アトピー性皮膚炎の最新トピックス病態生理、有病率および臨床症状www.medscape.org/lecture/dermatitis-updates

アトピー性皮膚炎の最新トピックスAnthony Mancini, MD: こんにちは。ノースウェスタン大学フェインベルグ校医学部小児皮膚科学、Ann & Robert H. Lurie子供病院皮膚科のAnthony Manciniです。『アトピー性皮膚炎の最新トピックス：病態生理、有病率および臨床症状』をご覧いただきありがとうございます。

このプログラムには、適応外の治療法や米国での使用がFDAに承認されていない治験中の医薬品に関する内容が含まれています。

講師 Anthony J. Mancini, MD ノースウェスタン大学フェインバーグ校 医学部小児皮膚科学 教授 Ann & Robert H. Lurie子供病院 小児皮膚科部長 イリノイ州シカゴ

アトピー性皮膚炎の最新トピックス 病態生理、有病率および臨床症状

このプログラムには、適応外の治療法や 米国での使用がFDAに承認されていない 治験中の医薬品に関する内容が含まれています。

アトピー性皮膚炎（AD）：はじめにアトピー性皮膚炎（AD）は、小児で最も多い慢性皮膚疾患です。大多数が1 歳を迎える前に発症し、約20～30%では大人になっても続きます。ADによって、患者自身や家族、介護者に、身体的、精神的、経済的負担がかかります。

ADはただの「皮膚疾患」ではないADで最も際立つ症状はそう痒感です。これが疾病負荷の大きな原因であり、患者のQOLにも影響します。最近、ADに関連した他の併存疾患が明らかになりましたが、この疾患もQOLに影響していると思われます。これは、小児例および成人例いずれにも当てはまることがわかっています。この疾患は慢性で再発を繰り返すという性質があるため、患者が長期治療を要することが多くなります。

アトピー性皮膚炎（AD） はじめに

• 小児に最もよくみられる慢性皮膚疾患である

• 約20～30%の症例で成人期まで持続する

• 身体的、精神的および経済的負担が伴う

Eichenfield  LF,  et  al.  J  Am  Acad  Dermatol.  2014;  70:  338-­‐351.  

ADはただの「皮膚疾患」ではない

• そう痒感：疾病負荷

• 併存疾患：QOL低下

• QOL：小児および成人に影響する

• 慢性で再発を繰り返す: 長期的治療

Eichenfield  LF,  et  al.  J  Am  Acad  Dermatol.  2014;  70:  338-­‐351.  

発症機序と治療の未来ここ数年で、ADの病態生理に関する理解が深まりました。これまでのところ、皮膚のバリア機能と遺伝的要因、そして免疫系の間に相互関係があることがわかっています。これが臨床試験で有望な結果を示した標的療法開発のきっかけとなりました。

疫学ADの有病率は、小児で約10～20%、成人で1～3%と推定されています。

ISAAC：世界の地域別湿疹有病率ISAAC（International Study of Asthma and Allergies in Childhood）は、98ヵ国から約120万人の小児および233ヵ所の医療施設が参加した調査でした。昨年、ADは屈面性湿疹の症状と定義されました。

ISAAC試験のデータをみると、表に示したように6～7歳、13～14歳の２群に分けられています。この試験の全世界の合計有病率は、低年齢の6～7歳で7.9%、年齢の高い13～14歳で7.3%でした。6～7歳群で、ADの有病率が最も低かったのは地中海東岸とインド亜大陸地域で、最も高かったのは中南米およびメキシコとオセアニアでした。13～14歳群では、低い有病率を示したのはアジア太平洋、地中海東岸、インド亜大陸、北欧、東欧地域で、最も高い有病率を示したのはアフリカでした。

発症機序と治療の未来

標的療法

遺伝素因 免疫系

皮膚の バリア機能

疫学

米国

• 推定有病率[a,b]

–  小児で10～20%

–  成人で1～3%

全世界

• 推定有病率[c]

–  小児で平均7.3～7.9%

a.  Silverberg  JI,  Simpson  EL.  Derma//s.  2014;  25:  107-­‐114.    b.  Schneider  L,  et  al.  J  Allergy  Clin  Immunol.  2013;  131:  295-­‐299.  c.  Mallol  J,  et  al.  Allergol  Immunopathol  (Madr).  2013;  41:  73-­‐85.  

ISAAC 世界の地域別湿疹有病率

地域 6～7歳   13～14歳    

例   %   例   %  

アフリカ 545     9.3   8,462   12.8  

アジア・太平洋 5,758   10.1   4,866   5.3  

地中海東岸 1,944   4.8   3,242   6.3  

インド亜大陸 1,521   3.0   2,134   3.8  

中南米およびメキシコ 9,355   10.0   13,693   8.2  

北米 404   10.0   1,114   7.9  

北欧・東欧 2,588   6.1   3,664   5.1  

オセアニア 2,154   15.6   3,548   9.8  

西欧 6,319   8.2   7,382   6.9  

世界の有病率合計 30,616   7.9   48,131   7.3  

Mallol  J,  et  al.  Allergol  Immunopathol  (Madr).  2013;  41:  73-­‐85.  

ADなどの皮膚アレルギー（米国疾病対策センター）[3]

米国疾病対策センターによる0～17歳のADおよびその他の皮膚アレルギーの有病率に関する報告では、1997～1999年の有病率が7.4%であることが示されました。2009年から2011年では12.5%に上昇しています。2014年のデータでは、0～17歳の有病率は11.6%前後であることが示されています。

米国のADの有病率米国では、3,000万人以上がADに罹患しています。2007年全米児童健康調査は9万人超の小児を対象にアンケート形式で実施した調査で、総有病率が約12.9%というデータが出ています。つまり、調査対象の小児の1/3が中等症から重症のADに罹患し、残りは軽症の疾患ということになります。2012 年の米国国民健康聞き取り調査は、3万4,000例の成人を対象としたアンケート形式の横断的研究でした。このコホートでのADの有病率は7.2%でした。

診断と臨床所見[1]

ADの診断は、一般的に臨床所見をもとに行われます。診断は、そう痒感、慢性的で再発を繰り返す皮疹の有無、形態や年齢特異的なパターンがあるなど、改訂されたRajka-Hanifinの基準に基づいて行われます。

ADなどの皮膚アレルギー 米国疾病対策センター

米国疾病対策センターウェブサイト 1997～1999年および2009～2011年の皮膚アレルギーの有意な線形的上昇傾向

過去12ヵ月間に皮膚アレルギーが報告された 0～17歳の小児の割合（米国、1997～2011年）

3年の期間

パー

セント

米国のADの有病率

a.  Eichenfield  LF,  et  al.  J  Am  Acad  Dermatol.  2014;  70:  338-­‐351.    b.  Silverberg  JI,  Simpson  EL.  Derma//s.  2014;  25:  107-­‐114.    c.  Silverberg  JI,  et  al.  J  Invest  Dermatol.  2015;  135:  56-­‐66.    

• 米国の患者数は3,000万人を超える[a]

• アンケート形式の調査

小児[b]

有病率12.9% 1/3が中等症から重症のAD

成人[c] 有病率7.2%

診断と臨床所見

• ADは臨床診断

• Rajka-Hanifinの診断基準に基づく

–  そう痒感

–  湿疹

–  慢性・再発性の経過

–  典型的な皮疹の形態と年齢による特徴

画像提供：Anthony  J.  Mancini,  MD.  Eichenfield  LF,  et  al.  J  Am  Acad  Dermatol.  2014;  70:  338-­‐351.  

鑑別診断[1]

ADには、ここに挙げた脂漏性皮膚炎、アレルギー性または刺激性の接触皮膚炎、疥癬寄生、乾癬、場合によっては免疫不全、皮膚T細胞性リンパ腫、魚鱗癬、光過敏性皮膚炎、その他紅皮症を引き起こす各種疾患などの鑑別診断があります。

重症度[6]

臨床現場でのADの重症度の評価は、一般的に医師のゲシュタルト能力に依存するところがあります。皮膚病変の肥厚度、患部の体表面積、そう痒感の程度、そして患者のQOLへの影響などの因子を加味して評価します。

重症度：医師と患者による評価の比較[6]

2014年のアデルファイ大学アトピー性皮膚炎疾患別プログラムは、プライマリケア医や皮膚科医、アレルギー専門医などの医師と中等症～重症のADの既往のある患者を対象に実施した横断的研究です。現在のADの重症度の評価は、医師が主観的に評価するだけでなく、患者が個別に評価したものでした。

医師と患者による軽症、中等症、重症の評価が対象例の69%では一致しましたが、11%では患者が評価した重症度の方が高く、20%では医師が評価した重症度の方が高くなりました。患者はDLQIで測定した指数よりも実際のQOLが悪い場合に、医師よりも重症と評価する傾向にありました。一方、医師は、患者が睡眠障害を多く報告した場合に患者よりも重症と評価する傾向にありました。

鑑別診断

•  脂漏性皮膚炎 •  接触皮膚炎（アレルギー性 　 または刺激性） •  疥癬 •  乾癬 •  免疫不全症 •  皮膚T細胞性リンパ腫 •  魚鱗癬 •  光線過敏性皮膚疾患 •  その他の原因による紅皮症

画像提供：Anthony  J.  Mancini,  MD.  Eichenfield  LF,  et  al.  J  Am  Acad  Dermatol.  2014;  70:  338-­‐351.  

重症度

Wei  W,  et  al.  IEC  at  SID  2016.  Abstract  125.  

病変部の肥厚度 患部の体表面積

そう痒感 QOLへの影響

ADの重症度  

重症度 医師と患者による評価の比較

• 69%の症例でADの重症度に関する評価が医師・患者間で一致 –  11%の症例で、患者が評

価した重症度の方が高かった

–  20%の症例で、医師が評価した重症度の方が高かった

Wei  W,  et  al.  IEC  at  SID  2016.  Abstract  125.  

患者： QOLの低下

医師：  睡眠障害

危険因子：アレルギーマーチの仮説アレルギーマーチの仮説では、ADが乳幼児期に始まり、これがアトピー症状進行の最初の症状となり、その後、喘息やアレルギー性鼻炎結膜炎、食物アレルギーなどのアレルギー性疾患を発症するといわれています。PEER（小児湿疹待機登録）は、小児期にADを発症した7,000例が登録した前向き研究です。この集団では、喘息が47%に、アレルギー性鼻炎が62%超に、食物アレルギーが約23.5%に併発していました。

ADが2～8歳、または8歳超で発症した患者が、2歳未満で発症した患者と比較して、開始時にアレルギー性鼻炎または喘息に罹患していた割合が低くなっていました。このような所見が、アレルギーマーチの仮説を裏付けていると思われます。米国国民健康聞き取り調査の成人では、調査対象者3万4,000 人超で、湿疹の全有病率が7.2%でした。このコホートでは、このほか、喘息が8%に、花粉症が7.5%に、呼吸アレルギーが11.2%に、食物アレルギーが約4%にみられました。

危険因子：家族歴[1]

危険因子をみるとき、家族歴がADの重要な決定因子となります。実際、AD患者の70%に家族歴があります。どちらかの親にアトピー性疾患がある場合、ADを発症する確率が2～3倍高くなります。両親ともにアトピー性疾患がある場合、ADを発症する確率が3～5倍増加します。

遺伝子変異、フィラグリンおよび皮膚のバリア機能フィラグリン遺伝子（FLG）の機能喪失型変異がADの危険因子となります。フィラグリン遺伝子はフィラグリン蛋白をコードし、皮膚のバリア機能には欠かせない要素です。フィラグリンの無発現変異は、低年齢でのAD発症や疾患の重症化、長期化との関連性が明らかになってきています。フィラグリンの繰り返し配列が少ないと乾燥肌になることが示されています。フィラグリンは水分や低pHを保持し、細菌の侵入を減少させる天然保湿因子の前駆体であることが重要な点です。AD関連のほかの皮膚のバリア機能障害には、長鎖セラミドまたはリン脂質の欠乏、皮膚の完全性の低下、皮膚からの水分喪失の増加などがあります。

危険因子 アレルギーマーチの仮説

a.  Margolis  JS,  et  al.  JAMA  Dermatol.  2014;  150:  593-­‐600.  b.  Wan  J,  et  al.  IEC  at  SID  2016.  Abstract  169.  

2歳未満 （2,911例）

2～8歳 （726例）

8歳以上 （329例）

ベースラインの疾患 （参照群） aOR （95% CI） aOR （95% CI）

アレルギー性鼻炎 1 0.73 （0.60, 0.88） 0.55 （0.41, 0.74）

喘息 1 0.73 （0.61, 0.87） 0.59 （0.45, 0.77）

• PEER（小児湿疹待機登録）登録時[a]

–  喘息患者 43.7% –  アレルギー性鼻炎患者 62.8% –  食物アレルギー患者 23.5%

AD発症時の年齢：コホート分析[b]

危険因子 家族歴

Eichenfield  LF,  et  al.  J  Am  Acad  Dermatol.  2014;  70:  338-­‐351.    

• ADなどのアトピー性疾患の家族歴があると、AD発症リスクが高くなる –  70%のAD患者に家族歴あり –  片親がアトピー性疾患：AD発症の可能性が2～3倍高い –  両親がアトピー性疾患：AD発症の可能性が3～5倍高い

FLG遺伝子変異、フィラグリン および皮膚のバリア機能

Eichenfield  LF,  et  al.  J  Am  Acad  Dermatol.  2014;  70:  338-­‐351.  Brown  SJ,  et  al.  J  Invest  Dermatol.  2012;  132:  98-­‐104.    

•  FLG遺伝子の機能喪失型変異がADの危険因子である

•  FLGの無発現変異はADの早期発症および高い重症度と関連している

•  フィラグリンは皮膚のバリアの重要タンパク質である •  フィラグリンの繰り返し配列が少

ないことは乾燥肌と相関がある

発症機序[11]

ADの発症機序の観点から、この疾患は皮膚のバリア機能不全と免疫機能不全が組み合わさって発症すると考えられています。皮膚のバリア機能が低下すると、皮膚から抗原が侵入します。このほか、活性化T細胞、そのサイトカインおよびエフェクターが発症の非常に大きな寄与因子です。急性疾患の発症時には、2型のヘルパーT細胞とTh22 の経路が著しく活性化します。

発症機序：免疫調節異常Th2のサイトカインがフィラグリンと脂質などの表皮分化の蛋白質発現をダウンレギュレートします。慢性ADではTh2の活性化が持続し、ほかにも1型のヘルパーT細胞が一部活性化すると考えられます。Th22細胞は、成人の急性および慢性ADに関与しています。活性化Th2細胞はインターロイキン（IL）- 4 および 13 を産生し、IgEのクラススイッチを誘導し、Th2細胞の生存改善を促します。もう1つのTh2のサイトカイン、IL-31は、急性疾患で急激にアップレギュレートされ、ADのそう痒感の潜在的メディエーターとしての役割を反映しています。

このほかに重要なのが、Th22細胞とIL-22が増加すると、終末分化が阻害され、表皮が肥厚します。Th17細胞とIL-17の役割はあまり解明されていませんが、ADでは乾癬と比較してそれほど重要ではないと考えられます。

発症機序：免疫調節異常ここにADに寄与する各種経路を示しています。これには、フィラグリン変異や脂質欠乏や中でも注目すべきセラミドの欠乏など、皮膚の透過バリアに影響を及ぼす変異があります。プロテアーゼ、刺激物、pHの変化のいずれもが、かき傷による外傷と共に表皮の損傷を増やす要因となります。これによって表皮からのアレルゲンと細菌侵入の機会が増加します。

このほか、IL-4および13を産生する2型ヘルパーT細胞の産生増加と共に、免疫軸の活性化が何らかの役割を演じています。これによりIgEのクラススイッチが調節され、先ほど述べたようにTh2細胞の生存を延長します。ホスホジエステラーゼ4（PDE-4）増加の影響もあり、サイクリックAMPが減少します。サイクリックAMPは炎症メディエーター産生を調整するため、サイクリックAMPが減少すると炎症メディエーターが増加します。ほかにもIL-31と胸腺間質性リンパ球新生因子（TSLP）が関与していて、そう痒感に影響を及ぼして

発症機序

GuTman-­‐Yassky  E.  et  al.  Expert  Opin  Biol  Ther.  2013;13:549-­‐561.  

AD

皮膚のバリア 機能障害 免疫機能不全

発症機序：免疫調節異常

GuTman-­‐Yassky  E,  et  al.  Expert  Opin  Biol  Ther.  2013;  13:  549-­‐561.  Wolf  R,  et  al.  Clin  Dermatol.  2012;  30:  329-­‐334.  GiTler  JK,  et  al.  J  Allergy  Clin  Immunol.  2012;  130:  1344-­‐1354.  

↓フィラグリン ↓脂質 慢性AD

IgEクラススイッチング Th2細胞生存

そう痒感

Th22 IL-22

↓終末分化 ↑表皮肥厚

急性および慢性AD

Th2 IL-4

IL-13 IL-31

Th1 慢性AD

Th17 IL-17

役割？

pH変化 FLG変異

その他の変異 皮脂欠乏 刺激 プロテアーゼ

アレルゲン

外傷/ かき傷

細菌

TSLP

Th2細胞

IL-4 IL-13 IL-31

B細胞 IgE

感覚 ニューロン

そう痒感

↑ PDE4 ↓ cAMP

サイトカイン

Th22細胞

IL-22

発症機序：免疫調節異常

いると思われます。Th22細胞の活性とIL-22産生によって終末分化が阻害され、皮膚が肥厚します。

ADとQOL[1]

ADで最も厄介なのがそう痒感です。この疾患について議論する際、常にQOLへの影響を念頭に置いておことが不可欠です。実際、そう痒感の程度はQOL低下と相関性があるようです。また、そう痒感と関連があるのが睡眠障害です。そう痒感と引っかき行動のサイクルと睡眠時の覚醒やかき傷の習慣は確立されているため、ADの寛解時もなお、そう痒感が続きます。

ADとQOL[14]

北米、欧州、日本での中等症から重症の成人AD患者 380例を対象に実施したdupilumabの第IIb相臨床試験では、1週間当たりのそう痒感の頻度を POEM（Patient Oriented Eczema Measure）を用いて評価しました。約86%が日常のそう痒感発生頻度の問題を報告し、41%が5段階のそう痒感評価スケールに基づき、毎日18 時間以上そう痒感が持続すると報告しました。また患者の大部分、55%超が、POEMによると1週間につき5～7晩睡眠障害があると報告しました。

ADとQOL

Eichenfield  LF,  et  al.  J  Am  Acad  Dermatol.  2014;70:338-­‐351.  

•  ADで最も厄介なのがそう痒感である

•  そう痒感の程度とQOL低下には相関性がある

•  睡眠障害もそう痒感と関連している

•  睡眠時の頻繁な覚醒やかき傷の習慣は確立されているため、ADが寛解しても継続する

ADとQOL 成人

Simpson  EL,  et  al.  J  Amer  Acad  Dermatol.  2016;74:491-­‐498.  

中等症から重症のAD成人（380例）を対象とした 第IIb相試験

• 85.8%が日常的なそう痒感発生に悩まされている • 41.5%がそう痒感の持続時間

を18時間以上と報告 • 55%が5～7晩/週の睡眠障害

を報告

ADと睡眠障害小児では、SCORAD（Scoring in Atopic Dermatitis）が睡眠に対する不安および睡眠随伴症との間に正の相関があることが認められています。また、ADがある小児の親は、約30％が添い寝をしていると報告しています。複数の睡眠ポリグラム検査を用いた試験から、ADでは1時間に平均24回の覚醒が測定されたのに対し、対照群では15回であることが示されました。興味深いのが、視認可能な引っかき行動と関係していた覚醒は15%のみであった点です。

併存疾患：肥満とメタボリックシンドローム[18]

ADの共存疾患についてみていきましょう。乾癬患者で観察される所見と同じく、疫学的研究および臨床試験によって肥満とADの相関性が裏付けられています。米国の小児皮膚科で実施した症例対照試験では、4～17歳の中等症から重症のAD患者132例を検討し、143例の対照群と比較しました。この試験では、BMI、腹囲、血圧、腹囲・身長比を測定しました。AD患者では、BMIと収縮期血圧が高かったことからもわかるように、肥満のオッズ比が高くなりました。実際、ADは90パーセンタイル以上の収縮期血圧と関連していました。

ADと睡眠障害 小児

a.  Shani-­‐Adir  A,  et  al.  Pediatr  Dermatol.  2009;  26:  143-­‐149.  b.  Chamlin  SL,  et  al.  Arch  Pediatr  Adolesc  Med.  2005;  159:  745-­‐750.    c.  Reuveni  H,  et  al.  Arch  Pediatr  Adolesc  Med.  1999;  153:  249-­‐253.  

•  SCORADは睡眠への不安および睡眠時随伴症と正の相関が認められた[a]

•  30%の親がADの小児との添い寝を報告[b]

•  睡眠ポリグラム研究[c]

–  対照群と比較して覚醒が多い[c]

–  わずか15%がかき傷と関連

併存疾患： 肥満とメタボリックシンドローム 小児患者

Silverberg  JI,  et  al.  JAMA  Dermatol.  2015;  15:  144-­‐152.  

特性 OR（95% CI）

肥満（BMI） 2.38（1.06, 5.34）

収縮期血圧 2.06（1.13, 3.75）

90パーセンタイル値以上の年齢で ADが収縮期血圧と関連

併存疾患：心血管疾患成人に関しては、2010～2012年に行われた米国国民健康聞き取り調査で6万1,000例を超える18～85歳成人を対象に実施されました。心血管疾患の危険因子を検討し、ADと非ADで比較しました。ADのある成人には心血管疾患につながる生活習慣因子が認められました。具体的には、喫煙、中等症のアルコール摂取、日常的な激しい運動が少ないことなどが挙げられます。

2005～2006年の米国国民健康栄養調査、2010年と2012年の米国国民健康栄養調査の3件の研究データを用いた米国地域住民に基づく研究では、合計6万6,600人の成人を対象に心血管疾患の既往とその転帰を検討しました。この試験から、BMIが35以上、高血圧、糖尿病前症の調整オッズ比が高いことが明らかになりました。ほかにも、成人AD患者で冠動脈疾患、心筋梗塞、虚血性脳卒中、末梢循環不良の調整オッズ比が有意に高いというデータが得られました。しかしここで触れておかねばならないのは、米国 8万人超の看護師を対象に実施した看護師健康調査で、成人女性のADと心筋梗塞の関連を評価したことです。この調査では、451人の女性に心筋梗塞の既往がありましたが、多変量の調整オッズ比からは、ADと心筋梗塞の間に関連性は認められませんでした。

併存疾患：精神疾患 [22]

ADは、小児でも成人でも、精神衛生と心理社会的行動に影響を与えます。2007年の全米児童健康調査データに基づいた横断的研究で、0～17歳の非施設収容児9万例を対象に調査が行われました。そして、注意欠陥多動障害（ADHD）、うつ病、不安、行動障害、自閉症スペクトラム障害などの精神疾患に高い調整オッズ比が認められました。行動障害の有病率の高さとADの重症度に相関がありました。また、ADを早期発症した乳児の方が、注意欠陥障害を発症する確率がはるかに高いことが認められました。

併存疾患：心血管疾患 成人患者

a.  Silverberg  JI,  Greenland  P.  J  Clin  Allergy  Immunol.  2015;  135:  721-­‐728.  b.  Silverberg  JI.  Allergy.  2015;  70:  1300-­‐1308.  

研究集団 特性 aOR（95% CI）

2010と2012年のNHIS[a]

喫煙 1.32（1.18, 1.47）

アルコール摂取 1.33（1.09, 1.62）

毎日の激しい運動 0.79（0.63, 0.99）

2005～2006年のNHANES、2010年と2012年のNHIS[b]

BMI≧35 kg/m2 1.54（1.16, 2.05）

高血圧 1.48（1.18, 1.85）

糖尿病前症 1.71（1.19, 2.45）

併存疾患：精神疾患 小児患者

Yaghmaie  P,  et  al.  J  Allergy  Clin  Immunol.  2013;  131:  428-­‐433.  

病状 aOR（95% CI）

ADHD 1.87（1.54, 2.27）

うつ 1.81（1.33, 2.46）

不安 1.77（1.36, 2.29）

行為障害 1.87（1.46, 2.39）

自閉症 3.04（2.13, 4.34）

併存疾患：ADHD [23]

成人では、1997～2013年の国民健康聞き取り調査のデータから3万4600例を評価しました。ADと注意欠陥障害の関連性について、調整オッズ比は1.61を示しました。ADに他の併存疾患が併発すると、不眠症、肥満、片頭痛、喘息に伴って、ADHDのオッズ比が高くなりました。2012年の国民健康聞き取り調査では、うつ病の有無によって成人3万4,000例を検討しました。ADはうつ病のリスクが高く、過去1年のうつ病の既往歴を有するリスクも高いことが認められました。最後に、欧州で行われたアンケート形式の多施設横断的研究では、13ヵ国の成人約5,000例を評価しました。AD患者では、うつ病、不安、自殺念慮の発生率が高くなっていました。

併存疾患：ADHD 成人患者

Strom  M,  Silverberg  J.  IEC  at  2016  SID.  Abstract  162.  

併存疾患 ADHD aOR（95% CI）

ADのみ 1.61（1.25, 2.06）

不眠 3.53（2.51, 4.98）

肥満 2.09（1.34, 3.27）

片頭痛 2.56（1.61, 4.08）

喘息 3.39（2.23, 5.15）

ADに併存疾患があると、それぞれの疾患が単独で 存在する場合よりもADHD発症率が高くなった。

併存疾患：精神疾患 成人患者

a.  Yu  SH,  Silverberg  JI.  J  Invest  Dermatol.  2015;  135:  3183-­‐3186.  b.  Dalgard  FJ,  et  al.  J  Invest  Dermatol.  2015;  135:  984-­‐991.  

研究集団 病状 aOR （95% CI）

2012年のNHIS[a] うつ病の診断 2.29（2.02, 2.61）

過去にうつ病の 既往あり

2.31（2.00, 2.66）

欧州の多施設 アンケート調査[b]

うつ病 2.40（1.67, 3.47）

不安 2.18（1.66, 2.82）

自殺念慮 1.94（1.33, 2.82）

現在の標準治療[26,27]

ADの現在の標準治療には、重症度や年齢に関係なく全例に、第1選択として主に皮膚軟化薬または保湿薬を使用する非薬物療法があります。局所外用薬は治療の主流であり、第1選択の治療として副腎皮質ステロイドなどがあり、小児および成人いずれにも適応とされます。局所カルシニューリン阻害薬は、維持療法を含む急性期と慢性期の治療に適応とされ、一般に小児および成人の治療でステロイドを制限するための薬として推奨されています。

全身療法には、光線療法や、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチルなどの薬剤が挙げられます。また、全身ステロイド療法は、ADの治療には従来推奨されておらず、その場合は一般に重症な発赤の治療に制限され、ほかの治療を開始するまでのつなぎとしてのみ使用されます。

ADの分子標的薬ADの病態生理に対する理解が向上したことで、特に中等症から重症の患者を対象とした標的免疫療法が開発されました。なかにはすでに、第II相や第III相など後期の臨床試験段階にある薬剤もあります。ここでは主に中等症から重症の疾患について話を進めていますが、ホスホジエステラーゼ4（PDE-4）を標的とした新しい作用機序の局所薬が、現在開発が進められているADに対する高度な分子標的新薬の1つであることは申し上げておきます。

crisaboroleはホウ素ベースのPDE-4 阻害薬の外用薬として製剤化された薬剤で、第III相試験で中等症から重症のADに対する有効性が証明されています。

現在の標準治療

a.  Eichenfield  LF,  et  al.  J  Am  Acad  Dermatol.  2014;  71:  116-­‐132.    b.  Sidbury  R,  et  al.  J  Am  Acad  Dermatol.  2014;  71:  327-­‐349.  

非薬物療法[a]

•  保湿剤 外用薬[a]

•  副腎皮質ステロイド •  カルシニューリン阻

害薬

全身療法[b]

•  光線療法 •  シクロスポリン •  アザチオプリン •  メトトレキサート •  ミコフェノール酸モ

フェチル

ADの分子標的薬

• 標的免疫療法 –  中等症から重症のAD患者での

第II相およびIII相試験

•  crisaborole –  PDE4阻害薬

–  外用薬

–  軽症から中等症のAD患者を対象とした第III相試験

免疫療法

dupilumab：第III相試験データdupilumabは、IL-4受容体阻害薬です。AD治療薬開発で、初めて効果がみられた生物学的製剤です。これは、IL-4受容体を直接阻害するモノクローナル抗体で、IL-4および13の経路活性化を阻害します。現在は第III相の開発段階にあり、第III相試験データの一部が報告されています。

dupilumabの臨床試験LIBERTY AD CHRONOSでは、カルシニューリン阻害薬併用の有無に関係なく、副腎素質ステロイド外用薬で十分に管理できない患者を観察しました。主要評価項目は16週で、ここに示されているとおりです。毎週と隔週投与の2つのdupilumab治療群があります。両群ともに副腎素質ステロイド外用薬で治療しています。副腎素質ステロイド外用薬を用いたプラセボ群と比較しました。

治験責任医師による皮膚症状の重症度の全般評価（IGA）のスコアが0～1で、これには2グレードの改善が含まれますが、両治療群がプラセボ群よりも統計的に有意に優れていることが分かります。EASI（Eczema Area Severity Index）スコアでは75%の改善がみられ、これも両群ともにプラセボ群と比較して統計的に有意な改善を示しています。

副次的評価項目は、表に示したように 52 週目でした。両治療群はここでも、プラセボ群と比較して統計的に有意に優れていました。有害事象および重篤な有害事象の発現率は、両群で同等でした。dupilumabで発現率の高かった有害事象には注射部位反応と結膜炎などがありました。

nemolizumab: 第II相試験データnemolizumabはIL-31に対するモノクローナル抗体で、ADのそう痒感に関与しているとみられています。現在第II相試験が実施されており、約264例の患者について第II相試験データが一部報告されました。主要評価項目はそう痒感で、12週で視覚アナログ尺度（VAS：Visual Analog Scale） により評価しました。この表からもわかるように、プラセボ群と比較して、この薬剤を皮下注射で投与する全投与レジメンが統計的に優れていました。nemolizumab はいずれの用量でも忍容性が良好で、試験中に最も多く報告された有害事象はADと鼻咽頭炎でした。

dupilumab：第III相試験データ

Regeneron/Sanofiプレスリリース。2016年6月6日。

治療

16週 IGA 0 or 1（%）

16週 EASI

75（%）

52週 IGA 0 or 1（%）

52週 EASI

75（%）

dupilumab 300 mg 毎週 + TCS （319例）

39* 64* 40* 64*

dupilumab 300 mg 2週間に1回 + TCS （106例）

39* 69* 36* 65*

プラセボ + TCS （315例）

12 23 12.5 22

*P＜0.001.　　　TCS：副腎皮質ステロイド外用薬 重篤な有害事象の発生率（3～5%）は、各グループで差がなかった。 dupilumab群で高かった有害事象は、注射部位反応と結膜炎であった。

nemolizumab：第II相試験データ

中外製薬プレスリリース。2016年3月6日。

治療 VAS低下（%）

nemolizumab 0.1 mg/kg －41.5*

nemolizumab 0.5 mg/kg －61.2*

nemolizumab 2.0 mg/kg －60.5*

プラセボ －20.1

*P＜0.01.　　　VAS：視覚アナログ尺度 最も多く報告された有害事象はアトピー性皮膚炎と鼻咽頭炎であった。

中等症から重症のADを対象としたその他の治験中の分子標的薬このほかにも、現在開発中の中等症から重症のADに対する分子標的薬が幾つかあり、ここに挙げたとおりです。

結論まとめると、中等症から重症のADの診断には、病変部の肥厚、患部の体表面積、そう痒感、QOLへの影響などが考慮されます。ADは小児と成人いずれの場合でも、健康状態全般とQOLに影響を及ぼす複数の併存疾患を伴います。ADの病態生理と免疫系に対する理解が深まったことにより、分子標的治療薬が開発されることになりました。この新規治療薬は、臨床試験で有望な結果を示しており、中等症から重症のADの治療選択肢が広がることが期待されています。

中等度から重度のADを対象とした その他の治験中の分子標的薬

薬剤 標的 作用機序 治験段階

lebrikizumab IL-13 IL-13 mAb 第II相

tralokinumab IL-13 IL-13 mAb 第II相

baricitinib JAK 1/2 経口JAK 1/2阻害薬 第II相

tofacitinib JAK 経口/局所JAK阻害薬 関節リウマチ治療薬

として承認済み

ustekinumab IL-12/ IL-23

IL-12/23 p40 mAb 乾癬および

乾癬性関節炎治療薬 として承認済み

結論

•  中等度から重度のADの診断は、複数の因子を基に行う

•  ADは小児および成人ともに、全体的な健康状態とQOLに影響を及ぼす複数の併存疾患を伴う

•  ADの病態生理と免疫系の関与に関する理解が深まったことによって、分子標的治療薬が開発された

•  この分子標的薬は臨床試験で有望を示しており、中等症から重症のADの治療選択肢が広がることが期待されている

ご覧いただき ありがとうございました。

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略語ADHD＝attention-deficit/hyperactivity disorder（注意欠陥/多動障害）AD＝atopic dermatitis（アトピー性皮膚炎）AE＝adverse event（有害事象）BMI＝body mass index（体格指数）CDC＝Centers for Disease Control and Prevention（米国疾病予防管理センター）CVD＝cardiovascular disease（心血管疾患） EASI＝Eczema Area and Severity Index（湿疹面積・重症度指数）FLG＝filaggrin（フィラグリン）IGA＝investigator global assessment（治験責任医師による皮膚症状の重症度の全般評価）IL＝interleukin（インターロイキン）IgE＝immunoglobulin E（免疫グロブリンE）JAK＝Janus kinase（ヤヌスキナーゼ） MI＝myocardial infarction（心筋梗塞）NHANES＝National Health and Nutrition Examination Survey（米国国民健康栄養調査）NHIS＝National Health Interview Survey（国民健康聞き取り調査）OR＝odds ratio（オッズ比）PDE4＝phosphodiesterase-4（ホスホジエステラーゼ4）PEER＝Pediatric Eczema Elective Registry（小児湿疹待機登録）PsA＝psoriatic arthritis（乾癬性関節炎）PsO＝psoriasis（乾癬）Q2W＝every 2 weeks（2週間毎）QW＝once weekly（毎週1回）QOL＝quality of life（クオリティ・オブ・ライフ）RA＝rheumatoid arthritis（関節リウマチ）SAE＝serious adverse event（重篤な有害事象）SBP＝systolic blood pressure（収縮期血圧）SCORAD＝scoring atopic dermatitis（アトピー性皮膚炎評価スコア）TCS＝topical corticosteroids（ステロイド外用薬） TSLP＝thymic stromal lymphopoietin（胸腺間質性リンパ球新生因子）Th＝T helper（ヘルパーT細胞）VAS＝Visual Analog Scale（視覚アナログ尺度）aOR＝adjusted odds ratio（調整オッズ比）cAMP＝cyclic adenosine monophosphate（サイクリックAMP）mAb＝monoclonal antibody（モノクローナル抗体）

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