farmasi fisika kinematika
DESCRIPTION
FarmasiTRANSCRIPT
CHEMICAL KINETICS
AND STABILITY
Sinko, P.J., 2011, Martin’s Physical
Pharmacy and Pharmaceutical
Sciences, 6th ed
Reference
Additional references
Aulton, M.E., Pharmaceutics, 2nd ed
Connors, K.A., et.al., Chemical stability of Pharmaceuticals, 2nd ed
At the conclusion, the student should
be able to:
1. Define reaction rate, reaction order, and molecularity.
2. Calculate half life and shelf life of pharmaceutical products and drugs.
3. Interpret pH-rate profiles and kinetic data.
4. Describe the influence of temperature, ionic strength, solvent, pH, and dielectric constant on reaction rates.
5. Calculate the increase in rate constant as a function of temperature (Q10).
6. Identify and describe method for the stabilitizaton of pharmaceutical agents.
Introduction Basic requirements of pharmaceutical products
• Efficacy :
Optimum therapeutic level for specified period of time.
• Safety:
Minimum or no side effects.
• Stability:
The products should retain their properties during storage.
Five stabilities of drug
must be considered
• 1. Physical
• 2. Chemical
• 3. Microbiological
• 4. Toxicological
• 5. Therapeutic
Aim:
To provide evidence on how the quality of
a drug substance or drug product varies
with time under the influence of a variety
of environmental factors, such as a
temperature, humidity, and light, and to
establish a retest period for the drug
substance or a shelf life for the drug
product and recommended storage
conditions.
Stability testing
Reaction kinetics:
• “kinetic” originates from Greek “kinetikos” that, in turn, originates from Greek “kinetos’ which means “moving”.
• Kinetics is the study of how a system changes as function of time.
• Reaction kinetics is the study of rate of chemical change and the way in which this rate is influenced by conditions of concentration of reactants and products, solvent, ionic strength and temperature
Reaction Rate
• The rate of reaction is the velocity with which a reactant or reactants undergo chemical change.
• The rate, velocity or speed of a reaction is given by the expression dc / dt.
• where dc is increase or decrease of concentration over a time interval dt
LAJU REAKSI Laju reaksi adalah perubahan konsentrasi C pereaksi
atau produk dalam suatu satuan waktu.
Laju reaksi dapat dinyatakan sebagai
laju berkurangnya konsentrasi suatu pereaksi atau
laju bertambahnya konsentrasi suatu produk persatuan waktu dc/dt
A B
td
Bd
td
AdreaksiLaju
Persamaan di atas diartikan sebagai dua mol A berkurang untuk setiap mol B yang terbentuk. Atau laju berkurangnya A adalah dua kali lebih cepat dibandingkan terbentuknya B. Sehingga laju reaksi tersebut :
Contoh reaksi :
2A B
td
Dd
dtd
Cd
ctd
Bd
btd
Ad
areaksiLaju
1111
Secara umum, untuk reaksi : aA + bB cC + dD
td
Bd
td
AdreaksiLaju
2
1
REACTION RATES
According to the law of mass action:
The rate of a chemical reaction is proportional to the product of molar concentrations of the reactants each raised to a power equal to the number of molecules of the substance undergoing reaction.
aA + bB + ….. = Products
Rate = k [A]a [B]b
Where k is rate constant
Half life and shelf life
The half-life is the time required for one-half of the material to disappear; it is the time at which A has decreased to ½ A.
The shelf-life is the time required for 10% of the material to disappear; it is the time at which A has decreased to 90% of its original concentration (i.e., 0.9A)
Shelf-life (expiration dating period)
is the time period during which a drug product is expected to remain within the approved specification to use, provide that is stored under the condition defined on the container label.
Expiration date
is the date place on the container label of a drug product designating the time prior to which a batch of the product is expected to remain within the approved shelf-life specification if stored under defined conditions, and after which it must not be used.
Shelf life and expiration dating
Order reaksi
• Orde reaksi adalah banyaknya faktor konsentrasi zat reaktan yang mempengaruhi kecepatan reaksi.
• Penentuan orde reaksi tidak dapat diturunkan dari persamaan reaksi tetapi hanya dapat ditentukan berdasarkan percobaan.
Reaksi orde Nol :
0k
dt
Ad
tkAA
tkAA
dtkdA
t
t
tA
A
t
00
00
00
0
Waktu paruh (t1/2) • Waktu yang dibutuhkan untuk meluruh/hilangnya
zat, menjadi separuhnya.
• Waktu paruh untuk orde nol :
o
o
k
At
22/1
Waktu kadaluwarsa (t90)
• Waktu suatu zat telah terurai sampai tinggal 90% dari konsentrasi mula-mula (yaitu , terurai 10%).
• Untuk orde nol :
o
o
k
At
1,090
Reaksi orde pertama
kc
dt
Cd
303,2loglog
lnln
)0(lnln
0
0
0
00
ktcc
ktcc
tkcc
dtkc
dC tc
c
Plot konsentrasi dan log
konsentrasi terhadap waktu
ko
nse
ntr
asi
waktu
Log k
onsentr
asi
waktu
slope
2,303/k
t1/2 dan t90 Untuk orde pertama
kt
693,02/1
kt
105,090
Reaksi orde kedua
BAkdt
Bd
dt
Ad
2xak
dt
dx
jika
xbxakdt
dx
xa
x
atk
ktxaa
x
ktaxa
dtkxa
dx tx
1
0
11
00 2
)(
)(log
)(
303,2
)(
)(log
303,2
00
xba
xab
batk
ktxba
xab
ba
dtkxbxa
dx
bjikaa
tx
Reaksi orde kedua
RATE AND HALF-LIFE EQUATIONS
Order Integrated Rate Equations Half-Life Equation
0
1
2
3
Satuan konstanta laju reaksi
11// detiklitermol
detik
litermol
dt
Adk
11
/
/1
detikdetiklitermoldetik
litermol
Adt
Adk
11
22/
/1
detiklitermoldetikmol
liter
litermoldetik
litermol
Adt
Adk
Reaksi orde-nol :
Reaksi orde-kedua :
Reaksi orde-pertama :
Menentukan Orde reaksi
• Metode substitusi
• Metode grafik
• Metode waktu paro
Metode substitusi
• Data yang terkumpul dari hasil pengamatan jalannya suatu reaksi disubstitusikan ke dalam bentuk integral dari berbagai orde reaksi.
• Jika menghasilkan k yang konstan , maka reaksi dianggap berjakan sesuai orde tersebut
Metode Grafik Plot data pada grafik
• Untuk orde nol :
Konsentrasi diplot terhadap waktu linear
• Untuk orde pertama :
Log konsentrasi diplot terhadap waktu linear
• Untuk orde kedua :
1/konsentrasi diplot terhadap waktu linear
Metode waktu paruh • Hubungan antara waktu paruh dengan seluruh
konsentrasi jika seluruh reaktan sama :
12/1
1
na
t
n adalah orde reaksi
Pengaruh Temperatur terhadap Laju
Reaksi
• Kecepatan reaksi bertambah dua atau tiga kalinya tiap kenaikan 10ºC.
• Pengaruh temperatur terhadap laju, dikemukakan oleh Arrhenius, yaitu :
RTEa
Aek
TR
EAk a 1
303,2loglog
Keterangan :
k : konstanta laju reaksi spesifik
A : konstanta, faktor frekuensi
Ea : Energi aktivasi
R : konstanta gas (1,987 kalori/derajat mol)
T : Temperatur absolut (K)
Bentuk logaritma :
Pengaruh Temperatur …
Plot log k terhadap 1/T
log K
1/T
slope
-Ea/2,303R
Pengaruh Temperatur …
• Jika percobaan dilakukan dengan 2 temperatur yang ber beda yaitu T1 dan T2 sehingga konstanta keseimbangan menjadi k1 dan k2 maka :
1
1
1
303,2loglog
TR
EAk a
2
2
1
303,2loglog
TR
EAk a
Pengaruh Temperatur …
21
12
1
2
303,2log
TT
TT
R
E
k
k a
bila digabung
menjadi
A solution of a drug contained 500 units/mL when prepared. It was analyzed after 40 days and was found to contain 300 units/mL. Assuming the decomposition is first order, what the time will the drug have decomposed to one-half its original concentration?
Example 15-4 – Half life
Shelf-life calculation Example 15-9 - Increased Shelf-Life of Aspirin
Aspirin is most stable at pH 2.5. at this pH the apparent first-order
rate constant is 5 x 10-7 sec-1 at 250C. What is the shelf-life of
aspirin in solution under these condition?
Example 15-10
How Long Can a Product Be Left Out a Room Temperature?
Reconstituted ampicilin suspension is stable for 14 days when
stored in the refrigerator (50C). If the product is left at room
temperature for 12 hrs, what is the reduction in the expiration
dating?
Catalysis: Specific and General
Acid-Base and pH Effects
Specific Acid-Base Catalysis
Solutions of a number of drugs undergo accelerated decomposition on the addition of acids or bases.
General Acid-Base Catalysis
Catalysis by one or more species of the buffer components.
pH-rate profile
pH 0 - 4, spesific acid-base catalysis and a pH-independent solvolysis, as first reported by Edward.25
Above pH 4, there is a second, pH-independent region, the plateau extending over at least 3 pH units.
Fresht and Kirby26 and others have provided suggestion for the presence of this plateau.
pH-rate profile
pH-rate profile
Stress testing aiming to elucidate the intrinsic stability of the drug substance, normally carried out under more severe conditions than those used for accelerated testing.
The testing typically includes the effects of temperature [in 100C increments (e.g., 500C to 600C) above that for accelerated testing], humidity (e.g., 75% relative humidity or greater) where appropriate, oxidation, and photolysis on the drug substance.
Stress testing
Stress testing
Stress testing
LATIHAN-1 Pada suatu penelitian kinetika peruraian suatu produk obat yang
mengandung bahan obat X menghasilkan data sbb :
Tentukan orde reaksi , k, t1/2 dan waktu kadaluwarasa produk tersebut peruraian tersebut
WAKTU (JAM) [M] (MOL/L)
1
2
3
4
5
6
7,33
6,66
6,00
5,33
4,67
4,00
LATIHAN-2 WAKTU (JAM) [M] (MOL/L)
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
5
5,5
6
6,05
4,11
3,11
2,11
1,60
1,08
0,82
0,56
0,42
0,29
0,22
0,15
Pada suatu penelitian kinetika peruraian suatu produk obat yang mengandung bahan obat X menghasilkan data disamping kiri .
Tentukan orde reaksi , k, t1/2 dan waktu kedaluwarasa produk tersebut peruraian tersebut
LATIHAN-3 WAKTU (JAM) [M] (MOL/L)
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
5
5,5
6
4,632
1,263
0,974
0,685
0,578
0,470
0,414
0,358
0,324
0,289
0,266
0,242
Pada suatu penelitian kinetika peruraian suatu produk obat yang mengandung bahan obat X menghasilkan data berikut:
Tentukan orde reaksi , k, t1/2 dan waktu kedaluwarasa produk tersebut peruraian tersebut
LATIHAN-4 Kecepatan reaksi (konstanta) untuk dekomposisi 5-
fluoro-urasil pada pH 9,90.
a. Tentukan Ea pada pH itu
b. Ekstrapolasikan pada suhu kamar (25 oC) dan tentukan konstanta kecepatan dan shelf-life pada 25 o
t (oC) K (detik)
80 0,96 x 10-6
70 0,32 x 10-6
60 0,118 x 10-6
Jawab :
Buat Arrhenius plot
• Slope = -5,35 x 103
• (-Ea) / (2,303R) = -5,35 x 10-3
• Ea = 24,5 Kcal / mol
• Log k = Loga A – ((Ea) / (2,303R) 1/T
Dari hasil ekstrapolasi diperoleh
• Log k25C = -8,86 k25C = 1,38 x 10-9 detik-1
• t90 = 0,005 / k = 7,6 x 107 detik
• t90 = 2,4 tahun waktu kadaluwarsa
• harga A dapat pula diperoleh dari ekstrapolasi sehingga memotong sumbu Y harga Log A diperoleh dan A dapat dihitung.
LATIHAN-5
Waktu kadaluwarsa obat sitotoksik adalah waktu yang
diperlukan untuk 5% obat terdegradasi, sehingga
waktu kadaluwarsanya bukan t90 tetapi t95
Bila obat mengalami degradasi menurut orde 1 maka
berapakah harga t95 (nyatakan dalam k) ?
LATIHAN-6 Suatu obat A dalam larutan mengalami degradasi pada pH 5,8
dengan konstante kecepatan reaksi (K) sebagai berikut :
Hitung :
a. Energi aktivasi (Ea)
b. Waktu kadaluwarsa A (27 oC)
c. Bila konsentrasi A 200 mg/ml, maka berapa waktu paro A pada 60oC. Diketahui kelarutan A (60 oC) adalah (5 mg/ml)
Temp (oC) k (detik
-1)
60 1,2 x 10-7
70 3,2 x 10-7
80 9,8 x 10-7