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Fenilcetonuria e Hiperfenilalaninemias.Experiencia en Aragón

Dra. Inmaculada García JiménezUnidad de Metabolismo.Hospital Infantil Miguel Servet. Zaragoza

EQUIPO CRIBADOSERVICIO DE PEDIATRÍA

Dr. ANTONIO BALDELLOU

SERVICIO DE BIOQUÍMICA

Dra. CARMEN GARCÍA

Dra. ISABEL SALAZAR

Dra. YOLANDA GONZÁLEZ

CONCHITA OLIVEROS

CENTRO ANDREA PRADER

Dra. BEATRIZ PUGA

Dra. CARMEN RUEDA

CRIBADO EN ARAGÓN19731973 (HUMS):

FenilcetonuriaGalactosemiaCromatina sexualTest de meconio

1979: TSH (HCU)1982: TSH (HUMS)1996: TSH (Bioquímica)2003: 17 OH progesterona (Bioquímica)2008: TIR (Bioquímica)2009: CRIBADO AMPLIADO: TANDEM MASAS2009: CRIBADO AMPLIADO: TANDEM MASAS

Tirosinemia IAAciduria Glutárica IaMCAD

CRIBADO NEONATAL

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

AÑO Nº NIÑOS

AÑO 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Nº NIÑOS 7663 7374 7534 7867 8088 8137 8538 8870 9096 9411 9820 10551

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

PROCESORecogida de muestra a las 48 h del nacimiento

S. Bioquímica

¿Resultado alterado?

Repetir cartón Informe

¿Resultado alterado?

Informe

Consulta metabolismo

Estudio específico

SI NO

SI

NO

ES NECESARIO UNA EXCELENTE COMUNICACIÓN Y RELACIÓN

ENTRE EL LABORATORIO Y LOS CLÍNICOS (unidad de seguimiento)

NUESTROS DATOS

25

18

0

10

20

30

40

50

MujeresVarones

19%

81%

No tratamientoTratamiento

N 43

Edades entre 0-60 años

10 no tratamiento

33 tratamiento

PACIENTE RECIÉN NACIDOIngresa para estudioRecogida de muestras (DHPR en sangre y pterinas en orina)Inicio tratamiento dietético

24-48 horas sin proteínasMantenemos lactancia maternaFórmulas sin Phe

Valorar inicio tratamiento farmacológico(Kuvan®)Controles seriados de Phe/Tyr

CONTROLES PRIMER AÑO DE VIDA

CLINICO /ANALÍTICO/ ALIMENTACIÓNLos 2-3 primeros meses

Cada 1-2 semanas

Los siguientes 3 meses Cada mes

Los siguientes 6 mesesCada 2-3 meses

Persiste necesidad comunicación

FLUIDA laboratorio/unidad de seguimiento)

CONTROLES POSTERIORES ANUALESMes 0 Mes 3 Mes 6 Mes 9 Mes 12

P, T, PC X

Desarrollo puberal

X

Exp. Neurológica

X

DO X

Desarrollo cognitivo

X

Analítica (Phe, Tyr, AGCL)

X X X X X

Encuesta dietética

X X X X X

¿QUÉ HA CAMBIADO EN LA PKU/HPA?

¿Qué pasa con los adultos?¿Qué sabemos del desarrollo cognitivo?Nuevas posibilidades terapéuticasAlteraciones en el desarrollo óseo

Grupo Inglés, 1993 Grupo Alemán, 1999

Inicio del tratamiento Phe>400 Phe>600No requieren dieta Phe<400 Phe>600Niveles Phe <10 años: 120-360 40-240Escolar: 120-460 40 - 900Adulto: 120-700 <1.200

¿PROTOCOLO ESPAÑOL?

TratarPhe plasmática superior a 240 nmol/ml

No tratar, pero vigilar evoluciónPhe plasmática inferior a 240 nmol/ml

Niveles de Phe plasmática “ideales”< 5 años 60-240 nmol/ml5- 12 años 60-360 nmol/ml> 12 años 60-500 nmol/mlDurante el embarazo 60-250 nmol/ml

*Probablemente el adulto puede tolerar niveles de hasta 700–900 nmol/ml

Recomendaciones para el tratamiento dietético “de por vida” de la hiperfenilalaninemia (nmol/ml).

¿HOY EN DÍA SON ACEPTABLES ESTOS LÍMITES?

I. Competición de Phe/LNAA en el “sistema L” de transporte en “BBB”e intestino ¿Variaciones individuales de un segundo transportador catalítico para la Phe en la barrera hemato-encefalica (BBB)?

• Disminución local síntesis proteica• Disminución local producción de serotonina, catecolaminas,

histamina, carnosina y S-adenosilmetionina

II. Aumento de la Phe en el S.N.C.• Competición directa con glicina en los receptores NMDA• Competición directa con glutamato en los recpetores AMPA,

genera trastorno de la transmisión sináptica glutamato-dependiente• Alteración de la mielinización del cerebro• Alteración del metabolismo energético (inhibición PK) ?

Kölker S et al, J Inher Metab Dis, 2008

Secuencia Fisiopatológica de la hiperfenilalaninemia

Increased plasma concentrations of phenylalaninecorrelate directly with the onset or deterioration of

neurological disease in PKU.

DESARROLLO PSICOMOTOR DESARROLLO PSICOMOTOR E INTELECTUALE INTELECTUAL

Dra. Beatriz Puga GonzálezPsicólogaCentro de Crecimiento Andrea PraderZaragoza 2009

INTRODUCCIÓNDesde 1989 se lleva a cabo en el Centro Andrea Prader el seguimiento del desarrollo psicomotor e intelectual de los niños afectos de Hiperfenilalaninemia Clásica (PKU), detectados por screening neonatal y tratados precozmente, al disponer de los estándares del desarrollo psicomotor e intelectual del niño normal, elaborados en este Centro.

En ese punto de inicio se incorporaron niños de distintas edades, aunque posteriormente se han ido controlando ya desde los primeros meses de vida, estudiándolos sistemáticamente hasta los 18 años de edad.

PACIENTES PKU - DISTRIBUCIÓN POR EDADES

EDAD Nº PACIENTES EDAD Nº PACIENTES

3 meses 3 8 años 12






3 años 11 14 años 6





n: 23 (13 varones; 10 mujeres)

TESTS EMPLEADOS

Escala de Desarrollo de la 1ª Infancia de Brunet-Lézine, de 3 a 24 meses.

Escalas McCarthy de Aptitudes y Psicomotricidad para Niños (MSCA), de 3 a 6 años.

Escala de Inteligencia de Wechsler para Niños (WISC), de 7 a 15 años.

Escala de Inteligencia de Wechsler para Adultos (WAIS), de 16 a 18 años.

METODOLOGÍAValores de referencia:

ESTUDIO LONGITUDINAL DEL DESARROLLO PSICOMOTOR EINTELECTUAL DEL NIÑO NORMAL, DESDE LOS 3 MESES

HASTA LA EDAD ADULTA (Centro Andrea Prader)*

- Muestra recogida entre 1980-1982.- Recién nacidos previamente definidos como normales.- Controlados cada 3 meses a lo largo del 1er año, cada 6 meses en el

2º año y posteriormente una vez al año.- Finalización del estudio entre 1998-2000 (18 años de edad).- Siempre la misma psicóloga, tanto para este estudio como para el

relativo a la PKU.

* Ferrández Longás A, Baguer L, Labarta JI, Labena C, Mayayo E, Puga B, Rueda C, Ruiz-Echarri M. Longitudinal Study of Normal Spanish Children from Birth to Adulthood. Antropometric, Puberty, Radiological and Intellectual Data. Pediatr Endocrinol Rev 2005; 2 (Suppl 4): 423-642.

Resultados en la Escala de Brunet-Lèzine, en SDS*

EDAD, mesesÁREAS 3

n:36

n:129

n:1612

n:1518

n:1524

n:14

Control Postural 0,5±0,8 -0,1±1,5 -0,4±0,8 -0,4±1,0 -0,8±1,1 -0,6±1,4

Coordinación Oculo-Motriz -0,7±0,5 0,2±0,8 0,2±1,1 0,1±1,2 0,0±0,8 -0,2±0,6

Lenguaje 0,9±0,2 -0,2±1,0 -1,5±0,7 -1,2±1,0 0,0±1,0 -0,1±0,8

Sociabilidad -0,5±0,9 0,2±0,9 -0,8±0,9 -1,3±0,9 -0,8±1,3 -0,6±0,9

CD TOTAL -0,1±0,3 0,1±1,0 -0,6±0,8 -0,7±1,0 -0,5±1,1 -0,4±0,7

*Controles Centro Andrea Prader

Cociente de Desarrollo (CD) Pacientes PKU/grupo control, de 3 a 24 m

meses

X

29012

26915

30316

26014

90

95

100

105

110

115

120

3 6 9 12 18 24

CONTROLPKU

nn

29915

2333

Resultados en las Escalas McCarthty (MSCA), en SDS*

Edad, añosEscalas 3

n:114

n:165

n:146

n:14

Verbal 0,0±1,3 0,0±1,0 0,5±1,0 0,0±1,2

Perceptivo-Manipulativa -0,6±0,8 -0,8±1,0 -0,3±0,6 -0,6±1,0

Numérica -0,2±1,2 -0,4±1,0 -0,6±0,6 -0,5±1,0

GENERAL COGNITIVA -0,2±1,1 -0,3±0,8 -0,1±0,5 -0,5±1,1

Memoria 0,0±1,1 -0,1±0,9 0,0±0,7 -0,3±1,2

Motricidad -0,6±0,6 -0,8±0,9 -0,1±1,2 -0,2±1,0

* Controles Centro “Andrea Prader”

Cociente de Intelectual (CI) Pacientes PKU/grupo control, de 3 a 6 años

años

90

95

100

105

110

115

120

3 4 5 6

CONTROLPKU

23711

25014

23716

25814

nn

X

Resultados en las Escalas de Wechsler (WISC-WAIS), en SDS*

EDAD n CI VERBAL CI MANIPULATIVO CI TOTAL

7 13 -0,4±0,9 -0,7±0,7 -0,6±0,8

8 12 -0,2±0,6 -0,5±0,5 -0,4±0,5

9 12 -0,5±0,6 -0,6±0,5 -0,9±0,5

10 12 -0,8±0,7 -0,9±0,7 -1,0±0,6

11 8 -0,7±1,0 -0,6±0,8 -0,7±0,8

12 9 -0,6±1,1 -0,9±1,0 -0,8±0,9

13 6 -0,2±1,2 -0,7±0,9 -0,5±1,1

14 6 -0,9±1,2 -0,5±1,4 -0,8±1,1

15 5 -0,5±1,3 -0,6±1,2 -0,6±1,2

16 5 0,3±0,6 -0,3±0,9 0,0±0,5

17 2 0,2±0,0 0,1±1,3 0,1±0,7

18 3 -0,3±0,1 -0,4±0,8 -0,4±0,4


Cociente de Intelectual (CI) Pacientes PKU/grupo control, de 7 a 18 años

85

90

95

100

105

110

115

120

125

7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

CONTROLPKU

años24813

X

25012

24312

23312

2338

2359

2176

2046

2015

1895

1692

1583

nn

Evolución del CD/CI de los pacientes PKU, en SDS*

SDS

-3

-2

-1

0

1

2

3

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

SDS

años15


14 11 16 14 14 13 12 12 812 9 6 6 5 5 2 3 n

Evolución de 5 pacientes detectados por screeningneonatal, con hiperfenilalaninemia moderada sin dieta2 Mujeres:Seguimiento de su desarrollo intelectual desde los 3 meses a los 18 años.Controlada a los 4 y 5 años de edad, actualmente en seguimiento.CD/CI alrededor del p.50-75.La paciente de 5 años presenta sintomatología de THDA.

3 Varones:Controlado desde los 18 meses a los 17 años. Retraso de lenguaje, extrema

lentitud para trabajar. CI alrededor del p.3. Garantía social, no graduado escolar. THDA.

Controlado desde los 6 meses hasta los 12 años, actualmente en seguimiento. Hasta los 7 años CI en la media, a partir de los 8 años p.3. Apoyo escolar. THDA.

Controlado a los 9 y 10 años. CI Borderline (-2DS), escolarizado por Integración. THDA.

COMENTARIOSEl escaso número de pacientes viene compensado por el minucioso seguimiento realizado.

No se identifica retraso ni debilidad mental.

En conjunto presentan un desarrollo psicomotor e intelectual normal, comparable con el grupo control, aunque prácticamente a todas las edades con valores por debajo de la media.

Aunque el grupo de pacientes sin dieta es muy pequeño se advierte que los varones presentan un desarrollo intelectual claramente peor comparado con las mujeres y con el grupo con dieta.

En el grupo sin dieta, 4 de los 5 pacientes, independientemente de su CI, presentan Trastorno de Hiperactividad con Déficit de Atención (THDA).

HIPERFENILALANINEMIA Y ALTERACIONES ÓSEAS

1076N =

Figura 1

HiperfenilalaninemiaPKUGalactosemia

DM

O

1,5

1,0

,5

0,0

-,5

-1,0

-1,5

-2,0

DENSITOMETRÍA ÓSEA

•En la bibliografía se detecta alteración en la densidad mineral hasta en un 42%.

•Mecanismos no claros de desarrollo de osteopenia

•No parece que sólo influya la dieta

•Son necesarios estudios con mayor cantidad de pacientes

TRATAMIENTO HIPERFENILALANINEMIA. NUEVAS

OPCIONES TERAPÉUTICAS.

I. Terapia génica

II. Disminuir el aporte de sustrato● Dieta baja en fenilalanina.

● “Bloqueo” de la absorción intestinal y del paso al sistemanervioso central de la fenilalanina, mediante el uso desuplementos orales de “aminoácidos largos neutros”(LNAA).

III. Tratamiento enzimático● Terapia con “chaperones” (Sapropterina)

● Terapia enzimática alternativa (PAL)

● Trasplante de hepatocitos

NUEVAS OPCIONES TERAPÉUTICAS. NUESTRA EXPERIENCIA

Respondedores (2007)= 11

PACIENTES CON TRATAMIENTO DIETÉTICO/TTº FARMACOLÓGICO

202

3

6Test sobrecarga

Ensayo terapéutico

Menores 1 año

Otros

AHORA 15 PACIENTES EN TRATAMIENTO

2 son HPA moderadas

Antes como medicación “compasiva”6R-Tetrahidrobiopterina (Schirks Laboratories)Actualmente como medicamento “huérfano”Kuvan (dihidrocloruro de sapropterina). Merck Serono

PACIENTES A TRATAR, ¿QUÉ NOS PUEDE AYUDAR?

Pacientes respondedores a la BH4 y fenotipo bioquímico (Phe al dx)

Phe (dx) 900nmol/ml

Genotipo y respuesta a la BH4.

¡OJO!. NO FACTORES DETERMINANTES

5054,5

27,3

9,1 9,1

0

10

20

30

40

50

60Pr

opor

ción

de

paci

ente

s (%

) re

spon

dedo

res

al tt

º co

n sa

prop

terin

a

Todos <600 600-900 900-1199 >1200

Phe basal dx (nmol/ml)

NMinim

umMaximum Mean.

Typ. Dev.

Phe(diagnostic) 11 224 1200 599,00 282,24

5

Valid N 11

Table IV. Phenylalanine descriptive statistics in blood in BH4-responding patients suffering from HPA

Table III. Phenylalanine descriptive statistics upon diagnosis in blood in BH4-nonresponding patients suffering from HPA

N Minimum Maximum Mean. Typ. Dev.

Phe (diagnostic)

11 690 2700 1671,09 651,129

Valid N 11

18,89,1

72,2

01020304050607080

Prop

orci

ón d

e pa

cien

tes

(%) n

o re

spon

dedo

res

al tt

º co

n sa

prop

terin

a

600-900 900-1199 >1200

Phe basal dx (nmol/ml)

0%

50%

100%

-2007 2008-09

RELACIÓN TEST SOBRECARGA / ENSAYO TERAPÉUTICO

Ensayo terapéutico

Test Sobrecarga

Bernegger C, Blau N (2002) High frequency of tetrahydrobiopterinresponsiveness among hyperphenylalaninemias: a study of 1919 patients observed from 1988 to 2002. Mol Genet Metab 2002;77: 304–313.

Iniciamos sapropterina 10 mg/kg/díaMisma dieta

Control analítico en 1 semana

Control analítico en 1 semana

< Phe Phe >

Aumentar ingesta de Phe Aumentar dosis sapropterina

1 mes

¿CÓMO LO HACEMOS NOSOTROS

•¿A todos en los que aumenta la tolerancia a la Phe?

•¿A los que el tratamiento permite una dieta libre?

¿A QUIÉN DEBE MANTENERSE EL TRATAMIENTO A LARGO PLAZO?

¿CUÁNTO TIEMPO DEBE MANTENERSE EL TRATAMIENTO?

•¿De por vida?

•¿Hasta la edad adulta?¿A QUÉ EDAD DEBE INICIARSE EL

TRATAMIENTO?

• ¿Recién nacido?

• ¿Al año de vida?

• ¿En cualquier edad tras el diagnóstico?

•Niveles de aminoácidos en plasma•Cromatografía de ácidos grasos•Densidad mineral ósea•Índices antropométricos•Desarrollo psicomotor / cognitivo•¿Valoración mielinización del SNC?•¿Tests de respuesta funcional SNC?

MONITORIZACIÓN DEL EFECTO TERAPÉUTICO

¿TODOS?

¿FRECUENCIA?

Niveles de los parámetros bioquímicos de control (AAt, Aae, Tyr, Phe y sus cocientes) en pacientes HPA pre y post tratamiento con

BH4.

Pacientes con

tratamiento dietético

(media+DS). N 11

Pacientes con

tratamiento con BH4

(media+DS). N 11

p

AA Total (nMol/ml) 2788,4+466,968 2724,8+503,9 ns

AA esenciales 1057 1054,16+262 ns

Tirosina (nMol/ml) 69,4+22,12 58,8+21,13 ns

Phe (nMol/ml) 262,6+189,17 291,6+184,2 ns

Aat/Aae 2,7 2,65 ns

Phe/Tyr 3,96 5,7 ns

Niveles de ácidos grasos pre y postratamiento con BH4 en pacientes HPA tratados con BH4.

Tratamiento con BH4

(media+DS)

Ttº dietético

(media+DS)

p

C16:0 Palmítico 20,42+1,91 18,95+3,4 ns

C18:0 Esteárico 7,86+0,41 7,86+1,2 ns

C18:1 Oléico 23,33+2,4 26,7+7,4 ns

C18:2 Linoléico 31,7+15,06 30,04+7,1 ns

C18:3 Gamma linolénico 0,46+0,25 0,5+0,1 ns

C18:3 Alfalinolénico 0,33+0,13 0,42+0,13 ns

C20:4 araquidónico (AA) 6,47+0,76 6,9+0,93 ns

C20:5 Eicosapentaenóico 0,28+0,04 0,21+0,31 ns

C22:6 DHA 1,5+0,5 0,95+0,31 P<0,05

C20:4 (w6) / C22:6 (w3)

(AA/DHA)

4,78+1,93 7,8+1,8 P<0,05

COMENTARIOS

El tratamiento con BH4 es una alternativa real al tratamiento con dieta limitada en fenilalanina

AADHA

Control estrictoÉpoca de mayor vulnerabilidad del sistema nervioso Adecuado seguimiento del paciente.

COMENTARIOS FINALESLa implantación del cribado ha cambiado radicalmente el pronóstico de estos pacientes.La creación de equipos multidisplinares para el diagnóstico y seguimiento es indispensable para una asistencia de calidad. 25 años después hay que replantearse los objetivos y metas clínicas y terapéuticas.El aumento de la supervivencia y la desaparición de los problemas neurológicos condiciona la aparición de nuevos retos a los que dar respuesta.

GRACIAS

“Se alcanza el éxito convirtiendo cada paso en una meta y cada meta en un paso.”

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