FARMAKOLOŠKI POJMOVI I DEFINICIJE

Prof. dr.sc. Vlasta BradamanteKlinički farmakolog

Sveučilište u ZagrebuMedicinski fakultet

Zavod za farmakologiju

OPĆI POJMOVI

FARMAKOLOGIJA: ZNANOST KOJA PROUČAVA UČINKE KEMIJSKIH TVARI NA FUNKCIJE ŽIVOG ORGANIZMA

EKSPERIMENTALNA MEDICINSKA STRUKA TEMELJNOG PTREKLINIČKOG I KLINIČKOG OBILJEŽJA (Klinička farmakologija)

FARMAKOLOGIJA = ZNANOST O MEĐUDJELOVANJU LIJEKA I ORGANIZMA

LIJEK = NE STVARA NOVE FUNKCIJE = MIJENJA POSTOJEĆEWho: „lijek je svaka tvar ili proizvod koji se primjenjuje ili se namjerava primijeniti sa svrhom modificiranja ili istraživanja fizioloških sustava ili patoloških stanja.“

PODRIJETLO LIJEKOVA

KEMIJSKI ČISTE AKTIVNE TVARI DOBIVAJU SE SINTEZOM ILI IZOLACIJOM IZ PRIRODNIH SIROVINA ( DROGE)

BIOFARMACEUTICI: BIOTEHNOLOGIJA: GENETSKI INŽINJERING –TEHNOLOGIJA REKOMBINANTNE DNA (ANTITIJELA, HORMONI, CITOKINI, FAKTORI RASTA)

NAZIVLJE LIJEKOVA

POVIJESNI NAZIVI: PREMA NAZIVIMA DROGA NA LATINSKOM ILI GRČKOM (MORFIN ILI TALK)

KEMIJSKI NAZIVI: NEDVOSMISLENI

GENERIČKI NAZIV ILI MEĐUNARODNI NEZAŠTIĆENI NAZIVI (KRATKI NAZIVI, LAKO SE PAMTE) – JEDINI ZA KOMUNIKACIJU U ZNANSTVENOJ I STRUČNOJ LITERATURI

ZAŠTIĆENO IME: PATENT

PROLAZ LIJEKOVA - STANIČNE BARIJERE I

SLUZNICA PROBAVNOG SUSTAVA (SLUZNICA TANKOG CRIJEVA)

KRVNO-MOŽDANA BARIJERA

STANICE BUBREŽNIH TUBULA

PLACENTA

PREMA TOME: JEDAN OD GLAVNIH MOMENATA U KRETANJU LIJEKA U ORGANIZMU JE NJEGOV PROLAZI KROZ STANIČNE MEMBRANE. PROLAZ OVISI O FIZIKALNOKEMIJSKIM SVOJSTVIMA LIJEKA I O GRAĐI MEMBRANE

PROLAZ LIJEKOVA KROZ LIPIDNE MEMBRANE II

PASIVNA DIFUZIJA ILI PROLAZ POSREDOVAN PRIJENOSNICIMA

GLAVNI ČIMBENIK PROLAZ LIJEKA KROZ MEMBRANU PASIVNIM DIFUZIJOM JE LIPOSOLUBILNOST SAME MOLEKULE

VEĆINA LIJEKOVA - SLABE KISELINE ILI BAZE: NJIHOVO STANJE IONIZACIJE VARIRA PREMA pH SREDINE (Henderson-Hasselbalch jednadžba)

PROLAZ LIJEKOVA KROZ LIPIDNE MEMBRANE III

SAMO NEIONIZIRANI OBLICI: PROTONIRANI OBLIK SLABE KISELINE [AH] ILI NEPROTONIRANI OBLIK SLABE BAZE [B ] MOGU PROLAZITI KROZ LIPIDNE MEMBRANE; pH particijski koeficijent

pH PARTICIJSKI KOEFICIJENT: SLABE KISELINE IMAJU SKLONOST KUMULACIJE U SREDINI S VISOKIM pH, ZA BAZE OBRNUTO

TRANSPORT POSREDOVAN POSREDNICIMA: bubrežni tubul, epitel probavnog sustava; NEKI LIJEKOVI KEMIJSKI SLIČNI ENDOGENIM TVARIMA

VEZANJE LIJEKA ZA PROTEINE PLAZME

VEZANJE ZA ALBUMINE PLAZME - UGLAVNOM KISELI LIJEKOVI (PRIBLIŽNO DVIJE MOLEKULE LIJEKA ZA JEDNO VEZNO MJESTO)

Β – GLOBULIN I KISELI GLIKOPROTEIN TAKOĐER VEŽU NEKE LIJEKOVE – UGLAVNOM BAZIČNI LIJEKOVI

PONEKAD MOŽE DOĆI DO ZASIĆENOSTI VEZNIH MJESTA – NELINEARNI ODNOS IZMEĐU DOZE I KONCENTARCIJE SLOBODNOG (NEVEZANOG) LIJEKA

INTENZIVNO VEZANJE ZA PROTEINE PLAZME – USPORENA ELIMINACIJA LIJEKA (METABOLIZAM I/ILI IZLUČIVANJE GLOMERULARNOM FILTRACIJOM

KOMPETICIJA IZMEĐU LIJEKOVA ZA VEZNA MJESTA NA PROTEINIMA – MOŽE BITI KLINIČKI ZNAČAJNO

FARMAKOKINETIKA

APSORPCIJA ulazak lijeka u krv

RASPODJELA (DISTRIBUCIJA) raspodjela po organima i tkivima

METABOLIZAM (BIOTRANSFORMACIJA) razgradnja – kemijske promjene

ELIMINACIJA IZLUČIVANJE

APSORPCIJA

PRIJELAZ LIJEKA S MJESTA PRIMJENE U KRV: definicija vrijedi za sve načine primjene osim za intravenski)

GLAVNI NAČINI PRIMJENE:

oralni

sublingvalni

primjena preko drugih površina epitela: koža, rožnica, slunica nosne šupljine

Inhalacije

Injekcije

• supkutana

• intramuskularna

• intravenska

• intratekalna

ORALNA PRIMJENA I

ČIMBENICI KOJI UTJEČU NA APSORPCIJU:

A. TONUS PROBAVNOG SUSTAVABOLESTI (MIGRENA, ATROFIČNE PROMJENE SLUZNICE), LIJEKOVI (METOKLOPRAMID – UBRZAVA, BLOKATORI MUSKARINSKIH RECEPTORA USPORAVAJU)

B. PROTOK KRVI U SPLANHNIČKOM PODRUČJU HIPOVOLEMIČKI ŠOK

C VELIČINA ČESTICA I FARMACEUTSKE FORMULACIJE DIGOKSIN, RETARD TABLETE, KAPSULE

D. FIZIKALNOKEMIJSKI ČIMBENICI

INTERAKCIJE NA MJESTU APSORPCIJE (TETRACIKLINI-ANTACIDI)

ORALNA PRIMJENA II

LIJEKOVI KOJI SU MALE LIPOSOLUBILNOSTI, UKLJUČIVO ONE KOJI SU JAKE KISELINE ILI BAZE, OPĆENITO SE SE SLABO APSORBIRAJU IZ

CRIJEVA

BIODOSTUPNOST: dio lijeka (doze-djelatne tvari ) primijenjenog ekstravaskularno, koji je dosegao sistemsku cirkulaciju. Kod oralne primjene može biti mala, zbog nekompletne apsorpcije, ili metabolizma lijeka u stijenci crijeva ili jetre (učinak prvog prolaza lijeka kroz jetru- LIDOKAIN, NITROGLICERIN), prije nego lijek stigne u sistemsku cirkulaciju

BIOEKVIVALENTNOST: podrazumijeva zamjenu jedne formulacije lijeka s drugom, bez klinički nepoželjnih posljedica

OSTALI NAČINI PRIMJENE I

SUBLINGVALNA PRIMJENA – gliceriltrinitrat

REKTALNA PRIMJENA – lokalni ili sistemski učinci

PRIMJENA NA EPITELNE POVRŠINE

– koža: steroidi, “flasteri estrogena”, organskofosforni spojevi

- nazalni sprejevi: antidiuretski hormon, kalcitonin, gonadotropin- oslobađajući hormon

- očne kapi: timolol, liječenje glaukoma

- inhalacije: steroidi, bronhodilatatori, ipratropium bromidum

0STALI NAČINI PRIMJENE II

INJEKCIJE:

iv. nema apsorpcije

sc. i im. injekcije lijekova obično uzrokuju brži učinak u usporedbi s oralnom primjenom, brzina (veličina) apsorpcije ovisi o mjestu injekcije i lokalnom protoku krvi, odnosno o difuziji kroz tkiva i njegovom

uklanjanju pomoću lokalne cirkulacije

intratekalne (subarahnoidalni prostor): metotreksat, regionalna anestezija i bupivakain

Metode za odgođenu (usporenu) apsorpciju: dodavanje adrenalina lokalnim anesteticima, prokain penicilin (slabo topiva sol penicilina), esterifikacija steroidnih hormona

RASPODJELA (DISTRIBUCIJA)

Voda u tijelu se raspodjeljuje u četiri glavna odjeljka; u odnosu na tjelesnu težinu:

Plasma – 5% Lijekovi koji nisu liposolubilni

Intersticijska tekućina – 16% Lijekovi koji nisu liposolubilni

Unutarstanična tekućina – 35% Lijekovi koji su liposolubilni

Transstanična tekućina - 2% Lijekovi koji su liposolubilni

Masno tkivo - 20% Lijekovi koji su liposolubilni

Volumen distribucije (Vd) (raspodjele) konstanta je proporcionalnosti, koja označuje odnos između količine lijeka u tijelu i koncentracije u plazmi i predstavlja mjeru za opseg distribucije.

- Volumen što bi ga lijek zauzimao kada bi koncentracija bila svugdje jednaka kao u krvi.

METABOLIZAM

JETRA, (NEKI LIJEKOVI U PLAZMI: SUKSAMETONIJ)

FAZA I: OKSIDACIJA, REDUKCIJA, HIDROLIZA. SUDJELUJU ENZIMI CITOKROMA P450. REAKCIJE OKSIDACIJE UZROKUJU I

ENZIMI IZVAN SUSTAVA CITOKROMA P450 (ALKOHOL I ALKOHOLNA DEHIDROGENAZA).

NASTAJU VIŠE REAKTIVNE MOLEKULE (FARMAKOLOŠKI AKTIVNE, TOKSIČNE, KANCEROGENE)

FAZA II: REAKCIJE SINTEZE (KONJUGACIJE): GLUKURONSKA KISELINA, SUMPORNA, GLUTATION

NASTAJU INAKTIVNI SPOJEVI KOJI SEL LAKŠE IZLUČUJU; TOPIVI U VODI I IONIZIRANI

INDUKCIJA MIRKOSOMALNIH ENZIMA

IZRAŽEN METABOLIZAM PRVOG PROLAZA

PRIMJERI LIJEKOVA KOJI IMAJU AKTIVNE ILI TOKSIČNE METABOLITE

INAKTIVNI LIJEK AKTIVNI METABOLIT TOKSIČNI

AZATIOPRIN MERKAPTOPURIN

KORTIZON HIDROKORTIZON

PREDNIZON PREDNIZOLON

ENALAPRIL ENALAPRILAT

CIKLOFOSFAMID FOSFAMID AKROLEIN

AKTIVNI LIJEK AKTIVNI METABOLIT TOKSIČNI

DIAZEPAM NORDIAZEPAM,OKSAZEPAM

HALOTAN TRIFLUOROCTENAKISELINA

PARACETAMOL n-ACETIL-p-BENZOKINON IMIN

IZLUČIVANJE LIJEKOVA BUBREGOM

VEĆINA LIJEKOVA OSIM ONIH VEZANIH NA PROTEINE U PLAZMI SE SLOBODNO FILTRIRA U GLOMERULIMA

MNOGU LIJEKOVI (KISELINE I BAZE) SECERNIRAJU SE U TUBULIMA BUBREGA, BRZO SE IZLUČUJU

LIPOSOLOBILNI LIJEKOVI – REAPSORPCIJA PASIVNOM DIFUZIJOM KROZ TUBULE NATRAG U KRV

UTJECAJ ph URINA NA IZLUČIVANJE KISELINA I BAZA

IZLUČIVANJE LIJEKOVA PUTEM BUBREGA NAROČITO VAŽNO U STARIJIH OSOBA I BOLESNIKA S BOLEŠĆU BUBREGA.

FARMAKOKINETIKA

U MNOGIH LIJEKOVA OPADANJE KONCENTRACIJE U PLAZMI JE EKSPONENCIJALNO I ODREĐENO JE POLUVIJEKOM LIJEKA U PLAZMI

POLUVIJEK U PLAZMI JE UPRAVNO PROPORCIONALAN S VOLUMENOM DISTRIBUCIJE, A OBRNUTO S UKUPNIM KLIRENSOM

PRI PRIMJENI OPETOVANIH DOZA ILI PRIPRAVAKA S PRODUŽENIM OTPUŠTANJEM, KONCENTRACIJA U PLAZMI DOSTIŽE RAVNOTEŽNO OSCILIRANJE UNUTAR 3-5 POLUVIJEKOVA U PLAZMI.

NEKI LIJEKOVI – NEEKSPONENCIJALNA KINETIKA ZASIĆENJA

ČIMBENICI KOJI MODIFICIRAJU DJELOVANJE LIJEKOVA

GLAVNI UZROCI VARIJABILNOSTI: dob, genski čimbenici, etnički čimbenici, imunološki čimbenici, patološka stanja (jetra, bubreg), trudnoća, reakcije idiosinkrazije, interakcije

ETNIČKI UTJECAJ

UTJECAJ DOBIBUBREZI (NOVOROĐENČAD I STARIJE OSOBE)JETRA (NOVOROĐENČAD I STARIJE OSOBE)

TRUDNOĆA: smanjena koncentracija albumina, lipofilne molekule, heparin male molekularne mase

GENSKI ČIMBENICI (mutacije)manjak GLUKOZA-6-FOSFAT-DEHIDROGENAZE veća

otpornost prema malariji, ali i povećana sklonost hemolizi eritrocita

UTJECAJ GENA NA METABOLIZAM LIJEKOVAIZONIJAZID, KOLINESTERAZA

IDIOSINKRAZIJA (kvalitativno neobičan /nenormalan/ i uglavnom štetan učinak lijeka), javlja se u vrlo malo pojedinaca; nastaju pri malim dozamaKloramfenikol, manjak glukoza 6-fosfat-dehidrogenaze, antimalarici,

Sulfonamidi

UTJECAJ BOLESTI – nefrotski sindrom albumini hipotireoidizam

INTERAKCIJE LIJEKOVA

VRSTE TOKSIČNOSTI LIJEKOVA

TOKSIČNI UČINCI LIJEKOVA : VEZANI UZ GLAVNI FARMAKOLOŠKI UČINAKNISU VEZANI UZ GLAVNI FARMAKOLOŠKI UČINAK

NEKI NEPOŽELJNI UČINCI KOJI NASTAJU UZ UOBIČAJENE TERAPIJSKE DOZE SU NEPREDVIDIVI, OZBILJNI

NEPOŽELJNI UČINCI KOJI NISU VEZANI ZA GLAVNI MEHANIZAM DJELOVANJA UZROKOVANI REAKTIVNIM METABOLITIMA I/ILI IMUNOLOŠKIM REAKCIJAMA