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エ ドノミコマ ブ(E5)の グ ラム陰 性 菌 敗血 症 に

対 す る臨床 第1相 試 験

杏林大学医学部第1内 科

小 林 宏 行1)河 合 伸 酒寄 享

岩手医科大学高次救急センター

遠 藤 重 厚 星 秀 逸

岩手医科大学医学部細菌学教室

稲 田 捷 也 吉 田 昌 男

1):治 験総括医師・論文執筆者

(平成5年9月20日 受付)

(平成5年11月5日 受理)

Key words: Edobacomab, E5, gram-negative sepsis, endotoxemia, phase I

要 旨

抗 エ ソ ドトキ シンモ ノク ローナルIgM抗 体E5(エ ドバ コマブ)の 臨床 第1相 試 験 を グ ラム陰性菌 敗血

症 患者(含 む疑 い)10例 を対 象 に,1mg/kg,2mg/kgも し くは4mg/kgを いず れ も1時 間 の単回 点滴 静

注 で実 施 し,E5の 有効 性,安 全 性及 び体 内動 態 を検 討 し,併 せ て適 切 な用 量 の検 索 を行 った.

1.E51mg/kg,2mg/kg及 び4mg/kgを 単 回点滴 静注 投与 した時 の最 高血 中濃度 は,そ れ ぞれ9.92,

11.52及 び35.64μg/mlで あ り,血 中濃 度 曲線下 面積(AUC)に つ いて もそ れ ぞ れ129.83,200.80及 び

574.39μg・hr/mlと いず れ もほぼ投与 量 に応 じて増 大 した.ま た,血 中濃 度 半減期 はそれ ぞれ8.72,11.74

及 び10.82時 間 とほ ぼ同様 で あ った.

2.尿 中 にE5は 全 例 で検 出 されず,未 変化体 の 腎排泄 は認 め られ なか った.

3.血 中エ ン ド トキ シ ン濃 度 は,投 与 前9.8pg/ml以 上 の陽 性 を示 した8例 の うち投 与1時 間 以 内 に

9.8pg/ml以 下 に減 少 した症 例 は,1mg/kg投 与群 で2例 中0例(0%),2mg/kg投 与群 で3例 中3例

(100%),4mg/kg投 与群 で3例 中1例(33.3%)で あ った.

4.E5を 単 回点滴 静 注投 与 した際 の臨床 効果 は,1mg/kg投 与 で3例 中3例(100%),2mg/kg投 与 で

4例 中4例(100%),4mg/kg投 与で3例 中2例(66.7%)が 有効 以上 で あ った.

5.E5投 与後 の主要検 査項 目の改善 度 を投 与 量別 に平均 値 で み る と,2mg/kg投 与 群 で は投 与12時 間

後 よ り36℃ 台 に解熱 をみ て お り,脈 拍 数,白 血球 数,血 小板 数,CRPの 改 善 の度 合 も2mg/kg投 与群 で

よ り明 らかで あ った.

6。概 括安 全度 は10例 とも"安 全 性 に問題 な し"で あ り,本 剤 投与 に よる と思 われ る副作 用 及 び臨床検

査 値異 常 はみ られ なか った.

7.E5に 対 す る抗 体(HAMA)陽 性 は10例 中2例(IgG抗 体 のみ上 昇)で 認 め られ たが,1例(4mg/

kg投 与)は9週 後 で陰 性化 し,他 の1例(1mg/kg投 与)も 次 第 に減 少 す る傾 向がみ られ た.

8.有 用 以上 の有 用度 は,1mg/kg投 与群 で3例 中3例(100%),2mg/kg投 与 群で4例 中4例(100%),

4mg/kg投 与群 で3例 中2例(66.7%)で あ った.

別刷請求先:(〒181)東 京都三鷹市新川6-20-2

杏林大学第1内 科 小林 宏行

平成6年1月20日

60 小林 宏行 他

9.血 中 エ ソ ド トキ シソの減 少及 び体 温 ・白血球 数 ・血 小板数 ・CRPの 改善 度等 を考 慮 し,E5の1回

投 与 にお け る至適 用 量 は2mg/kgと 考 え られた.

以上 の 成績 よ り,E5は グ ラ ム陰 性 菌敗 血 症 に 由来 す るエ ン ドトキ シ ン血 症 に対 し有用 性 が示 唆 され

た.

1.序 文

グ ラ ム 陰 性 菌 敗 血 症 は 成 人 呼 吸 困 難 症 候 群

(ARDS),汎 発 性 血 管 内血 液 凝 固 症(DIC),急 性

腎 不 全(ARF),シ ョ ック等 を もた ら し,死 亡 率 の

高 い疾 患 で あ る1)2).こ れ らの 症 状 発 現 の ト リガ ー

は,主 と し て グ ラ ム陰 性 菌 の 細 胞 壁 外 膜 由来 の 内

毒 素 エ ン ド トキ シ ン に よ る もの で あ る こ とが 知 ら

れ て い るが3),有 効 な 治 療 方 法 は現 在 ま で 確 立 さ

れ て い な い.

近 年,こ の グ ラ ム陰 性 菌 敗 血 症 に 対 す る新 しい

治療 法 と して,エ ン ド トキ シ ン に対 す る特 異 抗 体

を 用 い て エ ン ド トキ シ ンを 中 和 す る方 法 が試 み ら

れ て い る4)～8).

抗 エ ン ド トキ シ ン モ ノ ク ロー ナ ルIgM抗 体

E5(一 般 名:エ ドバ コ マ ブ,以 下E5と 略 す)は 米

国Xoma社 ・Pfizer社 が 開 発 中 の エ ン ド トキ シ ン

の 中和 抗 体 で あ り,Escherichia coli J5〔0111:B4

変 異 株 〕 の死 菌 で 免 疫 した マ ウ ス の脾 細 胞 と骨 髄

腫 細 胞 とを融 合 させ た ハ イ ブ リ ドー マ が 産 生 す る

モ ノ ク ロー ナ ルIgM抗 体 で あ る9).す で に そ の 基

礎 的 実 験 か ら,E5は グ ラ ム 陰 性 菌 由 来 の 各 種

lipopolysaccharide(LPS)のlipid A部 分 に 結 合

し,種 々 のlipid Aに 対 し広 く中 和 作 用 を もつ と

言 わ れ て い る10)～12).

また,海 外 に お い て はE5に 関 し,す で に 臨 床 第

1相 試 験 及 び臨 床 第II相 試 験 が 実 施 さ れ,そ の 安

全 性 と グ ラ ム陰 性 菌 敗 血 症 に 対 す る有 効 性 が 示 唆

さ れ て い る13)14).

わ が 国 に お け る臨 床 第1相 試 験 は,グ ラ ム陰 性

菌 敗 血 症 患 者 を 対 象 と してE5を 単 回 静 注 投 与 し,

本 剤 の 体 内動 態,安 全 性 を 検 討 す る と とも に,有

効 性 に関 す る用 量 検 索 も併 せ て検 討 した.

II.材 料 と方 法

1.対 象

1991年4月 か ら1991年11月 ま で の 期 間 に,杏 林

大 学 第1内 科 及 び岩 手 医 科 大 学 高 次 救 急 セ ン タ ー

に入 院 中 の 下 記 基 準 を 満 た す 患 者 を対 象 と した.

(1)グ ラム陰性菌敗血症(含 む疑い)

(2)年 齢18歳 以上

(3)本 剤投与前12時 間以内にプリックテス トを

実施 し,反 応が陰性の患者

なお,除 外基準 としては,下 記を設定 した.

(1)重 篤な臓器障害,あ るいはシ ョック(シ ョッ

クスコア5点 以上)15)及び汎発性血管 内血液凝固

症(DIC)等 合併症を有する患者

(2)動 物血清に過敏症既往(家 族に既往者がい

るものを含む)の 患者

(3)妊 婦及び授乳中の婦人,な らびに妊娠 して

いる可能性のある患者

(4)投 与前12時 間以内の血清 クレアチニンが2

mg/d1以 上の患者

(5)体 表面積の25%以 上の第III度熱傷患者

(6)術 中,術 直後の患者

(7)そ の他,治 験担当医師が本試験に不適当と

考える患者

E5投 与に先立ち,試 験の 目的,内 容,予 想 され

る副作用等につき十分な説明を行い,本 人または

代理人が文書または口頭により本試験への参加に

ついて同意を得た症例を対象 とした.

2.試 験薬剤

1ml中 に抗 エ ン ドトキ シ ンモ ノク ローナル

IgM抗 体E5(エ ドノミコマブ)2mgを 含有する10

mlバ イアル製剤.

保存条件:2～8℃ の冷所(凍 結を避ける)

3。投与量,投 与方法及び 目標症例数

E5の 投与量は1mg/kg,2mg/kgあ るいは4mg/

kgの 単回投与 とし,症例のエン トリー順に低用量

から開始した.E5は 前記投与量を フィルター(孔

径5μm以 下)を 通し約60分 かけて静脈内点滴投与

し,各 種補液による希釈は原則 として行わないこ

ととした.た だし生理食塩液を点滴静注中の患者

では,piggyback法 により側管から注入す ること

も可能 とした.

高用量群への移行は,低 用量群が 目標症例数に

感染症学雑誌 第68巻 第1号

エ ドバ コマ ブ(E5)の 臨床 第1相 試 験 61

達 し,か つその安全性が確認 された後に順次行っ

た.目 標症例数は各投与量群3例 以上,総 症例数

9例 以上 とした.

なお,本 第1相 試験を健常志願者でなく敗血症

患者を対象 とし,非 盲検下でかつ各投与群が症例

数の少ない一般臨床試験によ り用量検索の検討も

併せて実施したのは,以 下の理由に基づ くもので

ある.

(1)本 剤は異種蛋 白質製剤であ り,E5に 対す る

抗体(HAMA:Human anti-murine antibody)

を産生す ることが報告 されてお り13),健常成人を

対象 とす ることは勧められない.

(2)既 に外国で臨床第1相 試験及 び臨床第II相

試験が実施 され,有 効性と安全性を示す成績 と共

に,至 適用量を2mg/kg・2回 投与 とする報告がな

されている13)14).

(3)我 が国におけるエン ドトキシン陽性のグラ

ム陰性菌敗血症患者は,厚 生省患者調査16),治療期

間17),及 び敗血症症例に占めるエン ボトキシン陽

性率18)の報告 より,年 間約4,000～6,000例 と推察

され,本 剤の客観的評価を行い得 る選択基準に

合った対象患者は少ない.こ のため対象患者を十

分に本剤の評価 に活用す るため,第1相 試験は用

量検索を兼ねて実施 した.

4.併 用療法

グラム陰性菌敗血症の治療 に必要な抗菌剤療法

及び各種臨床症状の改善に必要 と思われる処置等

は,本 症の病態の重篤性ならびに患者の利益性を

も考慮して,治 験担当医師の判断により適宜実施

した.

E5の 安全性 と有効性の判定を行いやす いよ う

にE5投 与時の併用薬剤の種類,用 法・用量は,E5

投与後 も出来 る限 り変更 しない ことが望 ましい

が,病 態の変化な どに対 して患者の利益性を優先

することとした.但 し,硫 酸ポ リミキシンB製 剤

あるいは γ-グロブ リン等血液製剤は併用禁止 と

し,全血交換及び血漿交換は行わないこととした.

5.観 察 ・検査項 目

各観察・検査を観察・検査 スケジュール(Fig.1)

に従 って実施 した.

1)プ リックテス ト

E5及 び生 理 食 塩 液 を対 照 と して,患 者 前 腕 屈 内

側 皮 膚 に滴 下 ・穿 刺 後15分 の 局 所 の反 応 を 観 察 し,

下 記 基 準 に 従 い判 定 した.

判 定 基 準(仮 基 準)

陰 性:膨 疹,発 赤 が 対 照(生 理 食 塩 液)と 差 異

の な い もの.

陽 性:膨 疹 径 が4mm以 上,あ る い は 対 照 の2

倍 以 上,ま た は 発 赤 径 が15mm以 上.

2)一 般 所 見

体 温,血 圧,脈 拍 数,呼 吸 数,心 電 図,胸 部X

線

3)自 他 覚 症 状

悪 心 ・嘔 吐,下 痢,消 化 管 出血,呼 吸 促 迫,発

汗,悪 寒 戦 藻,四 肢 冷 温 感,意 識 状 態,シ ョ ック

な ど

4)細 菌 検 査

血 液,喀 痰,膿 汁,尿 等 の 培 養 ・同 定

5)随 伴 症 状

随 伴 症 状 に つ き毎 日観 察 を 行 っ た.E5投 与 前 に

み られ ず 投 与 後 に 新 た に 出 現 した 症 状 に つ き,試

験 薬 剤 との 因果 関 係 を 明 白 に 否 定 で き る場 合 を 除

き,副 作 用 と して 扱 った.

6)臨 床 検 査

(1)一 般 血 液

赤 血 球 数,網 赤 血 球 数,ヘ モ グ ロ ビ ン,ヘ マ ト

ク リ ッ ト,血 小 板 数,白 血 球 数,白 血 球 分 画(好

塩 基 球,好 酸 球,好 中 球,リ ンパ 球,単 球)

(2)血 液 生 化 学

総 タ ンパ ク質,ア ル ブ ミン,総 コ レ ス テ ロ ール,

S-GOT,S-GPT,Al-P,LDH,ビ リル ビ ン,BUN,

血 清 ク レ ア チ ニ ン,尿 酸,電 解 質(Na,K,Ca,

Cl,P),グ ル コー ス,乳 酸,CRP,免 疫 グ ロブ リ

ン(IgG,IgM,IgA) .

(3)凝 固 ・線 溶 系

プ ロ トロ ン ビ ン時 間,部 分 トロン ポ プ ラ ス チ ン

時 間,ト ロ ン ビ ン時 間,フ ィ ブ リノ ー ゲ ン,フ ィ

ブ リン分 解 産 物(FDP).

(4)血 液 ガ ス

PaO2,PaCO2,pH,Base excess

(5)補 体 価

Clq,C3,C4,CH50

平成6年1月20日

62 小林 宏行 他

Fig. 1 Observation and tests schedule

○ : Tests to be performed (•›): Tests allowed to be performed within 3 defore dosing

● : Tests to be performed as needcd •¢: General tests and blood chemistry test only

□ : Urine will be accumulated for measurement of its volume and part of it will be preserved

for determination of urinary drug level

(6)尿

pH,比 重,蛋 白,糖,潜 血,沈 渣(赤 血球,白

血球,円 柱).

なお,各 検査項 目につき 「正常・異常」及び 「異

常変動の有無」について判定し,E5投 与前後の変

動が異常と考えられる場合にはできる限 り追跡検

査を行 い,試 験薬剤 との因果関係につき評価 を

行 った.

7)特 殊検査

(1)測 定項 目

(1)血 中E5濃 度

(2)血 中 エ ン ド トキ シ ン濃 度

(3)血 中 サ イ トカ イ ン濃 度

イ ン タ ー ロ イ キ ン1β(IL1β),イ ン タ ー ロ イ キ

ン2(IL2),イ ン タ ー ロイ キ ン6(IL-6),腫 瘍 壊 死

因 子-α(TNF-α)

(4)抗 体 価(Human anti-murine antibody:

HAMA)IgG,IgM,IgE

な お,抗 体 価 上 昇 例 につ い て は,試 験 終 了 後 も

2週 毎 に抗 体 価 の 減 少 も し くは減 少 傾 向 を 見 る ま

感染症学雑誌 第68巻 第1号

エ ドバ コマ ブ(E5)の 臨 床 第1相 試 験 63

で 可 能 な 限 り,追 跡 検 査 を行 うこ と と した.

(5)尿 中E5濃 度 及 び尿 中 排 泄 量

(2)検 体 採 取

(1)血 漿

血 中 エ ン ド トキ シ ン濃 度 の 測 定 に は,各 測 定 時

間 毎 に ヘ パ リンを 加 えた エ ソ ド トキ シ ン フ リー の

注 射 器 で 末 梢 血 を採 取 し,測 定 キ ッ トに従 った 容

器 に採 り,採 、血 後10分 以 内 に3,000rpm,40秒 間 遠

心 分 離 を 行 っ て得 た 血 漿(必 要 血 漿 量:1ml)を 用

い た.

(2)血 清

血 中E5濃 度,血 中 サ イ トカ イ ン濃 度 及 び 抗 体 価

(HAMA)の 測 定 に は,各 測 定 時 間 毎 に 末 梢 血 を

採 取 し,血 清 用 パ キ ュ テ イ ナ(ベ ク トンデ ィ ッキ

ン ソ ン社)を 用 い採 血15分 後 に3,000rpm,10分 間

遠 心 分 離 を行 って 得 た 血 清(必 要 血 清 量:血 中E5

濃 度0.5ml,血 中 サ イ トカ イ ン濃 度1m1,抗 体 価1

mDを 用 い た.

(3)尿

尿 中E5濃 度 の 測 定 に は,各 時 間 帯 毎 に 蓄 尿 後,

尿 量 を 測 定 し,一 定 量(必 要 尿 量:2ml)を 採 取 し

た 尿 を 用 い た.

(4)検 体 の 保 存

前 記 の方 法 に よ り採 取 した 各 種 検 体 は,い ず れ

も-20℃ 以 下 に て 測 定 時 まで 凍 結 保 存 した.

(3)測 定 法

血 中 エ ン ド トキ シ ソ 濃 度 の 測 定 は エ ン ドス ペ

シ ー法(血 漿 前 処 理:New PCA法)で 行 っ

た19)～21).

血 中 サ イ トカ イ ン濃 度 の 測 定 は,IL-1β は ヒ ト

イ ン タ ー ロ イ キ ンIL-1β 測 定 キ ッ ト(大 塚 ア ッセ

イ社),IL-2はIntertest-2 Human IL2 ELISA

キ ッ ト(Genzyme社), IL-6はIntertest-6Human

IL-6ELISAキ ッ ト(Genzyme社)及 びTNF-α

はTNF-α ELISAキ ッ ト(Endogen社)を 用 い て

行 っ た.

血 中E5濃 度 及 び 尿 中E5濃 度 の 測 定 は

Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)

法 で行 った13).

E5に 対 す る抗 体(HAMA)の 測 定 はIgG,IgM,

IgEの そ れ ぞ れ に つ き,Enzymelinkedim一

munosorbent assay (ELISA)法22)～25)に より行っ

た.

血中エン ドトキシソ濃度及び血中サイ トカイン

濃度の測定は岩手医科大学細菌学教室にて,血 中

E5濃 度,尿 中E5濃 度及びHAMAの 測定は ファ

イザー製薬株式会社新薬開発センターにてそれぞ

れ測定 した.

8)中 止例の取扱い

中止例については,そ の時期 ・理由及びその後

の処置 ・経過等につき調査表に記録することとし

た.

6.評 価方法

1)臨 床効果

臨床症状の改善度を総合的に勘案 し,以 下の5

段階で判定した.

著効:投 与後1～3日 以内に主要症状が消失ま

たは著明に改善 したもの

有効:投 与後4～7日 の間に主要症状が消失ま

たは著明に改善 したもの

やや有効:著 効及び有効に入 らないが,臨 床症

状の改善並びに経過への影響が認められたもの

無効:影 響がみられないか悪化 したもの

判定不能:著 効,有 効,や や有効,無 効以外の

もの

なお,主 要症状の改善度は,体 温,血 圧,脈 拍

数,呼 吸数,悪 寒戦慄,四 肢冷温感,発 汗,悪 心・

嘔吐,下 痢,消 化管出血,呼 吸促迫,意 識状態,

シ ョックなどの推移により判定を行 った.

2)主 要検査項 目 ・サイ トカインの推移

各種病態の改善度を,体 温,脈 拍数,白 血球数,

血小板数,総 ビリル ビン,血 清 ク レアチ ニン,

CRP,サ イ トカイン等の主な検査項 目につき,E5

投与開始時 より投与後1週 間までの推移で検討し

た.

3)分 離菌の消長

E5投 与後における各種分離材料 よ りの主要分

離菌の消長により 「消失」,「減少」,「不変」,「菌

交代」及び 「判定不能」の5段 階で判定 した.

4)概 括安全度

試験終了時に副作用(臨 床検査値異常 も含む)

の有無,程 度により以下の5段 階で判定 した.

平成6年1月20日

64 小林 宏行 他

(1)安 全性に問題なし(副 作用がなかった)

(2)安 全性にやや問題があ りうる(副作用がある

が,特 別な処置を必要 としなかった)

(3)安 全性に問題がある(副作用があ り,特 別な

処置を必要 とした)

(4)安 全性に重大な問題がある(試験薬の中止が

必要であった)

(5)判 定不能

5)有 用度

臨床効果及び概括安全度を総合的に勘案し,「き

わめて有用」,「有用」,「やや有用」,「有用性なし」,

「重大な問題あ り」及び 「判定不能」の6段 階で判

定 した.

6)解 析,検 定

1)薬 物動態の解析

対 象 症 例 が重 篤 な場 合 が 多 く治 療 を優 先 した た

め,正 確 に所 定 の 時 間 で の 採 血 が 困難 な場 合 が 多

く,血 中 薬 物 動 態 の 解 析 法 と し て,投 与 量 群 毎 に

対 象 患 者 全 例 の 実 測 値 の 全 点 に 対 す る あ て は め

(Population解 析,非 線 型 最 小 二 乗 法,one-

compartment openmodel)26)27)を 行 い,そ の 平 均

的 な 血 中 濃度 推 移 を求 め た.

な お,患 者 毎 の シ ュ ミ レ ー シ ョ ン(one-

compartment open model)28)も 併 せ て 行 い,体 内

動 態 パ ラ メ ー タ ー の 平 均 値 ・標 準 偏 差 を 算 出 した.

(2)主 要 検 査 項 目,サ イ トカ イ ン の推 移

E5投 与 量 群 別 の体 温,白 血 球 数 等 の主 要 検 査 項

目及 び サ イ トカ イ ンに つ い て の投 与 前 値 に 対 す る

群 内 比 較 はPaired-t検 定 で 行 った.

な お,各 投 与 量 群 に お け る 症 例 数 が3～4例 と

Table 1 Demographic information of patients

*Mean value+Standard deviation

**The patient in whom treatment with an antibiotic, blood preparation or protease

inhibitor was added or changed during 3 days before or after E5 administration.

感染症学雑誌 第68巻 第1号

エ ドバ コマ ブ(E5)の 臨 床 第1相 試 験 65

少 な い た め 投 与 量 別 の 群 間 比 較 は 実 施 し て い な

い.

III.臨 床 成 績

1.対 象

年 齢 は34歳 か ら80歳(58.4±17.7歳,平 均 値 ±

標 準 偏 差),性 別 は 男 性7例,女 性3例 の合 計10例

を対 象 と した.

投 与 症 例 は1mg/kg3例,2mg/kg4例 及 び4

mg/kg3例 で あ った(Table1).

な お,除 外 基 準 に 該 当 す る症 例 と してDICが6

例,25%以 上 の 熱 傷 が2例 あ った が,対 象 疾 患 の

性 質 上 や む を得 な い も の と判 断 し,E5を 投 与 した

全10例 に つ き血 中 エ ン ド トキ シ ン値 の推 移,臨 床

効 果,主 要 検 査 項 目,分 離 菌 の 消 長,概 括 安 全 度,

有 用 度 及 びE5の 体 内 動 態 を検 討 した.

な お,敗 血 症 の 診 断 は体 温,白 血 球 数,血 液 培

養,明 らか な感 染 巣 の 存 在 な どか ら行 った.

2.試 験 成 績

1)血 中 エ ン ド トキ シ ン濃 度 の推 移

E5投 与 前 に9.8pg/ml以 上 の エ ン ド トキ シ ソ陽

性20)を 示 した8症 例 の うち 投 与1時 間 以 内 に9.8

pg/ml以 下 に 減 少 した 症 例 は,1mg/kg投 与 群 で

2例 中0例(0%),2mg/kg投 与 群 で3例 中3例

(100%),4mg/kg投 与 群 で3例 中1例(33.3%)

で あ った(Fig.2).

E5投 与 終 了 後12時 間 以 内 に エ ン ド トキ シ ン が

9.8P9/ml以 下 へ の 陰 性 化 も し く は減 少 が み ら れ

な か った 症 例 は2例(症 例4-(1),4-(2))存 在 し,

い ず れ も4mg/kg投 与 の症 例 で あ っ た.

この うち の1例(症 例4-(2))に お い て は,投 与

直 前 に643.9pg/mlあ っ た エ ン ド トキ シ ン が,投

与 終 了 後12時 間 か ら72時 間 に か け著 明 な減 少 を 来

し,投 与 後7日 目に は9.8pg/ml以 下 に 陰 性 化 し

た.

E5投 与 後 に 血 中 エ ン ド トキ シ ン値 の 上 昇 を 来

した 症 例 は2例 存 在 し,1mg/kg投 与 の1例(症 例

1-(2))で は投 与5日 後 に再 上 昇 が み られ,4mg/

kg投 与 の1例(症 例4-(1))で も投 与 終 了 時 か ら投

与12時 間後 に か け て上 昇 を 見 て い るが,い ず れ の

例 もそ の後 減 少 を 示 して い る.

な お,E5投 与 前 の血 中 エ ン ド トキ シ ン が陰 性 で

あ った2例(症 例1-(1),2-(2))は,そ の後5～7

日 目ま で 陰 性 の 範 囲 で の 変 動 で あ った.

2)臨 床 効 果

臨 床 効 果 は,1mg/kg投 与 群3例 中3例(100%),

2mg/kg投 与 群4例 中4例(100%)及 び4mg/kg

投 与 群3例 中2例(66.7%)が 有 効 以 上 で あ った

(Table2).

な お,7症 例(症 例1-(1),1-(3),2-(2),2-(3),

4-(1),4-(2),4-(3))で はE5投 与 前 後3日 以 内 に

新 た な蛋 白分 解 酵 素 阻 害 剤,ス テ ロイ ドの 投 与 も

し くは抗 菌 剤 の種 類 が 変 更 され て お り,こ れ ら症

例 に お け る臨 床 効 果 は7例 中6例 が 有 効(有 効 率

85.7%)で あ った.

3)主 要 検 査 項 目 ・サ イ トカ イ ンの 推 移

各 種 病 態 の 改 善 度 を 主 な検 査 項 目につ き,E5投

与 開 始 前 よ り投 与 後1週 間 ま で の 推 移 で 検 討 し

た.

(1)体 温

体 温 は10例 中9例 でE5投 与 終 了 後1～24時 間

以 内 に37℃ 以 下 へ の 解 熱 効 果 が み られ,37℃ 以 下

と な ら な か った4mg/kg投 与 群 の1例(症 例4

-(2))も 投 与 終 了 後6時 間 で40 .2℃ か ら38.0℃ へ の

解 熱 傾 向 が み られ た.な お血 中 エ ン ド トキ シ ン が

陰 性 化 し な か っ た1例(症 例4-(1))に お い て は,

E5投 与 後1時 間 で37.4℃ か ら36.2℃ へ と 下 降 し

た が,12時 間 以後 に37℃ 以上 へ の再 上 昇 が み られ

た(Fig.3).

E5投 与 量 別 の平 均 値 の 推 移 で は,4mg/kg投 与

群 で投 与 終 了 時 に 統 計 学 的 に 有 意(p<0.01)な 低

下 を み て い る が,36℃ 台 へ の解 熱 は2mg/kg投 与

群 に お い て12時 間 後 よ りみ られ,最 も迅 速 な 効 果

が示 され た(Table3).

(2)脈 拍 数

E5投 与 量 別 の平 均 値 の推 移 で は,投 与 前 後 に お

け る脈 拍 数 は,2mg/kg投 与 群 に お い て12時 間 後,

24時 間 後 に統 計 学 的 に有 意 な 低 下 が示 され た.一

方,1mg/kg投 与 群,4mg/kg投 与 群 に お い て は,

い ず れ の観 察 時 点 で も統 計 学 的 に有 意 な変 動 は み

られ な か っ た(Table3).

(3)白 血 球 数

白血 球 数 は3症 例(症 例1-(1),4-(2),4-(3))

平成6年1月20日

66 小林 宏行 他

Fig. 2 Plasma endotoxin level

1mg/kg

2mg/kg

4mg/kg

感染症学雑誌 第68巻 第1号

エ ドバ コマ ブ(E5)の 臨 床第1相 試 験 67

Fig. 3 Body temperature

1mg/kg

2mg/kg

4mg/kg

平成6年1月20日

68 小林 宏行 他

感染症学雑誌 第68巻 第1号

エ ドバ コマ ブ(E5)の 臨床 第I相 試 験 69

平成6年1月20日

70 小林 宏行 他

Fig. 4 Time-course changes in leukocyte

を除き,経 日的に改善をみている(Fig. 4).

平均値でみると,E5投 与前に比較 し1mg/kg投

与群では3日 後のみで,2mg/kg投 与群では24時

間後,3日 後及び7日 後の時点で,統 計学的に有

意な低下が示 された(Table 3).

(4)血 小板数

平均値でみると,1mg/kg投 与群・4mg/kg投 与

群では3日 後,7日 後 と増加を示 しているが有意

ではなく,2mg/kg投 与群では24時 間後,3日 後及

び7日 後に有意な増加が示された(Table 3).

(5)総 ピリル ビン(T-Bil)

E5投 与前後の平均値推移では,い ずれの群 も各

観察 時 点 にお いて 有 意 差 は み られ な かった

Fig. 5 Time-course changes in CRP

(Table 3).

(6)血 清 ク レア チ ニ ン(S-Cr)

E5投 与 前 後 の 平 均 値 推 移 で は,い ず れ の 群 も各

観 察 時 点 に お い て 有 意 差 は み ら れ な か っ た

(Table 3).

(7)CRP

CRPは,測 定 で きな か った2例(症 例4-(1), 4

-(2))を 除 き,他 の 全 例 で 経 日的 に改 善 を み て い る

(Fig. 5).

平 均 値 で み る と,1mg/kg投 与 群 で7日 後 に, 2

mg/kg投 与 群 で3日 後 及 び7日 後 に 有 意 な 改 善

が 示 され た(Table 3).

(8)サ イ トカ イ ン

感染症学雑誌 第68巻 第1号

エ ドバ コマ ブ(E5)の 臨床 第I相 試 験 71

Table 4-1 Change in clinical laboratory values (1mg/kg group)

(unit)×104

/mm3 % g/dl % ×104

/mm3 /mm3 % g/dl g/dl mg/dl IU/l IU/l IU/l IU/l mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl

(unit) mEq/l mEq/l mEq/l mEq/l mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl sec % mg/dl μg/ml mmHg mmHg mEq/l

*

: %

平成6年1月20日

72 小林 宏行 他

Table 4-2 Change in clinical laboratory values (2mg/kg group)

(unit) ×104

/mm3 % g/dl %

×104

/mm3 /mm3 % g/dl g/dl mg/dl IU/l IU/l IU/l IU/l mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl

(unit) mEq/l mEq/l mEq/l mEq/l mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl sec % mg/dl μg/ml mmHg mmHg mEq/l

*:%

感染症学雑誌 第68巻 第1号

エ ドバ コ マ ブ(E5)の 臨 床 第1相 試 験 73

Table 4-3 Change in clinical laboratory values (4mg/kg group)

*: %

平成6年1月20日

74 小林 宏行 他

TNF-α,IL-1β,IL-2で はほ とんどの症例がE5

投与前にそれぞれ測定限界値以下を示し,経 日的

な推移を検討することはできなかた.

IL-6に つき平均値でみると,1mg/kg投 与群で

2日 後に有意な増加が示されたが,2mg/kg投 与

群 ・4mg/kg投 与群においては7日 後まで有意な

変動は示 さなかった(Table3).

4)分 離菌の消長

E5投 与前に血液培養にて起炎菌が検出 された

のはPseudomonas cepacia(症 例1-(1))の みであ

り,血 液培養陰性が1例(症 例4-(3))で,他 の8

例においては投与前の血液培養は未実施でいずれ

も喀疾 もしくは膿からの分離であった.分 離菌別

の菌 の消 失 は,不 明を除 きPseudomonas aer-

uginosa 6例 中3例,そ の 他 の グ ラ ム陰 性 菌2例

中2例,Staphylococcus aureus (MRSAを 含 む)

5例 中1例,真 菌1例 中1例 で あ った(Table 2).

な お,血 液 か らのP. cepaciaの 消 長 は そ の後 の

血 液 培 養 が実 施 で き な か った た め不 明 で あ る.

5)概 括 安 全 度

全 投 与 症 例10例 と も概 括 安 全 度 は"安 全 性 に 問

題 な し"で あ った.

(1)随 伴 症 状(副 作 用)

E5投 与 に よ る と思 わ れ る 副 作 用 は 全 例 に 認 め

られ な か った(Table 2).

(2)プ リ ック テ ス ト

E5投 与 前 に 実 施 した 本 剤 に よ る ブ リ ック テ ス

トは10例 全 例 で陰 性 で あ り,投 与4週 間後(1mg/

Table 5 Time course change in and-E5 antibody titer

1) 4day 2) 17day 3) 20day 4) 27day 5) 30day

The values shown in the table indicate relative ratios after administration of E5 when pre-treatment antibody titer is made

as 1.*: Positive (4-fold value or more was defined as positive)

感染症学雑誌 第68巻 第1号

エ ドパ コマ ブ(E5)の 臨 床 第1相 試 験 75

kg投 与 の1例 は12週 後)に 行 い 得 た7例(1mg/

kg投 与3例,2mg/kg投 与3例,4mg/kg投 与1

例)に お け る再 検 査 で も全 例 が陰 性 で あ った.ま

た,E5投 与 前 後 に お け る プ リッ クテ ス トに よ る副

作 用 は認 め られ な か った.

(3)臨 床 検 査 値

E5投 与 前 にDIC,腎 不 全,呼 吸不 全 な ど臓 器 障

害 を す で に 有 し て い た 症 例 が 存 在 し,該 当す る諸

臨 床 検 査 値 は す で に異 常 を 来 して い た が,そ の後

E5に 起 因 す る と 考 え られ る 異 常 値 は み ら れ な

か った(Table 4-1, 4-2, 4-3).

(4)HAMA

E5に 対 す るHAMAの 測 定 結 果 は,各 症 例 ご と

にE5投 与 前 値 を1と した 時 の 倍 率 で あ らわ し た

(Table 5).

E5投 与 後2週 も し く は4週 ま で の 観 察 で,

HAMA陽 性 例(陽 性:投 与 前 の4倍 以 上 の 上 昇)

は,1mg/kg投 与 群 で1例(症 例1-(2)),4mg/kg

投 与 群 で1例(症 例4-(3))認 め られ,す べ てIgG

の み の 上 昇 で あ った.2mg/kg投 与 群 で は1例 も

陽 性 例 は認 め られ な か っ た.

症 例1-(2)で は3週 で ピ ー ク(32倍)と な った が,

そ の後26週,30週 の 測 定 で は 減 少(8倍)を 示 し

た.ま た,症 例4-(3)で は投 与 後5～7日 で ピ ー ク

(16倍)と な り,9週 後 で 陰 性 化 した.

な お,症 例1-(2)及 び 症 例4-(3)と もE5投 与 後 の

プ リ ック テ ス トは い ず れ も陰 性 で あ っ た.

(5)有 用 度

1mg/kg投 与 群 で は3例 中3例(100%),2mg/

kg投 与 群 で は4例 中4例(100%),ま た4mg/kg

投 与 群 で は3例 中2例(66.7%)が 有 用 以上 で あ っ

た(Table 2).

(6)予 後

1mg/kg投 与 の3例 及 び2mg/kg投 与 の4例 は

いず れ も本 試 験 終 了 時(E5投 与 後2～4週)ま で

"生 存"で あった.

一 方,4mg/kg投 与 の3例 中1例 は 試 験 終 了 ま

で 生 存 で あ った が,2例(症 例4-(1),4-(2))は

そ れ ぞ れE5投 与3日 後,9日 後 に 死 亡 した.こ れ

らの症 例 は 悪 性 リンパ 腫 疑 い(症 例4-(1)),熱 傷

70%で 気 道 熱 傷 有(症 例4-(2))な ど基 礎 疾 患 を 有

して お り,い ず れ もそ の重 症 度 は 重 度 と診 断 され,

E5投 与 との関 連 性 は な い もの と判 断 され た.

6)薬 物 動 態

(1)血 中E5濃 度

1mg/kg, 2mg/kg及 び4mg/kgを 点 滴 静 注 時 の

薬 物 動 態 はPopulation解 析 に よ る と,最 高 血 中

濃 度(Cmax)は そ れ ぞ れ9.92, 11.52, 35.64μg/ml

で あ り,血 中濃 度 曲線 下 面 積(AUC)に つ い て も

そ れ ぞ れ129.83, 200.80, 574.39μg・hr/mlと い ず

れ もほ ぼ 投 与 量 に 応 じ て増 大 した(Fig.6).

血 中 濃 度 半 減 期(T1/2)は,そ れ ぞ れ8.72, 11.74,

10.82時 間 とほ ぼ 同様 で あ っ た.ま た,simulation

curveよ り求 め た 各 投 与 量 毎 の48時 間 後,72時 間

後 の血 中 濃 度 は,そ れ ぞ れ1mg/kgで0.22, 0.03

μg/ml, 2mg/kgで0.68, 0.16μg/ml, 4mg/kgで

Fig. 6 Blood E5 level by dosage

Pharmacokinetic parameters

Serrum concentrations obtained by simulation curve

*: Serum concentration immediately after infusion

Co, C24, C48, C72: Serum E5 concentration(,ug/ml) at 0, 24, 28 and72hours after administration

平成6年1月20日

76 小林 宏行 他

1.65, 0.35μg/mlで あ った.

一 方,表 示 して い な い が,患 者 毎 にsimulation

を 行 った 際 の 体 内 動 態parameterを 平 均 値 で 表

す と,1mg/kg, 2mg/kg, 4mg/kg点 滴 静 注 で 最

高 血 中濃 度(Cmax,平 均 値 ± 標 準 偏 差)は そ れ ぞ

れ10.73±5.67, 12.65±1.64, 35.78±4.08μg/ml

で あ り,血 中濃 度 曲線 下 面 積(AUC)は そ れ ぞ れ

171.26±171.61, 243.67±167. 42, 568.16±261.12

μg・hr/mlで あ った.ま た,血 中半 減 期(T1/2)は,

そ れ ぞ れ9.34±5.15, 12.45±6.96及 び10.77±

5.53時 間 で あ った.

この よ うに,Population解 析 の結 果 と患 者 毎 に

simulationを 行 った 場 合 の 平 均 値 は よ く一 致 し

た.

(2)尿 中E5濃 度 及 び 尿 中 排 泄 量

尿 中E5濃 度 は 全 例 と も投 与 後7日 ま で の 各 測

定 時 間 に お い て測 定 限 界 値 以下 で あ り,E5の 未 変

化 体 と して の腎 排 泄 は 認 め られ なか った.

IV.考 察

敗 血 症 は感 染 症 の 中 で も最 も重 篤 な疾 患 の一 つ

で あ り,グ ラ ム陰 性 菌 敗 血 症 に お い て もそ の死 亡

率 は 約30～60%と 報 告 さ れ て い る2)29).

また,グ ラ ム陰 性 菌 敗 血 症 の 予 後 に 関 し,い わ

ゆ るエ ソ ド トキ シ ソ シ ョ ック等 を発 症 し死 亡 に 至

る 日数 は,グ ラ ム陰 性 菌 敗 血 症 の発 症 後3日 以 内

が 死 亡 例 の 約40～60%を 占め,最 も高 い と報 告 さ

れ て い る2)29).

こ の た め グ ラ ム陰 性 菌 敗 血 症 に 対 し て は,少 な

く とも発 症 後3日 以 内 にそ の 主要 因 の一 つ で あ る

血 中 エ ン ド トキ シ ンを 陰 性 化 も し くは減 少 させ る

こ とが重 要 と考 え られ,エ ソ ド トキ シ ン を 直 接 中

和 も し くは 早 期 に 除 去 で き る方 策 の登 場 が 期 待 さ

れ て い た.

さ らに 血 中 に 出 現 した エ ン ド トキ シ ンは,生 体

に対 して 好 中球 や 補 体 あ るい は マ ク ロ フ ァ ー ジ な

ど を 刺 激 し,こ れ ら に よ り遊 離 さ れ たPAF,

TNF,IL-130),あ るい は好 中 球 付 着 物 質(CD11/

CD18),血 管 内 皮 細 胞 付 着 因 子(ICAM1)な どを 活

性 化 あ る い は 発 現 を誘 導 し て,種 々の 臓 器 障 害 を

惹 起 す る とい わ れ て い る31)～33).

す な わ ち,そ の 病 態 は エ ン ド トキ シ ン を ト リ

ガ ー と した カ ス ケ ー ド的 進 展 を招 来 す る もの で あ

り,こ こに お い て グ ラ ム陰 性 菌 敗 血 症 の早 期 に エ

ン ド トキ シ ン不 活 化 物 質 を 投 与 す る こ との 有 効 性

の 根 拠 が示 唆 され るわ け で あ る.

E5は,米 国Xoma社 ・Pfizer社 で 開 発 中 の エ ン

ド トキ シ ン に対 す るIgM抗 体 で あ り,グ ラ ム陰 性

菌 敗 血 症 に対 す る治 療 法 の新 しい 試 み で あ る9).

海 外 に お け るE5の 臨 床 第1相 試 験13)は,グ ラ ム

陰 性 菌 敗 血 症 患 者(含 む 疑 い)9例 に 対 しE5

0.1～15mg/kgを 単 回 点 滴 静 注 投 与 す る こ と に よ

り行 わ れ て お り,ま た,別 の 臨 床 第1相 試 験34)で は

グ ラ ム陰 性 一菌感 染 症 患 者10例 に つ い てE52mg/

kgあ る い は7.5mg/kgを1日1回2日 間 投 与 し

て い るが,い ず れ の試 験 で も良 好 な 忍 容 性 と投 与

量 を 反 映 した 血 中 濃 度 が 示 され て い る.

今 回 の本 邦 に お け る臨 床 第1相 試 験 で は,グ ラ

ム陰 性 菌敗 血 症 患 者(疑 い を含 む)10例 を 対 象 と

し,E5の 安 全 性,体 内 動 態 及 び 臨 床 的 有 効 性 に つ

い て 検 討 し,適 切 な 用 量 を 検 索 した.

用 量 は 海 外 の臨 床 試 験 に お け る用 法 ・用 量13)14)

及 び対 象 症 例 が少 な い こ と16)～18)など の 理 由 よ り,

1mg/kg, 2mg/kg, 4mg/kgの3用 量 群 を設 定 し,

各 投 与 量 群 の症 例 数 を そ れ ぞ れ3例 以 上 と した.

従 って,個 々 の 評 価 項 目に 対 し群 間 で の統 計 学

的 評 価 は困 難 で あ る こ と よ り,血 中 エ ン ド トキ シ

ソ濃 度 の 抑 制,体 温 を は じめ とす る主 要 検 査 項 目

の 推 移 な どか ら,至 適 用 量 の 決 定 を 試 み た.

次 に今 回 の 臨 床 試 験 の 成 績 に つ い て 述 べ る と,

血 中E5濃 度 のPopulation解 析 に よ る 薬 物 動 態

parameterを 投 与 量 別 に み れ ば,Cmax,AUCは2

mg/kg投 与 群 で や や 値 が低 い も の の,ほ ぼ 投 与 量

に対 応 して 増 大 して い る.血 中半 減 期 は1mg/kg,

2mg/kg及 び4mg/kgの 投 与 量 で そ れ ぞ れ8.72,

11.74,10.82時 間 で あ り,海 外 で の 半 減 期 の 成 績13)

で あ る7.3～14.1時 間 とほ ぼ 同様 で あ った.

経 時 的 に 測 定 した 血 中 エ ン ド トキ シ ン濃 度 は,

E5投 与 前 の エ ン ド トキ シ ン が 陽 性 で あ った8例

中6例 で 投 与 終 了 後1時 間 以 内 に陰 性 化 も し くは

減 少 した.特 に2mg/kg投 与 の3例(症 例2-(1),

2-(3), 2-(4)),4mg/kg投 与 の1例(症 例4-(3))

で は1時 間 の 点 滴 静 注 終 了 時 に は す で に陰 性 の 領

感染症学雑誌 第68巻 第1号

エ ドバ コマ ブ(E5)の 臨床 第1相 試 験 77

域(9.8pg/ml以 下)ま で 下 降 した.

投 与 終 了 後1時 間 以 内 に,エ ソ ド トキ シ ン の陰

性 化 も し くは減 少 が み られ な か った2例 の うち1

例(症 例4-(2))で は投 与7日 後 に は 陰 性 化 した が,

他 の1例(症 例4-(1))は 投 与2日 後 ま で の検 討 で

陰 性 化 は み られ ず,臨 床 的 に も無 効 と判 定 され た

症 例 で あ った.

ま た,E5投 与 後 の体 温 の 推 移 を み る と,ほ と ん

どの症 例 で 血 中 エ ン ド トキ シ ソの 低 下 に や や 遅 れ

て 解 熱 を来 た し て お り,血 中 エ ン ド トキ シ ンの 低

下 と この 臨 床 所 見 の 改 善 は よ く関 連 し て い る もの

と考 え られ た.

エ ン ド トキ シ ソ 陽 性 例 に免 疫 グ ロ ブ リ ン製 剤 を

投 与 した 臨 床 報 告 が あ るが35),投 与5日 後 の観 察

で は血 中 エ ン ド トキ シ ン値 に 明 らか な変 化 は み ら

れ て い な い.ま た,グ ラ ム陰 性 菌 敗 血 症 の症 例 に

抗 生 剤 イ ミペ ネ ム/シ ラ ス タ チ ン を7～14日 間 投

与 し て治 療 した 場 合,解 熱 に は 平 均7.7日 を要 した

と報 告 され て い る36).

これ らの 成 績 と比 較 して,今 回 の 臨 床 試 験 に 示

され る ご と く,E5投 与 で は 短 時 間 内 の 血 中 エ ン ド

トキ シ ソの 陰 性 化 と短 時 間 内 の解 熱 効 果 が得 られ

て い る.

なお,10例 中7症 例(症 例1-(1),1-(3), 2-(2),

2-(3), 4-(1), 4-(2), 4-(3))でE5投 与 前 後3日

以 内 に蛋 白分 解 酵 素 剤,ス テ ロイ ドの 併 用 あ るい

は 抗 菌 剤 の 変 更 が 行 わ れ て い る が,極 力 臨 床 所 見

の 推 移 で も ってE5投 与 の 臨 床 評 価 を 行 った.

検 討 症 例 数 が 少 な い こ と よ り3用 量 群 間 の 臨 床

効 果 の比 較 は 難 し い が,E5の 臨 床 効 果 が 有 効 以 上

と判 定 さ れ た 症 例 に お け る 白血 球 数CRPは い ず

れ の 群 に お い て も そ れ ぞ れ 改 善 傾 向 を 示 し,E5の

確 実 な 臨 床 効 果 を 裏 付 け て い る も の と考 え られ

た.

サ イ トカ イ ン は エ ン ド トキ シ ン,補 体,TSST-

1な どの 刺 激 に よ っ て 単 球 や マ ク ロ フ ァー ジ か ら

産 生 さ れ る と され,特 にIL-1β,IL2,TNF-α は

シ ョ ック の 主 な メ デ ィエ ー タ ー とな って い る こ と

が 知 られ て い る37).本 試 験 で は ほ とん どの 症 例 で

E5投 与 前 のIL-1β,IL-2,TNF-α が 測 定 限 界値 以

下 で あ り,E5投 与 に よ る影 響 を十 分 評 価 す る こ と

はで きなかった.

抗エンドトキシンモノクローナル抗体は敗血症

発症後およそ3日 間のcritical periodを 無事に過

ごすために用いるべ きもの と考 えられ る.

そ こで敗血症発症後3日 間にわた り血中エン ド

トキシンを抑制できるE5の 投与量につ き考察 を

試みた.

血中エン ドトキシン濃度は,1mg/kg投 与の3

例の検討では投与5日 後に再上昇した例が1例 存

在 したが,2mg/kg投 与の4例 ではいずれの症例

においても投与後7日 間にわた り抑制 されてい

る.

臨床的にも解熱効果を体温の推移で観 ると,2

mg/kg投 与群で確実かつ速効的な結果が示 され

た.

またE5投 与後の脈拍数,白 血球数,血 小板数,

CRPに おいて,2mg/kg投 与群ではそれぞれ12時

間後,1日 後,3日 後 もしくは7日 後に有意な改

善が示されてお り,E5投 与後のIL-6の 有意な上昇

も2mg/kg投 与群で抑制がみ られた.

4mg/kg投 与の3例 では,2例 が極めて重症の

基礎疾患を有 していたため本剤の臨床効果を十分

検討することができなかったが,残 りの1例 では

投与後7日 間にわた りエン ドトキシンが抑制 さ

れ,E5投 与1時 間以内の早期の解熱効果が認めら

れている.

これ ら血中エン ドトキシン抑制効果,臨 床症

状 ・主要検査項 目等の改善等を勘案し,1回 投与

におけるE5の 至適用量 としては2mg/kgが 適当

と考 えられた.

その後実施 された小動物における実験感染の試

験成績 も,本 臨床使用における至適用量(2mg/

kg)を 裏付けるものと考えられた.す なわち,E5

2mg/kg投 与によ りPaeruginosa敗 血症 ラット

の血中エン ドトキシン及び腫瘍壊死因子(TNF)

濃度が著明に低下しラットの生存率の有意な上昇

が認め られ38),またE5約1.25～2.5mg/kg投 与に

よりエン ドトキシソとサイ トカイン(TNF)の 併

用投与によるマウスの血圧下降に対 し著明な抑制

効果がみ られてお り39),いずれの試験 も敗血症症

状発症後 にE5を 投与 しこれ らの効果が得 られて

平成6年1月20日

78 小林 宏行 他

いることが特長である.

なお,E5のin vitro試 験で各種LPSに 対 し0.2

μg/ml以 上の濃度でLPS活 性が抑えられ るとの

成績40)があ り,今 回の臨床第1相 試験で1mg/kg,

2mg/kgも し くは4mg/kg投 与後 に0.2μg/mlを

上 回 る時 間 はsimulation curveよ りそれ ぞ れ

50.13,69.62, 81.91時 間 と算出された.

今回の試験 では1mg/kg,2mg/kgあ るいは4

mg/kg投 与のいずの症例においても,尿 中にE5

は検 出されなかった.な お,3H標 識 したE5を ラッ

トに投与 した場合,低 分子量の代謝物に分解され,

100%尿 中に排泄 されている41).こ の ことよ りE5

は,ヒ トにおいても低分子量の代謝物 として尿中

に排泄されるものと思われる.

安全性については,2例 でHAMA陽 性を呈 し

たが,E5投 与に起因す ると考えられる副作用,臨

床検査値異常はいずれの例にもみられなかった.

HAMA陽 性となったのは,1mg/kg,4mg/kg

投与の2症 例(症 例1-(2),4-(3))のIgG抗 体の

みであ り,前 者での抗体価は投与後3週 に投与前

と比較 して32倍 に上昇したが,26週 には8倍 に下

降している.ま た後者では投与後5日 に16倍 の上

昇をみているが,そ の後9週 の測定で正常域へ下

降している.

海外における臨床試験では,IgGで47.6%(101/

212),IgMで9.0%(19/210)のHAMA陽 性率で

あったが,再 投与時に血中濃度の減少を来す可能

性及び薬効に影響をあたえるなど臨床上問題 とさ

れる10,000倍 以上の抗体価の上昇を来 した症例数

は極めて少ない成績が示 されている13).

以上 のことから,こ の度の臨床例でのHAMA

上昇の程度は既 して軽度であった といえよう.

海外ではE5の 至適投与量 として2mg/kgの2

回投与としているが14),本 製剤が異種蛋白製剤で

あるため反復投与をさける意味合いからも,ま ず

この段階においては1回 投与が望ましいものと考

え,2mg/kg・1回 投与を至適用量 と考 えた.

今後,症 例数を増してE5の 有効性 と安全性をさ

らに確認す る必要があるが,E52mg/kg単 回点滴

静注療法はグラム陰性菌敗血症に由来するエン ド

トキシン血症に対 し迅速な臨床症状の改善が示唆

されるもの と考えられた.

文 献

1) 今 中 秀 光, 他: 敗 血 症 患者198例 の検 討-MOFの

治 療 成 績-. 麻 酔, 37 (8): 904-909, 1988.

2) 和 田光 一, 他: 最近 の菌 血 症 の増 加 要 因 と予 後 に

関す る検討. 感 染 症誌, 66 (5): 620-627, 1992.

3) Rietschel, E. T. H., et al.: Bacterial endotox-ins: Chemical structure, biological activity and

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平成6年1月20日

80 小林 宏行 他

Phase I Study of Edobacomab (E5) in Patients with Gram-Negative Sepsis

Hiroyuki KOBAYASHI, Shin KAWAI & Susumu SAKAYORIFirst Department of Internal Medicine, Kyorin University, School of Medicine

Shigeatsu ENDO & Shuitsu HOSHICritical Care and Emergency Center, Iwate Medical University

Katsuya INADA & Masao YOSHIDADepartment of Bacteriology,School of Medicine, Iwate Medical University

A clinical Phase I study of E5, edobacomab, an anti-endotoxin monoclonal IgM antibody was

carried out to evaluate its efficacy, safety and pharmacokinetics and in parallel, explore an optimum

dosage in the treatment of patients with gram-negative sepsis (incl. those suspected). A total of 10

patients were administered a dose of 1 mg/kg, 2 mg/kg or 4 mg/kg of E5 by infusion over one hour.

1. Peak blood levels after an intravenous dose of 1 mg/kg, 2 mg/kg and 4 mg/kg of E5 were 9.9,

11.5 and 35.6 ,ug/ml, respectively and the half-lives of elimination were 8.7, 11.7 and 10.8 hours,

respectively, about the same at all dose levels. The area under the blood concentration-time curve

(AUC) were 129.8, 200.8 and 574.4 ,ug •Ehr/ml, respectively, showing an increase in proportion with the

dosage.

2. Urinary E5 concentration was not detectable in all the patients and renal excretion of

unchanged E5 was not observed.

3. Out of the 8 patients with a positive pre-treatment endotoxin level with a value of above 9.8

pg/ml, those who showed its reduction to a level of below 9.8 pg/ml within one hour after dosing of E5

were 0 of 2 patients (0%) at a dose of 1 mg/kg, 3 of 3 (100%) at a dose of 2 mg/kg and 1 of 3 (33.3%) at a

dose of 4 mg/kg.

4. The clinical efficacy following a single intravenous dose of E5 was rated as being "good" or"excellent" for 3 of 3 patients (100%)

at a dose of 1 mg/kg, 4 of 4 (100%) at a dose of 2 mg/kg and 2 of 3

(66.7%) at a dose of 4 mg/kg.

5. As for antipyretic effect as assessed by the mean value of temperature, a fall in fever to the

level of 36C was noted from 12 hours after administration of E5 in the patients treated with 2 mg/kg.

The degree of improvement in WBC, platelet count and CRP was also more evident in this 2 mg/kg

group.

6. The safety was rated as "no problem in safety" for all 10 patients. No adverse reaction and

clinical laboratory abnormalities suspected of their relation to E5 was observed.

7. Positive antibody (HAMA) response to E5 was observed in 2 of the 10 patients. In one patient

(4 mg/kg) of them, response because negative 9 weeks later and in the other patient (1 mg/kg) it tended

to decrease.

8. The usefulness was rated as being either "very useful" or "useful" in 3 of 3 patients (100%) at

a dose of 1 mg/kg, 4 of 4 (100%) at a dose of 2 mg/kg and 2 of 3 (66.7%) at a dose of 4 mg/kg.

9. The findings on reduction of blood endotoxin and improvement in temperature, WBC, platelet

count and CRP allows us to conclude that the optimum dosage of E5 is 2 mg/kg.

The foregoing results suggest the that E5 is effectiveness for the treatment of endotoxemia

associated with gram-negative sepsis.

感染症学雑誌 第68巻 第1号