FETAL PROGRAMLANMADA

MİKROBİOTANIN ROLÜ : SAĞLIK VE

HASTALIKLARA ETKİSİ

Prof.Dr.FeritSaraçoğlu

YİSAV

• İnsan vücudu başta bağırsaklar olmak üzere bakteri , virüs, archea ve eukaryotik mikroorganizmalarla kolonizedir ( Ley RE ,Cell, 2006)

• Yetişkin bağırsaklarında yaklaşık 10 12 bakteri ve 1000 den fazla sık rastlanan bakteri çeşidi bulunmaktadır (Marchesi JR, Adv Appl Microbiol ,2010)

• Mikrobiota insan genomundan 100 kat daha fazla gen içermektedir (Qin J ve ark, Nature, 2010, Dietert RR ve DietertJM, Healthcare, 2015)

Sindirim Sistemi İçerisinde Bakteri Yoğunluğu

• Bağırsaklarda ilk mikrobial kolonizasyonunun hangi evrede meydana geldiği ve mikrobiota-konakçı ilişkisi gelecekteki sağlık ve hastalıkları etkilemektedir

• Anne karnındaki ve erken çocukluktaki çevresel koşullar bağırsak mikrobiotasının gelişiminde ve normal bakteri kompozisyonunda bozulmalara (dysbiosis) neden olabilmektedir (Penders J ve ark.,Pediatrics, 2006, Azad MB ve ark.,CMAJ, 2013, Arrieta MC ve ark., Front Immunol 2014)

• Bebeğin bağırsak mikrobiotasının dysbiosisi başta astım, allerjik hastalıklar ve obezite olmak üzere kronik ve metabolik hastalıkların gelişiminden sorumludur (Kalliomaki M ve ark., Am J Clin Nutr ,2008, Candela M ve ark.,Microbiol, 2012, White RA ve ark.,PLoS Comput Biol, 2013)

• Mikrobial kolonizasyon önceden fetusun steril bir ortamda bulunduğu inancının tersine anne karnında başlamaktadır

• Bebeğin bağırsak mikrobiotasının oluşumu karmaşık bir gelişme olup, doğum şekline ( spv doğum/sezaryen), bebeğin aldığı diyete (anne sütü/mama) , antibiyotik ve probiyotik kullanımından etkilenmektedir

Valles Y ve ark., PLoS Genet, 2012, Azad MB ve ark.,BJOG, 2013, Arrieta MC ve ark., Front Immunol, 2014, Jakobsson HE ve ark.,Gut, 2014

Beslenme doğum şekli

genetik

gebelikHaftası doğum

yeri

antibiyotik

Annede steroidEnfek.

Stressçevre

Yaşla Birlikte Bakteriyel Farklılıkların Artması (T.Yatsunenko ve ark. Nature. 2012 ; 486: 222–227)

Fekal Mikrobiotanın Aile Üyeleri Arasında Farklılık Göstermesi

(T.Yatsunenko ve ark. Nature. 2012 ; 486: 222–227)

Fekal Mikropların Değişik Toplumlar arasında farklılık göstermesi

(T.Yatsunenko ve ark. Nature. 2012 ; 486: 222–227)

Doğum Şekli

• Bebek bağırsağında ilk kolonize olan mikroplar Enterobactericea ların fakultatif anaerop üyeleridir. Yeni doğan bağırsağındaki aerobik koşulları tolereedebilmektedirler

• Enterobactericea lar ilk birkaç günde , bağırsak lümeni içerisinde anaerobik bir ortam yaratırlar

• Gerçek anaeroplar olan Bifidobacterium, Clostridium ve Bacteroidesler kolonize olmaya başlarlar

Pantejo-Feliciano IG, ISME J, 2013

• Yeni doğan bağırsak mikrobiotası yetişkinlere göre daha az bakteriyel çeşitlilik gösterirken daha fazla kişisel farklılıklar vardır (Yatsunenko T ve ark.,Nature, 2012)

• Sezaryenle doğan bebeklerde bağırsak mikrobiotasında, vajinal doğanlarla karşılaştırıldığında daha az bifidobacterium ve Bakteroides grubu bakteriler vardır ( Penders J ve ark.,Pediatrics, 2006, Biasucci G ve ark., J Nutr 2008, Azad MB ve ark.,Clin Exp Allergy, 2013)

Diyet

• Doğum sonrası bebekte bağırsak mikrobiotasınıetkileyen en önemli faktör diyettir ( Morelli, L, J Nutr, 2008, Guaraldi F ve Salvatori, G, Front Cell Infect, Microbiol, 2012)

• Anne sütü alanlarda fekal örneklerde daha fazla Bifidobacterium ve Lactobaciller bulunurken , mama alanlarda daha fazla çeşitlilik olmakta , çoğunlukla C Difficle , Bacteroidesler, Streptokokklar ve Veilonellabulunmaktadır ( Fallani M ve ark., J Pediatric Gastroenterol Nutr, 2010, Bezirtzoglou E ve ark.,Anaerobe, 2011, Azad MB ve ark., CMAJ, 2013)

Anne Sütü• Sağlıklı büyüme ve gelişme için gerekli biyoaktif

maddeleri olan anne sütü oligosakkarid polimerlerini içerir.

• Oligosakkaridler özgül olarak Bifidobacteria ların ve Laktobasillerin büyümelerini stimule etmektedir

LoCascio RG ve ark., J Agric Food Chem, 2007, Marcobal A ve ark, J Agric Food Chem, 2010, Ballard O ve MonreoW AL, Pediatr Clin North Am,2013

Anne Sütü

• Kendiside bir bakteri kaynağıdır ve intestinalmikrobiotanın gelişimini desteklerler (Jeurink PV ve ark., Benef Microbes, 2013)

• Kültürlerde çoğunlukla laktik asit bakterileri olan Laktobasiller, Leuconostoc, Streptokok, Enterokok, Weisella, Bifidobakterium ve Stafilakoklar bulunmaktadır (Jeurnik PV ve ark. Benef Microbes , 2013)

• Omic metoduyla gram negatif bakteriler olan Serratia, Pseudomonas, Veilonella ve Provetalla da saptanmaktadır (Hunt KM ve ark., PLoS, 2011)

• İnsan sütündeki bakteriler annenin fazla kiloları ve doğum şekli kadar bağırsak mikrobiotasından da etkilenmektedir ( Caberra Rubio R ve ark., Am J Clin Nutr, 2012)

• Yaşamın ilk yılında bağırsak mikrobiotası bebeğin diyetinde önemli oranda etkilenir

• Ek gıdalara başlanması mikrobiotada önemli değişimlere neden olur. Polisakkaridleri fermente eden Bacteroides, Clostridium, Ruminococcus ve Fecalibakteriumlar artar (Valles Y ve ark., PLoS Genet, 2014)

• 1.yılın sonunda bebeğin bağırsak mikrobiotasıyetişkininkine benzemeye başlar, 2-3 yaşına gelindiğinde yetişkininki gibidir ( Yatsunenko T ve ark., Nature, 2012)

• Annenin gebelikteki mikrobiotası Firmicutes ve Bifidobakteriler den zengindir. Bebektede başlangıçta bulunan bu mikrobiota anne sütü alanlarda 1. haftadan itibaren değişmeye başlar

• Yenidoğanların ilk gaitalarında % 100 e yakın bakteri varlığı gösterilmektedir ( Mshvildadze M ve ark., J Pediatr, 2010)

• Gestasyonel ve aşikar Diabet Mellitusta yenidoğanmikrobiotası etkilenmekte, daha az çeşitlilik ve daha fazla kişisel farklılık vardır (Hu J ve ark.,PLoS One8, 2013)

• Prematürlerde kişisel farklılıklar fazladır ve hakim bakteriler Stafilakoklar, Laktobasil ve Streptokoklardır

• Serratia varlığı şiddetli immaturiteyi gösterir ( Moles L ve ark., PLoS One, 2013)

• Kısa süre öncesine kadar uterus içi ortam steril olduğu, intestinal mikrobiyotanın doğumdan sonra geliştiği düşünülüyordu.

• Sağlıklı bebeklerde plasentada (Aagard ve ark., 2014), umblikal kordon kanında (Jimenez ve ark., 2005), amnion sıvısında ve mekonyumda bakterilerin varlığı gösterilmektedir (DiGiulio DB ve ark, Semin Fetal Neonatal Med, 2012)

Plasenta

• Preterm doğumlarda ve intrauterin enfeksiyonlarda mikroorganizmaların bulunması beklenebilir, ancak sağlıklı term bebeklerde plasentanın bebeği mikroorganizmalardan koruduğu düşünülmekteydi (Pararas Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2006, Stout MJ ve ark., Am J Obstet Gynecol, 2013)

• Enfeksiyon yokkende plasentada mikroorganizmalar saptanabilmektedir

• Elektif sezaryenle doğurtulan bebeklerin plasentalarında da mikroorganizmalar bulunmaktadır (Pettker CM ve ark., Obstet Gynecol, 2007)

• Plasentalarda çoğunlukla Bifidobacteria ve Laktobasillersaptanabilmektedir (Satokari R ve ark., Lett Appl Microbiol2008)

• Aagaard ve ark. (2014) 320 kadında yaptıkları 16sRibozomal RNA araştırmasında plasentada fazla değil ama metabolik olarak zengin Firmicutes, Tenericutes, Protobacteria, Bacteroides ve Fusobakteriyaları saptamıştır

Amniotik Sıvı

• PCR ile prematurlerde ve İU enfeksiyonlarda mikroorganizmalar saptanmaktadır

• Çoğunlukla Ureoplasmalar, Streptokoklar, Mycoplasmalar , Fusobakteriler , Bakteroidesler ve Provotella tipleri izole edilmektedir

DiGuilio DB ve ark, PLoS One 2012

Amnon Sıvısında Mikroorganizmalar

16s Ribozomal DNA • Membranların intakt olduğu preterm gebelerde ,

Fusobakteriler (%31), sporsuz gram negatif basiller bulunmaktadır. (DiGuilio DB, PLoS One , 2012)

• Hücre duvarı olmadığında Tenericutes ler izole edilmektedir (Marconi C ve ark. Am J Reprod Immunol, 2011)

• Sağlıklı gebelerde Firmicutesler , Bakteroidesler , Proteobakteria ve Actinobakteria suşları bulunmaktadır

• Termde spontan eyleme giren kadınlarda amniotikboşlukta mikrobiota preterm eylemdekilere benzemektedir (Romero R ve ark., Am J Obstet Gynecol 1992, 1993). En sık izole edilenler Ureoplasmalar, Streptokoklar, Laktobasiller , Bakteroidesler ve Fusobakterilerdir

• Normal mikrobiotamı ? Doğumu veya preterm eylemi başlatanlar mı ?

• Uterus içerisindeki bakteriler anne bağırsak mikrobiotasından kan yoluyla gelmektedir

• Genellikle epitel hücreleri mikroorganizmaların geçişine engel olmaktadır ( Peterson LW ve Artis D, Nat Rev Immunol, 2014)

• Muhtemel geçiş yolu bağırsak epiteline penetre olmuş , lamina propriadaki dendritik hücreler yoluyla olmaktadır. Bağırsak lümeninde fagosite olan canlı bakteriler kan ve lenflere karışarak transloke olmaktadır ( Vasquez Torres A ve ark ,Nature, 1999, Rescigno M ve ark., Nat Immunol ,2001)

• Gebe olan ve olmayan ve emziren farelerde yapılan çalışmalar gebe olanların olmayanlara göre mezenteriklenf nodlarında % 60 daha fazla mikrop bulunmuştur

Perez PF ve ark., Pediatrics, 2007

• Anne bağırsaklarındaki Enterococcus faecium suşlarıişaretlenmiştir

• Termde elektif , steril sezaryen yapılmıştır• PCR ile gebelerde amnion sıvısında ve yeni doğanın ilk

gaitasında bu suşlar gösterilmiştir

Jimenez E ve ark., Res Microbiol, 2008

• Amnion zarı intakt gebelerde , amnion sıvısında genitalsistemden daha çok oral kavitede bulunan mikroorganizma bulunmaktadır (Bearfield C ve ark., BJOG, 2012, DiGuilio DB ve ark., Semin Fetal Neonatal Med, 2012, Han YW ve ark., J Clin Microbiol, 2006, Fardini Y ve ark., Infect Immun,2010)

• Yeni bir çalışmada insan oral mikrobiotasıylaplasentanın taksonomik profili benzer bulunmuştur (Aagaard K ve ark., Scİ TransL Med 2014)

KORDON KANI (Fetal Dokular)• 23-32 haftalarda doğan bebeklerin kordon kanında

uroplasma Ureayyticum ve Mycoplasma Hominisbulunmaktadır (% 23)

• Kordon kanında Ureoplasma veya Mycoplasma pozitif olanlarda plasental kolonizasyon daha fazla görülmektedir

• Term , sağlıklı , elektif sezaryenle doğurtulan gebelerin kordon kanında Enterokoklar, Streptokoklar, Stafilakoklarve Propionibakteriyumlar izole edilirken gram negatif bakteri bulunmamaktadır

Jimenez E ve ark. Curr Microbiol , 2005, Goldenberg RL ve ark.,Lancet, 2008

Plasenta, Amnion ve Fetal Dokulardaki Mikroorganizmaların Kaynağı

• Mikroplarla ilk temas anne karnında olmaktadır• Plasenta , amnion ve fetal dokulardaki kolonizasyonun

mekanizması ?• Mikroplar vajinadan asendan yolla veya oral kavite ve

bağırsaklardan kan yoluyla gelebilirler• Hem preterm hem de term gebeliklerde, intakt

membranlarda mikroorganizmalar bulunmaktadır

Steel JH ve ark., Pediatr Res, 2005Jones HE ve ark., PLoS One ,2009

Maternal Stress• Gebelikte özellikle son trimesterde stress ve

glukokortikoid kullanımı Hipotalamus-hipofiz-adrenal ekseninin yeniden programlanmasına çocukta anksiyete, kognitif ve psikolojik gelişim bozukluklarına (ADHD vb) neden olmaktadır (Bennet HA ve ark., Clin drugInvest., 2004, Beydoun H ve ark., Pediatr perinatal Epidemiol 2008, Boersma GJ ve ark. J Neuroendocrinol, 2014)

• Stresli annelerin çocuklarında bağırsak mikrobiotasındaBifidobakteriler ve laktobasiller azalmakta, Proteobakterialar ( eschercia, Enterobakter) artmakta, bazal kortizol seviyesi yükselmektedir ( Bailey MT ve ark., J Pediatr GastroenterolNutr, 2004, Zijlmans MA ve ark., Psychoneuroendocrinology, 2015, Maartje AC ve ark. Pychoneuroendocrinology, 2015 )

• Kortizol fetal organ sistemlerinin maturasyonunusağlarken proliferasyonu önlemektedir. Dolayısıyla gelişmenin uygunsuz bir döneminde, yüksek seviyede glukokortikoide maruz kalmak normal maturasyonaengel olmaktadır

• Strese bağlı olarak bağırsak mikrobiotasındaki bozulma annenin aldığı gıdalardan faydalanması , besinlerin etkin biçimde emilerek kana karışmasına engel olmaktadır

• Annenin kötü beslenmesi durumunda plasental 11β hydroxysteroid dehydrogenase-2 (11β HSD-2) aktivitesi azalmakta, dolayısıyla anne kortüzolünün daha azı inaktive olmakta, bebeğe geçen kortizol artmaktadır

• (Challis ve Connor 2009). Benediktsson R, ve ark. (1993) Glucocorticoid exposure in utero: new model for hypertension. Lancet 341:339–341 Matthews SG, ve ark.(2002) Glucocorticoids, hypothalamo-pituitaryadrenal (HPA) development, and life after birth. EndocrRev 28:709–718

• Yapılan çalışmalar annedeki plasental protein geçişinin azalması leptin, insulin , insulin benzeri growth faktörleri artırmakta, hipertansiyon, glukozintoleransı, vücut yağ oranında yükselmeye neden olmakta , nörolojik adaptasyon için anksiyeteazalırken, iştah artmakta obezite gelişmektedir Vickers MH, ve ark. (2000) Fetal origins of hyperphagia, obesity andhypertension and its post natal amplification by hypercaloric nutrition. Am J Physiol 279:E83–E87Vickers MH, Cupido C-L, Gluckman PD (2007) Developmental programming of obesity and type 2 diabetes. Fetal Maternal Med Rev 18:1–23

• Yine yavru ratlarda C-peptid seviyesi yükselmektedir, bu artmış plasental inflamasyonu göstermektedir Thompson NM, Norman AM, Donkin SS, Shankar RR, Vickers MH, Miles JL, Breier BH (2007) Prenatal and postnatal pathways to obesity: differentunderlying mechanisms, different metabolic outcomes. Endocrinology148:2345–2354 68

• Plasentadan fetüse amino asit transportu Sistem A nakledicileri vasıtasıyla olmaktadır. Bu sistem sinsityotrofoblastlar üzerinde yer alırlar ve üç izoformu vardır ; SNAT1, SNAT2, SNAT4 . Bu izoformlarda gebelikte değişiklikler meydana gelmektedir Desforges M, Mynett KJ, Greenwood SL, Westwood M, Sibley CP, Glazier JD (2009) The SNAT4 isoform of the system A amino acid transporter is functional in human placental microvillous plasma membrane. J Physiol 587:61–72

• Plasenta ve trofoblastlarda yapılan in vitro çalışmalara göre SNAT proteinlerini insulin , leptin ve IGF-I artırırken , hipoksi, nitrik oksid ve serbest oksijen radikalleri azaltmaktadır (Jones et al. 2007).

• Gebelik sırasında Sistem A inhibe edildiğinde yavru farelerde fetal kilo azalmaktadır

• Besin geçişi bozulan ve büyüme bozukluğu olan fetüslerde plasentada Sistem A aktivitesi azaldığı gösterilmektedir

• Mahendran D, Donnai P, Glazier JD, D’Souza SW, Boyd RD, Sibley CP (2003) Amino acid (system A) transporter activity in microvillous membranevesicles from the placentas of appropriate and small for gestational agebabies. Pediatr Res 34:661–665Glazier JD, Cetin I, Perugino G, Ronzoni S, Grey AM, Mahendran D, Marconi AM, Pardi G, Sibley CP (1997) Association between the activity of system A amino acid transporter in the microvillous plasma membrane of the human placenta and severity of fetal compromise in intrauterine growthrestriction. Pediatr Res 42:514–519

• Gebeliğin 13.5 ve 14.5 gününde sentetik glukokortikoidverilen hayvanlarda Sistem A aktivitesinde değişiklik izlenmezken, 18.5 günle term arasında verildiğinde Sistem A aktivitesinde % 50 azalma izlenmiştir

• Audette MC, ve ark. (2010) Dexamethasone stimulates placental system A transport andtrophoblast differentiation in term villous explants. Placenta 31:97–105

• Audette MC, ve ark. (2011) Antenatal dexamethasone treatment in midgestation reduces systemA-mediated transport in the late gestation murine placenta. Endocrinology 152:3561–3570

Düşük Doğum Ağırlığında Glukoz İntoleransı

Hales et al. BMJ 303: 1019, 1991

Doğum Kilosu (lbs)

% Im

paire

d G

luc

Tol o

r DM

<5.5 6.5 7.5 8.5 9.5 >9.5

40

30

20

10

0

370 menAge 64 yrs

Odds R

atio/Adj for BM

I

8

6

4

2

0

Gestat’lDM

Doğum Kilosu (gm)<2500 -2999 -3499 -3999 -4499 >4500

130

128

126

124

122

Sys

BP (m

mH

g)Doğum Ağırlığı ve 31 y da Hipertansiyon

1966 Northern Finland Birth Cohort+/- adjust for current BMI

Jarvelin M et al. Hypertension 2004

Variables:

Birth WeightPonderal IndexSexGestational ageMat’l Ht, WtParitySocioeconomicCurrent BMI

n = 5960 offspring

Yetişkin Kadınlarda Doğum ağırlığı ve Hipertansiyon

Nurses Health Study I

Doğum Kilosu (lbs)< 5.0 5.0-5.5 5.6-7.0 7.1-8.5 8.6-10.0

HTN

Pre

vale

nce

(%) 40

30

15

10

Age 46-71

8.4%

Age30-55

3.1%

Age-adjusted Relative Risk of Non- fatal Coronary Heart Disease and Stroke

121,700 American Nurses, self report study BMJ 315:396,1997

5.0 7.5 10.00.50

0.75

1.00

1.25

1.50

Doğum Kilosu (lb)

Rel

ativ

e R

isk

Mean ± 95% CL

Obezite• Bakteroides/Firmicutes oranı değiştiğinden diyetten enerji

alımı artmaktadır• İmmün sistemde de TLR5, glukagon benzeri peptid (GLP-

1/2 ) sistemik LPS fonksiyonları bozulmaktadır• Dolaşımdaki inflamatuar proteinler ve adiponekktin seviyesi

yükselmektedir• Karaciğer ve beyinde lökosit fonksiyonları bozulmaktadır• Sezaryen, antibiyotik kullanımı ve mama ile beslenme risk

faktörleridir• Değişen mikrobiota SCFA ler artmakta, karaciğerde lipid

ve kolesterol metabolizması bozulmakta, adipozite artmaktadır

• Pek çok çalışma bazı bakterilerin varlığı/yokluğu nun enerji metabolizmasını uzun yıllar bozduğunu göstermekedir

Obezite, Metabolik Sendrom

• Obezite ve metabolik sendrom düşük düzeyde inflamasyon doğrudan adipozite, insulin direnci ve tip 2 DM la ilişkilidir ve mikrobiota bunları etkilemektedir

• Normal kilodakilerle obezler karşılaştırıldığında obezlerde Firmicutes konsantrasyonu artmakta , Firmicutes/Bakteroides oranı büyük bir kayma göstermektedir (normalde 3:1 ken 35:1 e çıkmaktadır)

• Bu mikrobiota değişimi besinlerden daha fazla enerji toplayarak obeziteye , insulin direnci ve adiposite artışına yol açar

• Erken yaşamda bakteroides fragilisin arttığı, Stafilakokların azaldığı çocuklar ileride obez olmaktadır

Malnutrisyon

• İntestinal mikrobiotanın önemli rolü vardır• Bakterilerin olmadığı farelerde hızla kilo verilmekte ve

tedaviler, özel diyetler vb faydalı olamamaktadır• Erken yaşamda fekal-oral bakterilerin varlığı diyetteki

besinlerden yararlanılmasını sağlamaktadır• İntestinal bakterilerde patojenlerin artması diyare ve

kısa boyluluğa neden olmaktadır• Bazı çalışmalar antibiyotik tedavisinin bu çocuklarda

mikrobiotayı değiştirerek yararlı olabileceğini göstermiştir• Annedeki stress , diyet ve mikrobiota değişiklikleri de

bebeğe yansıyarak obesite ya da malnutrisyona neden olabilmektedir

İnsanlarda Gebelik ve Glukokortikoidler

• Preterm doğumlarda akciğer maturasyonu için annelere tek ya da çoklu doz olarak verilen ve kolayca plasental 11βHSD2 metabolik bariyerini geçen sentetik glukokortikosteroidler yararları kadar, fetal büyüme, gelişme, mikrobiotada yarattığı değişiklikler ve doğum sonu cevaplar açısından potansiyel zararlara da sahiptir

McKinlay CJ,ve ark. (2012) Repeat antenatal corticosteroids for women at risk of preterm birth. Am J Obstet Gynecol 206:187–194Murphy KE, ve ark. (2008) Multiple courses of antnatal corticosteroids for preterm birth (MACS): a randomised controlled trial. Lancet 372:2143–2151 Challis J ve ark. (2012) Endocrine disorders in pregnancy: stress responses in children after maternal glucocorticoids. Nat Rev Endocrinol 8:629–630 Davis EP, Waffarn F, Uy C, Hobel CJ, Glynn LM, Sandman CA (2009) Effect of prenatal glucocorticoid on size at birth among infants born at term gestation. J Perinatol 29:731–737

Beyin

• 100 milyar nöron ve aynı miktarda glial hücreden oluşur

• Korteks: 164 trilyon synaps vardır. Motor fonksiyonlardan ve konuşmak gibi yüksek kognitif fonksiyonlardan sorumludur

• Beyin vücut ağırlığının % 2 si olmasına rağmen toplam enerjinin % 20 sini kullanır (gelişim sırasında %66)

• Metabolik ihtiyaçlar için sağlıklı bir bağırsak mikrobiotasına ihtiyaç vardır (sindirilemeyen gıdaların fermantasyonu ve açığa SCFA lerin çıkar ( lipogenez, glukogenez ve kana da karışır)

• Beyin büyümesinin % 80 ilk 2 yıl içerisinde olmaktadırDendrit ve aksonlar büyümekteYeni sinapslar oluşmakta (synaptogenesis), Glia hücreleri genişlemekteMyelinizasyon başlamakta

• 2. yılın sonunda erişkin myelinizasyonu• Bağırsak mikrobiotası da 2-3. yaşlarda tamamlanır• Bağırsak mikrobiotası sinaptogenezisi ve korteksin

myelinizasyonunu etkilemektedir• Beyinde motor ve kognitif fonksiyonlardan sorumlu

bölgelerde bu dönemde gelişmektedir• .

• SCFA lar dolayısıyla mkrobiota konakçı kromatin yapılarını ve gen transkripsiyonunu düzenleyerek erken yaşamda beyinin programlanmasında rol alırlar

• Bağırsak mikrobiotasının beyinin programlanmasındaki rolü ve davranışlardaki etkisi gösterilmiştir

• SCFA ve benzeri mikrobiota metabolitlerinin etkileriyle ilgili bilinmeyen pek çok konu vardır

• Bazı çalışmalarda GF farelerde SCFA butyratın BBB bütünlüğünü koruduğu, mikroglia malformasyonlarını düzelttiği bulunmuştur. Bağırsak mikrobiotasının beyin fonksiyonlarını düzelemesindeki ana sinyal SCFA lerdir

• Beyin metabolizmasında 4 metabolik yol bulunmaktadır– Sitrat siklusu (Krebs Siklusu)– Sinaptik, uzun süreli potansiyalizasyon– C21 steroid hormon metabolizması– cAMP üzerinden gönderilen sinyaller

• En etkin ve metabolik olarak verimli olan Krebs siklusudur. Bu yoldaki oynamalar plazma glukozu üzrinden beyin metabolizmasını, serbest radikal oluşumunu ve beyin fonksiyonlarını ve davranışları etkiler. Ayrıca mitokondri fonksiyonlarını bozarak norolojik gelişimsel hastalıklara neden olmaktadır

• Yenidoğan mikrobiotasındaki bozukluklar atipik motor, sosyal ve kognitif gelişmeye neden olmaktadır

• Maternal stres de vajinal mikrobiotayı bozan ve daha sonra anneden bebeğe geçen bakterileri etkileyen önemli bir faktördür

• Plasental mikrobiotanın prenatal beyin gelişimindeki rolü bilinmemektedir

• İlk 1000 günde beyin gelişiminde ve fetal programlanmada intestinal mikrobiota çok önemlidir

• Eski bilgilerimizde steril kabul edilen uterus içinin fetüsün de inaktif veya immatür bir immün sisteme sahip olduğu düşünülüyordu ( Brugmen S ve ark., Arch Immunol TherExp ,2015)

• Bebek anne vasıtasıyla, çevresel antijenlerle karşılaşmakta , anne immün sisteminden fizyolojik ve metabolik olarak etkilenmektedir ( Hsu P ve ark., J ReprodImmunol, 2014, Romano Keeler J ve Weitkamp JH, Pediatr Res, 2015)

• Plasenta anne ve bebek arasında fiziksel bir bariyer olsada , anneye ait hormonlar, sitokinler anne bağırsak bakterileri ve muhtemelen bunların metabolitleri de intrauterin ortama geçerek fetal immün sistemi etkilemektedir ( Hsu P ve Nonan R, J Reprod Immunol, 2014, Kollmann TR ve ark.,Immunity , 2012)

• Uterus içinde mikropların fetal immün sistemi etkilemeleri Toll benzeri reseptörler (TLRs) vasıtasıyla olmaktadır

• TLR ler doğuştaki immün sistemin önemli bir parçası olup makrofajlar, mast hücreleri ve dendritik hücreler, dermal ve mukozal epitel hücreleri üzerinde yer almaktadır (Kawai T ve Akira S, Nat Immunol, 2010)

• Değişik TLR tipleri patojene özgü moleküler yapıyı tanımakta ve mikroorganizmaya bağlanarak inflamatuarcevabı oluşturmaktadır

• Yeni doğanda TLR lerin sinyalleri ve cevapları net olarak gösterilmiştir ( Strunk T ve ark, J Fetal Neonatal Med, 2011, Kollmann TR ve ark., Immunity, 2012)

• Erken hayatta TLR lerin uyarılara immün effektörmoleküllerinin verdiği cevap düşüktür ( Kollmann TR ve ark., Immunity, 2012)

• Değişik populasyonlarda da erken dönemde verilen immün cevaplarda farklılıklar olabilmektedir (Smolen KK ve ark., J Allergy Clin Immunol, 2014)

• TLR ler, özellikle de TLR2 ve TLR4 bakteri duvarındaki lipopolisakkaridleri tanımakta ve fetüsün ince bağırsaklarında bulunmaktadır ( Fusunyan RD ve ark., Pediatr Res, 2001)

• Fetal akciğer gelişiminin erken safhalarından itibaren akciğer dokusundaki TLR ler artmaktadır (Petrikin JE ve ark., Pediatr Res, 2001)

• Anne bağırsak bakterileri kısa zincirli yağ asitleri (SCFA) ve bunların metabolitleri vasıtasıyla da fetal immünsistemin gelişimini indüklemektedir

• SCFA lar bağırsaklardaki T-regulatuar hücrelerin sayısını artırmakta ve dolaylı olarak IL-10 artışı yaparak T regulatuar hücre hemostazını sağlamaktadır

Meijer K ve ark., Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2010Liu T ve ark., Inflamation, 2012

• SCFA ların epitel hücrelerinden geçişi bağırsaktaki proton bağımlı plazma membranında bulunan monocarboxylate taşıyıcıları (MCTs) vasıtasıyla olmaktadır

• Nagai ve arkadaşları (2010) çalışmalarında rodentplasentasında çok miktarda MCTs olduğunu göstermiştir. Buda SCFA ların plasentayı da geçtiğinin bir göstergesidir.

Nagai A ve ark., Placenta, 2010

• Diğer metabolitler ve fetal immün sistem ikinci trimesterde mukoza ile ilişkili invariant T hücreleri (MAIT) fetal dokularda yaygın olarak bulunmaktadır

• MAIT ler mikroorganizma kaynaklı riboflavin metabolitlerini tanımakta ve fetal ince bağırsaklarda , karaciğer ve akciğerlerde çok bol miktarda bulunmaktadır ( Corbett AJ ve ark. Nature, 2014, Leeansyah E ve ark., Nat Commun, 2014)

• MAIT hücreleri mikropların uyarılarına bağlı olarak interferon g ( IFN- g) , tümör nekroz faktörü (TNF) ve interlökin 17 salgılamaktadır ( Kjer Nielsen L ve ark., Nature, 2012, Corbett AJ ve ark., Nature, 2014)

• Yetişkinlerle karşılaştırıldığında fetal ince bağırsaklarındaki MAIT hücrelerinin proliferasyonkapasitesinin çok daha yüksek olduğu bulunmuştur

• Fetal immün sistemdeki MAIT hücrelerinin mikropların metabolitlerini tanıyabilmesi in utero mikrobial aktivitenin bir diğer delilidir.

Leeansyah E ve ark. Nat Commun ,2014

CHILD Çalışması

• Vajinal B-streptokok kolonizasyonu için verilen veya sezaryende profilaktik amaçla yapılan antibiyotiğin 3. ayda Bakteroideslerin , Enterokok ve Clostridiumlarınbelirgin azalmasına neden olmaktadır (Azad MB ve ark., BJOG, 2015)

• Anneye intrapartum antibiyotik verilen bebeklerin mekonyumlarında bakteri çeşitliliği belirgin biçimde azalmaktadır ( Mshvildadze M ve ark., J Pediatr, 2010)

• Doğum şeklinden bağımsız olarak annenin gebelikte fazla kilolu olması da bebeğin bağırsak mikrobiotasının kompozisyonu değişmektedir

• Gebelikte çok kilo alan kadınlarla normal kilo alanların bebeklerinin bağırsaklarında doğumdan sonra 1. ayda bakteri sayısının , özelliklede Bacteroides ve Prevotella sayısının belirgin azaldığı gösterilmiştir

Gebelikte Diabet ve Allerjik Rahatsızlıklar

• Fazla kilo alanlarda daha sıktır• Gebelik öncesi diabeti olan kadınların bebeklerinde

mekonyumdaki bakteri çeşitliliği artmaktadır. Özellikle Bakteroidesler, Parabacteroides ler ve Lachnospiracealar artmaktadır (Hu J ve ark., PLoS One, 2013)

• Prenatal astım, rinit ve benzeri durumlar bebekte intestinal mikrobiotayı etkilemektedir

• Annedeki prenatal ekzema bebeğin intestinal bakteri kompozisyonunu bozmakta, mikrobial çeşitlilik azalmakta, Enterobacteriacea lar artmaktadır (GosalbesMJ ve ark., Clin Exp Allergy, 2013)

Sonuç

• Günümüzde fetal hayattaki mikrobial programlanma ile bilgiler sınırlıdır

• Fetal hayatta mekonyumun mikrobial kompozisyonu, annenin immün ve metabolik durumu fetalmikrobioatanın şekillenmesini sağlar

• Fetal mikrobiota gebelikteki antibiyotik ve glukokortikoidkullanımından önemli derecede etkilenmektedir

• 20 term bebekte mekonyumda PCR ile yapılan çalışmada bakterilerin % 70 inde beta laktam ve tetrasiklin dirençli genlere rastlanmıştır Gosalbes MJ ve ark., Clin Exp Allergy, 2013

Çocuklarda İleri Yaşlarda Görülen Sağlık Sorunları

• 1 ve 4 yaşında atopi ile ilgili sorunları olan çocuklarda mekonyumda hakim olan bakteriler Leuconostoc, Enterokok, Lactococcus, Streptokok ve Stafilakoklardır

• 1 yaşında müküs konjesyonu olan çocuklarda hakim olan Enterobaktericealardır

Gosalbes MJ ve ark., Clin Exp Allergy, 2013

Dinlediğiniz için teşekkür ederim