FARMAKOLOGIJA HORMONOV

KATARINA čERNE

Inštitut za farmakologiji in eksperimentalno toksikologiji Medicinska fakulteta UL

Predavanje za študente zdravstvene nege in babištva 16. marec 2010

Vsebina predavanja

Hormonalni sistemZdravila za zdravljenje sladkorne bolezniZdravila za bolezni ščitniceSpolni hormoni in zdravila

Hormonalni sistemhormonalni sistem = endokrini sistem

(grš.: endon = znotraj; krinien = izločati)

(Vir: Stušek P. Fiziologija človeka, 8. natis. DZS 2008.)

Žleze z notranjim izločanjem

Lega posameznih žlez z notranjim izločanjem. (Vir: Stušek P. Fiziologija človeka, 8. natis. DZS 2008.)

VRSTE HORMONSKIH ZDRAVIL:

Hipotalamični hormoni Hipofizni hormoniZdravila za bolezni ščitniceZdravila za uravnavanje homeostaze kalcija (obščitnica)Kortikosteroidi (nadledvična žleza)Zdravila za zdravljenje diabetesa (trebušna slinavka)Hormoni trebušne slinavkeSpolni hormoni

Hipofiza - ’’gospodar žlez’’

Hipofiza (možganski podvesek) uravnava delovanje drugih žlez z notranjim izločanjem, a je pod nadzorom hipotalamusa.

Zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni

Zdravila za zdravljenje sladkorne bolezniOpredelitev bolezni (Diabetes mellitus)

Trebušna slinavka (pankreas)Uravnava homeostazo sladkorja v krvi s pomočjo insulina in glukagona.

Diagnostična merila (laboratorijsko določanje glukoze v krvi + klinična slika in zapleti).

Tipi sladkorna bolezen (Tip I, Tip II in nosečnostna sladkorna bolezen).

Zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni- insulin in analogi- peroralni antidiabetiki (hipoglikemiki)

Zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni med nosečnostjo

Opredelitev sladkorne bolezni

Za sladkorno bolezen je značilna povišana koncentracija glukoza v krvi =hiperglikemija, ki nastane zaradi:pomankljivega izločanja insulinazmanjšana občutljivost organizma na insulin ali obojega

V Sloveniji je okrog 90.000registriranih bolnikov ali 4,5 % prebivalstva.

Trebušna slinavka (pankreas)Leži v zgornji levi četrini trebušne votline in se razširja od črevesne krivine, ki je

tik za izhodom črevesa iz želodca.

Slika: Lega in zgradba trebušne slinavke. V tkivu je mnogo žleznih celic, ki sestavljajo Langerhansove otočke: celice B (ali β) izločajo insulin, celice A pa izločajo glukagon. (Vir: Stušek P. Fiziologija človeka, 8. natis. DZS 2008.)

Trebušna slinavka – uravnavanje glukoze v krvi

Slika: prikaz regulacije koncentracije glukoze v krvi s hormonoma trebušne slinavke.(Vir: Stušek P. Fiziologija človeka, 8. natis. DZS 2008.)

Insulin – sinteza in sproščanje

Insulin se začne pospešeno tvoriti (počasen odgovor) in izločati (hiter odgovor), ko se koncentracija glukoze v krvi poveča (= hiperglikemija).

Ostali stimuli, ki pospešijo izločanje:- amino kisline- maščobne kisline- gastrointestinalni hormoni (gastrin, sekretin,…)- parasimpatik- zdravila: sulfonilsečnine, meglitinidi

Vloga insulina – ustvarja ’’energijsko zalogo’’

Poveča prepustnost celičnih membran za glukozo, zaradi česar jo celice (mišične, maščobne) hitreje prevzemajo in izkoriščajo v celičnem dihanju, ki daje celici energijo za življenje; če je ne dobi propade.

Stimulira prevzem aminokislin v mišične celice, iz katerih celice tvorijo lastne beljakovine.

Stimulira sintezo maščobnih kislin in trigliceridov v maščobnih in jetrnih celicah.

Če se vsa glukoza ne porabi, stimulira nastanek glikogena v mišičnih in jetrnih celicah.

Dolgodobni učinki: stimulira rast in razvoj fetusa.

Diagnostična merila – laboratorijsko določanje glukoze v krvi

Diagnostični kriteriji za ne-nosečniški diabetesFST=‘’fasted plasma glucose’’; OGTT = oralno glukozni tolerančni test; MBG=mejna bazalna glikemija; MTG=motena toleranca za glukozo(Vir: Kocjančič, A.Interna medicina, 3. izdaja.)

Glukoza v venski plazemi

Diabetesmmol/l (mg/dl)

Preddiabetes(MBG, MTG)mmol/l (mg/dl)

Normalnommol/l (mg/dl)

Na tešče (FPG) > 7(> 126)

7 > FPG > 6.1(126>FPG>109)

< 6.1(< 109)

Po obroku (OGTT)2 h / 75mg Glu

> 11.1(>200)

11.1 >OGTT> 7.8(200>OGTT>140)

< 7.8(< 140)

Diagnostična merila – klinični znaki

Sladkorna bolezen – simptomi in akutni zapleti

Celice ne morejo izrabljati glukoze

razgradnja lipidov + proteoliza mišic hujšanje

šibkoststrupene snovi(ketonska telesa) ketonemija

ketonurijaketoacidoza

koma in smrt

Koncentracija glukoze v krvi ne pade

hiperglikemija

glikozurija

poliurija pogostouriniranje

dehidracija

žeja in povečano pitje tekočine

Sladkorna in kronični zapleti

Kronična hiperglikemija povzroča kronično okvaro ali celo odpoved delovanja različnih organov ali tkiv:

- oči (retinopatija)- ledvica (nefropatija)- živci- arterije

Bolezni malih žil prizadanejo predvsem mrežnico, ledvica in preiferno živčevje. Bolezni velikih žil pa vodijo v trombolitične zapleti (zaradi povečane količine lipidov v krvi).

Vrste sladkorne bolezniSladkorna bolezen tipa I (insulinsko odvisen diabetes)Nastane zaradi avtoimunskega uničenja celic B v trebušni slinavki, ki zato preneha izločati insulin. Običajno se razvije do 30. leta. Bolniki na začetku nimajo prekomerne telesne teže. Nujna takojšnja zdravniška obravnava / zdravljenje.

Sladkorna bolezen tipa II (insulinsko neodvisen diabetes)Nastane zaradi pomanjkljivega izločanja insulina in/ali nezadostnega odzivanja telesnih celic (predvsem mišičnih) na njegovo delovanje. Je najpogostejša oblika. Ogrožena skupina: po 40. letu; prekomerna telesna teža; sladkorna bolezen v družini, itd. Razvija se počasi.

Vrste sladkorne bolezni

Nosečnostna sladkorna bolezen (gestacijski diabetes)Navadno je začasna in izgine po porodu, a se lahko pri naslednji nosečnostni ali pozneje v življenju ponovi. Ogrožena skupina: prekomerna telesna teža; sladkorna bolezen v družini.

Komplikacije med nosečnostjo so povezane z večjim številom spontanih splavov in poznih intrauterinih smrti. Slabo urejena sladkorna bolezen je teratogena. Poslabša stanje njenih kroničnih zapletov.

1. Stalna kontrola glukoze (večkratdnevna).2. Intenzivno spremljanje stanja matere in otroka.

Zdravila za zdravljenje diabetesaInsulin in analogi

Peroralni antidiabetiki1. Sulfonilsečnine (npr. glibenklamid)2. Meglitinidi (npr. repaglinid)3. Bigvanidini (npr. metformin)4. Tiazolidindioni (npr. rosiglitazon)5. Zaviralci glukozidaze alfa (npr.akarboza)

Klinična uporaba zdravil za diabetes Insulin:

1. sladkorna bolezen tipa 12. v nujnih primeri: hiperglikemija (npr. ketoacidoza)3. v nujnih primerih: hiperkaliemija4. kratkotrajna uporaba pri sladkorna bolezen tipa 2 pri

operacijah, infekcijah, miokardnem infarktu.5. mnogo bolnikov s sladkorna boleznijo tipa 2 sčasoma

potrebuje insulin6. nosečnostna sladkorna bolezen, katere ne moremo

kontrolirati samo s prehrano

Peroralni antidiabetiki:1. Sladkorna bolezen tipa 2

Insulin Po sestavi ločimo humane insuline in njihove analoge.Aplikacija: vbrizgavamo jih v podkožje, mišico ter v nujnih primerih v veno.

Prikaz injiciranja insulina:http://www.bd.com/us/diabetes/page.aspx?cat=7001&id=7258

InsulinInsulinske preparate ločimo po trajanju delovanja.

Funcionalna insulinska terapija (FIT): bazalni + prandialni insulin

Insulin – neželeni učinkiNajpomembnejši je hipoglikemija - resna vodi v komo in smrt (>1 mmol/l) !Ostali: preobčutljivost (izredno redka), edemi (na začetku, ki spontano izzvene).

Znaki hipoglikemije so dveh vrst: adrenergični in nevroglikopenični.Opozorilni - adrenergični Nevroglikopenični – pomanjkanje glukoze v

možganih (2,2 – 2,5 mml/l – individualna meja)

tresenje rok,znojenje,nemir,razbijanje srca.

slaba sposobnost koncentracije,občutek prazne glave,lakota,težave pri govorjenju, mravljinčenje jezika in okrog ust,nerodnost kretenj,zmedenost.

Peroralni diabetiki - sulfonilsečnine

Delovanje:- spodbujajo izločanje insulina izcelic B trebušne slinavke ( ne panjegove sinteze).

Neželeni učinki: - najnevarnejši je hipoglikemija; zlasti pri starejših bolnikih, ki se

neredno hranijo.

Vir slike: www.endotext.org/.../diabetes16/diabetes14.html

Peroralni diabetiki - meglitinidi

Delovanje:- spodbujajo izločanje insulina izcelic B trebušne slinavke ( ne panjegove sinteze).

Razlika proti sulfonilsečninam:spodbudi začetno hitro fazo izločanjaUravnavanje hiperglikemije po obrokih hrane.

Neželeni učinki: Lahko pride do hipoglikemije, ki pa ni huda in dolgotrajna kot pri sulfonilsečninah.Kontraindikacija: napredovalo popuščanje ledvičnega delovanja.

Vir slike: www.endotext.org/.../diabetes16/diabetes14.html

Peroralni diabetiki - bigvanidini

Delovanje:- inhibirajo spuščanje glukoze iz jeter!!- povečajo privzem glukoze v mišice

Lahko jih kombiniramo s sulfonilsečninami.

Neželeni učinki: - prebavne motnje (anoreksija, driske, bruhanje, slabost…)- lakatacidoza (izjemno redka, posledica neupoštevanja kontraindikacij, npr.: ledvična in jetrna okvara, popuščanje srca,..)Kontraindicirani v nosečnosti.

Vir slike: www.endotext.org/.../diabetes16/diabetes14.html

Peroralni diabetiki - tiazolidindioni

Delovanje:- povečajo občutljivost perifernih tkivza insulin, s čimer povečajo poraboglukoze v mišicah in maščevju!!- inhibirajo spuščanje glukoze iz jeter

Uporaba le v kombinaciji s sulfonilsečninami in metforminom.

Neželeni učinki: - periferni edemi- porast telesne mase- jetrna okvara (Občasno izvajati jetrne teste!)Kontraindicirani med nosečnostjo, dojenjem in pri otrocih.

Vir slike: www.endotext.org/.../diabetes16/diabetes14.html

Peroralni diabetiki – zaviralci alfa-glikozidaz v tankem črevesu

Delovanje:- z inhibicijo prebavnega encimaalfa-glukozidaze, upočasnijo prebavo ogljikohidratne hrane v črevesju, kar upočasni njihov priliv v kri po obroku.

Neželeni učinki: - prebavila: flatulenca (nabiranje plinov v črevesju), driske, kolike.

Vir slike: www.endotext.org/.../diabetes16/diabetes14.html

Zdravila in sladkorna bolezen v nosečnostiV Sloveniji je v 4 od 1000 nosečnosti prisotnaprednosečnostna bolezen, pri približno 30 od 1000 nosečnic pa nastane v nosečnosti.Med nosečnostjo: Intenzivna insulinska terapija za vse bolnice z boleznijo tipa 1 in tipa 2 (večkratdnevno dajanje, insulinska črpalka, povečanje odmerka za več kot 100%, samokontrola).Pred porodom: večkratdnevno dajanje kratkodelujočega insulina.Med porodom: infuzija glukosalinične raztopine z dodatkom kratkodelujočega insulina.Po porodu odmerek zmanjšamo.

Nadledvična žleza – vpliva na raven glukoze Iz skorje nadledvične žleze se sproščajo glukokortikoidi, ki vplivajo na raven glukoze v krvi. Zaradi njihovega delovanja se začne v tarčnih celicah tvoriti glukoza.

Glukoza nastane s sintezo iz aminokislin in maščob, ter ne iz glikogena. Tako glukokortikoidi poskrbe za energijo tudi med stradanjem, ko ogljikovih hidratov primanjkuje.

Glukokortikoidi se sproščajo v stiski, ker na nadledvično žlezo vpliva živčevje - ACTH (AdrenoCortikoTropni Hormon) se izloča iz hipofize. Izločanje ACTH pa uravnava adenokortikotropin sproščujoči hormon iz hipotalamusa.

Neželeni učinek kortikosteroidov je hiperglikemija in včasih diabetes.

Zdravila za zdravljenje bolezni ščitnice

Ščitnica - vloga, hormoni, bolezniŠčitnica (tiroidea)

1. Stimulira presnovo vseh snovi. 2. V času razvoja potrebna za normalno rast in razvoj predvsem

možganov in dozorevanje reprodukcijskih organov.- Hormona: tiroksin = tetrajodtironin (T4), trijodtironin (T3).

Bolezni ščitnice:- hipertiroza (npr. bazedovka=Gravesova bolezen)- hipotiroza (npr. golša)

ŠčitnicaSproščanje ščitničnih hormonov (T4, T3) izzove ščitnico spodbujajoči hormon (TSH) iz hipofize. Izločanje TSH pa uravnava ščitnični hormon sproščujoči hormon iz hipotalamusa.

Hormona: tiroksin = tetrajodtironin (T4) trijodtironin (T3).Periferno se T4 pretvori v T3.Sestavni del ščitničnih hormonov je jod.

Lega ščitnice in prerez tkiva. V ščitničnih foliklih je neaktivvni hormon tiroksin, ki se po sprostitvi aktivira. (Vir:Stušek P. Fiziologija človeka, 8. natis. DZS 2008.)

Bolezni ščitnice – hipertiroza (hipertiroidizem)Sindrom - preveč ščitničnih hormonov (T4 ,T3.), redko preveč TSH.Najbolj običajna oblika je bazedovka (Gravesova bolezen), ki je avtoimunska bolezen.

V Sloveniji 30-35 primerov na 100.000 prebivalcev.Pri ženskah 5-10x pogostejša.Pogostejša v poporodnemobdobju.

Bolezni ščitnice – hipotiroza (hipotiroidizem)Sindrom - premalo ščitničnih hormonov (T4 ,T3.).

Posledica prirojene oblike(ali v zgodnjem postnatalnemobdobju) je kretenizem.

Pridobljena oblika pri odraslih je Hashimotov tiroiditis, ki jeavtoimunska bolezen.

Zdravila za zdravljenje bolezni ščitnice

Hipertiroza – tirostatiki:- tioureileni (propiltiouracil, karbimazol, metimazol)- radioaktivni jod = radiojod (131I),- kalijev jodid (Lugol)

Hipotiroza: - L-tiroksin (T4), - liotironin (T3)

Zdravila pri hipertirozi – radiojod (131I)Aplikacija: zaužitje, enkraten odmerek

Delovanje:V ščitnico pride kot navadni jod preko jodidnih kanalov. Pri razpadu oddaja beta in gama delce: Beta delci (doseg 1-2 mm) povzročajo nekrozo celic folikla ter s tem uničenje tkiva. Gama delci (doseg nekaj metrov) so glavna vir obremenitve bolnika in okolice (ambulantno do 550 MBq, hospitalizacija od 550 do 950 MBq). Razpolovni čas 8 dni (radioaktivnost izgine po 2 mesecih).

Neželeni učinki: - hipotiroza (enkrat letno moramo spremljati bolnika klinično in laboratorijsko)

Kontraidikacije: nosečnost in dojenje (zaradi potencialne nevarnosti za plod), otroci.Teoretično lahko povzročijo karcinom ščitnice.

Zdravila pri hipertirozi – tioureileniAplikacija: zaužitje

Predstavniki: propiltiouracil, karbimazol, metimazol

Delovanje:Prepreči sintezo ščitničnih hormonov z inhibicijo encima ščitnična peroksidaza, ki katalizira organifikacijo joda (jodiranje tirozina). Propriotiozil inhibira tudi pretvorbo T4 v T3 . Delovanje je zakasnelo –3 do 4 tedne.

Neželeni učinki: Resen je agranulocitoza, ki se pojavi nenadoma (0.5% pri propiltiouracilu). Blagi so urtikarije, rdečica, bolečine v sklepih, prehodna granulocitopenija. Lahko delujejo imunosupresivno.

Prehajajo čez posteljico in v mleko (manj propiltiouracil).

Zdravila pri hipertirozi Jod/jodid

Aplikacija: zaužitjePogosta ga dajemo v obliki kalijevega jodida (Lugol).Delovanje:Začasno inhibira izločanje ščitničnih hormonov (10-14 dni). Mehanizem ni jasen.Neželeni učinki: Znaki podobni prehladu.

Blokatorji receptorjev beta

Propranolol za zmanjšanje kardiovaskularne motnje, ki so posledica hipertiroze; zmanjšuje tudi tremor in deluje blago anksiolitično.

Zdravila pri hipotirozi L-tiroksin (T4)

Aplikacija: zaužitjeDeluje enako kot endogenitirozin.Standardna nadomestna terapija za endogeni tiroksin.

Liotironin (T3)

Aplikacija: zaužitje, intravensko pri hipotirotični komiDeluje enako kot endogeni trijodotironin.Zdravilo izbire pri hipotirotični komi, pri kateri pride do izgube zavest in kome.

Predoziranje: poleg znakov in simptomov hipertiroze, tveganje za angino pektoris, motnje ritma ali celo srčno odpoved.

Spolni hormoni in zdravila

Ženski spolni hormoniEstrogeni:

Sinteza v jajčnikih, placenti (malo v testisih, nadledvični žlezi).Predstavniki:

1. Endogeni: estradiol (glavni predstavnik), estron, estriol.2. Sintetični: etinilestradiol, mestranol, stilbestrol.

Progestogeni:Sinteza v jajčnikih, placenti (malo v testisih, nadledvični žlezi).Predstavniki:

1. Endogeni: progesteron2. Sintetični: medroksiprogesteron, noretistaron

Estrogeni in antiestrogeni

Klinična uporaba:Estrogeni- Nadomestna terapija:

- primarna amenoreja (npr. Turnerjev sindrom)- sekundarna amenoreja (menopavza)

- KontracepcijaAntiestrogeni- Rak dojke (tamoxifen)- Spodbujevalci ovulacije pri neplodnosti (klomifen)

Progestogeni in antiprogestogeniKlinična uporaba:

Progestogeni- Kontracepcija

- z estrogeni v kombiniranih oralnih kontraceptivih- samo progesteron (pilule, injiciranje, implantant)

- Nadomestna estrogenska terapija (skupaj z estrogenom) pri ženskah z intaktno maternico- Endometrioza- Endometrijski karcinom

Endometriozahttp://www.swec.com.au/endom.htm

Antiprogestogeni- Medicinska prekinitev nosečnosti (mifepriston) v kombinaciji s prostaglandinom (npr. gameprost)

Moški spolni hormoni - androgeniAndrogeni:

Sinteza v intersticijskih celicah testisov (malo v jajčnikih, nadledvični žlezi).

Predstavniki:Endogeni: testosteron, hidroksitestosteron (glavna predstavnika), androstendion, dehidroepiandosteron (šibkejša predstavnika).

Androgeni in antiandrogeniKlinična uporaba:

Androgeni (preparati testosterona)- Nadomestna terapija

- zmanjšano izločanje hormonov zaradi bolezni hipofize ali testisov- po ovariektomiji

Antiandrogeni- Karcinom prostate (npr. flutamid)- Benigna hipertofija prostate (zaviralci testosteron-5-alfa reduktaze)

Zdravila za uravnavanje krčenje maternice

Zdravila za spodbujanja krčenja maternice (npr. oksitocin, ergometrin).

Simpatikomimetika za zaviranje prezgodnjega in čezmernega krčenja maternice (npr. ritodrin).

Kontraceptivi

Oralni- kombinacija estrogena s progestagenom- sami progestageniUporablja jih 20% žensk v rodni dobi.

Ostali režimi kontracepcije- urgentna (postkoitalna) kontracepcija- dolgodelujoča s samin progestagenom

Oralni kontraceptivi – kombinirane ’’pilule’’

Vsebujejo estrogen in progestagen. Jemljemo jih 20-21 dni neprekinjeno in nato prekinemo 6-7 dni, da se lahko pojavi menstruacija.

Mehanizem delovanja:1. Estrogen inhibira izločanje FSH iz hipofize

(preko negativne povratne zveze) in zavrerazvoj jajčnega folikla.

2. Progestagen inhibira izločanje LH iz hipofize in prepreči ovulacijo. Obenem spremeni sestavo cervikalne sluznice, kar zavre prehod spermijev.

3. Estrogen in progestagen spremenita endometrium, da je manj sprejemljiv za implantacijo.

Oralni kontraceptivi – kombinirane ’’pilule’’Neželeni učinki:

Običajni: porast teže, slabost, depresija, pigmentacija kože, akne. Pojavijo se pri 10-20 % žensk.Resni neželeni učinki (so redki): - tromboza, možganska in srčna kap. Če je vsebnost estrogena manj kot 50 mikrog je pojavnost tromboze majhna: 15 / 100 000 uporabnic / na leto; pri tretji generaciji progestagenov, kot sta desogestrel ali gestoden, je ta 25 / 100 000 uporabnic / leto. Faktorji tveganja: kajenje, starost več kot 35 let, okvara ožilja, nagnjenost k razvoju srčno žilnih bolezni.- hipertenzija Spremljati!- rak

Kljub temu imajo poleg preprečitve neželjene nosečnost tudi koristne učinke kot je npr. zmanjšanje možnosti raka na jajčnikih.

Oralni kontraceptivi – samo progestagenJemljemo jih vsak dan neprekinjeno Predstavniki: noretisteron, levonorgestrel.Mehanizem delovanja:Delujejo predvsem na cervikalno sluznico in s tem onemogočajo prehod spermijev. Verjetno tudi zavirajo implantacijo preko vpliva na maternično sluznico.So alternativa za ženske pri katerih je estrogen kontraindiciran, pri ženskah kjer se pojavi nepričakovano hipertenzija pri uporabi estrogena.So manj zanesljive .

Neželeni učinki: motnje menstruacijskega cikla (predvsem nepravilne krvavitve).

Ostali režimi kontracepcije

Nujna (postkoitalna) kontracepcija

Vzamemo 72 h po spolnem odnosu, ponovno po 12 urah. Predstavniki: levonorgestrel (sam ali v kombinaciji z estrogenom).Ker povzročajo slabost in bruhanje, vzamemo antiemetik npr. domperidon.

Ostali režimi kontracepcije

Dolgodelujoča s samim progestagenom Medroksiprogesteron

- aplikacija: v mišico- učinkovit in varen- neplodnost traja več mesecev, ko ga nehamo jemati- popravijo se napravilnosti v menstruacijskem cilusu

Levonorgestrel- aplikacija: podkožni implantacija v nerazgradljivi kapsuli- 5 let se počasi sprošča progestagen- pogoste so nepravilne krvavitev in glavobol

Ostali režimi kontracepcije

Režim: 24/4Yasmin3 mg drospirenon in etinilestradiol (30 mcg) Yaz 3 mg drospirenon in etinilestradiol (20 mcg)

Uporabljata se tudi za zdravljenje težav, ki jih povezujemo s predmenstrualnim sindromom (PMS).