーゼ）による (R)-選択的加水分解


(R)　(95%)

(S)　(5%)

(R):(S) (95:5)

Phosphate bufferpH 6.9–7.1 (4 M NaOH)

30 °C90% conv (3 h)

Chirazyme L-2(Candida antarctica)

84% (> 99% ee)

8–10% (90% ee)

アシル化には L-9 が適していたが、加水分解にはL-2 が適していた。

+ +

66

水酸基のシリルエーテル化


DMFrt, 15 h

(1.0 equiv)

(1.3 equiv)

(R) (R)

(S) (S)

+ +

不要な鏡像体

67

(S)-ブチラートの加メタノール分解


(R)

(S)

(S)

K2CO3(0.13 equiv)

(R)MeOHrt, 3 h

+ +

不要な鏡像体

68

(S)-アルコールのヘミフタラート化

Lennon, I. C.; et al.Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50.

(0.25 equiv)

Et3N(0.3 equiv)

CH2Cl2rt, 2 h

(R)(R)

(S)

(S)

++

不要な鏡像体

酸性

中性

69

(S)-ヘミフタラートの除去と (R)-アルコールの単離


(R)(S)

水層10% aq Na2CO3

有機層（heptane 溶液）

シリカのプラグ（0.3 w/w）（heptane で溶出）

（ラセミアルコールからの通算収率： 58%）

(> 99%ee)

70

ヒドロジルコネーション（hydrozirconation）


Cp

Cp

PhMe20 ! 28 °C

50 °C,1 h

Cp2ZrHCl(1.2 equiv)

PhMe50–60 °C

5 h

Schwartz 試薬

71

(E)-ヨウ化ビニルの調製（Zr " I 交換反応）

• Lennon, I. C.; et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50.• Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6,

138.

活性アルミナ（中性）でろ過使用量 1.7 w/w溶出溶媒 heptane

I2 (3.3 M in THF, 1.5 equiv)

-40 °C " rt (1 h)

72

[O]

側鎖と11 位水酸基のシクロペンタン環への導入


- +K

Tricyclo[3.2.0.02,7]heptanoneに対するビニル銅（Ⅰ）試薬の付加

Baeyer-Villiger 酸化

Wittig 反応

73

ビニルリチウムの調製（ハロゲンリチウム交換反応）


(1.7 M in pentane)(1.9 equiv) -79 " -60 °C

1.5 h

(0.71 M in Et2O)

LiI+ +

74

クプラートの調製


n-BuLi (1.0 equiv)(2.5 M in hexanes)

THF, -30 °C-20 °C, 20 min

CuCN (1.0 equiv)THF (9.5 v/w)

-20 °C, 15 min

-10 °C20 min

Et2O/pentane

-70 °C20–30min

(dark-brown soln)

-70 °C30min

75

シクロプロパン環への " 鎖の導入

Lennon, I. C.; et al.Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138.

-70 °C, 20 min

1.1 M in PhMe-THF (6:1)

Et2O/pentane/THF

-70 °C, 1 h

シリカゲル（2 w/w） EtOAc/heptane (2% " 10%)

(64%)

TBDMS =

76

11 位水酸基のシクロプロパン環への導入


AcOHAcONa (3.3 equiv)

rt, 5 h

(1.8 equiv)

(1:3)

（二重結合のエポキシ化よりケトンの B-V 酸化が優先）

77

2-オキサビシクロ[3.2.1] オクタン-3-オンの単離


(1:3)

1 M aq NaOH (0.48 equiv)MeCN, rt, 2 h

水層

MTBE 層

• 結晶化（heptane） -70 °C　

• 母液をシリカゲルで精製（20% CH2Cl2/heptane）

ラクトン（47 %）mp 77–78 °C

78

ラクトンのラクトールへの還元


i-Bu2AlH (DIBAL-H)(1.5 M in PhMe, 1.5 equiv)

PhMe–78 °C, 3 h

（定量的）

DIBAL-H

79

Wittig 反応による ! 鎖の導入


1.5 h

Br

K

t-BuOK (1 M in THF)(2.0 equiv)

THF< 10 °C THF

(3.0 equiv)< 2 °C30–45 min

R1 = TBDMS, R2 = HR1 = H, R2 = TBDMS

9

12

（シリル基が 9 位から12 位に転移）

0 °C trans 3%rt trans 5%

- +

- +

80

ラクトールに対する Wittig 反応

-

-

+

--

81

イソプロピルエステルの形成



(2.1 equiv)

(2.1 equiv)DBU

MeCOMe, rt, 20 h

(1,8-diazabicyclo[6.4.0]undec-7-ene)

シリカゲル（8 w/w）AcOEt/heptane (1:6)

(95%)

82

Travoprost の完成（シリルエーテルの脱保護）

Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev.2002, 6, 138.


Biotage 75 中圧シリカクロマトグラフィーシステム（AcOEt）

(70%)

i-PrOH, rt, 2 h

AcOEt 溶液

2 M aq HCl

83

Corey 法と Newton-Roberts 法の比較

11

9

136

12

79

1115

15

6

11

9 8

8

13

6

9

76

98

8

6 7

13

[O]

[O]

" 鎖

" 鎖

Corey 法

Newton-Roberts 法

84

立体制御の確実さ（堅牢性）の比較（1）

12

79

11

69

76

13

9

11 12

128

87

15

合成ルート不斉炭素の位置不斉炭素の位置不斉炭素の位置不斉炭素の位置不斉炭素の位置

合成ルート8 9 11 12 15

Corey 法 ! ! ! △* "

Newton-Roberts 法

! ! ! ! !

* Wittig 反応の際エノラートを経由してエピメリ化するおそれあり

85

3 成分連結法（野依法）

スズに金属交換すると

　エノラートの求核反応性を維持したまま、

　エノラートの C10 位への異性化が抑制される

CuI, Ph3P Ph3SnCl

HMPA

LiB[CH(Me)CH2Me]3H(L-Selectride)

10

86

立体制御の確実さ（堅牢性）の比較（2）

12

79

11

69

7613

12

8

合成ルート不斉炭素の位置不斉炭素の位置不斉炭素の位置不斉炭素の位置不斉炭素の位置

合成ルート8 9 11 12 15

Corey 法 ! ! ! △ "

Newton-Roberts 法

! ! ! ! !

野依法 △* △* ! ？ !

11

9 8

12

38

1211

9

* ! 鎖の導入で立体異性体が副生すると 9 位ケトンの立体選択的還元に影響87

Corey と Noyori（野依）

The Nobel Prize in Chemistry 1990for his development ofthe theory and methodologyof organic synthesis

Elias James Corey　(1928–)

The Nobel Prize in Chemistry 2001for his work on chirally catalysedhydrogenation reactions

Ryoji Noyori (1938–)

Li+

-

88

まとめ

• 学術的に優れた合成法が、製造法としても優れているとは限らない　

• 優れた製法の開発にサイエンスは不可欠であるが、合成研究とは異質の発想が求められる（これがプロセス開発研究の醍醐味）　

• 製造する化合物の構造ごとに、それにふさわしい実用的（工業化可能な）製法がかならず存在する　

• 工業的製法の開発では、生成物の効率的単離がポイントとなる

89

参考文献（1）1. 鈴木啓介，天然有機化合物の合成戦略（岩波講座現代化学への入門 10），

岩波書店，2007 年．

2. Fox, M.; Jackson, M.; Lennon, I. C.; McCague, R. Commercial Synthesis of the Antiglaucoma Prostanoid Travoprost. In Handbook of Chiral Chemicals, 2nd. Ed.; Ager, D. J, Ed.; CRC Press: Boca Raton, 2006; pp 573–587.

3. Boulton, L. T.; Brick, D.; Fox, M. E. Jackson, M.; Lennon, I. C.; McCague, R.;Parkin, N.; Rhodes, D.; Ruecroft, G. Synthesis of the Potent Antiglaucoma Agent, Travoprost. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138–145.

4. Grieco, P. A. Cyclopentenones. An Efficient Synthesis of cis-Jasmone. J. Org. Chem. 1972, 37, 2363–2364.

5. Grudzinski, Z.; Roberts, S. M. Electrophilic Bromination of Bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-ones. J. Chem. Soc. Perkin I 1975, 1767–1773.

6. Lee, T. V.; Roberts, S. M.; Dimsdale, M. J.; Newton, R. F.; Rajney, D. K.;Webb, C. F. Total Synthesis of Prostaglandin-F2! through Homoconjugate Addition of an Organocuprate Reagent to a Tricyclo[3.2.0.02,7]heptanone. J. Chem. Soc. Perkin I 1978, 1176–1178.

7. Fox, M. E.; Jackson, M.; Lennon, I. C.; McCague, R.; Parratt, J. S.An Enantioconvergent Synthesis of (R)-4-Aryloxy1-butyne-3-ols forProstanoid Side Chains. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50–56.

90

参考文献（2）8. Swanson, D. R.; Nguyen, T.; Noda, Y.; Negishi, E. A Convenient Procedure

for Hydrozirconation of Alkynes with i-BuZrCp2Cl Generated in Situ by Treatment of Cp2ZrCl2 with t-BuMgCl. J. Org. Chem. 1991, 56, 2590 – 2591.　

9. Lee, S.; Robinson, G. Development of a manufacturing route for cloprostenol sodium. Process Development: Fine chemicals from grams to kilograms; Oxford Chemistry Primers 30; Oxford University Press: Oxford, 1995; pp 57–66. 　

10. 寺島孜郎・酒井浄・山本尚三，プロスタグランジンと関連生理活性物質‐合成と生理作用，講談社サイエンティフィク，1981 年．　

11. 上村大輔・袖岡幹子，生命科学への展開（岩波講座現代化学への入門 15），岩波書店，2006 年．　

12. 森謙治，有機化学 Ⅲ‐天然有機化合物を中心に，養賢堂，2006 年．　

13. 北泰行・平岡哲夫編，創薬化学‐有機合成からのアプローチ，東京化学同人，2004 年．

14. 佐藤史衛・岡本専太郎・土屋脩二・高橋泰裕・小原義夫，2 成分連結プロスタグランジン合成法‐キログラム量の PGE1 合成までの産学協力の歩み，有機合成化学協会誌 1999, 57, 422 – 428.

91

参考文献（3）

15. McMurry, J. E.; Begley, T. P. The Organic Chemistry of Biological Pathways;Roberts & Co. Publishers: Greenwood Village, 2005.　

16. Corey, E. J.; Weinshenker, N. M.; Schaaf, T. K.; Huber, W. Stereo-ControlledSynthesis of Prostaglandins F2! and E2 (dl). J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 5675.

17. Corey, E. J.; Schaaf, T. K.; Huber, W.; Koelliker, U.; Weinshenker, N. M.; Total Synthesis of Prostaglandins F2! and E2 as the Naturally Occurring Forms. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 397.

プロスタグランジン類の工業的製造 プロスタグランジン（pg ...thp pgf 3! low...

Documents

プロスタグランジン類の工業的製造プロスタグランジン（pg ...thp pgf 3! low...