farmakologija - predavanja
TRANSCRIPT
ZDRAVSTVENO VELEUČILIŠTE
FARMAKOLOGIJA
SESTRINSTVO
PREDAVANJA
OPĆA FARMAKOLOGIJAOsnovna literatura:
Farmakoterapijski priručnik, 3. izdanje, Med-Ekon d.d., 2000. Interna medicina, 2. izdanje, Naprijed, 1997. (4. poglavlje)Medicinska farmakologija, Medicinska naklada, 1993.
Farmakologija je znanost o lijekovima, odnosno, znanost o međudjelovanju lijeka i organizmaFarmacija je znanost i struka koja se bavi pripremom i izradom lijekovaKlinička farmakologija je specijalnost znanstvenog proučavanja djelovanja lijekova na čovjeka
Povijest moderne farmakologije Hipokrat (460-355. B. C.)
PRIMUM NON NOCERE ponekad je dobar lijek ne ništa uzimati!
Paracelsus (1493-1541): sve je otrov i ništa nije bezazleno, samo o doziranju ovisi da li je nešto otrovno ili nije!
Osler (1865): čovjek ima urođenu težnju za uzimanjem lijekova to je jedno od obilježja koje čovjeka razlikuje od životinje
Alopatija - suprotno se liječi suprotnim Giegoriy (1735-1821) puštanje krvi emetici purgativi
Homeopatija - slično se liječi sličnim Hahnemann (1755-1843) učinak lijekova povećava se njihovim razrijeđenjem
Prvi farmakološki laboratorij osnovan je 1846. godine u Dorpatu (Estonija) Rudolf Buckheim ustanovljuje farmakologiju kao eksperimentalnu struku, nasuprot
dotadašnjoj praksi prenošenja iskustvau Hrvatskoj je prvi farmakološki laboratorij osnovan 1919. godine na Šalati
Moderna klinička farmakologija Claude Bernard (1865)
moral ne zabranjuje provođenje pokusa na susjedima ili na nama samima zabranjeni su samo oni pokusi koji mogu naškoditi
Thomas Lewis (1934) principi kliničkog ispitivanja lijekova rano kliničko ispitivanje kinidina
Harry Gold (1952) čovjek je prikladna studija čovječanstva
Klinička medicina + farmakologija = klinička farmakologija
Farmakokinetika - proučava kako se lijek ponaša u organizmu od mjesta primjene do izlučivanja
2
aplikacija, distribucija, biotransformacija, eliminacijaFarmakodinamika - proučava mehanizam djelovanja lijekova; kako lijek utječe na funkcije organizma, pojačavanje ili supresija, poboljšanje bolesti, doze, nuspojaveFarmakoterapija – primjena farmakoloških spoznaja u medicinskoj praksiFarmakografija (receptura) – propisivanje lijekovaToksikologija - znanost o interakciji tvari i čovjekaFarmakopeja - propisi o sastavu, svojstvima, postupcima za ispitivanje čistoće, čuvanju lijekova Oficinalni lijekovi - farmakopejskiMagistralni lijekovi - ljekarničkiOpsolentni lijekovi - zastarjeli
LEGISLATIVA - zakoni i propisi koji su obvezatni za liječnika i farmaceuta, a osiguravaju pravilnu primjenu i postupak s lijekovima, u cilju sprečavanja štetnog utjecaja na ljude
Zakon o lijekovima i medicinskim proizvodimaZastupnički dom Sabora RH, 1997. “… ovim se Zakonom utvrđuje način ispitivanja, proizvodnje i izradbe, promet, provjera kakvoće, oglašavanje i obavještavanje, nadzor nad lijekovima i medicinskim proizvodima…” Članak 2. (Zakon o lijekovima i medicinskim proizvodima)
gotovi lijekovi - proizvodi koji se stavljaju u promet pod nazivom odabranim od proizvođača imunološki lijekovi - cjepiva, serumi, alergeni, antigeni radioaktivni lijekovi lijekovi visoke tehnologije/biotehnologije lijekovi iz ljudske krvi ili plazme - albumin, faktori zgrušavanja prirodni lijekovi lijekovi s vitaminima, odnosno mineralima tvari kemijskog, mineralnog, biljnog, životinjskog ili ljudskog podrijetla koje se koriste za
proizvodnju lijekova magistralni pripravci - pripremaju se u ljekarni prema liječničkom receptu za specifičnog
(pojedinačnog) bolesnika galenski pripravci - izrađuju se u ljekarnama do 100 dnevno, prema postupku opisanom u
farmakopeji krv i krvni sastojci
PODRIJETLO LIJEKOVA mineralno - jod, talk,… životinjsko - inzulin, antitoksin,… biljno - brokula,… kemijska sinteza - acetilsalicilna kiselina, vitamin c,… semisintetski lijekovi - prirodne ljekovite tvari koje se dodatno prerađuju
Organske prirodne ljekovite tvari - nalaze se u biljkama i životinjama, a nazivaju se više prema biološkim, nego kemijskim svojstvima
alkaloidi - bazične tvari koje sadrže dušik
3
glikozidi - spojevi različitih šećera saponini - glikozidi koji se pjene u vodi masti i masna ulja - esteri masnih kiselina (ricinus) eterična ulja - lako hlapljivi spojevi specifičnog mirisa treslovine i tanini - adstringensi gorke tvari (amara) - ksilostein, vrlo otrovan (pospješuje probavu) sluzi - viskozne tekućine (macerat sljezovog korijena) antibiotici - proizvodi mikroorganizama koji djeluju inhibitorno na rast drugih
mikroorganizamaKlasifikacija i nazivi lijekova - farmakodinamska - prema mehanizmu djelovanja - farmakoterapijska - prema medicinskoj upotrebi
Farmakodinamska farmakoterapijska
Antagonisti kalcijaAntihipertenzivi
Beta blokatoriAntihipertenzivi
Beta blokatoriAntiaritmici
Inhibitori sinteze prostaglandina Protuupalni lijekoviInhibitori sinteze prostaglandina Antitrombotici
ATC (ATK) - klasifikacija
anatomsko - terapijsko - kemijska preporuka SZO
Npr. A 10 A A → alimentarni sustav 10 → lijekovi za liječenje šećerne bolesti A → inzulin
Nazivi lijekova tradicionalni nazivi - talk, morfin, ricinus kemijski nazivi - askorbinska kiselina generički nazivi (INN) - izonijazid (izonikotinska kiselina hidrazid) zaštićena imena - Sumamed® (azitromicin)
Djelovanje i primjena lijeka
djelovanjelokalno opće
4
primjenalokalno enteralno parenteralno
na kožu na sluznicu direktno u tkivo (npr.
zglob) direktno u krvnu žilu (npr.
koronarografija)
peroralno rektalna klizma
direktno u krvni optok inhalacija pod kožu na sluznicu na kožu
Prolaz lijekova kroz stanične membrane stanične se membrane sastoje od lipida i proteina stanična je membrana selektivno propusna:
voda i neke druge molekule mogu brzo proći kroz nju, a drugih je prolaz ograničen ili spriječen
Mehanizmi prolaza lijekova kroz membranu difuzija liposolubilnost ionizacija aktivni transport olakšana difuzija pinocitoza
Biološka raspoloživost nakon peroralne primjene označava postotak lijeka koji dospije u opću cirkulaciju i raspoloživ
je za farmakološko djelovanjeBioekvivalentnost - dva su lijeka jednake bioraspoloživosti
5
Eliminacija lijekova ekskrecija nepromijenjenog lijeka biotransformacija prvi prolaz kroz jetru izlučivanje bubrezima :
glomerularna filtracija ponovna apsorpcija u tubulima tubularna sekrecija
Faze biotransformacije
1. FAZA 2. FAZA
oksidacijaredukcijahidroliza
dezaminacijapromjene na prstenu
Konjugacija s: glukuronskom kiselinom sumpornom kiselinom
aminokiselinama glutationomIZLUČIVANJE
T 1/2 - poluvrijeme eliminacije, vrijeme potrebno da se koncentracija lijeka spusti na polovicuC max - maksimalna koncentracija lijeka u krviT max - vrijeme potrebno za postizanje maksimalne koncentracije lijeka u krviAUC - površina ispod krivulje eliminacije lijeka
Receptor - mjesto u organizmu na koje djeluje lijek specifični receptori vezano mjesto lijeka regulatorni proteini
6
MODEL “KLJUČ - KLJUČAONICA”Vrste djelovanja lijekova :
agonisti ekscitatori mimetici litici antagonisti → kemijski
→ farmakokinetski → na razini receptora:
kompetitivni nekompetitivni fiziološki
Molekularni mehanizmi djelovanja lijekova fizikalnim svojstvima kemijskom reakcijom složenim biokemijskim procesima
enzimatski sustavi ionski kanali fiziološki receptori
Čimbenici koji modificiraju djelovanje lijekova doze lijekova dob i spol bolesnika vrste lijekova stanje bolesnika biološka varijabilnost nasljedna reaktivnost na lijekove tolerancija tahifilaksija somatska, fizička ili metabolička ovisnost alergija na lijekove
Istovremena primjena više lijekova sinergizam potenciranje antagonizam interakcije (farmakokinetske, farmakodinamske) polipragmazija
Neželjena i štetna djelovanja lijekova Nuspojava - štetno neželjeno djelovanje lijeka primjenjenog u uobičajenoj dozi Otrovanje - se pojavljuje kad je doza na mjestu djelovanja dovoljno velika
Štetne reakcije na lijekove otrovanje:
prevelika doza hiperreaktivnost
genetski poremećaji (idiosinkrazija)
7
karcinogenost, teratogenost, mutagenost alergije nezrelost organizma posredne štetne reakcije (npr. poremećaj crijevne flore) Istraživanje novih lijekova
farmakološko probiranje, screening farmakološki profil pretklinička istraživanja
sudbina u organizmu farmakodinamika farmakokinetika toksikologija
Klinička ispitivanja zdravi dobrovoljci kontrolirani klinički pokusi
Praćenje lijekova u kliničkoj praksi kontrolirani usporedni pokusi farmakoekonomske studije praćenje nuspojava
ALERGIJA ALERGIJSKE BOLESTI su skupina različitih kliničkih entiteta kojima je zajednička osnova imunološka upala uzrokovana interakcijom antigena i antitijela u ponovljenom kontaktu.SIMPTOMI Gornjeg respiratornog sustava:
vodenasta sekrecija iz nosa pečenje i suzenje očiju gusti gnojni sekret iz nosa
Donjeg respiratornog sustava: otežano disanje “sviranje” u prsima napadaji gušenja produktivni kašalj konzistentan sputum otežano disanje kod fizičkog napora
Simptomi vezani za kožu urtikarija svrbež oticanje ekcem u djetinjstvu opstipacija ili sluzava stolica crijevni paraziti kožne promjene kod izlaganja suncu ili hladnoći
Osnovni simptomi alergije na lijekove
8
urtikarija otok vjeđa sitan osip crvenilo otok oko zglobova Subjektivne smetnje: svrbež , pečenje, osjećaj vrućine u glavi , trnci, klonulost, mračenje , zujanje u ušima,
nesvjestica , znojenje, lupanje srca , gušenje, mučnina , proljev, povraćanje ALERGENI - potencijalno je svaka tvar kadra potaknuti alergijsku reakciju u organizmuInhalacijski alergeni uzrokuju:
rinitis astmu konjuktivitis
Ingestivni alergeni su: bjelančevine u hrani konzervansi aromatske tvari lijekovi
Injekcijski alergeni su: kontrastna sredstva lijekovi ubod insekta
Alergija na lijekove oko 5% hospitaliziranih bolesnika najčešće kožne promjene angioedem bronhospazam anafilaktički šok citotoksične reakcije (anemije, trombocitopenije, neutropenija) eksfolijativni dermatitis kontaktni dermatitis
Pseudoalergijske reakcije - po simptomima su slične alregiji, ali su različitog patomehanizma idiosinkrazija intolerancija anafilaktoidna reakcija
Diferencijalna dijagnoza alergijskih i nealergijskih nuspojava i lijekova
razlike alergijske nealergijskekoličine tvari minimalna velikakumulativni učinak nema nužankordacija farmakološkog nema prisutan
9
djelovanja nuspojavaslični simptomi davanja drugih lijekova
često rijetko
klinička slika različita tipična
HISTAMIN-biogeni amin rasprostranjen u prirodi (insekti, biljke)- kod čovjeka ga najčešće nalazimo u koži, plućima i probavnom sustavu
Učinci histamina (periferni)
mjesto receptor učinakarterije H1 kontrakcijaarteriole H1 + H2 relaksacijavezikule H1
H2kontrakcijarelaksacija
vene H1 kontrakcijaendotel H1
H1oslobađanjeporast permeabilnosti
senzorni živci H1 depolarizacijamastociti H2 smanjeno otpuštanje medijatoraželudac H2 sekrecija kiseline
Učinci histamina (središnji)H1 + H2 :
žeđ pijenje regulacija temperature sekrecija ADH krvni tlak percepcija boli
Anafilaktička reakcija nastaje kod prethodno senzibilizirane osobeAnafilaktoidna reakcija nastaje kod prvog kontakta i obično je uzrokovana idiosinkrazijomUzročnici anafilaksije:
hrana ubod insekata krv i krvi preparati serumi i vakcine lijekovi
Uzročnici anafilaktoidne reakcije: rendgenski kontrasti neki lijekovi (opioidi, ASK)
Klinička slika anafilaksije1 - 15 minuta nakon dodira s uzročnikom
10
nemir, palpitacija, svrbež, šum u ušima, kašalj, sekrecija iz nosa , urtikarija, angioedem, laringealni edem, bronhospazam, hipotenzija, šok
Liječenje anafilaksije:1. adrenalin 2. adrenalin 3. adrenalin
davati intravenski! po potrebi davati svakih 10 - 15 minuta!
4. antihistaminik 5. kortikosteroidi (preventivno!)6. aminofilin 7. kisik 8. nadoknada volumena
ANTIMIKROBNI LIJEKOVI Antimikrobni lijekovi - uništavaju (ubijaju) mikroorganizme ili zaustavljaju njihov rast
baktericidi bakteriostatici
Mehanizmi kemoterapijskog djelovanja inhibicija sinteze stanične stijenke povećanje propusnosti stanične membrane inhibicija i poremećaji u sintezi bjelančevina inhibicija sinteze nukleinskih kiselina
Sinteza stanične stijenke: odvija se u nekoliko stupnjeva antibiotici je zaustavljaju na različitim razinama Penicilini i cefalosporini
koče enzim transpeptidazu, nužan za mrežasto ispreplitanje pentapeptida stanične stijenke
Vankomicin sprečava transfer polipeptida iz citosola na polimerski lanac
Stanične membrane mikroba selektivno su propusne (slično čovjekovim) nistatin i amfotericin:
polieni bogati konjugiranim dvostrukim vezama vežu se za ergosterol u staničnoj membrani gljivica i stvaraju hidrofilne kanale kroz koje bitni
dijelovi stanica izlaze mikonazol, klotrimazol, ketokonazol,…
inhibiraju citokrom P-450 koji demetilira prekursor ergosterolaSinteza bjelančevina odvija se na ribosomima bakterijskih stanica. 70 S ribosom s podjedinicama 30 S i 50 S
aminoglikozidi se ireverzibilno vežu na 30 S pa nastaju nenormalne bjelančevine tetraciklini
vežu na 30 S i blokiraju vezanje transfer RNA za mRNA vežu se i za ribosome sisavaca!
11
klindamicin, eritromicin i kloramfenikol vežu se na 50 S Klindamicin koči početak sinteze peptidskog lanca Eritromicin sprečava elongaciju peptidskog lanca na ribosomima
Izravni inhibitori sinteze nukleinskih kiselina rifampicin inhibira sintezu bakterijske rna na dna ovisnu polimerazu kinoloni inhibiraju sintezu nukleinskih kiselina blokiranjem dna giraze
Neizravni inhibitori sinteze nukleinskih kiselina sulfonamidi sprečavaju sintezu folne kiseline, koenzima u sintezi timidina. sisavci koriste
gotovu folnu kiselinu, a mikrobi je sintetiziraju iz paba-e trimetoprim koči enzim koji reducira dihidrofolnu u tetrahidrofolnu kiselinu
Koncentracija antibiotika na mjestu infekcije mora biti 2 - 4 x veća od minimalne inhibitorne koncentracije za pojedinu bakterijuRezistencija mikroba
promjene u staničnoj stijenci bakterija koje sprečavaju ulaz antibiotika promjene na mjestu vezivanja lijeka stvaranje enzima koji razgrađuju antibiotik (penicilinaza)
GENETSKI MEHANIZMI REZISTENCIJE 1. Kromosomska - spontana mutacija gena2. Vankromosomska - plazmidi (genetski elementi)
transdukcija plazmidske DNA unutar bakteriofaga transformacija - DNA prelazi na drugu stanicu konjugacija - plazmidi prelaze s bakterije na bakteriju za vrijeme konjugacije transpozicija - prijelaz kratkih sekvencija DNA s plazmida na plazmid unutar bakterije
Odabir antibiotika • prema kliničkom iskustvu - empirijski• prema antibiogramu
SULFANOMIDI I TRIMETOPRIM - od 1935. djelotvorni protiv gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija meningokok, pneumokok, streptokok, stafilokok i gonokok su danas rezistentni brojne nuspojave - glavobolja, vrtoglavica, cijanoza, kristalurija, akutna hemolitička anemija,
agranulocitozaPENICILINI - 1928. g. kultura plijesni
izolacija aktivne tvari krajem 2. svjetskog rata. rezistencija bakterija lučenjem penicilinaze koja cijepa B-laktamski prsten. danas su rezistentni mnogi sojevi stafilokoka, pneumokoka, hemofilusa, gonokoka. alergijske reakcije - hipersenzibilizacija penicilinskom kiselinom koja nastaje cijepanjem
B-laktamskog prstena. kristalni penicilin oralni penicilini amoksicilin - prošireni spektar djelovanja - gram negativne bakterije karbenicilin - djeluje na pseudomonas piperacilin - djeluje na psedomonas i klepsijelu meticilin - otporan na stafilokoknu penicilinazu
CEFALOSPORINI su dobiveni iz filtrata aktinomiceta
12
djeluju slabije od penicilina nisu osjetljivi na penicilinazu, ali neke gram-negativne bakterije razvijaju cefalosporinaze
1. generacija - CEFALEKSIN 2. generacija - CEFUROKSIM3. generacija - CEFTRIAKSON 4. generacija - CEFOBID Virusi su intracelularno smješteni uzročnici zaraznih bolesti
ANTIVIRUSNI LIJEKOVI ne smiju oštetiti stanicu domaćina ACIKLOVIR derivat guanozina inhibira virusnu DNA - polimerazu ZIDOVUDIN je sintetski analog timidina koji inhibira HIV INTERFERONI su glikoproteini koji imaju imunoregulatorno i antiproliferativno djelovanje
FARMAKOLOGIJA BOLI Definicija boli lat. dolor BOL - neugodan osjetilni i emocionalni doživljaj povezan sa stvarnim ili potencijalnim oštećenjem
tkiva (Definicija međunarodnog udruženja za istraživanje boli Bol u ljudskom životu 66% ljudi barem jednom tijekom života osjeti bol 40% ljudi osjeća bol koja traje 6 mjeseci 1/3 populacije industrijskih zemalja boluje od kronične boli 15 - 20% ljudi ima dugotrajnu bol najčešće se radi o populaciji između 45 - 64 godine životaProvođenje osjeta boli:
nociceptori spinalni živci kralježnična moždina talamus moždana kora
Vrste boli mehanizam
nociceptorska - pobuđivanje nociceptora neuropatska - poremećaji živčanog
sustava površinska: kutana, epikritička duboka: somatska i potpornih tkiva, protopatska visceralna: iz tjelesnih šupljina u unutrašnje organe, neprecizno prezentiranaAnalgetici - smanjuju osjet boli, ali ne mijenjaju značajnije stanjeOpioidi - inhibiraju ili modificiraju prijenos bolnih impulsa u SŽSNeopioidni analgetici - sprečavaju nastajanje bolnih impulsa na periferijiEndogeni opioidi :
enkefalini (metionin enkefalin, leucin enkefalin) endorfini (b-endorfin) dinorfini (dinorfin A i B, a i b neoendorfin)
13
OPIOIDNI RECEPTORI - m, k, d
lijek receptorm k d
morfin + + +fentanil +++ + +pentazocin - N +nalokson - - -
MORFIN - učinci analgezija euforija depresija respiracije depresija refleksa kašlja mučnina povraćanje mioza ↑tonus glatkih mišića u GI spazam sfinktera Oddi tonus mokraćnog mjehura hipotenzija oslobađanje histamina
paracetamol salicilati pirazoloni derivati octene kiseline - indometacin, diklofenak derivati propionske kiseline - ibuprofen oksikami - piroksikam fenamati celeoksib
Inhibitori prostaglandina djeluju:
14
protuupalno - pretežno cox-2 analgetski - pretežno cox-1 antipiretski
Ciklooksigenaza : izoforme COX 1 - konstruktivni enzim (citoprotektivni učinak u sluznici želuca, inhibicija agregacije
trombocita) COX 2 - izomer, enzim koji induciraju medijatori upale (IL-1, TNF, mitogeni)
Prednosti selektivne inhibicije COX-2 podjednaka djelotvornost kao klasični NSAR smanjena učestalost nuspojava vezanih uz gastrointestinalni trakt
Sekundarni analgetici: antidepresivi antiepileptici sedativi psihotropni lijekovi antimigrenici mišićni relaksatori hladnoća
FARMAKOLOGIJA AUTONOMNOG ŽIVČANOG SUSTAVA Autonomni (ili vegetativni) živčani sustav upravlja osnovnim životnim tjelesnim funkcijama
cirkulacija krvi disanje probava tjelesna temperatura znojenje metabolizam
simpatički (torakolumbalni) - vlakna iz neurona u lateralnim rogovima kralj. moždine. parasimpatički (kraniosakralni) - vlakna iz mezencefalona, produžene moždine i sakralnog
dijela kralj. moždine autonomna aferentna vlakna - prenose impulse s periferije prema središnjem
živčanom sustavu autonomna eferentna vlakna -prenose impulse od središnjeg živčanog sustava prema
periferiji, završavaju na vegetativnom gangliju (preganglijska vlakna), od kojeg se prema efektornim organima šire postganglijska vlakna
Preganglijska vlakna na svojim okončinama (sinapse u ganglijima) otpuštaju acetilkolin. Acetilkolin oslobađaju i postganglijska parasimpatička i somatska motorna vlakna. Nazivaju se ko-linergička vlakna Postganglijska simpatička vlakna na okončinama oslobađaju noradrenalin. Nazivaju se adren-ergička vlakna
15
16
Agonisti kolinergičkih receptora (PARASIMPATOMIMETICI) izravno djelovanje - metakolin, karbahol, betanehol inhibicija acetilkolinesteraze - neostigmin, piridostigmin, edrofonij, pralidoksim,
organofosfatni bojni otroviAntagonisti kolinergičkih receptora
muskarinski blokatori - atropin, skopolamin, homatropin blokatori ganglija - heksametonij blokatori neuromuskularnih veza - kurare, pankuronij, suksametonij
17
Agonisti adrenergičkih receptora (SIMPATOMIMETICI) adrenalin noradrenalin izoprenalin salbutamol ritodrin
Antagonisti adrenergičkih receptora (SIMPATOLICI) blokatori alfadrenergičkih receptora - fentolamin, doksazosin blokatori betaadrenergičkih receptora propranolol, atenolol blokatori adrenergičkih neurona - rezerpin, metildopa
Lokalni anestetici – reverzibilno prekidaju prijenos podražaja u perifernim živcima rezultat je lokalna analgezija
površinska anestezija infiltracijska anestezija provodna anestezija spinalna anestezija
kokain, prokain, lidokain
FARMAKOLOGIJA BUBREGAFunkcija bubrega:
filtrira plazmu, odvaja i eliminira suvišne tvari regulira volumen i tlak krvi eliminacijom/zadržavanjem vode regulira osmolarnost tjelesnih tekućina luči enzim renin koji sudjeluje u kontroli krvnog tlaka i elektrolitne ravnoteže luči hormon eritropoetin sudjeluje u kontroli homeostaze Ca
Nefron svaki bubreg sadrži oko 1.2 miliona funkcionalnih jedinica:nefrona sastoji se od: krvnih žila, renalnog tjelešca i renalnog tubula renalni tubul se dijeli u 4 dijela:proksimalni tubul, nefronsku petlju, distalni tubul i sabirni kanalićDiuretici skupina lijekova koja se primjenjuje kako bi se promijenio volumen ili sastav tjelesnih tekućina djelovanje: uglavnom smanjuju tubularnu reapsorpciju natrijevih iona, a gubitak vode i tvari oto-
pljenih u njoj je onda pasivan proces podjela: prema mjestu njihova djelovanja duž nefrona ili prema načinu djelovanja učinak ostvaruju:
interakcijom sa spec. membranskim transportnim proteinima osmotskim učinkom - smanjuje se reapsorpcija vode interakcijom s enzimima interakcijom s hormonskim receptorima
Inhibitori karboanhidraze proksimalni tubul intezivno izlučivanje HCO3, natrija, kalija, smanjeno izlučivanje klorida > povećanje volumena
urina
18
acetazolamidTiazidski diuretici
prijelaz završnog dijela uzlaznog kraka Henleove petlje u distalni tubul inhibiraju aktivnu reapsorpciju Na > natriureza, izlučivanje klorida te kalija HIDROKLOROTIAZID, CIKLOPENTAZID po farmakološkom djelovanju slični nizu diuretika koji nisu tiazidi: KLORTALIDON,
MEFRUZID, INDAPAMIDDiuretici henleove petlje
FUROSEMID, BUMETANID kompetira kao anion za vezna mjesta klorida iz lumena tubula (blokator kloridnih iona) količina urina raste i do 30-40 ml/min blago vazodilatatorno djelovanje u bubrezima (povećana sinteza PG) linearan odnos doze i učinka
Diuretici koji čuvaju kalij - čuvaju kalij u organizmu, obično u kombinaciji s tiazidima ili diureticima Henleove petlje TRIAMTEREN, AMILORID
blokatori Na kanala s luminalne strane distalnog tubula i sabirnih kanalića (inhibicija reapsor-pcije Na u zamjenu za K+ i H+)
u kombinaciji s hidroklorotiazidom dugodjelujući
SPIRONOLAKTON, KANRENOAT steroidna jezgra kompetitivni inhibitor aldosterona čime sprečava njegove učinke na sintezu proteina ionskih
kanala te nekih enzima slab diuretički učinak nastup učinka je spor (do 72 h)
Osmotski diuretici MANITOL
u tubulima se slabo reapsorbira > povećani osmotski tlak primarnog urina > inhibirana reap-sorpcija vode
i.v. primjena: forsirana diureza razrjeđenog urina brzo sniženje intrakranijalnog te intraokularnog tlaka
Inhibitori bubrežnog tubularnog transporta organskih tvari PROBENECID
koči transport drugih organskih kiselina blokira bubrežni tubularni ekskrecijski prijenos penicilina, cefalosporina
SULFINPIRAZON inhibira ponovnu reapsorpciju mokraćne kiseline
FARMAKOLOGIJA KARDIOVASKULARNOG SUSTAVA
19
Kardiovaskularne bolesti 1. uzrok mortaliteta
Rizični faktori
reverzibilni djelomično reverzibilni ireverzibilnipušenje cigareta hiperlipedemija starenje
hipertenzija dijabetes genetikapretilost stres muški spol
tjelesna aktivnost
KARDIOTONICI (inotropni lijekovi) - kardioaktivni glikozidi, inhibitori fosfodiesteraze ANTIARITMICI - blokatori Na kanala, blokatori b receptora, blokatori Ca kanala LIJEKOVI ZA ANGINU PEKTORIS - nitrati, blokatori b receptora, blokatori Ca kanala ANTIHIPERTENZIVI - diuretici, simpatolitici, vazodilatatori, blokatori renin-angiotenzinskog
sustava HIPOLIPEMICI - inhibitori HMG-CoA reduktaze, stimulatori lipoprotein lipaze, niacin
Ca ++ ima središnju ulogu u procesu kontrakcije povećava koncentraciju Ca povećava afinitet kontraktilnih proteina prema Ca tvari koje djeluju na oba mehanizma
Inhibitori fosfodiesteraze sprečavaju razgradnju cAMP povećavaju koncentraciju Ca
AMRINONMILRINON
kratkotrajna parentalna primjena Simpatomimetici
- b 1 agonisti – DOBUTAMIN- b 2 agonisti – SALBUTAMOL- dopaminomimetici - DOPAMIN
stimulacija b receptora u srcu dovodi do povišenja cAMP-a i povećanja koncentracije Ca DOPAMIN povećava glomerularnu filtraciju i natriurezu - DA 1 vazodilatacija - DA 1 blokira oslobađanje NA - DA 2 stimulira b1receptore na srcu
doza: 2 - 4 mikrograma/kg/min Kardiotonici - digoksin, medigoksin biljka Digitalis - 1785. g. W. Withering blokiraju Na+/K+ - ATP-azu povećavaju unutarstaničnu koncentraciju Ca++
Kardiovaskularni učinci pozitivno inotropno - povećavaju snagu pozitivno batmotropno - povećavaju ekscitabilnost
20
negativno dromotropno - smanjuju brzinu provođenja podražaja negativno kronotropno - smanjuju frekvenciju srca
Poremećaji ritma uzrokuju smanjenje udarnog volumena srca bradiaritmije tahiaritmije
Mehanizmi antiaritmičkog učinka blokada Na kanala blokada Ca kanala utjecaj na K kanale blokada b receptora
Klasifikacija antiaritmika
grupa elektrofiziološki uči-nak
molekularni meha-nizam
lijekovi
I usporenje faze 0 blokada Na kanala kinidinlidocain
disopiramidpropafenon
II depresija faze 4 blokada ß receptora propanololsotalol
III produženo trajanje amjodaronIV usporeni porast u fazi
4blokada Ca kanala verapamil
diltiazem
Angina pektoris (stenokardija) sindrom boli kao posljedice ishemije miokarda uzrok: najčešće ateroskleroza koronarnih krvnih žila
Nitrati - gliceriltrinitrat, izosorbitinitrat oslobađa NO (dušični monoksid) koji u glatkim mišićima djeluje dilatacijski stimulira GTP nastaje cGMP koji uzrokuje dilataciju glatkih mišića
b blokatori koče refleksnu aktivaciju simpatikus smanjuju frekvenciju srca smanjuju kontraktilnost smanjuju potrebu miokarda za kisikom
Blokatori Ca kanala smanjuju periferni otpor smanjuju potrebu miokarda za kisikom
verapamil diltiazem nifedipin
Povišeni krvni tlak - povećan periferni otpor, povećan minutni volumen diuretici - smanjuju volumen tekućine u krvotoku simpatolitici - smanjuju vazokonstriktorni tonus simpatikusa, smanjuju minutni volumen srca vazodilatatori - dilatiraju glatke mišiće krvnih žila
21
blokatori renin - angiotenzinskog sustava - blokiraju konvertirajući enzim angiotenzina, bloki-raju angiotenzinske receptore
Hemodinamski učinci simpatolitika
hemodinamski učincisredišnji simpatikolitici blokatori neurona
α -blokatori ß - blokatori
akcija srca + - + - usporenminutni volumen + - + - umanjenperiferni otpor smanjen smanjen + -renin + - povećan smanjenvolumen srca povećan smanjen povećan
Aterosklerotski plakovi u stijenci krvnih žila sastoje se od lipida HMG-CaA reduktaza - regulira količinu kolesterola Statini blokiraju reduktazu u jetri :
lovastatin, simvastatin, provastatin, atorvastatin
FARMAKOLOGIJA PROBAVNOG SUSTAVA Ulkusna bolest ograničeno oštećenje sluznice koje prodire u mišićni sloj. pojavljuje se u onim dijelovima probavnog sustava gdje postoji želučana kiselina
jednjak želudac dvanaesnik početni dio jejunuma
Faktori koji doprinose razvoju ulkusne bolesti : pušenje alkohol jako začinjena hrana mlijeko stimulira izlučivanje želučane kiseline ulkusi su povezani s infekcijom Helicobacter pylori ili uzimanjem nesteroidnih antireumatika
Antacidi ublažavaju simptome dispepsije, gastroezofagealnog refluksa i ulkusne bolesti daju se u obliku tableta i suspenzija suspenzije su djelotvornije
Aluminijev hidroksid nakon reakcije sa želučanom kiselinom stvara aluminijev klorid i vodu u crijevu veže fosfate zbog hipofosfatemije javlja se mišićna slabost i anoreksija izaziva opstipacije
Magnezijev hidroksid u želucu se pretvara u magnezijev klorid u tankom crijevu djeluje kao osmotski laksativ
22
Kombinacija je vrlo popularna (GASTAL). Dozira se 4 - 6 puta dnevnoAntagonisti H2 receptora - inhibiraju lučenje želučane kiseline mehanizmom kompetitivne blokade H2 receptora na razini parijentalne stanice
• CIMETIDIN• RANITIDIN• FAMOTIDIN
Inhibitori protonske pumpe djeluju na H-K-ATPazu na staničnoj membrani parijetalne stanice i potpuno inhibiraju lučenje
želučane kiseline produkcija želučane kiseline obnavlja se 3 - 4 dana nakon prestanka terapije
OMEPRAZOL PANTOPRAZOL LANSOPRAZOL
Antiflatulansi DIMETIKON smanjuje površinsku napetost plinskih mjehurića pa se plinovi na prirodan način
odstranjuju iz crijeva aerofagija meteorizam priprema za dijagnostičke preglede
Antikolinergici i spazmolitici - smanjuju motilitet, sekretornu aktivnost probavnog sustava, tonus uretera, mokraćnog mjehura, relaksiraju žučni mjehur i vodove
ATROPIN MEBEVERIN TROSPIJ - nije topljiv u lipidima pa ne prodire u SŽS
Antiemetici metoklopramid
blokator centralnih dopaminskih receptora povećava prag osjetljivosti za povraćanje
antagonisti serotonina (5HT3) selektivni kompetitori 5HT3 receptora u perifernim neuronima i SŽS onemogućuju podražaj aferentnih vagalnih završetaka u probavnom sustavu i centru
za povraćanje u produženoj moždiniOndasetron, Tropisetron, GranisetronOpstipacija - odsutnost spontane stoliceKonstipacija - rijetka, mala i suha stolicaKontaktni laksativi stimulacija propulzije lokalnom iritacijom sluznice povišenje koncentracije cAMP u endotelu crijeva
BISAKODIL – DULCOLAX SENOZIDI - COLOCLENS priprema i pražnjenje crijeva prije radioloških i endoskopskih pregleda
Osmotski laksativi ne resorbiraju iz probavnog sustava
23
u kolonu se djelovanjem crijevnih bakterija razgrađuju u octenu i mliječnu kiselinu, snižavaju Ph crijeva
na taj se način izaziva lokalni hiperosmotski učinak i stimulira pražnjenje crijeva• laktuloza (Portalak)
FARMAKOLOGIJA SREDIŠNJEG ŽIVČANOG SUSTAVALijekovi koji se upotrebljavaju za liječenje središnjeg živčanog sustava nazivaju se:
opći anestetici anksiolitici sedativi (hipnotici) antipsihotici antidepresivi antiepileptici
Neurofarmaci djeluju na sinaptičku transmisiju živčanih impulsa, tako da modificiraju učinak poje-dinih neurotransmitoraNEUROTRANSMITORI
tvari prisutne u presinaptičkim okončinama aksona, oslobađaju se u sinaptičkim pukotinama, sintetiziraju se u presinaptičkoj okončini
nakon djelovanja na sinapsi, inaktiviraju se enzimima ili se povratnim transportom vraćaju u presinaptički završetak
• acetilkolin• dopamin• noradrenalin• serotonin (5-hidroksitriptamin)• gama - aminomaslačna kiselina (GABA)• glicin
FENOMEN KRVNO - MOŽDANE BARIJERE za prolaz lijekova iz krvi u mozak
prolaz lijekova ovisi o liposolubilnosti tj. particijskom koeficijentu lijeka između ulja i vode lijekovi s visokom liposolubilnošću lakše i brže ulaze u mozak
Nikotin 131Etanol 104Kofein 90Heroin 68
penicilin 1.8
Anestetici uzrokuju gubitak svijesti i osjeta inhalacijski anestetici
• plinovi (dušični oksidul)• hlapljive tekućine (eter, halotan)
intravenski anestetici• tiopenton, propanidid, ketamin
Antipsihotici su lijekovi za liječenje duševnih bolesti (psihoze)
24
• FENOTIAZINI (klorpromazin)• TIOKSANTENI (klorprotiksen) • BUTIROFENONI (haloperidol)• DIBENZODIAZEPINI (klozapin)• RISPERIDON
antipsihotici su specifični blokatori dopaminergičkih receptora, djelomično blokiraju a-adren-ergičke, muskarinske i histaminske receptore
Antidepresivi povećavaju koncentraciju nekih neurotransmitora u sinaptičkoj pukotini blokiraju povratni mehanizam u presinaptičku okončinu (serotonin i noradrenalin) serotonin i noradrenalin djeluju produženo na receptore
• Triciklički antidepresivi (amitriptilin)• Ciklički antidepresivi (maprotilin)• Inhibitori monoaminooksidaze (moklobemid)• Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (fluoksetin)
Anksiolitici uklanjaju psihičku napetost, osjećaj tjeskobe i strahaBenzodiazepini
potenciraju učinak GABA-e u SŽS povećavanjem učestalosti otvaranja kloridnih kanala. • anksiolitički• hipnotički• smanjuju mišićni tonus• antikonvulzivno djelovanje• DIAZEPAM, OKSAZEPAM
Etanol u malim dozama uvjetuje psihičku relaksaciju, blagu sedaciju, vazodilataciju, tahikardiju i porast
lučenja solne kiseline u želucu, usporava reakciju u većim je dozama motorna koordinacija poremećena, dolazi do poremećaja govora, smanjene
sekrecije vazopresina i pojačane pospanosti još veće doze uzrokuju depresiju disanja, analgezije, anestezije i kome smrt nastupa zbog depresije disanja ETANOL - CH3CH2OH
izrazito topljiv u lipidima razgrađuje se u jetri posredovanjem alkoholne dehidrogeneze:
ACETALDEHID → OCTENA KISELINA (CH3COOH) kinetika nultog reda - 10 g ETANOLA NA SAT!
ETANOL - toksičnost male doze (do 2 dl vina):
• psihička relaksacija • blaga sedacija • porast solne kiseline u želucu • “pojačano” raspoloženje
velike doze (više od 100 mg %)• poremećena motorna koordinacija • poremećaji u govoru • pojačana diureza
25
• pospanostETANOL - OTROVANJE
koncentracije 350 - 600 mg % SMRT! depresija disanja → KOMA!
Liječenje: ispiranje želuca, održavanje disanja, krvnog tlaka i temperature dok se etanol ne ragradi!Antiparkisonici i lijekovi protiv spastičnostiParkinsonova bolest tremor, rigidnost, bradikinezija, poremećaj stajanja i hodanja → nedostatak dopamina!Liječenje Parkinsonove bolesti:
lijekovi koji povisuju razinu dopamina - LEVODOPA dopaminergički agonisti - BROMOKRIPTIN lijekovi koji oslobađaju dopamin - AMANTADIN antagonisti acetilkolina - muskarinski blokatori
Antiepileptici epilepsija je posljedica naglog stvaranja akcijskih potencijala u skupini neurona
• klinička slika - stereotipne paroksizmalne promjene ponašanja• antiepileptici povisuju prag podražaja zdravih neurona i tako sprečavaju napadaje. Potenci-
raju učinak GABA-e. antiepileptici :
• fenitoin • fenobarbiton • valproična • kiselina • karbamazepin • lamotrigin
26