FÁRMACOS UTILIZADOS NO SISTEMA CARDIOVASCULAR

Evidências Farmacológico-Clínicas:

Carisi Anne PolanczycLeila Beltrami MoreiraLuis Eduardo Rohde Monografias:

Aline Matias de FreitasAna Paula Barroso HoferCamilla Djenne Buarque MüllerCarla Beatrice Crivellaro Gonçalves Christiane dos Santos TeixeiraLenita Wannmacher Milena Oliveira BittencourtTatiana Chama Borges LuzSimone Oliveira da Rocha Viviane Fernandes Melado 

DIURÉTICOS

ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS

Agonistas adrenérgicos centrais

Antagonistas neuradrenérgicos

Bloqueadores alfadrenérgicos

Betabloqueadores adrenérgicos

INIBIDORES DA ENZIMA DE CONVERSÃO DE ANGIOTENSINA

ANTAGONISTAS DOS CANAIS DE CÁLCIO

VASODILATADORES DIRETOS

ANTIARRÍTMICOS CARDÍACOS

FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES

FÁRMACOS INOTRÓPICOS

NITRATOS ORGÂNICOS

FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS

Antitrombóticos em síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento de segmento ST

Antitrombóticos em síndromes isquêmicas agudas com supradesnivelamento de segmento ST

Antitrombóticos em doenças associadas a trombose e embolia

Antitrombóticos nas síndromes isquêmicas crônicas

MONOGRAFIAS

Abciximab

Acetazolamida

Alteplase

Amilorida

Amiodarona

Atenolol

Captopril

Clonidina

Clopidogrel

Digoxina

Dinitrato de isossorbida

Dobutamina

Enalapril

Enoxaparina

Espironolactona

Estreptoquinase

Furosemida

Heparina

Hidralazina

Hidroclorotiazida

Lisinopril

Lovastatina

Metoprolol

Minoxidil

Mononitrato de isossorbida

Nifedipino

Nimodipino

Nitrendipino

Nitroglicerina

Nitroprusseto de sódio

Pravastatina

Prazosina

Procainamida

propranolol

Quinidina

Sinvastatina

Ticlopidina

Triantereno

Varfarina

Verapamil

Bibliografia

DIURÉTICOS

Leila Beltrami Moreira

INTRODUÇÃO

Tradicionalmente os diuréticos têm sido empregados para tratamento de retenção de sódio e água em doenças edematosas. Efetiva diurese pode ser obtida em pacientes com doença renal, hepática ou cardíaca.

Os diuréticos podem ser divididos de acordo com os efeitos predominantes em diferentes pontos do néfron1,2:

Diuréticos de alça (alça ascendente de Henle): furosemida, bumetanida, ácido etacrínico, torasemida, piretanida

Diuréticos tiazídicos (benzotiazidas) (porção proximal do túbulo distal): bendroflumetiazida, benzotiazida, clorotiazida, clortalidona, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, indapamida, meticlotiazida, metolazona, politiazida, quinetazona, triclorometiazida

Diuréticos poupadores de potássio (túbulo distal): espironolactona, triantereno, amilorida

Diuréticos osmóticos (túbulo proximal, alça descendente de Henle e túbulo coletor): manitol

Diuréticos inibidores da anidrase carbônica (túbulo contornado proximal): acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida

Diuréticos uricosúricos (túbulo proximal, alça ascendente de Henle e porção inicial do túbulo distal): ticrinafem, ácido indacínico

Cada categoria, em função de intensidade de efeito diurético e das propriedades farmacocinéticas, é usada preferencialmente em determinadas patologias.

Evidências sobre intervenções com diuréticos

Benefício definido

Mortalidade em insuficiência cardíaca de classes III e IV (espironolactona)

Morbidade em insuficiência cardíaca (de alça, tiazídicos, poupadores de potássio)

Morbimortalidade em hipertensão arterial sistêmica (tiazídicos)

Cirrose hepática com ascite (espironolactona)

Doença da montanha (acetazolamida)

Benefício provável

Edema agudo de pulmão (de alça)

Hipercalciúria (tiazídicos)

Glaucoma

Osteoporose

Hipertensão intracraniana no traumatismo cranioencefálico

Diabete insípido

Síndrome de apnéia do sono

Benefício desconhecido

Acidente vascular encefálico isquêmico

Epilepsia

Sugerida ineficácia/risco

Doenças renais com déficit de função

Em recém-nascido prematuro

 

BENEFÍCIO DEFINIDO

Na insuficiência cardíaca congestiva

Os diuréticos melhoram os sintomas determinados pela retenção de sódio e água que resulta da ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, conseqüente ao baixo fluxo renal causado pela diminuição do débito cardíaco. Além disso, retardam a progressão do remodelamento cardíaco por reduzir a pressão de enchimento ventricular e o estresse da parede1.

Na ausência de sinais ou sintomas de congestão podem ter efeito deletério.

Administração de diuréticos de alça se justifica quando a congestão é grave ou há déficit de função renal, uma vez que seu efeito é intenso e propicia redistribuição de fluxo renal, inclusive melhorando a filtração glomerularb2. O tratamento recomendado para pacientes em classes III e IV inclui inibidor da ECA e diurético de alça, com ou sem digoxina1.

Diuréticos tiazídicos em baixas doses orais são adequados em insuficiência cardíaca crônica estável, tendo a vantagem de efeito diurético moderado e possibilidade de uma administração diária.

Diuréticos poupadores de potássio podem ser associados para moderar a perda de potássio, já que são agentes natriuréticos pouco potentes. A associação de hidroclorotiazida + triantereno resultou em melhora similar a de digoxina nos sintomas de insuficiência cardíaca com ritmo sinusal3. Pacientes com insuficiência cardíaca leve e moderada, tratados por 28 dias com piretanida (diurético de alça poupador de potássio), mostraram melhora na classe funcional de acordo com a NYHA significativamente maior que a do grupo placebo4.

No estudo SOLVD5, a mortalidade foi menor nos pacientes que receberam diuréticos poupadores de potássio comparativamente aos tratados com diuréticos expoliadores desse íon.

Embora possam modificar a evolução da doença, os diuréticos tiazídicos e de alça não têm efeitos sobre mortalidade6.

Comparada a placebo, espironolactona em baixa dose (25 mg/dia) diminuiu em 30% o risco de morte, em dois anos de seguimento, em 1663 pacientes com insuficiência cardíaca classes III ou IV, resultante de disfunção ventricular esquerda sistólica, os quais recebiam tratamento com inibidor da ECA e diurético de alça7. Com tal resultado, o estudo multicêntrico RALES foi precocemente suspenso. Os autores recomendaram monitorar níveis séricos de potássio em pacientes que recebem a associação de espironolactona com inibidores da ECA, embora em seu estudo apenas 29 pacientes desenvolvessem séria hipercalemia.

Conclusão: Furosemida, hidroclorotiazida e espironolactona são os representantes escolhidos como referência neste contexto, em função de eficácia comprovada, baixo custo e definida experiência de uso.

 Referências bibliográficas:

1.      Weber KT. Aldosterone and spironolactone in heart failure. N Engl J Med 1999; 341: 753-55.

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3.      Vöhringer HF; Schüren KP. Comparison of the clinical effect between digoxin and a diuretic in chronic left heart failure and sinus rhythm Med Klin 1993; 88: 410-16.

4.      Sherman LG; Liang CS ; Baumgardner S ; Charuzi Y ; Chardo F ; Kim CS. Piretanide, a potent diuretic with potassium-sparing properties, for the treatment of congestive heart failure. Clin Pharmacol Ther 1986; 40:587-94.

5.      The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 293-302.

6.      Gus M,Fuchs FD. Fármacos usados em insuficiência cardíaca. In Fuchs FD, Wannmacher L editoress.. Farmacologia Clínica: Fundamentos da Terapêutica Racional. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p. 461-69.

7.      Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, et al.. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999: 341: 709-17.

Na hipertensão arterial sistêmica (HAS)

Diuréticos exercem ação anti-hipertensiva mediante diminuição da volemia.

A avaliação das intervenções em HAS pressupõe que a redução da pressão arterial diminui riscos em pacientes hipertensos, sendo, portanto, considerada como desfecho substituto do real efeito de interesse que é a diminuição de eventos cardiovasculares.

Ensaios clínicos randomizados mostraram que diuréticos têm eficácia em diminuir pressão arterial, comparável a de outros anti-hipertensivos. Porém são superiores quanto à redução de desfechos clínicos duros.

Diurético tiazídico foi superior a propranolol na prevenção de eventos cerebrovasculares em pacientes não-idosos1.

Em hipertensos idosos, tiazídico foi superior a placebo e atenolol na prevenção de eventos coronarianos e cerebrovasculares2.

Em estudo de casos e controles, tiazídicos em altas doses associaram-se a morte súbita3, mas efeitos benéficos, especialmente em pacientes idosos, foram demonstrados com baixas doses4 e com níveis séricos de potássio normais5. Calculou-

se ser necessário tratar 40 a 50 pacientes idosos com baixa dose de diurético por 5 anos para prevenir um evento cardiovascular maior e ser preciso tratar 71 pacientes por 5 anos para prevenir uma morte (IC95% 37 a 717)4.

Clortalidona (12,5 a 25 mg/dia) foi mais eficaz que doxazosina em reduzir eventos cardiovasculares combinados, particularmente insuficiência cardíaca, em pacientes hipertensos com mais de 54 anos e com pelo menos mais de um fator de risco coronariano6.

No estudo TOMHS7, os diuréticos tiazídicos tiveram efeitos semelhantes a antagonistas do cálcio, betabloqueadores, inibidores da ECA e bloqueadores alfa sobre pressão arterial, lipídios séricos, efeitos adversos em geral, sendo superiores sobre regressão e incidência de hipertrofia ventricular e sobre melhoria na qualidade de vida.

Diuréticos tiazídicos têm indicação de grau A em hipertensos, idosos ou não. São os mais eficazes agentes para diminuir a pressão arterial de pacientes de raça negra e idosos8. Podem ser usados como monoterapia inicial ou serem adicionados a outros anti-hipertensivos com a finalidade de corrigir pseudotolerância9.

Os diuréticos poupadores de potássio podem ser associados aos tiazídicos, objetivando efeito corretivo de hipopotassemia, o que tem importância sobretudo em pacientes com prévias alterações eletrocardiográficas.

Conclusão: Hidroclorotiazida é considerada medicamento de referência no tratamento de HAS. Poupadores de potássio – amilorida e triantereno – são também considerados, quando em associação com tiazídicos.

Referências bibliográficas:

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4.      Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS, Koepsell TD, Weiss NS, Heckbert SR, et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents: systematic review and meta-analysis. JAMA 1997; 277: 739-45.

5.      Klungel OK, Hecbert SR, Longstreth WT, Furberg CD, Kaplan RC, Smith NL, et al. Antihypertensive Drug Therapies and the Risk of Ischemic Stroke. Arch Intern Med 2001; 161: 37-43.

6.      ALLAHAT Collaborative Research Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone. The antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLAHAT). JAMA 2000; 283: 1967-75.

7.      Neaton, JD; Grimm Jr, RH; Prineas, RJ et al. Treatment of mild hypertension Study (TOMHS): final results. JAMA 1993; 270: 713-24.

8.      Moser M. Relative efficacy of, and some adverse reactions to, different antihypertensive regimens. Am J Cardiol 1989; 63: 2B-7B.

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Na cirrose hepática com ascite

O tratamento da ascite visa reverter retenção de sódio. Repouso no leito e dieta hipossódica levam ao desaparecimento da ascite em 10% dos pacientes. Cerca de 80 a 90% dos pacientes com ascite devida à hipertensão porta são manejados apropriadamente com restrição de sal e terapia diurética. O edema responde bem à espironolactona, considerado diurético de escolha, por ser o hiperaldosteronismo secundário uma causa importante de retenção de água e sódio nestes pacientes. Se doses máximas de espironolactona não provocarem diurese satisfatória, pode ser adicionado um diurético tiazídico. Se ainda assim a diurese for inadequada, o tiazídico pode ser substituído por diurético de alça que potencializa a espironolactona1,2.

Ensaio clínico3 que comparou furosemida e espironolactona em pacientes cirróticos não-azotêmicos e com ascite mostrou associação das respostas diuréticas com a atividade do sistema renina-aldosterona. Pacientes com renina e aldosterona mais elevadas não responderam a furosemida (160 mg/dia) e necessitaram de 300 mg/dia de espironolactona.

Administração periódica de diurético pode evitar ou diminuir a necessidade de paracentese e talvez possa oferecer maior proteção para peritonite bacteriana espontânea4, embora possam ocorrer efeitos adversos como azotemia pré-renal, encefalopatia hepática, distúrbios eletrolíticos e ácido-básicos2.

Tanto terapia com diurético como paracentese de grande volume melhoram significativamente a função respiratória em pacientes com ascite tensa, mas o diurético parece ser superior na melhora da oxigenação5.

A necessidade de diurético imediatamente após paracentese total com infusão de albumina em pacientes cirróticos sem azotemia foi avaliada em ensaio clínico6 que comparou 19 pacientes que receberam espironolactona com 17 pacientes que receberam placebo, sendo seguidos por quatro semanas. A recorrência de ascite foi de 93% no grupo placebo e de 18% no grupo espironolactona (p<0,0001), não havendo diferença de incidência de disfunção circulatória.

Conclusão: Espironolactona é o diurético de referência nesta indicação.

Referências bibliográficas:

1.      Brater DC. Drug Therapy: Diuretic Therapy. N Engl J Med 1998; 339: 387-95.

2.      Laffi G, La Villa G, Carloni V, Foschi M, Bartoletti L,Quartini M, et al. Loop diuretics therapy in liver cirrhosis with ascites. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 22 (Suppl 3): S5 -S18.

3.      Pérez-Ayuso RM, Arroyo V, Planas R, Gaya J, Bory F, Rimola A, et al. Randomized comparative study of efficacy of furosemide versus spironolactone in nonazotemic cirrhosis with ascites. Relationship between the diuretic response and the activity of the renin-aldosterone system. Gastroenterology 1983; 84: 961-68.

4.      Runyon BA, Antillon MR, Montano AA. Effect of diuresis versus therapeutic paracentesis on ascitic fluid opsonic activity and serum complement. Gastroenterology 1989;97: 158-62.

5.      Chang SC, Chang HI, Chen FJ,Shiao GM, Wang SS, Lee SD. Therapeutic effects of diuretics and paracentesis on lung function in patients with non-alcoholic cirrhosis and tense ascites. J Hepatol 1997; 26: 833-38.

6.      Fernández-Esparrach G, Guevara M, Sort P, Pardo A, Jiménez W, Ginès P, et al. Diuretic requirements after therapeutic paracentesis in non-azotemic patients with cirrhosis. A randomized double-blind trial of spironolactone versus placebo. J Hepatol 1997; 26: 614-20.

Na doença da montanha

Ensaio clínico1 comparou acetazolamida com a associação de acetazolamida e dexametasona, indicando que a associação é mais eficaz.

Contudo, uma revisão sistemática2 que incluiu 33 ensaios clínicos evidenciou que acetazolamida na dose de 750 mg, mas não de 500 mg, previne um episódio de doença da montanha a cada três indivíduos tratados, de forma similar a dexametasona, na dose de 8-16 mg.

Conclusão: Acetazolamida é considerada medicamento de referência nesta circunstância.

Referências bibliográficas:

1.      Bernhard WN, Schalick LM, Delaney PA, Bernhard TM, Barnas GM. Acetazolamide plus low-dose dexamethasone is better than acetazolamide alone to ameliorate symptoms of acute mountain sickness. Aviation Space and Enviromental Medicine 1998; 69: 883-86.

2.      Dumont L, Mardirosoff C, Tramer MR. Efficacy and harm of pharmacological prevention of acute mountain sickness: quantitative systematic review. BMJ 2000; 321:267-72.

BENEFÍCIO PROVÁVEL

No edema agudo de pulmão (EAP)

Poucos e insuficientes estudos comparativos avaliaram diferentes fármacos e procedimentos nesta circunstância, sendo as condutas baseadas na experiência acumulada no tratamento destes pacientes1. Diuréticos são eficazes em corrigir hipervolemia, como ocorre no edema agudo de pulmão associado à insuficiência cardíaca congestiva.

Já o EAP precipitado por elevação rápida /acentuada da pressão arterial geralmente não se acompanha de hipervolemia, e, então, não há indicação de diurético.

Diuréticos de alça podem agudamente provocar aumento da resistência vascular sistêmica, resultando em deletério aumento da pós-carga ventricular esquerda2. Isso reforça a necessidade de iniciar a terapia vasodilatadora, à qual se acrescenta um diurético de alça em pacientes com edema agudo de pulmão e hipervolemia.

Referências bibliográficas:

1.      Gus M, Fuchs FD. Fármacos usados em insuficiência cardíaca. In: Fuchs FD, Wannmacher L editores.. Farmacologia Clínica: Fundamentos da Terapêutica Racional. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p. 461-69

2.      Bristow MR, Port JD, Kelly RA. Treatment of heart failure: pharmacological methods. In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P editoress. Heart Disease. 6th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2001. p. 566.

Na hipercalciúria

A hipercalciúria pode ser tratada com diuréticos tiazídicos que reduzem a concentração urinária de cálcio. Segundo revisão de Mindell e Chertow1, dois de cinco

ensaios clínicos demonstraram a eficácia de tiazídicos. Porém são estudos de pequeno tamanho e curta duração, tendo utilizado doses altas de hidroclorotiazida (50 mg, duas vezes ao dia). Indapamida foi igual a hidroclorotiazida na redução de hipercalciúria e recorrência de cálculos.

Os diuréticos de alça podem ser bastante eficazes na promoção da diurese do cálcio. Porém, são ineficazes quando há acentuada depleção de volume, o que pode ser evitado com a administração de solução salina simultaneamente ao uso do diurético.

Referência bibliográfica:

1.      Mindell JA, Chertow GM. A practical approach in acute renal failure. Med Clin North Am 1997; 81: 731-48.

No glaucoma

A maior indicação dos diuréticos inibidores da anidrase carbônica é em glaucoma de ângulo aberto, quando ocorre falha do tratamento tópico. Diuréticos também podem ser empregados em glaucoma secundário e para diminuir a pressão antes de cirurgia de glaucoma de ângulo fechado agudo1. A indicação baseia-se na capacidade de diminuir a pressão intraocular, desfecho substituto de eventos clínicos relevantes. A revisão de 102 ensaios clínicos revelou muitas falhas metodológicas nos estudos e ausência de avaliação de desfechos clínicos de relevância como campo visual2.

Referências bibliográficas:

1.      Jakson EK. Diuretics. In: Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Gilman AG editoress Goodman & Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapheutics. 10ª ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p. 757-87.

2.      Is proper methodology associated with the use of a clinically relevant measure? The case of randomized clinical trials on medical treatment of open-angle glaucoma. Online J Curr Clin Trials 1993 nov11; doc No 100.

Na osteoporose

Estudos observacionais têm sugerido benefício dos diuréticos tiazídicos sobre perda de massa óssea.

Um ensaio clínico mostrou parada de perda óssea somente nos primeiros seis meses de tratamento1,2.

Outro estudo3 realizado em 185 mulheres pós-menopáusicas comparou hidroclorotiazida (50 mg/dia) a placebo, durante dois anos, demonstrando menor perda óssea total (cortical basicamente), mas sem redução de perda em vértebras e quadril.

Evidências sugestivas de redução do risco de fraturas pelos tiazídicos procedem apenas de estudos observacionais4 -10.

Na coorte10 que seguiu 83.728 mulheres por 10 anos, controlando para idade, índice de massa corporal, menopausa, reposição hormonal, fumo e dieta, houve redução de 22% no risco de fraturas de antebraço. Tiazídicos foram protetores para fratura de quadril somente entre as mulheres pós-menopáusicas (RR 0,69; IC 95% 0,48-0,99).

Referências bibliográficas:

1.      Christiansen MS, Christensen P, McNair C, et al. Prevention of early postmenopausal bone loss: controlled 2-year study in 315 normal females. Eur J Clin Invest 1980; 10: 273¯79.

2.      Transbol MS, Christensen GF, Jensen I, et al. Thiazide for the postponement of postmenopausal bone loss. Metabolism 1982; 31: 383¯86.

3.      Reid IR, Ames RW, Orr-Walker BJ, Clearwater JM, Horne AM, Evans MC, et al. Hidrochlorothiazide reduces loss of cortical bone in normal postmenopausal women: a randomized controlled trial. Am J Med 2000; 109: 362-70.

4.      Jones G, Nguyen T, Sambrook PN, Eisman JA. Thiazide diuretics and fractures: can meta-analysis help? J Bone Miner Res 1995; 10: 106¯111.

5.      Ray WA, Griffin MR, Downey W, Melton III LJ. Long-term use of thiazide diuretics and risk of hip fracture. Lancet 1989; 1: 687¯90.

6.      Felson DT, Sloutskis D, Anderson JJ, et al. Thiazide diuretics and the risk of hip fracture. Results from the Framingham Study. JAMA 1991; 265: 370¯73.

7.      Herings RMC, Stricker BHC, Deboer A, et al. Current use of thiazide diuretics and prevention of femur fractures. J Clin Epidemiol 1996; 49: 115¯19.

8.      LaCroix AZ, Wienpahl J, White LR, et al. Thiazide diuretic agents and the incidence of hip fracture. N Engl J Med 1990; 322: 286¯90.

9.      Cauley JA, Cummings SR, Seeley DGl, et al. Effects of thiazide diuretic therapy on bone mass, fractures, and falls. Ann Intern Med 1993; 118: 666¯73.

10.  Feskanich D, Willett WC, Stampfer MJ, Colditz GA. A prospective study of thiazide use and fractures in women. Osteoporosis Int 1997;7:79-85.

Na hipertensão intracraniana      

Manitol, glicerol e sorbitol diminuem a pressão intracraniana aumentada, fato extensamente documentado. Porém o benefício dos diuréticos osmóticos em desfechos clínicos não está demonstrado1.

Manitol é considerado o diurético de escolha para controle da pressão intracraniana após trauma cerebral, mas existem dúvidas sobre o regime ideal de administração e sobre a eficácia em comparação a outros agentes que diminuem a pressão intracraniana2-4.

Referências bibliográficas:

1.      Nau R. Osmotherapy for elevated intracranial pressure: a critical reappraisal. Clin Pharmacokinet 2000; 38:23-40.

2.      Bullock R. Mannitol and other diuretics in severe neurotrauma. New Horiz 1995; 3: 48-52.

3.      Schierhout, G. Roberts, I. Mannitol for acute traumatic brain injury. Systematic Review. Cochrane Injuries Group. Cochrane Database os Systematic Reviews. Issue 2, 2001. –HD-(2):CD001049.

4.      Roberts I, Schierhout G, Aderson P. Absence of evidence for the effectiveness of five interventions routinely used in the intensive care management of severe head injury: a systematic review. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 65: 729-33.

No diabete insípido

Clorotiazida e outros tiazídicos reduzem a poliúria de pacientes com diabete insípido. São menos eficazes que vasopressina no tratamento de diabete insípido pituitário, mas são úteis em pacientes que apresentem reações adversas ou alérgicas a vasopressina1. A eficácia de hidroclorotiazida, hidroclorotiazida e amilorida e indapamida em reduzir o volume urinário tem sido descrita em relatos de casos2,3. Ácido etacrínico também tem sido empregado.

Referências bibliográficas:

1.      Jakson EK. Diuretics. In Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG (eds.) Goodman & Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10 ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p. 757-87.

2.      Uyeki TM, Barry FL, Rosenthal SM, Mathias RS. Successful treatment with hydrochlorothiazide and amiloride in an infant with congenital nephrogenic diabetes insipidus. Pediatr Nephrol 1993; vol:554-56.

3.      Tetiker T, Sert M, Kocak M. Efficacy of indapamide in central diabetes insipidus. Arch Intern Med 1999; 159: 2085-87.

Na síndrome da apnéia do sono

Pacientes com síndrome de apnéia do sono tratados com acetazolamida apresentaram melhora de variáveis respiratórias e diminuição no índice de apnéia/hipopnéia a menos de 50% do valor basal em 45,3% dos casos, sugerindo utilidade para casos leves e sem obesidade1. Pode ser benéfica em casos graves combinada a uvulopalatoplastia.

Referência bibliográfica:

1.      Inoue Y, Takata K, Sakamoto I, Hazama H, Kawahara R. Clinical efficacy and indication of acetazolamide treatment on sleep apnea syndrome. Psychiatry Clin Neurosci 1999; 53: 321-22.

BENEFÍCIO DESCONHECIDO

No acidente vascular encefálico isquêmico

No acidente vascular encefálico isquêmico, em que edema é fator importante, o uso de manitol é controverso, pois pode estar envolvido no processo de apoptose celular e em outros mecanismos fisiopatológicos que podem agravar a isquemia1. Não existem ensaios clínicos que suportem o uso rotineiro de manitol no acidente vascular encefálico isquêmico2.

Referências bibliográficas:

1.      Famularo G. The puzzle of neuronal death and life: is mannitol the right drug for the treatment of brain oedema associated with ischaemic stroke? Eur J Emerg Med 1999; 6:363-68.

2.      Bereczki D, Liu M, do Prado GF, Fekete I. Mannitol for acute stroke. The Cochrane Database of Systematic Reviews Volume (Issue 2) 2001

3.      The Cochrane Library, Copyright 2001, The Cochrane Collaboration.

Na epilepsia

Embora seja reconhecida para tratamento de epilepsia desde 1953, a acetazolamida não tem sido muito estudada, com séries de casos sugerindo utilidade como coadjuvante no tratamento de epilepsia parcial, mioclônica, ausência, tônico-clônica generalizada não controlada por outros anticonvulsivantes, epilepsia associada à menstruação1-4 e, ainda, doença afetiva bipolar5

Referências bibliográficas:

1.      Reiss WG, Oles KS. Acetazolamide in the treatment of seizures. Ann Pharmacother 1996; 30:514-19.

2.      Resor Jr SR; Resor LD. Chronic acetazolamide monotherapy in the treatment of juvenile myoclonic epilepsy. Neurology 1990; 40:1677-81.

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4.      Lim LL, Foldvary N, Mascha E, Lee J. Acetazolamide in women with catamenial epilepsy. Epilepsia 2001; 42: 746-49.

5.      Hayes SG. Acetazolamide in bipolar affective disorders. Ann Clin Psychiatry 1994; 6:91-98.

SUGERIDA INEFICÁCIA/RISCO

Em doenças renais com déficit de função

Muitas doenças glomerulares primárias e secundárias apresentam retenção de sal e água pelo rim. Diuréticos são indicados quando há presença de edema ou hipertensão. Porém, se a perda de função renal for acentuada, são poucos os benefícios desses agentes porque a filtração glomerular não é suficiente para manter resposta natriurética. Tiazídicos geralmente são ineficazes com taxas de filtração glomerular inferiores a 30 mL/min, sendo os diuréticos de alça a melhor opção.

Ensaio clínico cruzado1, realizado em 10 pacientes com síndrome nefrótica e edema maciço, comparou bumetanida (2 a 6 mg/dia) a furosemida (40 a 160 mg/dia). Os dois diuréticos foram igualmente eficazes, embora pacientes com insuficiência renal apresentassem resposta pobre a ambos.

A associação de albumina humana potencializa modestamente a ação de furosemida em pacientes com síndrome nefrótica2.

Para prevenção e tratamento de necrose tubular aguda isquêmica ou nefrotóxica, faltam evidências definitivas que suportem terapias específicas. Apesar de resultados positivos em modelos animais, os estudos clínicos têm falhado em demonstrar efeito protetor de diuréticos (manitol, furosemida, bumetanida, ácido etacrínico).

Diuréticos têm-se mostrado úteis no tratamento de hipervolemia decorrente da expansão de volume extracelular3-5.

Diuréticos de alça são usados para tentar converter insuficiência renal aguda oligúrica em não-oligúrica, porém não existem evidências de que reduzam mortalidade associada à diálise6.

Ensaio clínico que incluiu 92 pacientes com insuficiência renal aguda tratada com dopamina e manitol testou o uso de torasemida, furosemida ou placebo, adicionalmente. O uso de diuréticos de alça nestes pacientes oligúricos resultou em diurese, mas não houve diferença em relação ao placebo quanto a repercussão renal, necessidade de diálise e mortalidade5.

Torasemida parece ser o melhor agente em pacientes com disfunção renal por ter meia-vida mais longa, agir independentemente da função renal, ser desprovido de toxicidade e, aparentemente, influenciar menos a calciurese.

O uso de diuréticos para tratar necrose tubular aguda induzida por contraste não foi avaliado por ensaios clínicos controlados por placebo. Ensaio clínico randomizado6 comparou furosemida mais solução fisiológica com manitol mais solução fisiológica e somente solução fisiológica em pacientes de alto risco. Diuréticos foram menos eficazes que solução fisiológica para prevenir necrose tubular aguda por radiocontraste.

Também não existem evidências consistentes que demonstrem benefício do uso de diuréticos de alça para prevenir necrose tubular aguda em cirurgia vascular, com clampeamento da aorta.

Estudo de casos e controles, citado por Kellum6, suporta o uso precoce e agressivo de hidratação e diurese osmótica alcalina forçada com manitol para tratar necrose tubular aguda secundária a rabdomiólise traumática. Em outro estudo, a associação de salina, manitol e bicarbonato não acrescentou benefício à salina, em termos de proteção renal6.

Referências bibliográficas:

1.      Lemieux G, Beauchemin M, Gougoux A, Vinay P. Treatment of nephrotic edema with bumetanide. Can Med Assoc J 1981; 125: 1111-12.

2.      Fliser D, Zurbruggen I, Mutschler E, Bischoff I, Nussberger J, Franek E,  et al. Coadministration of albumin and furosemide in patients with the nephritic syndrome. Kidney Int 1999; 55: 629-34.

3.      Hugh RB, Singer GG. Acute renal failure. Lancet 1995; 346: 1533-40.

4.      Dishart MK, Kellum JA. An evaluation of pharmacological strategies for the prevention and treatment of acute renal failure. Drugs 2000; 59: 79-91.

5.      Shilliday IR, Quinn KJ, Allison ME. Loop diuretics in the management of acute renal failure: a prospective, double-blind, placebo-controlled, randomized study. Nephrol Dial Transplant 1997;12: 2592-96.

6.      Kellum JA. Use of diuretics in the acute care setting. Kidney Int Suppl 1998; 66: 567-70.

Em recém-nascidos prematuros

Não existem evidências provenientes de ensaios clínicos sobre desfechos clínicos importantes que sustentem a indicação de diuréticos de alça, tiazídicos ou espironolactona em crianças prematuras, com mais de três semanas de idade, com doença pulmonar instalada ou em desenvolvimento, apesar de indícios de que a administração aguda e crônica de furosemida intravenosa ou enteral melhore a complacência pulmonar e a oxigenação 1,2. A melhora transitória da função pulmonar com furosemida, em recém-nascidos prematuros com síndrome de disfunção

respiratória, deve ser cotejada com o risco de patência do ducto arterioso e instabilidade hemodinâmica3.

Acetazolamida e furosemida, que reduzem a produção de líquor, têm sido sugeridas como terapias não invasivas para reduzir hidrocéfalo por hemorragia intraventricular em prematuros. Contudo, uma revisão sitemática4 identificou apenas dois ensaios clínicos que avaliaram redução de derivação ventrículo-peritonial e derivação ventrículo-peritonial ou morte, respectivamente. Nenhum deles demonstrou benefício, sugerindo aumento do risco de nefrocalcinose (RR 5,31, IC95% 1,90 - 14,84), confirmado por metanálise. Portanto, acetazolamida e furosemida não são recomendadas para tratamento de hidrocéfalo hemorrágico.

Referências bibliográficas:

1.      Brion LP, Primhak RA. Aerosolized diuretics for preterm infants with (or developing) chronic lung disease. Cochrane Database Systematic  Reviews; HD – (2): CD001694 2000.

2.      Brion LP, Primhak RA. Intravenous or enteral loop diuretics for preterm infants with (or developing) chronic lung disease. Cochrane Database Systematic Reviews, -HD- (2): CD001453 2000

3.      Brion, LP, Soll RF. Diuretics for respiratory distress syndrome in preterm infants. The Cochrane Library, vol 2. Copyright 2001, The Cochrane Collaboration.

4.      Whitelaw, A, Kennedy CR, Brion LP. Diuretic therapy for newborn infants with posthemorrhagic ventricular dilatation. The Cochrane Database of Systematic Reviews. The Cochrane Library, vol 2. Copyright 2001, The Cochrane Collaboration.

ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS

AGONISTAS ADRENÉRGICOS CENTRAIS

Leila Beltrami Moreira

INTRODUÇÃO

Os agonistas seletivos de receptores alfa-2 adrenérgicos existentes em centros de controle cardiovascular do sistema nervoso central incluem clonidina, guanabenzo, guanfacina, metildopa (todos anti-hipertensivos) e apraclonidina (redutor da pressão intra-ocular). A ativação desses receptores centrais suprime o influxo simpático do cérebro para a periferia, provocando depleção de norepinefrina nas vesículas neuronais e substituindo-a por seu metabólito - alfa-metilnorepinefrina.

Seu principal uso é na hipertensão arterial sistêmica, sendo metildopa preferida para tratar hipertensão na gravidez. Clonidina tem sido testada em variadas situações, com finalidade de diminuir instabilidade hemodinâmica durante anestesia geral, melhorar a analgesia extradural, diminuir o desejo de narcóticos e álcool durante a abstinência, facilitar tentativas de suspender o tabagismo, diminuir sintomas vasomotores na menopausa e tratar diarréia em diabéticos com neuropatia autonômica.

Aqui serão hierarquizadas as intervenções clínicas realizadas com esses fármacos.

BENEFÍCIO DEFINIDO

Na analgesia epidural

Clonidina tem efeito antinociceptivo, sendo associada a anestésicos locais e opióides para aumentar qualidade e duração da analgesia no período pós-operatório. Quando administrada por via epidural, clonidina tem propriedades analgésicas e potencializa os anestésicos locais.

A associação de clonidina a tetracaína hiperbárica em anestesia espinhal produziu o mesmo efeito na duração do efeito anestésico que a associação do anestésico local com fenilefrina. Houve maior controle do que no grupo que recebeu só tetracaína, mas a hipotensão foi mais prolongada1.

Um ensaio clínico randomizado e duplocego2, realizado em 90 pacientes, comparou levobupivacaína epidural isoladamente, levobupivacaína associada a clonidina e apenas clonidina epidural na analgesia pós-operatória de colocação de prótese de quadril. A associação reduziu significativamente o consumo de morfina (34,9 mg, 13,9 mg e 21,8 mg, respectivamente) administrada pelo próprio paciente e aumentou o tempo anterior à primeira administração de morfina (5, 13 e 7,2 horas, respectivamente).

Ensaio clínico randomizado3 evidenciou melhora na analgesia intra-operatória de pacientes submetidas à cesariana, mediante a associação de clonidina e bupivacaína hiperbárica por via intratecal, sem aumento de efeitos adversos.

Uma tentativa de metanálise4 para determinar a eficácia e a dose ideal de clonidina peridural não teve sucesso, pois dos 38 artigos relacionados com clonidina e dor pós-operatória, 16 eram metodologicamente adequados, mas excessivamente heterogêneos para análise conjunta.

Conclusão: Para manejo de dor pós-operatória em procedimentos sob anestesia local, clonidina pode ser considerada como medicamento de referência.

Referências bibliográficas:

1.      Fukuda T; Dohi S; Naito H. Comparisons of tetracaine spinal anesthesia with clonidine or phenylephrine in normotensive and hypertensive humans. Anesth Analg 1994; 78: 106-11.

2.      Milligan KR, Convery PN, Weir P, Quinn P, Connolly D. The efficacy and safety of epidural infusions of levobupivacaine with and without clonidine for postoperative pain relief in patients undergoing total hip replacement. Anesth Analg 2000; 91: 393-97.

3.      Benhamou D; Thorin D; Brichant JF; Dailland P; Milon D; Schneider M. Intrathecal clonidine and fentanyl with hyperbaric bupivacaine improves analgesia during cesarean section. Anesth Analg 1998; 87: 609-13.

4.      Armand S; Langlade A; Boutros; Lobjoit K; Moringal C; Ramboatiana R; Rauss A; Bonnet F. Meta-analysis of the efficacy of extradural clonidine to relieve postoperative pain: an impossible task. Br J Anaesth 1998; 81: 126-34.

No controle de sintomas de retirada de opióides e álcool

Clonidina pode reduzir sintomas de retirada de opióides e álcool, por isso sendo amplamente utilizada como alternativa no manejo da síndrome de abstinência desses fármacos.

Fez-se uma revisão sistemática1 de ensaios clínicos randomizados e não-randomizados que compararam agonistas alfa-2 adrenérgicos (clonidina, lofexidina, guanfacina, guanabenzo) entre si ou com outra forma de tratamento ou com placebo. A intensidade dos sintomas de retirada é similar entre os agonistas alfa-2 adrenérgicos e a metadona. Com os agonistas adrenérgicos, os sintomas de retirada desaparecem mais precocemente, a duração do tratamento é menor e as taxas de abandono são semelhantes ou maiores. Lofexidina tem igual capacidade que clonidina em melhorar os sinais e sintomas de retirada dos opióides, mas o faz com menos efeitos adversos, especialmente hipotensão.

Referência bibliográfica:

1.      Gowing L; Farrel M; Ali R; White J. Alpha-2 adrenergic agonists for the management of opioid withdrawal[Review]. Vol (issue2) 2001.The Cochrane Database of Systematic Reviews. The Cochrane Library, Copyright 2001. The Cochrane Collaboration.

Na cessação do hábito de fumar

Uma revisão sistemática1 incluiu ensaios clínicos randomizados de clonidina versus placebo, avaliando como desfecho cessação do hábito de fumar por pelo menos 12 semanas após o término do tratamento. De seis estudos incluídos, três utilizaram administração oral. Em outros três, clonidina foi usada por via transdérmica.

Em cinco deles, ajuntaram-se ao tratamento medicamentoso aconselhamento e terapia comportamental. A razão de chances combinada para sucesso com clonidina versus placebo foi 1,89 (IC 95% 1,3 – 2,74), mas com alta incidência de efeitos adversos, particularmente boca seca e sedação.

Referência bibliográfica:

1.      Gourlay, SG; Stead, LF; Benowitz, NL. Clonidine for smoking cessation [Review]. Vol (issue 2) 2001. The Cochrane Database of Systematic Reviews. The Cochrane Library, Copyright 2001. The Cochrane Collaboration.

No diagnóstico de feocromocitoma

Na investigação de hipertensão secundária, o teste com clonidina pode ser útil para diagnóstico de feocromocitoma em pacientes com aumento dos níveis plasmáticos de catecolaminas, o qual apresenta sensibilidade de 62 a 97% e especificidade de 66% a 67%1,2.

Referências bibliográficas:

1.      Garcia JDM, Leon-Ruiz L, Tenorio CH, Casares MLDL, Maroto GP, Julian PP, et al. Utility of the clonidine test for the diagnosis of pheochromocytoma. Revista Clínica Espanhola 2001; 201: 245-48.

2.      Grossman E, Goldstein DS, Hoffman A, Keiser HR. Glucagon and clonidine testing in the diagnosis of pheochromocytoma. Hypertension 1991; 17: 733-41.

BENEFÍCIO PROVÁVEL

Na hipertensão arterial sistêmica (HAS)

Estes fármacos não foram submetidos a ensaios clínicos randomizados de grande porte para avaliação de benefício sobre morbimortalidade no tratamento de HAS.

Clonidina ativa receptores alfa-2 da região pontinomedular e estimula o fluxo parassimpático. Tem eficácia anti-hipertensiva similar aos demais representantes do grupo (guanabenzo, guanfacina).

Considerando hipertrofia ventricular esquerda, clonidina transdérmica foi comparada a indapamida em 24 pacientes diabéticos1. Após 24 meses houve regressão da hipertrofia ventricular somente no grupo da indapamida.

Clonidina tem sido empregada para controlar hipertensão grave em serviços de emergência, mas há carência de estudos controlados neste contexto. Os estudos existentes são pequenos e não avaliam o efeito da redução da pressão arterial sobre desfechos clínicos significativos, como infarto, AVE e mortalidade. Em ensaio clínico randomizado2 - incluindo 36 pacientes com hipertensão grave, sem evidência de lesão em órgão alvo, atendidos em sala de emergência - 94 % dos que receberam labetalol reduziram a pressão arterial em 6 horas, enquanto o mesmo ocorreu em 83% dos pacientes tratados com clonidina por via oral, com redução média de 57/32 mmHg nos níveis pressóricos. Nifedipina oral (20 mg) foi comparada a clonidina oral (0,1mg), administradas a cada hora em pacientes com urgência hipertensiva3. Nifedipina teve início de ação mais rápido, com maior taxa de sucesso em reduzir a pressão arterial (96% versus 79%) e menos sedação.

Ensaio clínico randomizado duplo-cego4 que estudou 559 pacientes com pressão diastólica entre 95 e 110 mmHg verificou, ao cabo de um mês, redução da pressão arterial em 54,2% dos pacientes que receberam clonidina versus 41,5% dos pacientes do grupo placebo (p<0,05), o que leva ao benefício absoluto de 12,7% e NNT de 8. Os pacientes não controlados receberam clortalidona como segunda droga. No grupo da clonidina houve controle em 69% dos pacientes não responsivos à monoterapia versus 34,7% no grupo placebo mais clortalidona (p< 0,001). Logo, clonidina foi eficaz em reduzir níveis pressóricos, podendo ser considerada como medicamento de segunda linha em HAS.

Metildopa é eficaz agente anti-hipertensivo quando associada a diurético. Foi avaliada no tratamento de hipertensão moderada e grave, em associação com enalapril e hidroclorotiazida5. A eficácia em reduzir a pressão arterial foi igual à da terapia com hidroclorotiazida, propranolol e hidralazina, mas com menos efeitos adversos.

Apenas um estudo observacional faz referência a dados de mortalidade6. Comparando 422 pacientes que receberam metildopa a 167 tratados com hidralazina, com fatores de risco para doenças cardiovasculares semelhantes, não houve diferença significativa de morbidade e mortalidade, sendo a mortalidade ajustada por idade dos pacientes tratados com metildopa da ordem de 12/1000/ano entre os homens de 6/1000/ano entre as mulheres.

Referências bibliográficas:

1.      Tan SA; Berk LS; tan LG. Indapamide regress, but transdermal clonidine does not regress, left ventricular hypertrophy in hypertensive diabetic patients. Am J Cardiol 1996; 77): 20B-22B.

2.      Atkin SH; Jaker MA; Beaty P; Quadrel MA, Cuffie C; Soto-Greene ML. Oral labetalol versus oral clonidine in the emergency treatment of severe hypertension. Am J Med Sci 1992; 303:9-15.

3.      Jaker M; Atkins S; Soto M; Schmid G; Brosh F. Oral nifedipine vs oral clonidine in the treatment of urgent hypertension. Arch Intern Med 1989; 149:260-65.

4.      The Clobass Study Group. Low-dose clonidine administration in the treatment of mild or moderate essencial hypertension: results from a double-blind placebo-controlled study (Clobass). J Hypertens 1990; 8:539-46.

5.      Leontti G, Cuspidi C, Sampieri L, Ambrosini E, et al. Evaluation of the efficacy and safety of enalapril plus hydrochlorothiazide plus methyldopa vs standard triple therapy in the treatment of moderate to severe hypertension: results from a multicenter study. J Hum Hypertens 1990; 4: 5-11.

6.      Franks PJ; Hartley K; Bulpitt PF; Bulpitt CJ. Risk of serious morbidity associated with hydralazine versus methyldopa treatment in hypertensive patients. Eur J Clin Pharmacol 1991; 40:327-31.

Na hipertensão induzida pela gestação

Ensaios clínicos randomizados e duplo-cegos compararam metildopa com nifedipina1 e magnésio2 na hipertensão induzida pela gravidez. Não houve diferença entre nifedipina e metildopa quanto a maturidade do feto ao nascimento, tipo de parto, mortes intra-útero, pressão arterial, peso do recém-nascido e dias ganhos na gestação. O escore de Apgar foi melhor no grupo da metildopa, no qual menos pacientes necessitaram tratamento para hipertensão aguda. No ensaio clínico que randomizou 33 pacientes para magnésio ou metildopa, houve maior redução da

pressão arterial a partir do quinto dia com magnésio. Não houve diferença quanto a idade gestacional ao nascimento, peso, Apgar e pH no sangue do cordão umbilical.

Ensaio clínico randomizado com 30 pacientes sugeriu maior eficácia de metoprolol em relação a metildopa, para controle da pressão arterial e desfechos fetais3. Labetalol também parece melhor4.

Comentário final: Assim, apesar da tradição de prescrever metildopa em doença hipertensiva da gestação, esse fármaco não apresenta desempenho superior a outros agentes anti-hipertensivos. Convém salientar que os ensaios clínicos que testaram tal indicação são todos de pequeno porte.

Referências bibliográficas:

1.      Ayawardana J; Lekamge N. A comparison of nifedipine with methyldopa in pregnancy induced hypertension. Ceylon Med J 1994; 39: 87-90.

2.      Rudnicki M, Frolich A, Pilsgaard K, Nyrnberg L, Moller M, Sanchez M, et al. Comparison of magnesium and methyldopa for the control of blood pressure in pregnancies complicated with hypertension. Gynecol Obstet Invest 2000; 49: 231-35.

3.      Oumachigui A; Verghese M; Balachander J. A comparative evaluation of metoprolol and methyldopa in the management of pregnancy induced hypertension. Indian Heart J 1992; 44: 39-41.

4.      el-Qarmalawi AM; Morsy AH; al-Fadly A; Obeid A; Hashem M. Labetalol vs methyldopa in the treatment of pregnancy-induced hypertension. Int J Gynecol Obstet 1995; 49: 125-30.

Na resposta cardiovascular à anestesia geral

Clonidina tem sido usada como pré-medicação anestésica para diminuir a incidência dos efeitos adversos, como instabilidade hemodinâmica, em procedimentos realizados sob anestesia geral.

O benefício da clonidina pré-operatória tem sido avaliado em ensaios clínicos pequenos e em diferentes situações clínicas, sugerindo menor resposta cardiovascular a diversos estímulos durante o procedimento cirúrgico e pós-operatório imediato.

Pequena dose de clonidina no pré-operatório pode reduzir de 39% para 24% (p<0,01) a incidência de episódios de isquemia miocárdica sem afetar a estabilidade hemodinâmica em pacientes com doença coronariana documentada ou suspeita1.

Quarenta pacientes normais submetidos à anestesia geral foram randomizados para receber clonidina e famotidina ou apenas famotidina antes da indução anestésica. Apenas o segundo grupo apresentou elevação significativa da pressão arterial após administração de cetamina, vecurônio e óxido nitroso. A variação da pressão arterial foi maior no grupo controle (29,2 12,8 mmHg versus 19,5 13,1mmHg; p = 0,02)2.

Cinquenta e oito pacientes submetidos a craneotomia foram randomizados para clonidina ou diazepam por via oral3. No grupo que recebeu clonidina, resposta hipertensiva à laringoscopia, intubação, aplicação de clampe de Mayfield e infiltração cutânea com lidocaína e epinefrina foram significativamente menores. A resposta da freqüência cardíaca à laringoscopia, intubação e infiltração cutânea também foi atenuada no grupo pré-tratado com clonidina.

Referências bibliográficas:

1.      Stühmeier KD; Mainzer B; Cierpka J; Sandmann W; Tarnow J. Small, oral dose of clonidine reduces the incidence of intraoperative myocardial ischemia in patients having vascular surgery. Anesthesiology 1996; 85:706-12.

2.      Takana M; Nishikawa T. Oral clonidine premedication attenuates the hypertensive response to ketamine. Br J Anaesth 1994; 73: 758-62.

3.      Chadha R; Padmanabhan V; Joseph A; Mohandas K. Oral clonidine pretreatment for haemodynamic stability during craniotomy. Anaesth Intensive Care 1992; 20: 341-44.

No controle de sintomas vasomotores induzidos por menopausa ou fármacos

Estudos têm examinado a eficácia da clonidina no controle de sintomas vasomotores causados por menopausa natural ou cirúrgica, sugerindo ser ela capaz de reduzir intensidade, duração e freqüência dos mesmos, mas com menor eficácia que a reposição hormonal.

Dez mulheres pós-menopáusicas com ondas de calor freqüentes receberam 2 semanas de placebo, seguidas de doses escalonadas de clonidina (0,1mg/d, 0,2mg/d, 0,4mg/d) mantidas por duas semanas1. Houve uma curva dose-resposta, chegando a 46% de diminuição na freqüência dos sintomas em relação ao basal (p<0,005). A redução também foi significativa em relação ao período placebo. Além do pequeno número de pacientes estudadas e da retirada de 4 pacientes por efeitos adversos, a avaliação da magnitude do benefício fica prejudicada pelo delineamento tipo antes e depois, já que não houve grupo placebo em paralelo.

Outro estudo randomizado, duplo-cego e cruzado2, envolvendo 66 pacientes, mostrou benefício de clonidina oral (0,5 mg/dia) comparada a placebo. Freqüência, intensidade e duração das ondas de calor foram reduzidas em torno de 80% com clonidina e 50% com placebo, com poucos efeitos adversos (benefício absoluto de 30%, NNT de 4).

Ensaio clínico randomizado e duplo cego3 avaliou o uso de clonidina para tratamento de ondas de calor induzidas por tamoxifeno em 149 mulheres pós-menopáusicas com câncer de mama, por 8 semanas. Houve maior redução na freqüência de ondas de calor no grupo da clonidina versus o do placebo (38% e 24%, IC para a diferença: 3-17), com NNT de 8. No entanto, mais mulheres referiram dificuldade para dormir, e a diferença no escore de qualidade de vida foi zero.

Relatos de casos de pacientes com câncer de próstata que apresentam ondas de calor por tratamento com leuprolida ou goserelina sugerem utilidade de clonidina transdérmica para alívio dos sintomas4.

Referências bibliográficas:

1.      Laufer LR, Erlik Y, Meldrum DR, Judd HL. Effect of clonidine on hot flashes in postmenopausal women. Obstet Gynecol 1982; 60: 583-86.

2.      Edington RF, Chagnon JP, Steinberg WM. Clonidine (Dixarit) for menopausal flushing. Can Med Assoc J 1980; 123: 23-26.

3.      Pandya KJ, Raubertas RF, Flynn PJ, Hynes HE, Rosenbluth RJ, Kirshner JJ, et al. Oral clonidine in postmenopausal patients with breast cancer experiencing tamoxifen-induced hot flashes: a University of Rochester Cancer Center Community Clinical Oncology Program study. Ann Intern Med 2000; 132: 788-93.

4.      Bressler LR; Murphy CM; Shevrin DH; Warren RF. Use of clonidine to treat hot flashes secondary to leuprolide or goserelin. Ann Pharmacother 1993; 27: 182-85.

BENEFÍCIO DESCONHECIDO

Na diarréia autonômica

Estimulação de receptores alfa-adrenégicos promove absorção de fluidos e eletrólitos e inibe a secreção de ânions na mucosa intestinal. Relatos1 de três casos de pacientes diabéticos com diarréia idiopática sugerem benefício da clonidina, já que houve diminuição significativa do volume da diarréia e recorrência após a retirada do fármaco, seguida de melhora após sua re-introdução. Clonidina transdérmica parece associada a menor ocorrência de efeitos adversos e correção sustentada da diarréia2. Mais estudos são necessários para definir o papel da clonidina na diarréia autonômica do diabete melito.

Referências bibliográficas:

1.      Fedorak RN;Field M.; Chang B. Treatment of diabetic diarrhea with clonidine. Ann Int Med 1985; 102: 197-99.

2.      Ogbonnaya KI, Arem R. Diabetic diarrhea. Pathophysiology, diagnosis, and management. Arch Intern Med 1990; 150: 262-67.

SUGERIDA INEFICÁCIA

Na hipertensão crônica durante a gestação

A hipertensão arterial crônica na gestação é aquela que ocorre antes da vigésima semana e perdura além da sexta semana pós-parto. Terapia medicamentosa é proposta para pacientes de alto risco, as quais podem manter seus medicamentos usuais, exceto inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores de angiotensina II.

Para investigar o controle de hipertensão crônica na gestação, 263 pacientes, com idade gestacional entre 6 e 13 semanas, foram randomizadas para nenhum fármaco, metildopa ou labetalol1. As pacientes tratadas farmacologicamente alcançaram pressão arterial sistólica e diastólica significativamente inferior, mas não houve diferença na incidência de pré-eclâmpsia, descolamento de placenta ou parto prematuro, idade gestacional ao nascimento, peso, retardo de crescimento fetal ou perímetro cefálico. Logo, os desfechos fetais não foram influenciados pelo tratamento da hipertensão.

Referência bibliográfica:

1.      Sibai BM; Mabie WC; Shamsa F; Villar MA; Anderson GD. A comparison of no medication versus methyldopa or labetalol in chronic hypertension during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1990; 162: 960-66.

ANTAGONISTAS NEURADRENÉRGICOS

Leila Beltrami Moreira

INTRODUÇÃO

Estes antagonistas adrenérgicos atuam na fibra adrenérgica pós-ganglionar, afetando síntese, liberação e recaptação intraneuronal e intravesicular do neurotransmissor simpático. Com isso há depleção de norepinefrina nas sinapses, levando ao antagonismo simpático, com conseqüente diminuição de débito cardíaco e resistência vascular periférica, além de venodilatação. Incluem reserpina e guanetidina. Reserpina também depleta aminas (norepinefrina, dopamina, serotonina) no sistema nervoso central.

BENEFÍCIO DEFINIDO

Na hipertensão arterial moderada a grave

Reserpina é eficaz em reduzir a pressão arterial com doses de 0,1 a 0,25 mg/dia. Menores doses podem ser empregadas, quando ela se associa a diurético. Guanetidina foi usada anteriormente em hipertensão grave, como alternativa a metildopa e reserpina.

Reserpina foi empregada inicialmente nos estudos que demonstraram o benefício de tratamento em hipertensão arterial1,2. Embora apresente eficácia, comodidade posológica e baixo custo, foi substituída por drogas com menos efeitos adversos.

Em estudos comparativos, baixa dose de reserpina em associação com diurético foi tão bem tolerada quanto associação de diurético com propranolol ou metildopa. A 4.736 pacientes com mais de 60 anos e hipertensão sistólica isolada, tratados por 4,5 anos com placebo ou clortalidona, adicionou-se atenolol e, se necessário, reserpina como terceira droga no grupo de tratamento ativo, evidenciando-se incidência de AVE de 4% no grupo tratado e de 7% no placebo3. A análise ajustada para diversas variáveis mostrou que a adição de atenolol ou reserpina não alterou substancialmente o risco da clortalidona individualmente. O risco relativo com uso de reserpina versus não-uso de reserpina foi 0,93 (IC 95% 0,29 a 2,96) para eventos coronarianos, 0,65 (IC 95% 0,26 a 1,59) para morte, 0,27 (IC 95% 0,04 a 2,26) para AVE e 0,55 (IC 95% 0,20 a 1,49) para doenças cardiovasculares. A ausência de benefício atribuível a reserpina pode ser devida ao pequeno número de pacientes neste grupo.

Em ensaio clínico randomizado4 e duplo cego, 273 pacientes com pressão arterial diastólica entre 100 e 114mmHg foram alocados para reserpina (0,1mg) + clopamida (5 mg), reserpina (0,1 mg), clopamida (5 mg) e nitrendipina (20 mg). As doses foram dobradas quando não houve controle em 12 semanas. O controle da pressão arterial foi maior no grupo de pacientes que recebeu a associação de reserpina com diurético tiazídico (69%, 35%, 39% e 45%, respectivamente; p< 0,0001). Houve tendência a maior ocorrência de efeitos adversos no grupo da nitrendipina (p=0,06).

Referências bibliográficas:

1.   Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension. Results in patients with diastolic blood pressures averaging 115 through 129mmHg. JAMA 1967; 202:116-22.

2.   Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension. II. Results in patients with diastolic blood pressures averaging 90 through 114mmHg. JAMA 1970; 213:1143-52.

3.   Kostis JB, Berge KG, Davis BR, Hawkins CM, Probstfield J. Effect of atenolol and reserpine on selected events in the systolic hypertension in the elderly program (SHEP). Am J Hypert 1995; 8: 1147-53.

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BLOQUEADORES ALFADRENÉRGICOS

Leila Beltrami Moreira

INTRODUÇÃO

Os efeitos mais importantes desses agentes ocorrem no sistema cardiovascular. O bloqueio de receptores alfa-1 adrenérgicos inibe a vasoconstrição induzida por catecolaminas, podendo ocorrer vasodilatação arteriolar e venosa, com queda da pressão arterial devida à diminuição da resistência periférica. Por isso tais agentes são usados em hipertensão arterial sistêmica e insuficiência cardíaca, devido à redução de pré e pós-carga. Há poucas informações comparativas com outros anti-hipertensivos.

Os antagonistas seletivos alfa-1 (prazosina, terazosina, doxazosina, alfuzolina, urapidil) permitem relaxamento de músculo liso de colo vesical, cápsula prostática e uretra prostática, melhorando o fluxo vesical. Por isso têm sido empregados em hiperplasia benigna de próstata e disfunção vesical.

Os bloqueadores não-seletivos (alfa 1 e 2) também são empregados no tratamento de disfunção erétil, feocromocitoma (fenoxibenzamina e fentolamina) e crise hipertensiva (fentolamina) por retirada de clonidina ou ingestão de alimentos com tiramina quando há uso concomitante de IMAO.

Tolazolina é utilizada para tratar hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido.

Aqui serão analisadas as evidências que fundamentam tais usos.

Evidências sobre intervenções com antagonistas de receptores alfadrenérgicos

Benefício provável

Na disfunção erétil

Na disfunção vesical da hiperplasia benigna de próstata

Na hipertensão arterial sistêmica

Na bexiga neurogênica

Sugerida ineficácia/risco

Na síndrome de Raynaud

Na insuficiência cardíaca

BENEFÍCIO PROVÁVEL

Na disfunção erétil

Fentolamina é utilizada no tratamento de disfunção erétil por vias intracavernosa ou oral, associada a vasodilatadores como papaverina, peptídeo intestinal vasoativo e prostaglandina E1.

Comparada a placebo1,2, corrigiu ou reduziu o grau de disfunção erétil em doses orais de 40 e 80 mg. Estudos que avaliam a eficácia dos diferentes tratamentos freqüentemente comparam taxa de ereção antes e depois da intervenção, mostrando benefício com a associação de fentolamina com papaverina, peptídeo intestinal vasoativo ou prostaglandina E1.

Ensaio clínico3, com 195 pacientes, comparou placebo com peptídeo intestinal vasoativo em duas doses associado a fentolamina. No grupo placebo, a taxa de ereção apropriada foi de 12%. No grupo do peptídeo intestinal vasoativo (1 mg), foi de 75,1% (p<0,001). Na segunda etapa, a taxa de resposta ao placebo foi de 10,3% e ao peptídeo intestinal vasoativo (2 mg) de 66,5% (p<0,001). O principal efeito adverso foi vermelhidão facial (33,9%), ocorrendo priapismo em 0,05% dos pacientes.

Resultados equiparáveis foram obtidos em outro estudo semelhante que incluiu 171 homens4.

Pequeno ensaio clínico cruzado e duplo-cego5, que incluiu sete pacientes com impotência orgânica documentada, mostrou ser a associação de fentolamina à papaverina (considerando rigidez e duração da ereção) menos eficaz do que a de papaverina associada a prostaglandina E1.

Ensaio clínico cruzado6, duplo cego, com 20 pacientes, comparou a associação de papaverina e fentolamina com a mesma associação em menores doses adicionada de prostaglandina E1. Esta se mostrou superior à primeira.

Outro ensaio clínico7 que incluiu 60 pacientes com história de disfunção erétil há 6 meses comparou papaverina (30mg) mais fentolamina (0,5mg/ml) com 30g de prostaglandina E1. Dos pacientes testados com a associação, 54% responderam com ereção adequada para penetração, comparativamente a 50% dos que receberam apenas prostaglandina E1 (p > 0,05). A ocorrência de ereção prolongada foi semelhante nos dois grupos (18% e15%, respectivamente), mas maior número de pacientes referiu dor com prostaglandina E1 (15% versus 35%; p<0,05).

Conclusão: O benefício de fentolamina é pequeno, pois o fármaco é pouco efetivo. Pacientes abandonam o tratamento devido a efeitos adversos e fibrose peniana. Fentolamina não costuma ser usada sozinha, mas em associação com os outros vasodilatadores para aumentar a eficácia.

Referências bibliográficas:

1.      Goldstein I. Oral phentolamine: an alpha-1, alpha-2 adrenergic antagonist for the treatment of erectile dysfunction. Int J Impotence Research 2000; 12 (Suppl): S75-S80.

2.      Becker AJ, Stief CG, Machtens S, Schultheiss D, Hartmann U, Truss MC,  et al.. Oral phentolamine as treatment for erectile dysfunction. J Urol 1998; 159: 1214-15.

3.      Sandhu D, Curless E, Dean J, Hackett G, Liu S, Savage D,  et al.. A double blind, placebo controlled study of intracavernosal vasoactive intestinal polypeptide and phenotolamine mesylate in a novel auto-injector for the treatment of non-psychogenic erectile dysfunction. Int J Impot Res 1999; 11: 91-97.

4.      Dinsmore WW, Gingell C, Hackett G, Kell P, Savage D, Oakes R,  et al.. Treating men with predominantly nonpsychogenic erectile dysfunction with intracavernosal vasoactive intestinal polypeptide and phentolamine mesylate in a novel auto-injector system: a multicentre double-blind placebo-controlled study. BJU Int 1999; 83: 274-79.

5.      Allen RP, Engel RM; Smolev JK; Brendler CB. Objective double-blind evaluation of erectile function with intracorporeal papaverine in combination with phentolamine and or prostaglandin-E1. J Urol 1992; 148: 1181-83.

6.      Shenfeld O, Hanani J, Shalhav A, Vardi Y, Goldwasser B. Papaverine-phentolamine and prostaglandin E1 versus papaverine-phentolamine alone for intracorporeal injection therapy – A clinical double-blind-study. J Urol 1995; 154: 1017-19.

7.      Bechara A; Casabé A; Chéliz G; Romano S; Rey H; Fredotovich N. Comparative study of papaverine plus phentolamine versus prostaglandin E1 in erectile dysfunction. J Urol 1997; 157: 2132-34.

Na disfunção vesical da hiperplasia benigna de próstata      

Antagonistas alfa-adrenérgicos, ao lado de finasterida, são as principais opções terapêuticas para pacientes com hiperplasia benigna de próstata sem indicação de tratamento cirúrgico. Diminuem a pressão na uretra prostática e colo vesical, devido à diminuição do tônus simpático da musculatura lisa e cápsula prostáticas, induzindo melhora na obstrução e nos sintomas irritativos.

Segundo a revisão de Caine1, antagonistas alfa têm ação benéfica sobre freqüência urinária diurna e noturna, urina residual, pressão de fechamento da uretra, instabilidade do detrusor, também sendo úteis na profilaxia e no tratamento de certos casos de retenção urinária aguda.

Fenoxibenzamina, com ação sobre receptores alfa-1 e alfa-2 presentes no trato urinário, foi o primeiro representante deste grupo a ser usado por via oral para tratamento de hiperplasia benigna de próstata. Entretanto, caiu em desuso devido a efeitos adversos freqüentes e possível carcinogenicidade2.

Metanálise2 de 29 estudos, com 3464 pacientes avaliados, comparou bloqueadores alfa-1 seletivos com placebo. Foram estudados prazosina, doxazosina, terazosina, alfuzosina, indoramina, tansulosina e urapidil. Houve aumento no fluxo urinário máximo de 1,5 mL/segundo, diminuição de 14% nos sintomas e 29% no volume urinário residual, embora muitos pacientes desenvolvessem tolerância após seis meses de tratamento.

Os diferentes representantes tiveram eficácia similar que, embora estatisticamente significativa quando comparada a placebo, parece ter pequeno impacto clínico, aspecto questionado na metanálise.

Referências bibliográficas:

1.      Caine M. Clinical experience with alpha-adrenoceptor antagonists in benign prostatic hypertrophy. Fed Proc 1986; 45: 2604-08.

2.      Eri LM, Tveter K. -blockade in the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia. J Urol 1995; 154: 923-34.

Na hipertensão arterial sistêmica

Prazosina é considerada como substitutivo de betabloqueadores adrenérgicos em pacientes hipertensos que têm contra-indicação a esses fármacos. Sendo bloqueador seletivo de receptores alfa-1, diminui retorno venoso, pré-carga e

resistência vascular periférica sem aumentar a freqüência cardíaca. Terazosina é menos potente, mas tem meia vida mais longa, permitindo dose única diária. Doxazosina tem efeitos hemodinâmicos semelhantes a prazosina, diferindo pela maior meia vida.

Ensaio clínico randomizado1 - que comparou a incidência de doença coronariana fatal e infarto do miocárdio não-fatal em hipertensos tratados com diurético (clortalidona) e outras classes de anti-hipertensivos - teve o braço da doxazosina interrompido precocemente, pois houve maior incidência de desfechos cardiovasculares combinados (RR 1,25; IC 95% 1,17-1,33), doença coronariana (RR 1,1; IC 95%1,0 – 1,12) e acidente vascular encefálico (RR 1,19; IC 95% 1,01 - 1,4) comparativamente a clortalidona.

Conclusão: Prazosina ] , como substituto de bloqueadores betadrenérgicos, pode ser empregada em hipertensão arterial sistêmica. Por ser mais testada neste contexto, é considerada como medicamento de referência no grupo dos bloqueadores alfadrenérgicos.

Referência bibliográfica:

1.      ALLHAT Collaborative Research Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone. The antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). JAMA 2000; 283; 1967-75.

Na bexiga neurogênica

Antagonistas alfadrenérgicos têm sido avaliados no tratamento de disfunção neurogênica do trato urinário inferior, sugerindo pequeno, mas útil efeito na capacidade de armazenamento e esvaziamento urinário. Têm sido usados em profilaxia de disreflexia autonômica1. Contudo, o benefício proposto provém de estudos pequenos e freqüentemente não randomizados e não controlados.

Referência bibliográfica:

1.      Sullivan J; Abrams P. Alpha-adrenoceptor antagonists in neurogenic lower urinary tract dysfunction. Urology 1999; 53: 21-27.

SUGERIDA INEFICÁCIA/RISCO

Na síndrome de Raynaud

Teoricamente os bloqueadores alfadrenérgicos podem ser úteis na reversão da contração do músculo liso das artérias, porém não são efetivos para tratamento da síndrome de Raynaud, devido aos efeitos adversos excessivos para o grau de desconforto da doença, melhor tratada com antagonistas do cálcio e análogos de prostaciclinas, entre outros.

Metanálise1, englobando dois ensaios clínicos com limitações metodológicas, concluiu que prazosina é mais eficaz que placebo na síndrome de Raynaud secundária a esclerose sistêmica, mas a resposta é modesta e os efeitos adversos não são raros.

Referência bibliográfica:

1.      Pope J, Fenlon D, Thompson A, Shea B, Furst D, Wells G, Silman A.. Prazosin for Raynaud's phenomenon in progressive systemic sclerosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews volume (Issue) 2. 2001.

Na insuficiência cardíaca

Vasodilatadores são usados com o objetivo de diminuir sintomas e mortalidade em insuficiência cardíaca. Contudo, antagonistas alfadrenérgicos não demonstraram eficácia no alívio de sintomas, e prazosina, comparada a placebo, não diminuiu mortalidade1.

Referência bibliográfica:

1.      Cohn JN; Archibald DG; Ziesche S, et al. Effect of vasodilatador therapy on mortality in chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1986; 314: 1447-52.

BETABLOQUEADORES ADRENÉRGICOS

Luis Eduardo Rohde

Evidências sobre intervenções com betabloqueadores adrenérgicos

Benefício definido

No infarto agudo do miocárdio

Na insuficiência cardíaca (classes funcionais II, III e IV da New York Heart Association)

Na hipertensão arterial sistêmica

Na fibrilação atrial (para o controle da freqüência ventricular)

Na profilaxia da fibrilação atrial em cirurgia cardíaca

Benefício provável

Na angina estável, sobre desfechos duros

Na angina instável, sobre desfechos duros

No tratamento tópico do glaucoma

Na profilaxia da enxaqueca clássica

Benefício desconhecido:

Na insuficiência cardíaca (classe funcional I da New York Heart Association)

Sugerida ineficácia/risco

Na insuficiência cardíaca descompensada

Na asma brônquica

BENEFÍCIO DEFINIDO

No infarto agudo do miocárdio

Estudos testando o efeito de betabloqueadores adrenérgicos intravenosos sobre a mortalidade de pacientes com infarto agudo do infarto são bastante consistentes1.

Metanálise2 que compilou mais de 25 ensaios clínicos, envolvendo cerca de 27000 pacientes, demonstrou redução significativa na taxa de mortalidade nos que foram alocados para o uso de betabloqueadores adrenérgicos na fase precoce do infarto (NNT de 167).

Resultados do ensaio ISIS-13 sugerem que este efeito seja mais proeminente nos primeiros dois dias pós-infarto.

Entretanto, a maioria dos ensaios que avaliaram os efeitos de betabloqueadores adrenérgicos foi realizada antes do uso de terapias de reperfusão. Poucos ensaios tentaram avaliar os efeitos da associação de trombólise farmacológica e betabloqueadores sobre desfechos clínicos em pacientes com infarto agudo do miocárdio.

O estudo TIMI-2B4 testou o uso de metoprolol na fase aguda (primeiro dia) e tardia (6-8 dias) do pós-infarto em pacientes que receberam alteplase (tPA) e ácido acetilsalicílico. A mortalidade total não foi significativamente diferente entre os grupos, embora os pacientes alocados para receberem metoprolol precocemente tivessem redução relativa de 49% na incidência de infarto do miocárdio não fatal.

O ensaio clínico Capricorn5 testou o efeito do betabloqueador carvedilol, dado após infarto agudo do miocárdio (3-21 dias) em pacientes com disfunção ventricular sistólica (fração de ejeção < 40%), elegíveis para terapias de reperfusão. Em acompanhamento de aproximadamente dois anos, detectou-se redução relativa de 23% e redução absoluta de risco de 3% para mortalidade total.

Diversos ensaios clínicos controlados por placebo6 testaram betabloqueadores depois da fase aguda do infarto em mais de 35000 pacientes que não receberam terapia de reperfusão. De forma geral, mortalidade total e incidência de reinfarto foram reduzidas em 25-30%. Os representantes mais estudados neste contexto foram timolol, propranolol e metoprolol7-9.

Conclusão: Em síntese, betabloqueadores adrenérgicos devem ser administrados intravenosamente nas primeiras 24 horas do infarto agudo do miocárdio em todos os pacientes, desde que não haja contra-indicações. Se bem tolerados, devem ser mantidos por mais 2 a 3 anos. Os fármacos de referência para estas indicações são metoprolol e propranolol.

Referências bibliográficas:

1.      Yusuf SS, Peto R, Lewis J, Collins R, Sleight P. Beta-blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Prog Cardiovasc Dis 1985; 27: 335-43.

2.      Sleight P (for the ISIS Study Grop). Beta-blockade early in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1987; 60: 6A-20A.

3.      ISIS-1 (First International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomized trial of intravenous atenolol among 16027 cases of suspected acute myocardial infarction. ISIS-1. Lancet 1986; 2: 57-66.

4.      Roberts R, Rogers WJ, Mueller HS , et al. Immediate versus deferred beta-blockade following thrombolytic therapy in patients with acute myocardial infarction: results of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) II-B Study. Circulation 1991; 83: 422-37.

5.      The CAPRICORN Investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the Capricorn randomized trial. Lancet 2001; 357: 1385-90.

6.      Yusuf S, Lesseim J, Jha P, Loon E. Primary and secondary prevention of myocardial infarction and strokes: an update of randomly allocated controlled trials. J Hypertens 1993; 11: S61-S73.

7.      The Norwegian Multicenter Study Group. Timolol-induced reduction in mortality and reinfarction in patients surviving acute myocardial infarction. N Engl J Med 1981; 304: 801-07.

8.      Beta-blocker Heart Attack Trial Research Group. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction. I. Mortality results. JAMA 1982; 247: 1707-14.

9.      Hjalmarson A, Elmfeldt D, Herlitz J, et al. Effect on mortality of metoprolol in acute myocardial infarction: a double-blind randomized trial. Lancet 1981; 2: 823-7.

Na insuficiência cardíaca

Existem três ensaios clínicos de grande porte e com poder estatístico adequado que avaliaram o efeito de betabloqueadores adrenérgicos sobre a morbimortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca. Neles testou-se a eficácia de carvedilol (US Carvedilol HF)1, bisoprolol (CIBIS II)2 e metoprolol (MERIT-HF)3 em pacientes clinicamente compensados, já em uso de inibidores da enzima de conversão da angiotensina, digoxina e diuréticos. Demonstraram-se melhora da capacidade funcional, redução do número de re-hospitalizações e diminuição da mortalidade global de pacientes com insuficiência cardíaca em classes funcionais II e III da New York Heart Association. No estudo MERIT HF, o NNT foi de apenas 26 pacientes para redução de uma morte no período de um ano de tratamento com metoprolol.

O estudo COPERNICUS4 - que avaliou o efeito de carvedilol em pacientes com insuficiência cardíaca em classe funcional IV da New York Heart Association - foi precocemente suspenso por demonstrar benefício na mortalidade global deste subgrupo de pacientes (RRR = 35% para mortalidade total). O efeito benéfico parece ser consistente inclusive no período imediato pós-infarto (3-21 dias) em pacientes com disfunção ventricular esquerda, como recentemente demonstrado no ensaio clínico Capricorn (RRR = 23%, RAR = 3%; NNT = 33, para mortalidade total) 5.

Aproximadamente 10.000 pacientes já foram arrolados em ensaios clínicos que testaram o efeito de betabloqueadores adrenérgicos na insuficiência cardíaca. De forma muito consistente, os estudos demonstraram que esta estratégia é segura e eficaz, independentemente da etiologia da miocardiopatia, apresentando efeitos benéficos significativos sobre a progressão dos sintomas e o risco de morte súbita.

Conclusão: O representante escolhido como referência é metoprolol , uma vez que a magnitude do efeito sobre morbimortalidade parece ser semelhante entre os betabloqueadores testados até o momento e, para o contexto brasileiro, as relações de custo parecem ser favoráveis ao uso de metoprolol. Comparações diretas entre betabloqueadores sobre desfechos duros poderão alterar esta recomendação.

Referências bibliográficas:

1.      Packer M, Bristow MR, Cohn J, et al. for the US Carvedilol Heart Failure Study Group. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996; 334: 1349-55.

2.      CIBIS-II Investigators and Committees. The cardiac insufficiency bisoprolol study II: a randomized trial. Lancet 1999; 33: 9-13.

3.      MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: metoprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001-07.

4.      Packer M, Coats AJS, Fowler MB, et al. for the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 344: 1651-58.

5.      The Capricorn Investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the Capricorn randomized trial. Lancet 2001; 357: 1385-90.

Na hipertensão arterial sistêmica

Diversos ensaios clínicos testaram o efeito de betabloqueadores adrenérgicos sobre a morbimortalidade de pacientes com hipertensão arterial sistêmica.

Em 1997, Patsy e colaboradores1 publicaram metanálise de estudos clínicos randomizados e controlados por placebo de diversos agentes anti-hipertensivos de primeira linha. Nela, betabloqueadores adrenérgicos acarretaram redução relativa de risco de 29% na incidência de acidentes vasculares cerebrais (RR 0,71; IC 95% de 0,59-0,86), de 42% na incidência de insuficiência cardíaca (RR 0,58; IC 95% de 0,40-0,84) e de 19% na mortalidade cardiovascular (RR 0,81; IC 95% de 0,67-1,05). Mortalidade total e incidência de doença arterial coronariana, entretanto, não foram reduzidas de forma estatisticamente significativa pelo uso daqueles fármacos. Os representantes mais estudados nestes ensaios foram propranolol, atenolol e metoprolol, embora todos os betabloqueadores adrenérgicos exerçam efeitos anti-hipertensivos quando utillizados em doses adequadas.

Baseado nessas evidências clínicas, o Comitê Conjunto Norte-Americano para Prevenção, Detecção, Avaliação e Tratamento de Hipertensão2 indica o uso de betabloqueadores adrenérgicos, assim como o de diuréticos tiazídicos em doses baixas, como tratamento medicamentoso de primeira linha para hipertensão arterial sistêmica.

Conclusão: Os fármacos considerados como referência para o tratamento de HAS são propranolol, atenolole metoprolol por serem os mais testados.

Referências bibliográficas:

1.      Patsy BM, Smith NS, Siscovick DS, et al. Health outcomes associated with anti-hypertensive therapies used as first-line agents: a systematic review and meta-analysis. JAMA 1997; 277: 739-45.

2.      Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VI). Arch Intern Med 1997; 24: 2413-41.

Na fibrilação atrial

O controle da freqüência cardíaca por betabloqueadores adrenérgicos justifica-se em crises de fibrilação atrial paroxística e na presença de fibrilação atrial permanente1. Tais fármacos também são particularmente úteis na profilaxia de

fibrilação atrial após cirurgia cardíaca, evento relativamente freqüente que implica em significativa morbidade e prolongamento da hospitalização.

Diversos ensaios clínicos demonstraram que o uso de betabloqueadores adrenérgicos reduz de forma significativa a incidência desta arritmia no período pós-operatório, quando comparado ao placebo2-5. Para este propósito, os agentes mais testados foram propranolol, metoprolol e sotalol.

Sotalol, betabloqueador com atividade antiarrítmica do grupo III, foi mais eficaz em prevenir o surgimento de fibrilação atrial aguda do que metoprolol (16% versus 32%, P<0,01) em ensaio clínico que envolveu 191 pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica6.

Dois ensaios clínicos demonstraram que flecainida7 e ibutilida8 foram superiores ao sotalol na conversão de fibrilação atrial crônica para ritmo sinusal.

Da mesma forma, amiodarona parece ser mais eficaz na manutenção do ritmo sinusal do que sotalol, após cardioversão bem sucedida9-11.

Conclusão: Quando existirem contra-indicações para o uso dos antiarrítmicos testados, os betabloqueadores adrenérgicos – propranolol e metoprolol - constituem alternativa aceitável, tanto para conversão a ritmo sinusal12, como para sua manutenção13.

Referências bibliográficas:

1.      Crijns HJGM, Van Gelder IC, Tieleman RG, Van Gilst. Atrial fibrillation: antiarrhythmic therapy. In: Yusuf S, Cairns JA, Camm AJ, Fallen EL, Gersh BJ, editores. Evidende Based Cardiology. London: BMJ Books, 1998.

2.      Farshi R, Kistner D, Sarma JS, Longmate JA, Singh BN. Ventricular rate control in chronic atrial fibrillation during daily activity and programmed exercise: a crossover open-label study of five drug regimens. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 304-10.

3.      Evrard P, Gonzalez M, Jamart J, Malhomme B, Blommaert D, Eucher P, et al. Prophylaxis of supraventricular and ventricular arrhythmias after coronary artery bypass grafting with low-dose sotalol. Ann Thorac Surg 2000; 70: 151-56.

4.      Gomes JA, Ip J, Santoni-Rugiu F, Mehta D, Ergin A, Lansman S,  et al. Oral D,L-sotalol reduces the incidence of postoperative atrial fibrillation in coronary artery bypass surgery patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 334-39.

5.      Pfisterer ME, Kloter-Weber UC, Huber M, Osswald S, Buser PT, Skarvan K, , et al Prevention of supraventricular tachyarrhythmias after open heart operation by low-dose sotalol: a prospective, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Ann Thorac Surg 1997; 64: 1113-19

6.      Parikka H, Toivonen L, Heikkila L, Virtanen K, Jarvinen A. Comparison of sotalol and metoprolol in the prevention of atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery.  J Cardiovasc Pharmacol 1998; 31: 67-73.

7.      Reisinger J, Gatterer E, Heinze G, Wiesinger K, Zeindlhofer E, Gattermeier M, et al. Prospective comparison of flecainide versus sotalol for immediate cardioversion of atrial fibrillation. Am J Cardiol 1998; 81: 1450-54.

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9.      Kochiadakis GE, Igoumenidis NE, Marketou ME, Solomou MC, Kanoupakis EM, Vardas PE. Low-dose amiodarone versus sotalol for suppression of recurrent symptomatic atrial fibrillation. Am J Cardiol 1998; 81:995-98.

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13.  Kuhlkamp V, Schirdewan A, Stangl K, Homberg M, Ploch M, Beck OA. Use of metoprolol CR/XL to maintain sinus rhythm after conversion from persistent atrial fibrillation: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 139-46.

BENEFÍCIO PROVÁVEL

Na angina pectoris estável

Existem poucos ensaios clínicos com desfechos duros que testaram o papel de betabloqueadores adrenérgicos na angina de esforço estável. Nenhum deles foi controlado por placebo. O estudo APSIS1 (n=809) comparou o efeito de metoprolol com o de verapamil (em apresentação de liberação lenta) sobre desfechos combinados de morbidade e mortalidade cardiovascular. Em relação a eles, os fármacos não diferiram significativamente após três anos de acompanhamento. Como os desfechos “duros” foram incomums (taxa de mortalidade de aproximadamente 2% por ano), este ensaio não foi conclusivo sobre potenciais diferenças (benefício ou prejuízo) entre esses fármacos no tratamento da angina de esforço.

O estudo TIBET2 (n=682) comparou atenolol com nifedipina de liberação lenta. O delineamento deste ensaio incluia braços com uso individual dos fármacos e sua associação. Não foram encontradas diferenças significativas entre os grupos sobre os desfechos primários pré-determinados (mortalidade cardíaca, infarto do miocárdio e angina instável). A intolerância ao tratamento, entretanto, foi significativamente maior no grupo da nifedipina.

O estudo ASIST3 comparou atenolol com placebo em pacientes com angina de esforço ou isquemia silenciosa. O grupo alocado para uso do betabloqueador apresentou incidência significativamente mais baixa de desfechos combinados (morte, ressuscitação, infarto do miocárdio, angina instável, revascularização ou hospitalização por angina) no período de um ano de seguimento. A ocorrência de eventos graves foi incomum durante este estudo. A diferença encontrada sobre desfecho pré-determinado dependeu primordialmente do agravamento da angina no grupo placebo.

A principal mensagem que emerge destes estudos é de que a incidência de desfechos duros é extremamente baixa em pacientes com angina de esforço clinicamente estável, e que ensaios clínicos de proporções gigantescas seriam necessários para demonstrar de forma inequívoca que betabloqueadores adrenérgicos, ou qualquer outro fármaco antianginoso, tenham efeitos que se somem ao simples controle dos sintomas. Com respeito ao manejo da dor anginosa, não existem evidências clínicas que indiquem diferenças significativas quanto a eficácia e efetividade de diferentes betabloqueadores adrenérgicos.

Referências bibliográficas:

1.      Rehnqvist N, Jjemdahl P, Billing E, Bjokander I, Eriksson SV. Effects of metoprolol vs. verapamil in patients with stable angina pectoris. The Angina Prognosis Study in Stockholm (APSIS). Eur Heart J 1996; 17: 76-84.

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3.      Pepine C, Cohn PF, et al. Effects of treatment on outcome on mildly symptomatic patients with ischemia during daily life. The Atenolol Silent Ischemia Study (ASIST). Circulation 1994; 90: 762-68.

Na angina pectoris instável

Embora betabloqueadores adrenérgicos tenham grande aceitação no tratamento de síndromes isquêmicas agudas, as evidências clínicas que embasam esta estratégia são limitadas. A maioria dos ensaios clínicos envolve pequenos grupos de pacientes e avalia desfechos substitutos.

O estudo HINT1 randomizou 338 pacientes com dor precordial em repouso para o uso de metoprolol, nifedipina, ambos ou placebo. Os desfechos combinados avaliados foram recorrência de dor precordial com alterações eletrocardiográficas ou evolução para infarto agudo do miocárdio em 48 horas de acompanhamento. Este desfecho ocorreu em 37% dos pacientes no grupo placebo, 47% no grupo da nifedipina, 28% no grupo do metoprolol e 30% no grupo da associação dos fármacos.

Em outros dois estudos randomizados2,3, diltiazem mostrou-se tão eficaz quanto propranolol em reduzir a freqüência de dor precordial em pacientes hospitalizados por angina em crescendo ou ao repouso, embora o efeito a médio prazo dessas intervenções sobre desfechos clínicos em um dos estudos tenha sido desapontador.

Yusuf e colaboradores4 avaliaram cinco ensaios clínicos que envolveram aproximadamente 4700 pacientes sob risco de infarto agudo do miocárdio. Os betabloqueadores adrenérgicos foram administrados por via intravenosa inicialmente, passando a uso oral por pelo menos uma semana. Nesta metanálise, betabloqueadores adrenérgicos induziram redução de risco modesta (13%), mas estatisticamente significativa, no risco de desenvolvimento subseqüente de infarto do miocárdio.

Referências bibliográficas:

1.      HINT Study. Early treatment of unstable angina in the coronary care unit, a randomized, double blind placebo controlled comparison of recurrent ischemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both. Br Heart J 1986; 56: 400-13.

2.      Théroux P, Taeymans Y, Morrissette D, et al. A radomized study comparing propranolol and diltiazen in the treatment of unstable angina. J Am Coll Cardiol 1985; 5: 717-22.

3.      Andre-Fouet X, Usdin JP, Gayet CH, et al. Comparison of short-term efficacy of diltiazen and propranolol in unstable angina at rest. A randomized trial of 70 patients. Eur Heart J 1983; 4: 691-98.

4.      Yusuf S, Wittes J, Friedman L. Overview of results of randomized clinical trial in heart disease. II. Unstable angina, heart failure, primary prevention with aspirin, and risk factor modification. JAMA 1988; 260: 2259-63.

No tratamento tópico do glaucoma

Ensaios clínicos sugerem que medicações tópicas podem reduzir significativamente a pressão intra-ocular quando comparadas com placebo.

Dados compilados de 16 ensaios clínicos controlados por placebo sugerem que fármacos aplicados topicamente reduzem em média a pressão intra-ocular em 4,9 mmHg (IC 95% de 2,5 a 7,3 mmHg)1.

Os poucos estudos que avaliaram o efeito desses medicamentos sobre a acuidade visual não demonstraram benefício claro no que diz respeito à proteção contra a redução do campo visual (razão de chance para piora do campo visual de 0,75; IC 95% de 0,42 a 1,35)1.

Além de não haver clara eficácia, convém lembrar que betabloqueadores adrenérgicos tópicos podem exercer efeitos sistêmicos, incluindo exacerbação de doença brônquica obstrutiva e de sinais e sintomas de insuficiência cardíaca em pacientes descompensados2.

Referências bibliográficas:

1.      Rossetti L, Marchetti I, Orzalesi N, Scorpiglione N, Torri V, Liberati A. Randomised clinical trials on medical treatment of glaucoma: are they appropriate to guide clinical practice? Arch Ophthalmol 1993; 111: 96–103.

2.      Diamond JP. Systemic adverse effects of topical ophthalmic agents: implications for older patients. Drugs Aging 1997; 11: 352–60.

Na profilaxia da enxaqueca clássica

Embora os betabloqueadores adrenérgicos sejam freqüentemente lembrados para profilaxia de enxaqueca clássica, poucos ensaios clínicos avaliaram sua eficácia de forma sistemática. A maioria dos estudos até o momento apenas relata o seguimento de pacientes em que diversos fármacos betabloqueadores foram utilizados de forma não controlada.

Em ensaio clínico1 envolvendo mais de 200 pacientes com crises freqüentes de enxaqueca, bisoprolol (5 mg/dia) foi eficaz em reduzir a freqüência dos ataques, cuja duração e gravidade, entretanto, não se alteraram significativamente.

Em outro ensaio clínico2, propranolol (até 240 mg/dia) foi mais eficaz que o placebo em reduzir a frequência de episódios de enxaqueca em um período de acompanhamento de 10 semanas.

Referencias bibliográficas:

1.      van de Ven LL, Franke CL, Koehler PJ. Prophylactic treatment of migraine with bisoprolol: a placebo-controlled study. Cephalalgia 1997; 17: 596-99.

2.      Kaniecki RG. A comparison of divalproex with propranolol and placebo for the prophylaxis of migraine without aura. Arch Neurology 1997; 54: 1141-45.

BENEFÍCIO DESCONHECIDO

Na insuficiência cardíaca classe I

Os efeitos de betabloqueadores adrenérgicos sobre morbimortalidade ainda não foram testados em pacientes com disfunção ventricular esquerda pouco sintomática ou assintomática (classe I da New York Heart Association ).

SUGERIDO RISCO

Na insuficiência cardíaca descompensada

Independentemente do representante usado, o início de tratamento de miocardiopatia primária ou secundária caracteriza-se por depressão miocárdica relacionada à supressão do suporte betadrenérgico. Enquanto 90% dos indivíduos com insuficiência cardíaca leve a moderada podem tolerar o uso de betabloqueadores, o mesmo não acontece nos que apresentam descompensação, em que se observa deterioração do quadro e respostas clínicas adversas1,2.

Na insuficiência grave, inibidores da enzima de conversão de angiotensina reduzem mais a mortalidade do que os betabloqueadores (31% versus 10%, respectivamente). O efeito deletério dos betabloqueadores é explicado pela impossibilidade de pacientes em estado mais grave suportarem a retirada da ativação beta-1-adrenérgica cardíaca1.

Referências bibliográficas:

1.      Bristow MR, Port JD, Kelly RA. Treatment of heart failure: pharmacological methods. In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P, editores. Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. 6 ed. Philadelphia: WB Saunders, 2001. p. 562-99.

2.      Lechat P, Escolano S, Golmard JL, et al. Prognostic value of bisoprolol-induced hemodynamic effects in heart falilure during the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation 1997; 96: 2197-2205.

Na asma brônquica

Broncoconstrição resulta do bloqueio de receptores beta-2 na árvore traqueobrônquica. Conseqüentemente, pacientes com asma ou doença broncopulmonar obstrutiva crônica são contra-indicações para uso de bloqueadores betadrenérgicos não seletivos 1,2.

Referências bibliográficas:

1.      Gersh BJ, Braunwald E, Bonow RO. Chronic coronary artery disease. In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P,  editores. Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. 6 ed. Philadelphia: WB Saunders, 2001. p. 1293

INIBIDORES DA ENZIMA DE CONVERSÃO DE ANGIOTENSINA

Carisi Anne Polanczyc

INTRODUÇÃO

Fisiologicamente, angiotensinogênio circulante de origem hepática é rapidamente convertido em angiotensina I por renina, enzima de origem renal, seqüestrada pelas células da parede arterial. Angiotensina I, decapeptídeo intermediário, se transforma em angiotensina II (octapeptídeo), por ação da enzima conversora ou convertase, presente na face luminal das células endoteliais. Angiotensina II é potente vasoconstritor e libera aldosterona que aumenta reabsorção tubular distal e proximal de sódio. Com isso diminui a excreção urinária de sódio e água e aumenta a caliúria.

Além de alterar resistência vascular periférica e função renal, angiotensina II também provoca mudanças na estrutura cardíaca, por meio de migração, hipertrofia e hiperplasia de células vasculares e cardíacas e aumento de matriz protéica extracelular por células musculares lisas e fibroblastos cardíacos. Ainda aumenta pré e pós-carga, contribuindo para hipertrofia e remodelagem do coração. Dessa forma participa em várias doenças cardiovasculares.

Inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) antagonizam os efeitos de angiotensina II e são potencializadores dos efeitos de bradicinina. Esta é responsabilizada por alguns dos efeitos adversos dos IECA, como tosse.

Inibidores da ECA têm comprovada utilidade em doenças cardiovasculares, como disfunção sistólica do ventrículo esquerdo, insuficiência cardíaca e infarto do miocárdio, bem como no retardo da evolução de nefropatia diabética e de esclerodermia renal. Compreendem nove agentes aprovados para uso clínico: captopril, enalapril, lisinopril, quinapril, moexipril, benazepril, fosinopril, ramipril e espirapril. Todos apresentam eficácia similar (efeitos de classe), sendo critérios de seleção a conveniência para o paciente (perfil farmacocinético mais favorável) e o menor custo.

 

Evidências sobre intervenções com inibidores da enzima conversora de angiotensina

Benefício definido

Insuficiência cardíaca sintomática, sobre morbimortalidade

Prevenção primária de eventos na disfunção ventricular esquerda assintomática, sobre a morbimortalidade.

Fase aguda do infarto agudo do miocárdio, nas primeiras 36 horas para todos os pacientes

Pós-infarto agudo do miocárdio, com insuficiência cardíaca ou disfunção ventricular esquerda (FE < 40%)

Diabetes melito, sobre prevenção de nefropatia

Insuficiência renal crônica, sobre prevenção de progressão da doença

Benefício provável

Hipertensão arterial sistêmica, sobre morbimortalidade

Cardiopatia isquêmica estável

Benefício desconhecido

Insuficiência valvar aórtica, sobre morbimortalidade

Insuficiência valvar mitral, sobre morbimortalidade

Sugerida ineficácia/risco

Prevenção de reestenose pós-angioplastia transluminal percutânea coronariana

BENEFÍCIO DEFINIDO

Em insuficiência cardíaca sintomática

Inúmeros ensaios clínicos avaliaram estes fármacos em pacientes com insuficiência cardíaca (IC) esquerda sintomática.

O estudo CONSENSUS I randomizou 253 pacientes com insuficiência cardíaca classe IV da NYHA para placebo ou enalapril. Após seis meses de acompanhamento, houve redução de 27% na mortalidade total com enalapril1.

No ensaio SOLVD2, 2569 pacientes com IC classes I-III e fração de ejeção < 35% foram randomizados para enalapril e placebo. Após 41 meses, houve redução de 16% na mortalidade total (40% versus 35%) e 18% na mortalidade cardiovascular (36% versus 31%) com enalapril. Os principais benefícios consistiram em retardo da progressão da doença e menor necessidade de hospitalização. Capacidade funcional e qualidade de vida, avaliados por instrumentos específicos, melhoraram com enalapril.

Em pacientes sintomáticos em uso de outras terapias convencionais para IC, inibidores da ECA reduzem mortalidade e eventos cardiovasculares maiores. Também melhoram sintomas, classe funcional e qualidade de vida.

Referências bibliográficas:

1.      The Consensus Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. N Engl J Med 1987; 316: 1429-35.

2.      The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 293-302.

Prevenção primária de eventos na disfunção ventricular esquerda assintomática

Estudos foram conduzidos em indivíduos assintomáticos, mas com disfunção ventricular esquerda definida.

O ensaio clínico SAVE1 randomizou 2231 pacientes com fração de ejeção < 40% pós-infarto agudo do miocárdio, sem sintomas de insuficiência cardíaca, para receber captopril ou placebo. Houve redução de 19% na mortalidade total, 21% na

mortalidade cardiovascular e 36% na progressão de insuficiência cardíaca com uso de captopril.

O estudo SOLVD2, no braço prevenção, avaliou 4228 pacientes com disfunção ventricular (FE < 35%) e assintomáticos por três anos. Não houve diferença significativa na mortalidade total entre os grupos. Entretanto, pacientes que receberam enalapril tiveram redução em mortalidade cardiovascular (RR 12%) e desenvolvimento de IC sintomática (RR 36%).

Os IECA foram também comparados com outros vasodilatadores no manejo da insuficiência cardíaca.

No estudo V-HEFT- II3, compararam-se enalapril com a combinação de hidralazina e dinitrato de isossorbida em pacientes com IC classes I-II. Mortalidade no grupo que recebeu enalapril foi de 18% e 48% em 2 e 5 anos versus 28 e 54%, nos mesmos tempos, nos alocados para a associação. Atribuiu-se a menor mortalidade do enalapril à diminuição na incidência de morte súbita, principalmente porque eram pacientes menos graves. Melhoras em tolerância ao exercício e fração de ejeção foram maiores no grupo tratado com a associação.

O estudo ELITE-14 comparou captopril com losartam, antagonista seletivo de receptores de angiotensina II, no manejo da IC classes II-IV em pacientes idosos. Embora tenha sido delineado para comparar tolerância e adesão a tratamento, os resultados mostraram redução significativa em mortalidade total (RR 46%) e capacidade funcional.

Após estes resultados, o estudo ELITE-II5 foi conduzido para verificar se losartam era superior a captopril na redução da mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca. Foram randomizados 3152 pacientes com idade acima de 60 anos e fração de ejeção < 40%, para tratamento médio de 1,5 ano. Não houve diferença em mortalidade total, eventos cardíacos ou hospitalizações entre os grupos.

Referências bibliográficas:

1.      Pfeffer MA, Braunwald E, Moyé LA, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the Survival And Ventricular Enlargement trial. N Engl J Med 1992; 327: 669-77.

2.      The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med 1992; 327: 685-91.

3.      Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 303-10.

4.      Pitt B, Martinez FA, Meures GG, et al. Randomized trial of losartan vs.captopril in patients > 65 with heart failure. Lancet 1997; 349: 747-52.

5.      Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomized trial – Losartan Heart Failure Survival Study ELITE-II. Lancet 2000; 355:1582-87.

Fase aguda do infarto de miocárdio

Nas primeiras horas do infarto agudo do miocárdio (IAM) ocorre ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, causando efeitos deletérios que incluem aumento da resistência vascular periférica e da freqüência cardíaca, diminuição da perfusão coronariana e alteração da atividade fibrinolítica endógena.

Após os resultados desapontadores do estudo CONSENSUS-II1 que não mostrou benefício com uso de IECA intravenoso na fase aguda do infarto, foram publicados diversos ensaios clínicos de curto prazo (tratamento iniciado nas primeiras 24-36 horas e mantido por apenas 4-6 semanas) que evidenciaram benefício.

No ensaio GISSI-32, com 19.394 pacientes, a mortalidade em 6 semanas foi significativamente menor com lisinopril comparado a placebo (6,4% versus 7,2%; NNT de 125).

Estes resultados favoráveis foram confirmados pelo estudo ISIS-43, realizado com 58.050 pacientes, em que houve redução relativa de 9% na mortalidade em 30 dias com captopril oral, comparado com placebo.

Revisão sistemática4 avaliou quatro ensaios clínicos que utilizaram IECA para todos os pacientes com infarto do miocárdio, independentemente da presença de disfunção ventricular esquerda ou de sinais de insuficiência cardíaca clínica, nas primeiras 36 horas do início dos sintomas. Foram compilados dados de 98.496 pacientes. Após 30 dias, o uso de IECA reduziu a mortalidade total em 7% (7,1% versus 7,6%, NNT 200). O benefício maior foi observado na primeira semana. O benefício absoluto foi mais evidente nos pacientes de risco mais alto: Killip classe II-III (RRR 9,1%, NNT 71), freqüência cardíaca > 100 bpm na admissão (RRR 14,5%, NNT 44) e infarto anterior (RRR 12,8%, NNT 94).

Análise conjunta5 de 15 ensaios clínicos randomizados mostrou também redução significativa no risco de morte súbita com IECA (RRR 20%, IC 95%, 8% - 30%).

Referências bibliográficas:

1.      Swedberg K, Held P, Kjeksshus J, et al. on behalf of the CONSENSUS II Study Group. Effects of early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II). N Engl J Med 1992; 327: 678-84.

2.      Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell´Infarto Miocardico. GISSI-3. Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1994; 343:1115-22.

3.      ISIS-4 Collaborative Group. ISIS-4. A randomized factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58,050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 1995; 345: 669-85.

4.      ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Evidence for early beneficial effect of ACE-inhibitors started within the first day in patients with AMI: results of a systematic overview among about 100,000 patients. Circulation 1996; 94: 1-90.

5.      Domanski MJ, Exner DV, Borkowf CB, Geller NL, Rosenberg Y, Pfeffer MA. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition on sudden cardiac death in patients following acute myocardial infarction. A meta-analysis of randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 598-604.

Pós-infarto agudo do miocárdio, com insuficiência cardíaca ou disfunção ventricular esquerda

Há inequívoca evidência de que IECA reduzem mortalidade causada por IAM. O uso de IECA no pós-infarto do miocárdio em pacientes selecionados (FE <40%, sintomas e sinais de insuficiência cardíaca, infarto de parede anterior e o escore de motilidade segmentar do ventrículo esquerdo foi avaliado em três ensaios clínicos – SAVE, AIRE e TRACE1-3. O tratamento iniciou-se entre 3 e 16 dias após o IAM e

perdurou por 1 a 4 anos. Nos quase 6000 pacientes avaliados, o uso prolongado de IECA associou-se a redução significativa de mortalidade e reinfarto (RRR 21% para mortalidade cardiovascular, 37% para desenvolvimento de insuficiência cardíaca, 25% para infarto recorrente).

Referências bibliográficas:

1.      Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial (SAVE). N Engl J Med 1992; 327: 669-77.

2.      The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993; 342: 821-28.

3.      The Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group. A clinical trial of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 1995; 333: 1670-76.

Diabetes melito

Diabetes melito é importante fator de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares e insuficiência renal crônica.

Ensaio clínico1 avaliou se o uso de rotina de IECA poderia reduzir estes riscos. Foram estudados 3577 pacientes com diabetes, doença cardiovascular e pelo menos outro fator de risco, mas sem proteinúria, disfunção ventricular ou outra indicação para IECA. O estudo foi interrompido precocemente pelo efeito benéfico de ramipril que reduziu desfecho combinado em 25%, infarto do miocárdio em 22%, acidente vascular encefálico em 33%, morte cardiovascular em 24%, revascularização em 17% e nefropatia franca em 24% dos casos. Os resultados sugerem efeito protetor vascular e renal em indivíduos com diabetes melito.

Nos últimos 15 anos, inúmeros estudos demonstraram que diferentes classes de anti-hipertensivos reduzem proteinúria e retardam progressão de perda de função renal em indivíduos diabéticos.

Metanálise2 que avaliou efeitos de IECA, antagonistas dos canais de cálcio, diuréticos e betabloqueadores mostrou que, apesar de o efeito anti-hipertensivo ser similar com todos eles, a proteinúria foi menor nos pacientes que receberam IECA.

Revisão sistemática3, envolvendo nove ensaios clínicos randomizados realizados em diabéticos, mostrou que o risco de desenvolver microalbuminúria é de 0,35 (IC 95%, 0,24-0,53) para indivíduos tratados com IECA quando comparado com placebo.

Referências bibliográficas:

1.      Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000; 355: 253-59.

2.      Bohlen L, de Courten M, Weidmann P. Comparative study of the effect of ACE-inhibitors and other antihypertensive agents on proteinuria in diabetic patients. Am J Hypertens 1994; 7: 84S-92S.

3.      Kshirsagar AV, Joy MS, Hogan SL, Falk RJ, Colindres RE. Effect of ACE inhibitors in diabetic and nondiabetic chronic renal disease: a systematic overview of randomized placebo-controlled trials. Am J Kidney Dis 2000; 35: 695-707.

Insuficiência renal crônica

Pacientes com insuficiência renal crônica apresentam prolongado curso de doença, com perda gradual dos néfrons, hipertrofia glomerular e esclerose glomerular. À medida que há aumento da glomeruloesclerose focal, aparece proteinúria acentuada e hipertensão arterial sistêmica, efeitos que perpetuam a perda de néfrons funcionantes. O uso de IECA retarda o processo e diminui a proteinúria. Outros agentes anti-hipertensivos não têm esta propriedade.

Revisão sistemática1, envolvendo sete ensaios clínicos que compararam IECA a placebo em indivíduos com perda de função renal de diferentes etiologias (70% não-diabéticos), mostrou que o risco relativo de duplicar os valores de creatinina ou desenvolver insuficiência renal crônica foi de 0,60 (IC 95%, 0,49-0,73) em indivíduos tratados com IECA.

Metanálise2 que compilou dados de 10 ensaios clínicos mostrou redução significativa no desenvolvimento de insuficiência renal terminal com uso de IECA (6,4% versus 9,1%, RC 0,70, IC 95% 0,51-0,97).

Diversos ensaios clínicos compararam diferentes esquemas anti-hipertensivos em pacientes com perda prévia da função renal, demonstrando que os IECA superaram as demais classes, ocasionando menos retardo na progressão da perda de função renal, menos proteinúria e melhor controle dos níveis tensionais.

Metanálise4 de alguns ensaios demonstrou que pacientes com maior excreção diária de proteinúria apresentam benefício significativo com IECA, sendo os dados menos conclusivos em pacientes sem proteinúria (< 0,5 g/dia).

Referências bibliográficas:

1.      Kshirsagar AV, Joy MS, Hogan SL, Falk RJ, Colindres RE. Effect of ACE inhibitors in diabetic and nondiabetic chronic renal disease: a systematic overview of randomized placebo-controlled trials. Am J Kidney Dis 2000; 35: 695-707.

2.      Giatras I, Lau J, Levey AS, for the Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition and Progressive Renal Disease Study Group. Effect of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors on the Progression of Nondiabetic Renal Disease: A Meta-Analysis of Randomized Trials. Ann Intern Med 1997; 127: 337-45.

3.      Giatras I, Lau J, Levey AS. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on the progression of nondiabetic renal disease: a meta-analysis of randomized trials. Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition and Progressive Renal Disease Study Group.  Ann Intern Med 1998; 128: 694-95.

4.      Jafar TH, Schmid CH, Landa M, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic renal disease. A meta-analysis of patient-level data. Ann Intern Med 2001; 135: 73-87.

 

Conclusão: Para todas as condições em que se evidenciou inequívoco benefício com uso de IECA, selecionam-se como medicamentos de referência do grupo captopril, enalapril e lisinopril, não significando que outros representantes não sejam igualmente eficazes (efeitos da classe). Dos três, enalapril tem menor custo e foi o mais testado e lisinopril apresenta a maior duração de efeito (24 horas, o que propicia esquema de administração mais cômodo, favorecendo a adesão a tratamento).

BENEFÍCIO PROVÁVEL

Hipertensão arterial sistêmica

O sistema renina-angiotensina-aldosterona está diretamente relacionado com a manutenção dos níveis tensionais, tanto em indivíduos normotensos quanto na hipertensão arterial sistêmica, especialmente nas condições de restrição de sódio da dieta.

Inibidores da ECA reduzem a pressão arterial por diminuir a resistência vascular periférica, com mínimo ou nenhum efeito sobre freqüência e débito cardíacos ou volume arterial circulante. Seu efeito vasodilatador envolve também a restauração do endotélio dependente de óxido nítrico, tornando as artérias menos espessas e mais responsivas.

Embora os IECA produzam mais pronunciada redução de níveis tensionais em indivíduos com hipertensão de causa renal, são eficazes em diminuir pressão arterial sistólica e diastólica em hipertensão arterial sistêmica em geral.

É importante salientar que redução dos níveis tensionais é desfecho substituto não adequado para avaliar o real benefício de fármacos anti-hipertensivos.

Inibidores da ECA têm sido utilizados por mais de uma década no tratamento da hipertensão arterial. Entretanto, os efeitos destes fármacos em morbidade e mortalidade não foram avaliados até recentemente.

Metanálise1 de quatro ensaios clínicos que compararam os IECA na hipertensão arterial versus placebo demonstrou redução na ocorrência de AVC em 30%, doença isquêmica cardíaca em 20%, outros eventos cardíacos maiores em 21% e mortalidade total em 16%.

O estudo CAPP2 foi o primeiro ensaio clínico de grande porte que comparou os IECA com tratamento convencional (betabloqueadores e diuréticos) em 10.985 pacientes. O desfecho primário combinado de infarto do miocárdio fatal e não fatal, AVC e outras mortes de origem cardíaca foi semelhante no grupo que recebeu captopril (11 por 1000 pacientes-ano) e no grupo do manejo convencional (10 por 1000 pacientes-ano; RR 1,05; IC 95% 0,90-1,22). Não houve diferença na mortalidade cardiovascular e no risco de IAM, embora a incidência de AVC fatal e não fatal tenha sido maior no grupo que recebeu captopril (RR 1,25; IC95%1,01-1,55). Parte deste risco maior de AVC pode ser explicado pelos níveis mais elevados de pressão no grupo captopril no início do estudo.

Somente dois estudos 3,4 compararam os IECA com antagonistas dos canais de cálcio em pacientes hipertensos. As análises combinadas sugerem redução de risco de doença isquêmica cardíaca em pacientes alocados para IECA, mas houve heterogeneidade nos resultados. Em nenhum estudo isolado ou na combinação dos mesmos houve diferença no risco de AVC, morte cardiovascular e mortalidade total. Para desenvolvimento de insuficiência cardíaca, houve tendência a maior benefício com IECA.

Pelos benefícios determinados pelos IECA em pacientes com diabetes melito, espera-se que hipertensos deste subgrupo possam ter melhores resultados com tais fármacos versus outros tratamentos anti-hipertensivos.

Revisão sistemática5, analisando quatro ensaios clínicos, buscou estabelecer o efeito do tratamento no subgrupo de pacientes com diabetes melito tipo 2. Os resultados cumulativos de 3 dos 4 ensaios mostraram benefício significativo com os inibidores da ECA em comparação com manejo convencional. Para os desfechos

infarto agudo do miocárdio (RRR 63%), eventos cardiovasculares (RRR 51%) e mortalidade total (RRR 62%) houve redução significativa com o uso de IECA. Em relação à incidência de AVC, os IECA não foram diferentes dos outros tratamentos.

Há sugestão de que os IECA não sejam superiores a outros tratamentos anti-hipertensivos, mas que nos pacientes diabéticos possam ser mais benéficos6.

Referências bibliográficas:

1.      Blood Pressure Lowering Treatment Triallists´ Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000; 355: 1955-64.

2.      Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999; 353: 611-16.

3.      Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen, et al. Randomised trial of old and new anti-hypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 Study. Lancet 1999; 354: 1751-56.

4.      Estacio R, Jeffers B, Hiatt W, Biggerstaff S, Gifford N, Schrier R. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med 1998; 338: 645-52.

5.      Pahor M, Psaty BM, Alderman MH, Applegate WB, Williamson JD, Furberg CD. Therapeutic benefits of ACE inhibitors and other antihypertensive drugs in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 888-92.

6.      Lindholm LH, Hansson L, Ekbom T, Dahlof B, Lanke J, Linjer E, et al. Comparison of antihypertensive treatments in preventing cardiovascular events in elderly diabetic patients: results from the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2. STOP Hypertension-2 Study Group. J Hypertens 2000; 18: 1671-75.

Cardiopatia isquêmica estável

Existem quatro mecanismos determinantes do efeito anti-isquêmico dos IECA: vasodilatação, aumento da concentração de óxido nítrico, redução do consumo de oxigênio pelo miocárdio e aumento do fluxo coronariano.

A hipótese de que os IECA possam proteger contra manifestações de cardiopatia isquêmica tem sido alvo de investigação.

Subanálises1,2 dos estudos SOLVD e SAVE demonstraram incidência menor de episódios de instabilização da angina e recorrência de infarto em pacientes em uso de IECA.

O estudo HOPE3 avaliou 9297 pacientes com alto risco para eventos cardiovasculares ou diabetes, mais pelo menos um outro fator de risco cardiovascular, mas sem disfunção ventricular esquerda ou insuficiência cardíaca. Os pacientes foram randomizados para receber ramipril ou placebo por cinco anos. Percentual menor de pacientes alocados para ramipril apresentou o desfecho primário associado de IAM, AVC e morte cardiovascular (14,1% versus 17,7%; RR 0,78). O tratamento com ramipril reduziu todos os desfechos primários isolados e também mortalidade total (10,4 versus 12,2%; RR 0,84), procedimentos de revascularização, parada cardíaca, insuficiência cardíaca e complicações relacionadas ao diabetes. Estas são as principais evidências sobre o efeito dos IECA em pacientes de risco, com doença cardiovascular estável. De qualquer forma, representam os resultados de um único estudo.

Outros estudos estão em andamento (PEACE, EUROPA) e devem fornecer informações importantes sobre o uso destes fármacos em pacientes com doença coronária estável, sem disfunção ventricular esquerda.

Referências:

1.      Yusuf S, Pepine CJ, Garces C, et al. Effect of enalapril on myocardial infarction and unstable angina in patients with low ejection fraction. Lancet 1992; 340: 1173-78.

2.      Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial (SAVE). N Engl J Med 1992; 327: 669-77.

3.      Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342: 145-53.

BENEFÍCIO DESCONHECIDO

Insuficiência aórtica e mitral

Embora os IECA sejam utilizados no manejo de pacientes com insuficiência aórtica e disfunção ventricular esquerda, sua eficácia na morbimortalidade da valvopatia não foi avaliada em ensaios clínicos randomizados.

Foram conduzidos alguns estudos para determinar efeitos hemodinâmico e na função ventricular. Um deles1, sobre eficácia de captopril na fração regurgitante e no volume ejetado, não mostrou benefício. Outro ensaio controlado por placebo2 e com seis meses de duração não demonstrou diferença em sintomas e parâmetros ecocardiográficos. Em ensaio3 envolvendo somente 10 pacientes, enalapril não foi diferente de hidralazina na progressão da doença.

Não existem estudos sobre retardo ou redução das indicações de cirurgia com o uso de IECA. Até o presente, não existem evidências do benefício dos IECA em pacientes com insuficiência aórtica moderada ou grave assintomáticos e com função ventricular esquerda normal.

Referências bibliográficas:

1.      Rothlisberger C, Sareli R. Wisenbaugh T. Comparison of single-dose nifedipine and captopril for chronic severe aortic regurgitation. Am J Cardiol 1993; 72: 799-804.

2.      Wisenbaugh T, Sinvich V, Dullabh A, Sareli R. Six month pilot study of captopril for mildly symptomatic, severe isolated mitral and isolated aortic regurgitation. J Heart Valve Dis 1994; 3: 197-204.

3.      Lin M, Chian H-T, Lin S-T, et al. Vasodilator therapy in chronic asymptomatic aortic regurgitation: enalapril versus hydralazine. J Am Coll Cardiol 1994; 24: 1046-53.

Insuficiência mitral

Inibidores da ECA são utilizados em casos de insuficiência mitral aguda com repercussão hemodinâmica. O efeito agudo vasodilatador alivia sintomas e sinais de congestão pela redução da pós-carga. Entretanto, efeitos em pacientes com insuficiência mitral crônica foram menos estudados, e os resultados são conflitantes1,2.

Como na insuficiência mitral crônica a pós-carga não está marcadamente aumentada, existe pouca fundamentação para uso de IECA em pacientes com moderada a grave regurgitação, mas sem disfunção ventricular.

Referências bibliográficas:

1.      Wisenbaugh T, Sinvich V, Dullabh A, Sareli R. Six month pilot study of captopril for mildly symptomatic, severe isolated mitral and isolated aortic regurgitation. J Heart Valve Dis 1994; 3: 197-204.

2.      Schon HR, Schroter G, Barthel P, Schming A. Quinalapril therapy in patients with chronic mitral regurgitation. J Heart Valve Dis 1994; 3: 303-12.

SUGERIDA INEFICÁCIA/RISCO

Prevenção de reestenose pós-angioplastia transluminal percutânea coronariana

Procedimentos de revascularização percutânea revolucionaram o manejo da cardiopatia isquêmica. Entretanto, parte deste benefício é atenuada em percentual significativo de pacientes pela resposta de cicatrização acentuada, denominada reestenose coronariana. Neste processo ocorre proliferação e migração acentuada de células musculares lisas, com conseqüente aumento da matriz extracelular.

Pelo impacto clínico e econômico da reestenose, intensas investigações foram feitas para estabelecer potenciais terapias preventivas desta complicação.

Após a identificação do efeito inibitório dos IECA na hiperplasia neointima em animais de experimentação1, alguns estudos foram conduzidos para avaliar seu efeito em humanos.

Dois ensaios clínicos, MERCATOR2 e MARCATOR3, envolvendo 2129 pacientes com reestenose, não demonstraram efeito benéfico clínico (incidência de morte, infarto agudo do miocárdio, revascularização miocárdica, angina recorrente) ou angiográfico do uso de rotina de IECA.

Referências bibliográficas:

1.      Powell JS, Clozel JP, Muller RK, et al. Inhibitors of angiotensin converting enzyme prevent myointimal proliferation after vascular injury. Science 1989; 245: 186-88.

2.      The MERCATOR Study Group. Does the new angiotensin converting enzyme inhibitor cilazapril prevent restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty? Results of the MERCATOR study: a multicenter, randomized, double blind, placebo controlled trial. Circulation 1992; 86: 100-110.

3.      Faxon DP, MARCATOR Study Group. Effect of high dose ACE inhibition on restenosis: final results of the MARCATOR study, a multicenter, double blind, controlled trial of cilazapril. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 362-69.

ANTAGONISTAS DOS CANAIS DE CÁLCIO

Leila Beltrami Moreira

INTRODUÇÃO

Os antagonistas dos canais de cálcio foram introduzidos como antianginosos, sendo verapamil o protótipo do grupo. Inibem o movimento do íon cálcio através de canais lentos nas membranas de músculos cardíaco e liso por bloqueio não competitivo dos canais de cálcio tipo L voltagem-sensíveis. Relaxam o músculo liso arterial e não afetam a pré-carga significativamente. Diminuem resistência vascular coronária, aumentam fluxo coronariano e exercem efeito inotrópico negativo. As propriedades farmacológicas variam entre os diversos representantes. Verapamil – protótipo da classe das fenilalquilaminas - tem maiores efeitos cronotrópico, dromotrópico e inotrópico negativos diretos. As diidropiridinas (nifedipina, nicardipina, anlodipino, isradipina, felodipina, nimodipina, nisoldipina, lacidipina e nitrendipina) provocam maior vasodilatação que verapamil que, por sua vez, supera o diltiazem, protótipo da classe das benzotiazepinas. Anlodipino, isradipina e felodipina categorizam-se como agentes de longa ação.

Esses fármacos têm sido usados no manejo de inúmeras doenças. Aqui se apresentam as evidências contemporâneas sobre as intervenções realizadas com antagonistas dos canais de cálcio.

Evidências sobre intervenções com antagonistas dos canais de cálcio

Benefício definido

Hipertensão sistólica isolada (nitrendipina)

Angina estável e vasoespástica (verapamil, diltiazem)

Síndrome de Raynaud (nifedipina de liberação prolongada)

Trabalho de parto prematuro (nifedipina de curta ação)

Hemorragia subaracnóidea por aneurisma (nimodipina oral)

Benefício provável

Hipertensão arterial sistêmica (excluindo diidropiridinas de curta ação)

Hipertensão induzida pela gravidez

Taquiarritmias supraventriculares

Benefício desconhecido

Insuficiência cardíaca de origem não-isquêmica

Angioplastia (quanto a desfechos clínicos)

Discinesia tardia induzida por antipsicóticos

Sugerida ineficácia/risco

Diidropiridinas de curta ação em HAS

Insuficiência cardíaca

Acidente vascular cerebral isquêmico

Infarto agudo do miocárdio

Angina instável

Traumatismo cranioencefálico

BENEFÍCIO DEFINIDO

Na hipertensão sistólica isolada

Em dois ensaios clínicos 1,2 realizados com portadores de hipertensão sistólica isolada, o tratamento com nitrendipina diminuiu significativamente a ocorrência de acidente vascular encefálico (AVE), em comparação a placebo.

De acordo com o estudo Syst-Eur1, o tratamento de 1000 pacientes com mais de 60 anos e hipertensão sistólica isolada, por cinco anos, iniciado com nitrendipina à qual se adicionaram enalapril ou hidroclorotiazida se necessário, pode prevenir 29 AVEs.

No estudo Syst-Eur3, comparou-se nitrendipina com placebo em diabéticos com hipertensão sistólica isolada. Os diabéticos tratados tiveram maior diminuição de mortalidade geral e cardiovascular e de eventos cardiovasculares não-fatais em comparação a não-diabéticos, estes pacientes de menor risco.

Conclusão: Em relação à situação descrita, nitrendipina evidenciou significativo benefício, podendo ser considerada como medicamento de referência.

Referências bibliográficas:

1.      Staessen JA, Fagard R, Thijs L, et al. for the Systolic Hypertension in Europe (Syst Eur) Trial Investigators. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997; 350:757-64.

2.      Liu L, Wang JG, Gong L, Liu G, Staessen JA, for the Systolic Hypertension in China (Syst –China) Collaborative Group. Comparison of active treatment and placebo for older Chinese patients with isolated systolic hypertension. J Hypertens 1998;16: 1823-29.

3.      Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenhãger WH, et al. for de Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators. Effects of calcium-channel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension. N Engl J Med 1999; 340:677-84.

Em angina estável e vasoespástica

Os antagonistas do cálcio estão entre os fármacos mais utilizados no tratamento de angina de peito estável, produzindo melhora dos sintomas, redução da freqüência das crises de dor, prolongamento de tolerância ao exercício, redução das alterações do segmento ST ao eletrocardiograma, aumento do fluxo coronariano e melhora da disfunção ventricular associada com isquemia.

Ensaios clínicos1-3 que compararam antagonistas do cálcio com betabloqueadores não evidenciaram diferença entre eles quanto a redução de mortalidade e evolução para infarto do miocárdio. Em alguns desses estudos, houve sugestão de maior benefício com betabloqueadores 2,3.

A decisão de fazer prevenção secundária de angina estável com antagonistas de cálcio depende de vários fatores, nos quais se salientam as contra-indicações ao uso de betabloqueadores (asma brônquica, doença obstrutiva pulmonar crônica, estertores sibilantes ao exame clínico, depressão) e a comorbidade (doença arterial periférica) 4.

Verapamil é o representante de escolha para tratamento de angina de peito, por ter maior experiência de emprego, mas diltiazem também se mostra eficaz na prevenção das crises. Nifedipina de curta ação, porém, parece inferior a betabloqueadores, devido à indução de taquicardia reflexa4.

Na angina vasoespástica, bloqueadores dos canais de cálcio, juntamente com nitratos, são mais eficazes que betabloqueadores. Esses podem piorar o quadro. Em cerca de 70% dos pacientes tratados com aquela associação, as crises de angina foram inteiramente abolidas5.

Diltiazem e verapamil são igualmente eficazes na angina de Prinzmetal. Nifedipina de longa ação mostrou-se altamente eficaz em suprimir isquemia miocárdica sintomática e não sintomática em pacientes com este tipo de angina. Felodipina e anlodipino também se mostraram eficazes4.

Conclusão: Verapamil é selecionado como medicamento de referência para prevenção de recidivas e melhora de sintomas de angina de peito estável e vasoespástica quando há contra-indicações ao uso de betabloqueadores ou comorbidade que favoreça o emprego de antagonista de cálcio. Embora outros antagonistas dos canais de cálcio se mostrem igualmente eficazes, é o fármaco que apresenta maior experiência de uso.

Referências bibliográficas:

1.      Rehnqvist N, Hjemdahl P, Billing E, et al. Treatment of stable angina pectoris with calcium antagonists and beta-blockers. The APSIS study. Angina Prognosis Study in Stockholm. Cardiologia 1995; 40: 301.

2.      von Arnim T. Medical treatment to reduce total ischemic burden: Total Ischemic BurdenBisoprolol Study (TIBBS), a multicenter trial comparing bisoprolol and nifedipine. The TIBBS Investigators. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 231.

3.      Savonitto S, Ardissiono D, Egstrup K, et al. Combination therapy with metoprolol and nifedipine versus monotherapy in patients with stable angina pectoris. Results of International Multicenter Angina Exercise (IMAGE) Study. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 311.

4.      Gersh BJ, Braunwald E, Bonow RO. Chronic coronary artery disease. In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P editores. Heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2001. p. 1272-1363.

5.      Katzung BG, Chatterjee K. Vasodilatadores e o tratamento da angina pectoris. In: Katzung BG editotres.. 6th ed. Farmacologia Básica e Clínica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1995. p.135-147.

Na Síndrome de Raynaud

Bloqueadores dos canais do cálcio (nifedipina, diltiazem, felodipina) têm sido muito utilizados para tratamento da Síndrome de Raynaud, propiciando melhora sintomática.

Nifedipina de liberação sustentada comparada a placebo mostrou redução de 66% na ocorrência de crises em pacientes com Síndrome de Raynaud primária, em um ano de acompanhamento sendo que 15% descontinuaram o tratamento por efeitos adversos1.

Metanálise2 realizada com o objetivo de avaliar a eficácia dos bloqueadores do cálcio para Síndrome de Raynaud em pacientes com esclerose sistêmica, incluiu oito estudos, perfazendo 109 pacientes. A maioria era de ensaios clínicos cruzados. A metanálise mostrou redução média de 8,31 (IC 0,91 – 15,17) na freqüência de crises isquêmicas em 2 semanas, de 35% na gravidade dos sintomas e de 10,2 (IC 0,34-20,09) para nifedipina individualmente comparada a placebo.

Conclusão: Nifedipinode liberação prolongada é selecionada como medicamento de referência para controlar sintomas de Síndrome de Raynaud.

Referências bibliográficas:

1.      Raynaud’s Treatment Study Investigators. Comparison of sustained-release nifedipine and temperature biofeedback for treatment of primary Raynaud phenomenon: Results from a randomized clinical trial with 1-year follow-up. Arch Intern Med 2000; 160:1101-08.

2.      Thompson AE, Shea B, Welch V, Fenlon D, Pope JE. Calcium-channel blockers for Raynaud’s phenomenon in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2001; 44:1841-47.

No trabalho de parto prematuro

Antagonistas do cálcio têm efeito relaxante potente sobre o músculo liso uterino in vitro. Existe a possibilidade teórica de que aumentem o fluxo sangüíneo para o feto ou melhorem a geração de energia celular feto-placentária, resultando em benefício para fetos com retardo do crescimento. Porém, estudos em animais mostraram efeitos adversos sobre feto e placenta, não confirmados em seres humanos1.

Estudo observacional2 sugeriu inicialmente que nifedipina fosse agente tocolítico eficaz, com poucos efeitos adversos.

Uma coorte prospectiva3 avaliou 102 gestantes que receberam nifedipina, 51 delas após uso de terbutalina. Houve prolongamento do parto em até cinco semanas e redução significativa dos efeitos adversos.

Ensaio clínico4 que comparou nifedipina oral com ritodrina intravenosa e oral e com grupo controle sem tratamento verificou a maior eficácia da nifedipina em deter o trabalho de parto por 48 horas. Foi observado também prolongamento da gestação e tendência para maior peso ao nascimento dos filhos das tratadas com nifedipina.

Já Ferguson II e colaboradores5 e Bracero e colaboradores6 encontraram resultados similares entre nifedipina e ritodrina na detenção do TPP por 48 horas e 7 dias. Porém houve menor ocorrência de efeitos adversos graves com nifedipina.

Em metanálise7, na qual foram analisados nove ensaios clínicos e 679 pacientes, nifedipina foi mais eficaz que betagonista (ritrodina) em retardar nascimento em pelo menos 48 horas (RR 1,52; IC 95% 1,03-2,24) ou além de 34 semanas (RR 1,87; IC 95% 1,11-3,15). Não houve diferença para mais de 37 semanas e na mortalidade neonatal, mas nifedipina diminuiu a incidência de insuficiência respiratória (RR 0,57; IC 95% 0,37-0,89) e de internação em unidade de cuidados intensivos neonatal (RR 0,65; IC 95% 0,43-0,97). Também houve menor suspensão do tratamento por efeitos adversos com uso de nifedipina. Os autores sugerem, frente a esses resultados, que os bloqueadores dos canais de cálcio sejam agentes de primeira escolha na sedação do trabalho de parto pré-termo.

Nifedipina tem sido considerada mais segura que betadrenérgico, porém foi relatado um caso de infarto sem onda Q não complicado em paciente de 29 anos, aparentemente hígida, que apresentou dor torácica, hipotensão (70/50 mmHg) e taquicardia (124 bpm) após a segunda dose de nifedipina de liberação lenta (40mg, 3 vezes ao dia), instituída após a suspensão de ritodrina devida a queixa de precordialgia8.

Conclusão: Nifedipino de curta ação é selecionada como medicamento de referência para a tocólise.

Referências bibliográficas:

1.      Papatsonis DN, Lok CA, Bos JM, Geijn HP, Dekker GA. Calcium channel blockers in the management of preterm labor and hypertension in pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol  2001; 97:122-40.

2.      Ulmsten U, Andersson KE, Wingerup L. Treatment of premature labor with the calcium antagonist nifedipine. Arch Gynecol 1980; 229: 1-5.

3.      Murray C, Haverkamp AD, Orleans M, Berga S, Pecht D. Nifedipine for treatment of preterm labor. A historic prospective study. Am J Obstet Gynecol 1992; 167: 52-56.

4.      Read MD, Welby DE. The use of a calcium antagonist (nifedipine) to supress preterm labour. Br J Obstet Gynaecol 1986; 93: 933-37.

5.      Ferguson II JE, Dyson DC, Shutz T, Stevenson DK. A comparison of tocolysis with nifedipine and ritodrine: analysis of efficacy and maternal, fetal and neonatal outcome. Am J Obstet Gynecol 1990; 163:105-11.

6.      Bracero LA, Leikin E, Kirshenbaum N. Comparison of nifedipine and ritodrine for the treatment of preterm labor. Am J Perinatol 1991; 8: 365-69.

7.      Tsatsaris V, Papatsonis D, Goffinet F, Dekker G, Carbonne B. Tocolysis with nifedipine or beta-adrenergic agonists: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2001; 97: 840-47.

8.      Oei SG, Oei SK, Brolmann HAM. Myocardial Infarction during nifedipine therapy for preterm labor [Correspondence]. N Engl J Med 1999; 340: 154.

Na hemorragia subaracnóidea por aneurisma

A ruptura de aneurisma intracraniano causa sangramento no espaço subaracnóideo, o qual pode levar a espasmo das artérias cerebrais com conseqüente lesão cerebral secundária à isquemia.

A controvérsia quanto ao uso de antagonistas do cálcio para prevenir vasoespasmo levou à realização de metanálise1 que incluiu 11 ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos, com 2804 pacientes com hemorragia subaracnóidea que receberam antagonistas do cálcio (nimodipina, nicardipina e AT877), iniciados até 10 dias após a ruptura do aneurisma. Em 92% dos pacientes, o aneurisma foi confirmado por angiografia ou autópsia. Em conjunto, antagonistas do cálcio reduziram significativamente o risco de desfechos combinados (morte e déficit funcional), com redução absoluta do risco de 5,1% e NNT de 20 pacientes (RR 0,82; IC 0,72-0,93). Para nimodipina oral, o RR foi 0,69 (IC 0,58-0,84). Não houve redução significativa de morte isoladamente, mas houve benefício sobre déficit neurológico isquêmico (RR 0,67; IC 0,59-0,76) e infarto cerebral (RR 0,80; IC 0,71-0,89). O benefício observado deveu-se principalmente aos ensaios clínicos com nimodipina oral, embora não se exclua o benefício da via parenteral. Antagonistas do cálcio intravenosos são mais dispendiosos, têm considerável risco de induzir hipotensão e não podem ser recomendados com base nestas evidências, devendo ser evitados.

Conclusão: Para tratamento de hemorragia subaracnóidea por aneurisma, nimodipino oral é considerada medicamento de referência.

Referência bibliográfica:

1.      Feigin VL, Rinkel GJE, Algra A., Vermeulen M, van Gijn J. Calcium antagonists for aneurismal subarachnoid haemorrhage. The Cochrane Database of Systematic Reviews. The Cochrane Library, vol 2. Copyright 2001.

BENEFÍCIO PROVÁVEL

Na hipertensão arterial sistêmica

O objetivo do tratamento anti-hipertensivo não é simplesmente reduzir níveis pressóricos, mas evitar lesões associadas em órgãos-alvo e diminuir mortalidade.

Ensaio clínico1 que comparou antagonista dos canais do cálcio, diurético, betabloqueador, inibidor da ECA, bloqueador alfa-adrenérgico e placebo, encontrou eficácia similar em reduzir a pressão arterial de pacientes com hipertensão leve. Neste estudo, o antagonista do cálcio não se associou com redução ou prevenção de hipertrofia ventricular esquerda, importante fator de risco cardiovascular.

Diferentemente, metanálise2 de 50 ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos, em paralelo, com 1715 pacientes, revelou maior eficácia de inibidores da ECA e antagonistas do cálcio em reduzir massa ventricular esquerda quando comparados a betabloqueadores, mas sem diferença em relação a diuréticos.

No estudo STOP-23, pacientes idosos tratados com felodipina e isradipina tiveram benefício sobre eventos cerebrovasculares semelhante ao tratamento convencional (diurético e betabloqueador) e a inibidor da ECA. No entanto, esses antagonistas do cálcio tenderam a conferir menor proteção que inibidor da ECA para infarto agudo do miocárdio (RR 0,77; IC 0,61-0,96 para IECA) e insuficiência cardíaca (RR 0,78; IC 0,63-0,97 para IECA).

Ensaio clínico randomizado4, aberto e cego para os desfechos, com 10881 pacientes de 50 a 74 anos, avaliou a eficácia de diltiazem, antagonista do cálcio não-diidropiridínico, em reduzir morbidade e mortalidade cardiovascular, em comparação a diurético e/ou betabloqueador. Ocorreram 16,6 eventos fatais ou não-fatais/1000 pacientes/ano no grupo diltiazem e 16,2 eventos/1000 pacientes/ano no grupo diurético/betabloqueador (RR= 1,0; IC 0,87-1,15), com tendência a maior proteção de diltiazem (RR=0,8; IC 0,65-0,99) para acidente vascular encefálico fatal e não-fatal.

Em pacientes diabéticos não insulino-dependentes, anlodipino (antagonista do cálcio de longa ação) comparada a fosinopril (inibidor da ECA) reduziu mais a pressão arterial e teve efeito similar sobre medidas bioquímicas. No entanto, pacientes que receberam fosinopril tiveram aproximadamente 50% menos risco de eventos vasculares maiores.5

Comentário final: Os antagonistas do cálcio testados em ensaios clínicos de porte mostraram eficácia similar à dos demais anti-hipertensivos em relação a desfechos substitutos (níveis pressóricos, medidas bioquímicas em diabéticos, massa ventricular esquerda) e a desfechos de relevância clínica (mortalidade, morbidade, especialmente quanto à proteção contra eventos cerebrovasculares), mas evidenciaram menor benefício em relação a infarto agudo do miocárdio e insuficiência cardíaca associados à hipertensão arterial. Logo, não são considerados medicamentos-referência em hipertensão arterial sistêmica.

Referências bibliográficas:

1.      Neaton JD, Grimm Jr RH, Prineas RJ, et al. Treatment of Mild Hypertension Study (THOMS): final results. JAMA 1993; 270:713-24.

2.      Schmieder RE, Schlaich MP, Klingbeil AU, Martus P. Update on reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension (a meta-analysis of all randomized double-blind studies until December 1996). Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 564-69.

3.      Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, et al. for the STOP-Hypertension-2 study group. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999;354: 1751-56.

4.      Hanss L, Hedner T, Lund-Johansen P, Kjeldsen SE, Lindholm LH, Syvertsen JO,  et al., for NORDIL Study Group. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and -blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDYL) study. Lancet 2000; 356: 359-65.

5.      Tatti P, Pahor M, Byington RP, Mauro PD, Guarisco R, Strollo G, et al.. Outcome results of the fosinopril versus amlodipine cardiovascular events randomized trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetess Care 1998; 21: 597-602.

Na hipertensão induzida pela gestação

Em cerca de 10% das gravidezes em primíparas normotensas, a hipertensão surge depois da vigésima semana, constituindo o que se convencionou chamar de hipertensão gestacional, a qual pode progredir para pré-eclâmpsia ou eclâmpsia, mas costuma desaparecer em dez dias após o parto (hipertensão transitória). A pré-eclâmpsia pode ser classificada em leve (PS <160 mmHg e PD < 110 mmHg; proteinúria < 5 g/24 horas) e grave (PS >160 mmHg e PD > 110 mmHg; proteinúria > 5 g/24 horas; plaquetas > 100.000/mL; enzimas hepáticas elevadas).

O benefício do controle farmacológico na hipertensão induzida pela gestação - quando a pressão diastólica excede 100 mmHg, indicando comprometimento da função renal e predisposição para pré-eclâmpsia - é amplamente aceito, uma vez que a hipertensão na pré-eclâmpsia é considerada causa potencial de hemorragia cerebral. Porém, o tratamento materno não altera eventos perinatais e pode associar-se a retardo de crescimento fetal.

Os fármacos recomendados para tratar hipertensão induzida pela gravidez incluem nifedipina oral e hidralazina e labetalol parenterais1.

Comparando nifedipina a metildopa2, não houve diferença em relação à maturidade fetal no nascimento, modo de nascimento, morte intra-uterina, pressão arterial, peso ao nascimento, dias ganhos de gestação. O escore de Apgar foi melhor com metildopa.

Segundo Fuchs3, estudos pequenos realizados em pré-eclâmpsia grave demonstraram que nifedipina tem efeitos similares aos de hidralazina no que se refere a controle de pressão arterial e incidência de sofrimento fetal.

Em outro ensaio clínico de pré-eclâmpsia grave4, nifedipina propiciou controle mais prolongado da pressão arterial do que hidralazina intravenosa e resultou em menor estresse fetal agudo, sem modificar eventos neonatais.

Na revisão de Papatsonis e colaboradores5, nifedipina foi considerada mais eficaz e segura do que hidralazina, sem efeitos adversos sobre o feto. Outra vantagem é a facilidade da via oral. Contudo, os autores sugerem cautela na associação de nifedipina com sulfato de magnésio, pois hipotensão, morte materna e bloqueio neuromuscular têm sido relatados com aquela associação.

Comentário final: Na hipertensão gestacional, a cura é obtida com o parto. Medicamentos são recomendados para tratamento de pacientes que têm pressão diastólica superior a 100 mmHg. Nifedipina pode ser recomendada quando se deseja fazer tratamento oral1.

Referências bibliográficas:

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2.      Jayawadana J, Lekamge N. A comparison of nifedipine with methyldopa in pregnancy induced hypertension. Ceylon Med J 1994; 39: 87-90.

3.      Fuchs FD. Fármacos anti-hipertensivos. In: Farmacologia Clínica: Fundamentos da terapêutica racional. Fuchs FD & Wannmacher L editores. 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p. 431-43.

4.      Fenakel K, Fenakel G, Appelman Z, et al. Nifedipine in the treatment of severe preeclampsia. +Obstet Gynecol 1991; 77:331-37.

5.      Papatsonis DN, Lok CA, Bos JM, Geijn HP, Dekker GA. Calcium channel blockers in the management of preterm labor and hypertension in pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 97: 122-40.

Nas taquiarritmias paroxísticas supraventriculares

Bloqueadores dos canais de cálcio (agentes antiarrítmicos de classe IV) propiciam a abolição de reentrada das fibras nodais nas taquicardias paroxísticas supraventriculares, promovendo bloqueio transitório da condução atrioventricular. Somente verapamil, diltiazem e bepridil bloqueiam canais de cálcio em células cardíacas. Nifedipina apresenta mínimos efeitos eletrofisiológicos e felodipina ainda não teve sua eficácia antiarrítmica estabelecida.

Verapamil é segunda escolha para tratamento de taquicardia supraventricular paroxística, com eficácia similar a adenosina nas crises instaladas, mas com maior potencial arritmogênico1. Diltiazem detém os mesmos efeitos antiarrítmicos de verapamil2. Porém estes agentes não são eficazes em pacientes com taquicardia supraventricular recorrente2.

Estes agentes também são utilizados para reduzir resposta ventricular do nódulo A-V em flutter e fibrilação atrial, para controle da reentrada na síndrome de Wollf-Parkinson-White (não por via intravenosa), para controle de arritmias após cardioversão elétrica e daquelas que se seguem a aumento súbito de pressão arterial com vasopressores.

Quinidina, flecainida e esmolol parecem ser mais eficazes que verapamil em manter o ritmo sinusal em pacientes com fibrilação atrial2.

Antagonistas do cálcio não mostram benefício em reduzir mortalidade ou evitar morte súbita em pacientes com infarto agudo do miocárdio, exceto diltiazem em infartos sem onda Q.

Devido a efeito pró-arrítmico, outros efeitos adversos e muitas contra-indicações, esses fármacos só devem ser usados como antiarrítmicos quando não existem alternativas melhores2.

Referências bibliográficas:

1.      Di Marco JP, Miles W, Akhtar M, et al. Adenosine for paroxysmal supraventricular tachycardia: dose ranging and comparison with verapamil. Ann Intern Med 1990; 113:104-10.

2.      Miller JM, Zipes DP. Management of the patient with cardiac arrhythmias. In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P editors. Heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2001. p. 736-38.

BENEFÍCIO DESCONHECIDO

Na insuficiência cardíaca de origem não-isquêmica

Apenas uma subanálise do estudo PRAISE, citada por de Vries e colaboradores1, sugere que em pacientes com insuficiência cardíaca de causa não isquêmica, anlodipino possa ter efeito benéfico na sobrevida. Este efeito precisa ser adequadamente confirmado.

Referência bibliofráfica:

1.      Vries RJM, van Veldhuisen DJ, Dunselman PHJM. Efficacy and safety of calcium channel blockers in heart failure: focus on recent trials with second-generation dihydropyridines. Am Heart J 2000; 139: 185-94.

Na angioplastia

Antagonistas do cálcio inibem agregação plaquetária, reduzem vasoespasmo e inibem estimulação das células musculares lisas pelo fator de crescimento derivado de plaquetas.

Estudos em modelos animais de lesão vascular sugerem que a presença de antagonistas do cálcio reduz o estreitamento luminal durante a cicatrização do vaso.

A eficácia em prevenir re-estenose após angioplastia foi estudada em metanálise1 que incluiu cinco ensaios clínicos com diltiazem, verapamil e nifedipina, mostrando redução de 32% no risco de re-estenose detectada angiograficamente (RR 0,68; IC 0,49-0,94), mas não foram avaliados defechos clínicos.

Referência bibliográfica:

1.      Hillegass WB, Ohman EM, Leimberger JD, Califf RM. A meta-analysis of randomized trials of calcium antagonists to reduce restenosis after coronary angioplasty. Am J Cardiol 1994; 73: 835-39.

Na discinesia tardia

Discinesia tardia, distúrbio do movimento associado ao uso de antipsicóticos, tende a ser uma condição crônica com sintomas de início insidioso e gravidade flutuante, podendo resultar em incapacidade física e social. Os antipsicóticos estão associados ao desequilíbrio de neurotransmissores em certos sítios no cérebro, gerando especificamente hiperatividade dopaminérgica e depressão colinérgica. Estudos em animais e humanos sugerem que cálcio intracelular tenha papel na regulação da atividade de dopamina e acetilcolina nas células cerebrais.

Revisão sistemática1, planejada para avaliar o efeito dos antagonistas do cálcio no tratamento da discinesia tardia induzida por antipsicóticos, não pode fornecer conclusões, pois nenhum estudo preencheu os critérios de inclusão por baixa qualidade metodológica (7 estudos) ou insuficiência de dados (2 estudos). Os autores concluem que, na ausência de melhores evidências, tal tratamento deva ser descartado, considerando-se os potenciais efeitos adversos destas drogas (hipotensão) e a possibilidade de piora dos sintomas motores.

Referência bibliográfica:

1.      Soares, KVS, McGrath, JJ. Calcium channel blockers for neuroleptic-induced tardive dyskinesia. The Cochrane Database of Systematic Reviews. The Cochrane Library, vol 2. Copyright 2001.

SUGERIDA INEFICÁCIA/RISCO

Diidropiridinas em HAS

Estudos observacionais sugerem que antagonistas do cálcio de curta ação, mas não os de longa ação, aumentam morbidade cardiovascular.

Em estudo de casos e controles1 que comparou antagonistas do cálcio de curta e de longa ação com betabloqueadores, os riscos relativos ajustados de eventos cardiovasculares foram 3,88 (IC 1,15-13,11) e 0,76 (IC 0,41-1,43), respectivamente.

No ensaio INSIGHT2, nifedipina de longa ação comparada a diurético tiazídico apresentou eficácia equivalente quanto ao desfecho composto - morte por qualquer causa, cardiovascular ou cerebrovascular + acidente vascular encefálico (AVE) não fatal, Infarto agudo do miocárdio (IAM) não fatal e insuficiência cardíaca (IC), mas teve maior risco de IAM fatal (RR 3,22; IC 1,18 8,80) e IC não fatal (RR 2,2; IC 1,07-4,49). Nesse estudo, não foi possível concluir sobre algum efeito deletério, já que não havia grupo placebo. Porém, houve sugestão de menor benefício que diurético.

Em análise secundária de ensaio clínico3, planejado para avaliar o efeito do tratamento anti-hipertensivo sobre aterosclerose da carótida, os pacientes randomizados para receber isradipina - diidropiridina de ação intermediária - tiveram maior ocorrência de eventos cerebrovasculares do que os que receberam hidroclorotiazida (RR 2,0; IC 0,50-7,93).

Em estudo de casos e controles4, com 127 casos e 1566 controles, tratamento com antagonistas do cálcio em pacientes sem doença cardiovascular anterior conferiu risco relativo ajustado de acidente vascular encefálico isquêmico 2,3 vezes maior (IC 1,16-4,56) que diurético tiazídico, assemelhando-se a betabloqueador (2,03; IC 1,05-3,94) e inibidor da ECA (2,79; IC 1,47-5,27).

A hipótese de que antagonistas do cálcio, incluindo diidropiridinas de segunda geração, fossem particularmente deletérios em pacientes diabéticos, não foi confirmada pela análise post-hoc do Syst-Eur5.

Comentário final: Primeiramente estudos observacionais sugeriram aumento de mortalidade cardiovascular com antagonistas do cálcio de curta e longa ação, especialmente nifedipina de curta ação que deve ser correntemente evitada. Depois, ensaios clínicos evidenciaram maior risco de morbidade cardiovascular com nifedipina de longa ação e isradipina. Tendo em vista similar eficácia anti-hipertensiva com outros agentes, as diidropiridinas devem ser preteridas no tratamento da hipertensão arterial sistêmica.

Referências bibliográficas:

1.      Alderman MH, Cohen H, Roqué R, Madhavan S. Effect of long-acting and short-action calcium antagonists on cardiovascular outcomes in hypertensive patients. Lancet 1997; 349: 549-98.

2.      Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, Leeuw PW, Mancia G, Rosenthal T, et al.  Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-

channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366-72.

3.      Borhani NO, Mercuri M, Borhani PA, et al. Final outcome results of the Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS): a randomized controlled trial. JAMA 1996; 276: 785-91.

4.      Klungel OH, Heckbert SR, Longstreth WT, Furberg CD, Kaplan RC, Smith NL,  et al. Antihypertensive Drug Therapies and the Risk of Ischemic Stroke. Arch Intern Med 2001; 161: 37-43.

5.      Staessen JA, Fagard R, Thijs L, et al. for the Systolic Hypertension in Europe (Syst Eur) Trial Investigators. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997; 350:757-64.

Na insuficiência cardíaca (IC)

Devido ao efeito inotrópico negativo, a primeira geração de antagonistas do cálcio não é recomendada em insuficiência cardíaca. As diidropiridinas de segunda geração (felodipina, anlodipino, nisoldipina, nicardipina e lacidipina) exercem menor efeito inotrópico negativo, devido a maior vaso-seletividade em artérias periféricas e, talvez, menor ativação neuro-humoral.

A administração de felodipina e anlodipino para aumentar a vasodilatação induzida pelos inibidores da ECA tem sido estudada.

Nenhuma das três classes de antagonistas do cálcio mostrou melhora sustentada de sintomas ou modificação da história natural da insuficiência cardíaca associada a disfunção sistõlica ventricular1. Ao contrário, alguns desses agentes mostraram piorar sintomas e causar aumento de mortalidade nestes pacientes2.

Na revisão de deVries e col3, analisando 17 estudos com diidropiridinas de segunda geração em mais de 2000 pacientes com IC, não foi observado efeito benéfico consistente sobre tolerância ao exercício e capacidade funcional, embora não tenha havido modificação dos neuro-hormônios plasmáticos.

Entre os estudos revisados por aqueles autores, estão os ensaios V-HeFT III e PRAISE. O primeiro4 não mostrou influência de felodipina sobre mortalidade quando associada a enalapril em pacientes com IC crônica. O mesmo ocorreu com anlodipino no estudo PRAISE5. Tais resultados sugerem que os fármacos testados possam ser usados com segurança em pacientes com IC que necessitem tratamento para comorbidade, como hipertensão ou angina de peito.

Referências bibliográficas:

1.      Bristow MR, Port JD, Kelly RA. Treatment of heart failure: pharmacological methods. In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P editors.. Heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2001. p. 562-99.

2.      Elkayam U. Calcium channel blockers in heart failure. Cardiology 1998; 89: 38-46.

3.      Vries RJM, van Veldhuisen DJ, Dunselman PHJM. Efficacy and safety of calcium channel blockers in heart failure: focus on recent trials with second-generation dihydropyridines. Am Heart J 2000; 139:185-94.

4.      Cohn JN, Ziesche S, Smith R, et al. Effect of the calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated with enalapril: V-HeFT III. Vasodilator Heart Failure Trial (V-HeFT) Study Group. Circulation 1997; 96: 856-63.

5.      Packer M, O’ Connor CM, Ghali JK, et al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study (PRAISE) Group. N Engl J Med 1996; 335: 1107-14.

Em acidente vascular cerebral isquêmico

Embora estudos em animais com isquemia cerebral tenham mostrado que a reversão do influxo de cálcio intraneuronal tem efeito neuroprotetor, antagonistas do cálcio não reduzem risco de morte em pacientes que sofreram acidente vascular cerebral isquêmico, e seu uso intravenoso é provavelmente deletério1.

Referência bibliográfica:

1.      Horn J; Limburg M. Calcium antagonists for acute ischemic stroke. The Cochrane Database of Systematic Reviews. The Cochrane Library, vol 2. Copyright 2001.

Em infarto agudo do miocárdio (IAM) e angina instável

Em várias revisões sistemáticas tem sido apontado efeito desfavorável dos antagonistas do cálcio sobre mortalidade em pacientes com infarto agudo do miocárdio e angina instável1.

Estudo de coorte2 - que incluiu mais de 11.000 hipertensos com cardiopatia isquêmica, dos quais 5843 usavam nifedipina, verapamil ou diltiazem - não mostrou aumento de mortalidade, com risco relativo ajustado para idade, sexo e gravidade da doença de 0,97 (IC 0,84 a 1,11).

Porém, múltiplos ensaios clínicos envolvendo mais de 5000 pacientes falharam em demonstrar efeitos benéficos no infarto agudo do miocárdio e mostraram tendência a aumento de mortalidade precoce com uso de nifedipina de curta ação3-5, devido aos efeitos inotrópicos negativos e à ativação reflexa do simpático, levando a hipotensão e taquicardia.

Metanálise6 evidenciou aumento de risco dose-dependente (especialmente acima de 80 mg) de nifedipina de curta ação na mortalidade ainda no hospital em pacientes infartados.

Verapamil e diltiazem são contra-indicados em pacientes com IAM associado a disfunção ventricular esquerda ou insuficiência cardíaca1. Na fase aguda do infarto, não demonstraram benefício em importantes desfechos clínicos, exceto pelo controle de arritmias supraventriculares.

O emprego de diltiazem e verapamil nos primeiros dias após infarto agudo do miocárdio sem onda Q foi associado a benefício em prevenir re-infarto. No entanto, os dados que suportam tal afirmativa não são estatisticamente robustos, requerendo novas avaliações em estudos futuros1.

Análises de subgrupos dos estudos MDPIT5 e DAVIT-II3 devem ser interpretadas cautelosamente porque ambos tinham vieses sistemáticos. Além disso, foram realizados numa época em que não se usavam ácido acetilsalicílico, inibidores da ECA e angiografia coronária para isquemia recorrente1.

The Incomplete Infarction Trial of European Research Collaborators Evaluating Prognosis Post- Thrombolysis (INTERCEPT) Trial 7 está testando a hipótese de se diltiazem de liberação sustentada diminuirá morte e eventos isquêmicos cardíacos em pacientes que receberam trombólise num primeiro infarto. Até o presente, houve tendência de benefício do fármaco versus o palcebo.

Na angina instável, os antagonistas do cálcio só são usados quando há isquemia recorrente apesar do uso de betabloqueadores ou no caso de contra-indicações a esses fármacos. Diltiazem deve ser evitado quando a angina se associa a disfunção ventricular esquerda ou insuficiência cardíaca congestiva1.

Referências bibliográficas:

1.      Antman EM, Braunwald E. Acute myocardial infarction. In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P editors.. Heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2001. p. 1114-1231.

2.      Braun S, Boyoko V, Behar S, Reicher-Reis H, Shotan A, Schlesinger Z,  et al. Goldbourt, on the Bezafibrate Infarction Prevention Study Participants. Calcium antagonists and mortality in patients with coronary artery disease: A cohort study of 11.575 patients. J Am Coll Cardiol 1996; 28: 7-11.

3.      The Danish Study Group on Verapamil in Myocardial Infarction: Effect of verapamil on mortality and major events after myocardial infarction (the Danish Verapamil Infarction Trial II - DAVIT II). Am J Cardiol 1990; 66: 779-85.

4.      The Israeli Sprint Study Group. Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial 2 (SPRINT-2) Study: early administration of nifedipine in suspected acute myocardial infarction. Arch Intern Med 1993; 153: 345-53.

5.      The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group (MDPIT). The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N Engl J Med 1988; 319: 385-92.

6.      Furberg CD, Psaty BM, Meyer JV. Nifedipine: dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1995; 92: 1326-31.

7.      Boden WE, van Gilst WH, Scheldewaert RG. Diltiazem in acute myocardial infarction treated with thrombolytic agents. A randomised placebo-controlled trial. Incomplete Infarction Trial of European Research Collaborators Evaluating Prognosis Post- Thrombolysis (INTERCEPT). Lancet 2000; 355: 1751-56.

No traumatismo cranioencefálico

Em revisão sistemática1 de quatro ensaios clínicos randomizados, realizados em pacientes com traumatismo cranioencefálico diagnosticado clinicamente, o risco de morte agregado foi 0,91 (IC 95% 0,70 – 1,17). Considerando três estudos que avaliaram morte e déficit funcional combinados, o risco foi de 0,85 (IC 95% 0,68 – 1,07). Dois dos ensaios clínicos relataram risco de morte e três, de morte ou déficit funcional combinados, no subgrupo de pacientes com hemorragia subaracnóidea traumática, com razões de risco agregadas respectivamente de 0,59 (IC 95% 0,37-0,94) e 0,67 (IC 95% 0,46-0,98). Os autores da revisão concluem que permanece a dúvida sobre o efeito de antagonistas do cálcio no trauma cranioencefálico e que, apesar do efeito de nimodipina mostrado no subgrupo com hemorragia subaracnóidea traumática, os antagonistas do cálcio podem ser deletérios para alguns pacientes.

Referência bibliográfica:

1.      Langham J, Goldfrad C, Teasdale G, Shaw D, Rowan K. Calcium channel blockers for acute traumatic brain injury. The Cochrane Database of Systematic Reviews. The Cochrane Library, vol 2. Copyright 2001.

VASODILATADORES DIRETOS

Leila Beltrami Moreira

INTRODUÇÃO

Nesta classe incluem-se agentes orais (hidralazina e minoxidil) - usados no tratamento de hipertensão arterial sistêmica e insuficiência cardíaca - e intravenosos (nitroprussiato de sódio e diazóxido), empregados nas emergências hipertensivas.

Ainda aqui se enquadram antagonistas dos canais de cálcio, ativadores dos canais de potássio, prostaglandinas vasodilatadoras, peptídeos natriuréticos e inibidores de citocinas. Alguns desses subgrupos serão discutidos em outros capítulos por terem uso preponderante em diferentes contextos.

Evidências sobre intervenções com vasodilatadores diretos

Benefício definido

Hipertensão arterial sistêmica de moderada a grave (morbidade)

Emergência hipertensiva

Insuficiência cardíaca

Alopecia (minoxidil tópico)

Benefício desconhecido

Insuficiência cardíaca (ativadores dos canais de potássio)

Insuficiência cardíaca (peptídeos natriuréticos)

Benefício improvável

Insuficiência cardíaca (prostaglandina vasodilatadora)

Sugerida ineficácia/risco

Hipertensão arterial sistêmica na gravidez (desfechos fetais e neonatais)

BENEFÍCIO DEFINIDO

Na hipertensão arterial sistêmica (HAS)

Hidralazina e minoxidil causam relaxamento da musculatura lisa arteriolar, aumentam freqüência cardíaca (taquicardia reflexa), força de contração miocárdica e renina plasmática em decorrência de estimulação do sistema simpático e causam retenção de líquidos. Isso induz pseudotolerância, com reversão dos efeitos anti-hipertensivos. Para evitar tal situação, são associados a betabloqueador e diurético.

Hidralazina, juntamente com reserpina, foi utilizada no primeiro ensaio clínico que demonstrou definitivamente o benefício do tratamento anti-hipertensivo sobre eventos cardiovasculares e mortalidade em pacientes com hipertensão grave1. Posteriormente, os estudos foram dirigidos para avaliação de novas drogas em

hipertensão leve e moderada, raramente incluindo esses vasodilatadores, utilizados preferencialmente em hipertensão grave, como segunda ou terceira droga.

Ensaio clínico randomizado2 comparou hidralazina associada a hidroclorotiazida e propranolol com a associação de metildopa, enalapril e hidroclorotiazida em pacientes com HAS moderada a grave. A eficácia em reduzir a pressão arterial foi igual, mas não foram avaliados desfechos clínicos, e a última associação apresentou menos efeitos adversos.

Acrescentado a beta-bloqueador mais tiazídico, minoxidil foi mais eficaz em reduzir níveis pressóricos que placebo, hidralazina, labetalol, metildopa e prazosina3. Entretanto, não demonstrou efeito sobre regressão de hipertrofia ventricular esquerda 4,5 e tem uso limitado pela ocorrência de hipertricose e derrame pericárdico. Minoxidil é empregado no tratamento de hipertensão em adultos e crianças.

Conclusão: Vasodilatadores diretos têm indicação na hipertensão grave ou refratária, em associação com outros anti-hipertensivos. O fármaco considerado como referência é hidralazina.

Referências bibliográficas:

1.      Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension. Results in patients with diastolic blood pressures averaging 115 through 129mmHg. JAMA 1967; 202:116-22.

2.      Leontti G, Cuspidi C, Sampieri L, Ambrosini E, et al. Evaluation of the efficacy and safety of enalapril plus hydrochlorothiazide plus methyldopa vs standard triple therapy in the treatment of moderate to severe hypertension: results from a multicenter study. J Hum Hypertens 1990; 4: 5-11.

3.      McAreavey D, Ramsay LE, Latham L, Lorimer AR, McLaren D, Reid JL,  et al. The “third drug” trial: a comparative study of anti-hypertensive agents added to treatment when blood pressure is uncontrolled by a beta-blocker plus thiazide diuretic. J Hypertens Suppl 1983; 1: 116-19.

4.      Prasquier R, Dufloux MA, Chatellier G, Plouin PF, Ménard D, Corvol P,  et al.. Comparison of the effect of captopril and minoxidil on left ventricular mass. Results of 6-month comparative double-blind test. Arch Mal Coeur Vaiss 1987; 80: 911-18.

5.      Pogatsa-Murray G, Varga L, Varga A, Abraham Gy, Nagy I, Forster T, et al . Changes in left ventricular mass during treatment with minoxidil end cilazapril in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. J Hum Hypertens 1997; 11: 149-56.

Em emergências hipertensivas

Nitroprussiato de sódio é metabolizado no músculo liso a óxido nítrico que produz vasodilatação arteriolar e venular. De uso intravenoso contínuo, é muito eficaz em reduzir a pressão arterial em situações em que se necessita seu controle imediato devido a presença ou iminência de lesão em órgão alvo. Não apresenta risco de hipotensão, pois seu efeito é diretamente proporcional à velocidade de infusão.

Diazóxido provoca vasodilatação arteriolar, com ativação reflexa simpática e retenção hídrica. Foi desenvolvido como anti-hipertensivo oral, mas caiu em desuso pela elevada toxicidade. Pode ser usado intravenosamente em emergência hipertensiva como alternativa ao nitroprussiato de sódio, mas está contra-indicado em pacientes com cardiopatia isquêmica, pelo risco de taquicardia reflexa e aumento de consumo de oxigênio.

Hidralazina e nitroglicerina intravenosas também são usadas em emergência hipertensiva, a primeira especialmente associada a eclâmpsia1,2.

Conclusão: Em emergências hipertensivas, nitroprussiato de sódio é considerado medicamento de referência.

Referências bibliográficas:

1.      Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. The sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 1997; 137: 2413- 46.

2.      Kaplan NM. Systemic hypertension: mechanisms and diagnosis. In: Braunwald E, Zipes D, Libby P. editors.. Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Disease. 6th ed. Philadelphia: W. B. Saunders, 2001. p. 941-71.

Na insuficiência cardíaca

Drogas que relaxam o músculo liso arterial e venoso reduzem a resistência à ejeção do ventrículo esquerdo (pós-carga) e aumentam a capacidade do reservatório venoso (pré-carga), propiciando alterações hemodinâmicas que aliviam os sintomas e melhoram a tolerância ao exercício de pacientes com insuficiência cardíaca.

Nitroprussiato de sódio intravenoso e combinação de hidralazina e dinitrato de isossorbida detêm estas propriedades. A associação de hidralazina e dinitrato de isossorbida comparada a placebo, em 2 anos de tratamento, diminuiu a mortalidade em 34%, sendo necessário tratar 25 pacientes por dois anos para evitar uma morte1. A combinação de hidralazina e dinitrato de isossorbida mostrou-se menos eficaz que enalapril com relação à mortalidade, mas melhorou mais a tolerância ao exercício e a fração de ejeção2.

A associação produz venodilatação mais eficaz, e há alguma evidência de que hidralazina possa atenuar a tolerância aos nitratos3.

Conclusão: Nitroprussiato de sódio é usado para manejo imediato da insuficiência cardíaca agudamente descompensada e hidralazina associada a dinitrato de isossorbida controla a insuficiência cardíaca crônica em pacientes que não toleram enalapril ou que são de raça negra4. Assim, ambos podem ser fármacos de referência.

Referências bibliográficas:

1.      Cohn JN; Archibald DG; Ziesche S, et al. Effect of vasodilatador therapy on mortality in chronic congestive heart failure. N Eng J Med 1986; 314:1447-52.

2.      Cohn JN; Johnson G; Ziesche S. et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Eng J Med 1991; 325: 303-10.

3.      Munzel T, Kurz S, Rajagopalan S, et al. Hydralazine prevents nitroglycerin tolerance by inhibiting activation of a membrane-bound NADH oxidase. A new action of an old drug. J Clin Invest 1996; 98: 1465-70.

4.      Bristow MR, Port JD, Kelly RA. Treatment of heart failure: pharmacological methods. In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P editors.). Heart Disease. 6th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2001. p. 574.

No tratamento de alopecia (minoxidil tópico)     

Usado sistemicamente, minoxidil produz hipertricose. Topicamente, estimula o crescimento de cabelo, com melhores resultados em alopecia androgênica. Assim

como finasterida pode aumentar a cobertura do escalpo pelo espessamento dos pêlos existentes, retardando queda e afinamento nas regiões frontal e do ápice do crânio. A eficácia de minoxidil tópico foi estabelecida em ensaios clínicos randomizados controlados por placebo. Contudo, não restaura completamente o cabelo e a resposta é variável entre os homens, desaparecendo com a retirada do tratamento em 6 a 12 meses1.

Minoxidil em solução a 5% é o único tratamento disponível para tratamento de alopecia androgênica em mulheres, com aumento de 42,5% no peso do cabelo após 32 semanas de tratamento em comparação a 1,9% no grupo placebo1.

Diversas concentrações de minoxidil tópico têm sido avaliadas em adultos e crianças com alopecia areata com perda de mais de 25% do cabelo, sendo a concentração de 5 % a mais eficaz, com resultados esteticamente aceitáveis em cerca de 40% dos pacientes tratados, após um ano2.

Conclusão: Para essa indicação, minoxidil pode ser considerado como referência.

Referências bibliográficas:

1.      Price VH. Drug Therapy: treatment of hair loss. N Engl J Med 1999; 341: 964-73.

2.      Price VH. Topical minoxidil in extensive alopecia areata, including 3-year follow-up. Dermatologica 1987; 175 (Suppl 2): 36-41.

BENEFÍCIO DESCONHECIDO

Ativadores dos canais de potássio

No músculo liso vascular, a condutância aumentada do potássio causa hiperpolarização celular, diminui a entrada de cálcio e resulta em vasodilatação. Diazóxido e minoxidil, clássicos vasodilatadores diretos, agem regulando os canais de potássio. Nicorandil, pinacidil e cromacalim são representantes dos ativadores dos canais de potássio. Foram testados clinicamente em hipertensão arterial e angina. A experiência com esses agentes em insuficiência cardíaca não é extensa, necessitando ainda ter eficácia testada em ensaios controlados e em estudos de sobrevivência1.

Referência bibliográfica:

1.      Bristow MR, Port JD, Kelly RA. Treatment of heart failure: pharmacological methods. In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P editors.. Heart Disease. 6th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2001. p. 572.

Peptídeos natriuréticos

Estes agentes têm propriedades vasodilatadoras em setores arteriolar e venular. Um deles – hBNP, obtido com técnica recombinante – foi testado clinicamente em insuficiência cardíaca descompensada. Seu uso intravenoso produz efeitos hemodinâmicos favoráveis1,2.

O uso por via subcutânea tem sido sugerido no tratamento de insuficiência cardíaca crônica. Ainda não existem ensaios controlados que comprovem a eficácia3.

Referências bibliográficas:

1.      Marcus LS, Hart D, Packer M, et al. Hemodynamic and renal excretory effects of human brain natriuretic peptide infusion in patients with congestive heart failure. A double-blind, placebo-controlled, cross-over trial. Circulation 1996; 94: 3184-89.

2.      Abraham WT, Lowes BD, Ferguson DA, et al. Systemic hemodynamic, neurohormonal, and renal effects of a steady-state infusion of human brain natriuretic peptide in patients with advanced hemodynamically decompensated heart failure. J Card Fail 1998; 4: 37-44.

3.      Bristow MR, Port JD, Kelly RA. Treatment of heart failure: pharmacological methods. In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P editors.. Heart Disease. 6th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2001. p. 572.

BENEFÍCIO IMPROVÁVEL

Prostaglandina vasodilatadora em insuficiência cardíaca

Prostaciclina foi desenvolvida como vasodilatador intravenoso, tendo sido testada em ensaios clínicos de insuficiência cardíaca direita por hipertensão pulmonar primária1 e de insuficiência biventricular crônica avançada2. No primeiro estudo demonstrou-se redução de mortalidade, enquanto no segundo houve aumento de mortalidade. A diferente fisiopatogenia das duas doenças pode justificar os resultados paradoxais.

O ensaio FIRST2 que estudou prostaciclina na insuficiência cardíaca mostra que vasodilatação per se não é benéfica no tratamento de insuficiência cardíaca crônica3.

Referências bibliográficas:

1.      Shapiro SM, Oudiz RJ, Cão T, et al. Primary pulmonary hipertension: improved long-term effects and survival with continuous intravenous epoprostenol infusión. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 343-49.

2.      Callif RM, Adams KF, McKenna WJ, et al. A randomized controlled trial of epoprostenol therapy for severe congestive heart failure. The Flolan International Randomized Survival Trial (FIRST). Am Heart J 1997; 134: 44-54.

3.      Bristow MR, Port JD, Kelly RA. Treatment of heart failure: pharmacological methods. In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P editors. Heart Disease. 6th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2001. p. 572.

SUGERIDA INEFICÁCIA/RISCO

Na hipertensão arterial sistêmica na gravidez

Hidralazina é freqüentemente usada na gravidez. Revisão sistemática1 que incluiu 14 ensaios clínicos randomizados e quase experimentos - cinco avaliando hidralazina - não mostrou diferença significativa entre os anti-hipertensivos usados para tratar hipertensão grave durante a gestação sobre desfechos como diminuição da pressão, eclâmpsia e morbidade materna e fetal. Foram exceções diazóxido que provocou hipotensão acentuada e quetanserina, menos eficaz que hidralazina.

Metanálise2 indicou que tratamento mais agressivo em mulheres com hipertensão grave, longe do nascimento, aumenta riscos para morbidade neonatal (OR 5,2; IC95% 1,5 -18), enterocolite necrosante (OR 8,7; IC95% 1,4-52) e disfunção respiratória (OR 3,3; IC95% 1,6-6,9). O único benefício consistiu em menor risco de feto pequeno para a idade gestacional. Na mesma metanálise, hidralazina intravenosa associou-se com mais hipertensão materna, cesareana e baixo Apgar que o demonstrado por outros agentes e mais bradicardia neonatal do que com labetalol.

Metanálise3 de estudos que avaliaram diminuição da pressão arterial com anti-hipertensivos no terceiro trimestre da gravidez mostra associação com feto pequeno para a idade gestacional e baixo peso ao nascer.

Na pré-eclâmpsia grave, nifedipina propiciou controle mais prolongado da pressão arterial do que hidralazina intravenosa e resultou em menos estresse fetal agudo, sem modificar eventos neonatais4.

Referências bibliográficas:

1.      Duley L. Drugs for rapid treatment of very high blood pressure during pregnancy. The Cochrane Database of Systematic Reviews. Volume (issue 2) 2001.

2.      Magee LA, Ornstein MP, von Dadelszen P. Management of hypertension in pregnancy. BMJ 1999; 318: 1332-36.

3.      von Dadelszen P; Ornstein MP, Bull SB, et al. Fall in mean arterial pressure and fetal growth restriction in pregnancy hypertension: a meta-analysis. Lancet 2000; 355: 87-92.

4.      Fenakel K, Fenakel G, Appelman Z, et al. Nifedipine in the treatment of severe preeclampsia. Obstet Gynecol 1991; 77: 331-37.

ANTIARRÍTMICOS CARDÍACOS

Carisi Anne Polanczyk

INTRODUÇÃO

Fármacos antiarrítmicos podem ser classificados de acordo com seu mecanismo de ação. A classificação de Vaughan Williams estabelece as seguintes classes1.

Classe I: bloqueio dos canais de sódio

Classe IA: quinidina, procainamida, disopiramida (prolongamento de condução e repolarização)

Classe IB: lidocaína, mexiletina, fenitoína, tocainida (diminuição de repolarização, sem efeito na condução)

Classe IC: flecainida, propafenona, encainida, moricizina (prolongamento da condução, mas pouco efeito na repolarização)

Classe II: betabloqueadores adrenérgicos (antagonismo da estimulação simpática do coração, redução da freqüência cardíaca e inibição da automaticidade pós-despolarização)

Classe III: amiodarona, sotalol, dofetilida, azimilida, ibutilida, bretílio (bloqueio dos canais de potássio, com prolongamento do período refratário)

Classe IV: verapamil, diltiazem, felodipina e outros (bloqueio dos canais de cálcio, com impedimento de despolarização e condução do estímulo)

O manejo das arritmias deve iniciar com o tratamento das causas e a eliminação dos fatores precipitantes. Quando esses procedimentos não forem exeqüíveis ou eficazes, controlam-se as arritmias com métodos farmacológicos, físicos e cirúrgicos (raros).

As drogas antiarrítmicas, apesar de estarem perdendo espaço para os métodos físicos, permanecem sendo usadas no controle de algumas arritmias.

O desestímulo de emprego deve-se à demonstração de que vários antiarrítmicos não se mostraram claramente eficazes. Além disso, resultados do estudo CAST2 causaram grande impacto, evidenciando o efeito pró-arrítmico desses fármacos. Por isso, é importante considerar as evidências que fundamentam seu uso.

Referências bibliográficas:

1.      Vaughan Williams EM. Classifying antiarrhythmic actions: by facts or speculation. J Clin Pharmacol 1992; 32: 964-77.

2.      Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, et al. The Cardiac Arrhythmia Supression Trial (CAST): Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo. N Engl J Med 1991; 324: 781-88.

 

Evidências sobre intervenções com antiarrítmicos cardíacos

Benefício definido

Reversão de fibrilação atrial paroxística (classes IC e IA)

Reversão de flutter atrial (classe III)

Prevenção de recorrência de fibrilação e flutter atriais (amiodarona)

Prevenção de fibrilação atrial no pós-operatório de cirurgia cardíaca (amiodarona,propranolol e sotalol)

Parada cardiorrespiratória por taquicardia ou fibrilação ventricular (amiodarona)

Benefício provável

Prevenção de recorrência de fibrilação atrial (classes IC e IA)

Prevenção de arritmias ventriculares em disfunção ventricular esquerda (amiodarona)

Benefício desconhecido

Taquicardia/fibrilação ventricular sem pulso (lidocaína)

Sugerida ineficácia/risco

Reversão de fibrilação atrial com comprometimento hemodinâmico (amiodarona)

Reversão de fibrilação atrial aguda (sotalol)

Prevenção em pacientes com disfunção ventricular esquerda (dofetilida)

Prevenção de arritmia ventricular pós-infarto do miocárdio (classe IC, lidocaína, sotalol)

BENEFÍCIO DEFINIDO

Reversão de fibrilação paroxística e flutter atriais

Diversos antiarrítmicos foram testados no manejo da fibrilação atrial, para controle de freqüência ventricular, reversão ao ritmo sinusal e manutenção do ritmo sinusal. O tratamento farmacológico da fibrilação atrial busca prolongar o comprimento da onda ou reduzir os desencadeadores da fibrilação.

Para reversão de fibrilação atrial ao ritmo sinusal são escassas as evidências que comparam diretamente diferentes drogas. No entanto, revisões sistemáticas apontam que antiarrítmicos da classe IC são mais eficazes que os da classe III. Flecainida1 e propafenona2 restabeleceram o ritmo sinusal em até 90% dos casos em uma hora, após administração intravenosa e em até 70%, após uso oral. Quinidina e amiodarona também reverteram o ritmo em 80% dos casos, após 24 horas. Alguns estudos também demonstraram que procainamida pode reverter fibrilação atrial, embora a taxa de sucesso seja menor.

Todos os agentes da classe III são mais eficazes que os da classe IC para reversão do flutter atrial3. Amiodarona é preferida em relação aos demais agentes em pacientes com comprometimento hemodinâmico, pelo pequeno efeito inotrópico negativo.

Conclusão: Para essas condições, são considerados eficazes agentes de classes IA, IC e III, sendo representantes de referência quinidina, procainamida e amiodarona.

Referências bibliográficas:

1.      Naccarelli GV, Dorian P, Hohnloser SH, et al. Prospective comparison of flecainide versus quinidine for the treatment of paroxysmal atrial fibrillation/flutter. Am J Cardiol 1996; 77: 53A-59A.

2.      UK Propafenone PSVT Study Group. A randomized, placebo-controlled trial of propafenone in the prophylaxis of paroxysmal supraventricular tachycardia and paroxysmal atrial fibrillation. Circulation 1995; 92: 2250-57.

3.      Crijns HJGM, Van Gelder IC, Kingma JH, et al. Atrial flutter can be terminated by a class III antiarrhythmic drug but not by class IC drug. Eur Heart J 1994; 15: 1403-08.

Prevenção de recorrência de fibrilação paroxística e flutter atriais

Fibrilação atrial paroxística é condição crônica que tende a recorrer em 90% dos casos. Alguns estudos testaram o efeito de antiarrítmicos em prevenir ou retardar a recorrência da arritmia. Muitos destes estudos não foram controlados por placebo, e populações e desfechos utilizados apresentaram heterogeneidade significativa1.

Ensaio clínico randomizado2, envolvendo 403 pacientes, comparou amiodarona oral com sotalol e propafenona na prevenção de fibrilação atrial recorrente. Amiodarona mostrou-se mais eficaz para manutenção de ritmo sinusal (69% em 1 ano) que sotalol e propafenona (39% em 1 ano).

Conclusão: Para esta indicação selecionou-se amiodarona como medicamento de referência.

Referência bibliográfica:

1.      Roy D, Talajic M, Dorion P, et al. Amiodarone to prevent recurrence of atrial fibrillation. N Engl J Med 2000; 342: 913-20.

2.      Gosselink ATM, Crijns HJ, Van Gelder IC, et al. Low-dose amiodarone for maintenance of sinus rhythm after cardioversion of atrial fibrillation or flutter. JAMA 1992; 267: 3289-93.

Prevenção de fibrilação atrial no pós-operatório de cirurgia cardíaca

Fibrilação atrial após cirurgia cardíaca ocorre em até 30-40% dos pacientes, usualmente nos primeiros quatro dias. A prevenção desta complicação tem sido foco de intensa investigação. Até recentemente, os betabloqueadores eram os únicos eficazes. Sotalol (classe III) parece não ter vantagem sobre betabloqueadores isolados.

Em ensaio clínico randomizado1, baixas doses de propranolol e sotalol foram igualmente eficazes em reduzir a incidência da arritmia no pós-operatório.

Amiodarona, avaliada em diversos ensaios clínicos randomizados2-4, demonstrou reduzir a incidência de fibrilação quando usada no pré-operatório ou imediatamente após a cirurgia. Apesar do benefício clínico, aumento de efeitos adversos, especialmente bradicardia, tem limitado seu uso.

Digoxina, verapamil e fármacos das classes IA e IC não se mostraram efetivos neste contexto.

Conclusão: Neste contexto, betabloqueadores e amiodarona são selecionados como medicamentos de referência.

Referências bibliográficas:

1.      Suttorp MJ, Kingma JH, Tjon RM, et al. Efficacy and safety of low and high dose sotalol versus propranolol in the prevention of supraventricular tachyarrythmias early after coronary artery bypass surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 1996; 100: 91-96.

2.      Kowey PR, Taylor JE, Rials SJ, Marinchak RA. Meta-analysis of the effectiveness of prophylatic drug therapy in preventing supraventricular arrhythmia early after coronary artery bypass grafting. Am J Cardiol 1992; 69: 963-65.

3.      Guarnieri T, Nolan S, Gottlieb SO, Dudek A, Lowry DR. Intravenous amiodarone for the prevention of atrial fibrillation after open heart surgery: the amiodarone reduction in coronary heart (ARCH) trial. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 343-47.

4.      Giri A, White M, Dunn AB, et al. Oral amiodarone for prevention of atrial fibrillation after open heart surgery, the Atrial Fibrillation Suppression Trial: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2001; 357: 830-36.

Antiarrítmicos em parada cardio-respiratória por taquicardia ou fibrilação ventriculares

A pacientes que persistem com taquicardia ou fibrilação ventriculares após cardioversão elétrica e adrenalina devem ser administrados antiarrítmicos. Por muitos anos, lidocaína foi considerada como primeira escolha nos casos de ressuscitação cárdio-respiratória¹. Entretanto, a fundamentação desse emprego não proveio de ensaios clínicos randomizados, sendo muitos resultados oriundos de estudos em animais.

Amiodarona intravenosa não foi estudada na interrupção de taquicardia ventricular estável, mas se mostrou eficaz em interromper arritmia de pacientes instáveis. Após a análise conjunta² dos 12 estudos que testaram amiodarona em pacientes hemodinamicamente instáveis, esse fármaco passou a ser considerado um dos agentes de primeira escolha no manejo de taquicardia ventricular monomórfica, taquicardia e fibrilação ventriculares sem pulso.  Estudo randomizado,³ comparando amiodarona e lidocaína, mostrou maior sucesso de reversão da arritmia com amiodarona. Amiodarona demonstrou taxa maior de reversão cardíaca e melhora da sobrevida até a chegada ao hospital. Entretanto, nenhuma intervenção farmacológica melhora a sobrevida na alta hospitalar4. Atualmente, lidocaína e procainamida são consideradas alternativas, devido à falta de evidências que demonstrem sua eficácia.

Conclusão: Neste contexto, amiodarona é selecionada como medicamento de referência.

Referências bibliográficas:

1.      American Heart Association. Guidelines 2000 for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation 2000; 102: I380.

2.      Levine JH, Massumi A, Scheinman MM, et al. Intravenous amiodarone for recurrent sustained hypotensive ventricular tachyarrythmias. J Am Coll Cardiol 1996;27:67-75.

3.      Kudenchuk PJ, Cobb LA, Copass MK, et al. Amiodarone for resuscitation after out-of-hospital cardiac arrest due to ventricular fibrillation. N Engl J Med 1999; 341: 871-78.

4.      Siebels J, Cappto R, Rupper R, Schneider MA, Kuck KH. Preliminary results of the Cardiac Arrest Study Hamburg (CASH). Am J Cardiol 1993; 72:109F-113F.

BENEFÍCIO PROVÁVEL

Prevenção de recorrência de fibrilação atrial

Flecainida e propafenona (classe IC) são eficazes em prevenir fibrilação atrial, embora não sejam recomendados em pacientes com alto risco de efeito pró-arrítmico (por exemplo, no pós-infarto agudo do miocárdio).

Quinidina (classe IA) é tão eficaz quanto flecainida, embora menos tolerada por seus efeitos adversos. Metanálise1 de seis ensaios clínicos controlados demonstrou que quinidina é superior a placebo para prevenir recorrência de fibrilação atrial. Entretanto, evidenciou-se aumento da mortalidade total, especialmente devido à morte súbita com quinidina.

Referência bibliográfica:

1.      Coplen SE, Antman EM, Berlin JA, Hewitt P, Chalmers TC. Efficacy and safety of quinidine therapy for maintenance of sinus rhythm after cardioversion. A meta-analysis of randomized control trials. Circulation 1990; 82: 1106-16.

Prevenção de arritmia ventricular em disfunção ventricular esquerda

Múltiplos ensaios clínicos foram conduzidos para avaliar o uso de amiodarona neste contexto.

O estudo CASCADE1 randomizou pacientes que sobreviveram a uma fibrilação ventricular, estando em maior risco de recorrência da arritmia. No acompanhamento de 2,4 e 6 anos, sobrevida sem eventos arrítmicos foi significativamente maior com amiodarona.

O ensaio GESICA2 avaliou o papel da amiodarona em indivíduos com disfunção ventricular esquerda, em sua maioria sem etiologia isquêmica. O estudo foi interrompido precocemente por demonstrar significativa redução de morte súbita (27%) e mortalidade total (28%) com amiodarona.

Em contraste, amiodarona não teve efeito protetor em eventos arrítmicos ou mortalidade total no estudo CHF-STAT3 que também avaliou uso de antiarrítmicos em indivíduos com disfunção sistólica.

Análise conjunta4 desses estudos demonstra que pacientes com etiologia não-isquêmica parecem ter maior benefício com o uso da droga.

O uso rotineiro de amiodarona no pós-infarto do miocárdio, em pacientes com (CAMIAT5) ou sem (EMIAT6) arritmias ventriculares freqüentes, associou-se a redução de morte súbita, embora sem efeito significativo em mortalidade total.

Metanálise4 sobre o efeito de amiodarona em pacientes com infarto do miocárdio ou insuficiência cardíaca, abrangendo 13 ensaios clínicos, apontou redução de mortalidade total em 13% e de morte súbita ou arritmia em 29%, não sendo observado nenhum efeito na mortalidade por causas não-cardíacas.

Comentário final: Na prevenção de arritmia ventricular, os resultados são favoráveis. É difícil definir se existe evidência para uso indiscriminado de antiarrítmico em pacientes com disfunção ventricular. Na prática não se indica, reservando-se o medicamentos somente para aqueles com arritmias graves. Atualmente a escolha ainda é desfibrilador.

Referências bibliográficas:

1.      The CASCADE Investigators. Randomized antiarrhythmic drug therapy in survivors of cardiac arrest (the CASCADE study). Am J Cardiol 1993; 72: 280.

2.      Doval HC, Nul DR, Grancelli HO, et al. Randomized trial of low-dose amiodarone in severe heart failure: Grupo de Estudio de la Sobrevida en la Insuficiencia Cardiaca en Argentina. Lancet 1994; 344: 493-98.

3.      Singh SN, Fletcher RD, Fisher SG, et al. Amiodarone in patients with congestive heart failure and asymptomatic ventricular arrhythmia. Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure. N Engl J Med 1995; 333: 77-82.

4.      Amiodarone Trials Meta-analysis Investigators. Effect of prophylatic amiodarone on mortality after acute myocardial infarction and in congestive heart failure: meta-analysis of individuals data from 6500 patients in randomized trials. Lancet 1997;350:1417-24.

5.      Cairns JA, Connolly SJ, Roberts R, et al. Randomized trial of outcome after myocardial infarction in patients with frequent or repetitive ventricular premature depolarisations: CAMIAT. Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Antiarrhythmia Trial Investigators. Lancet 1997; 349: 675-82.

6.      Julian DG, Camm AJ, Frangin G, et al. Randomised trial of effect of amiodarone on mortality in patients with left-ventricular dysfunction after recent myocardial infarction: EMIAT: European Myocardial Infarct Amiodarone Trial Investigators. Lancet 1997; 349: 667-74.

BENEFÍCIO DESCONHECIDO

Reversão de fibrilação atrial com comprometimento hemodinâmico

Não existem estudos sobre o assunto, apenas opinião baseada em mecanismo de ação da droga.

Em taquicardia e fibrilação ventricular sem pulso (lidocaína)

Para pacientes que persistem com taquicardia ou fibrilação ventricular após cardioversão elétrica e adrenalina, devem ser administrados antiarrítmicos. Por muitos anos, lidocaína foi considerada primeira escolha nos casos de ressuscitação cárdio-respiratória. Entretanto, as primeiras evidências para o emprego deste fármaco não provêm de ensaios clínicos randomizados, sendo muitos resultados oriundos de estudos em animais. Embora amplamente utilizada, nenhum estudo clínico foi conduzido para avaliar a eficácia de lidocaína nos casos de parada cardíaca por taquicardia ou fibrilação ventricular¹.

Lidocaína suprime arritmias ventriculares em pacientes com infarto agudo do miocárdio e isquemia, mas o uso profilático indiscriminado na fase aguda do infarto não é recomendado por demonstração de aumento de mortalidade². Além disso, dois ensaios clínicos mostraram que lidocaína não é eficaz em terminar taquicardia ventricular com comprometimento hemodinâmico, e outros dois demonstraram eficácia inferior a procainamida ou sotalol 3-4.

Referências bibliográficas:

1.      American Heart Association. Guidelines 2000 for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation 2000; 102: I380.

2.      MacMahon S, Collins R, Peto R, Koster RW, Yusuf S. Effects of prophylatic lidocaine in suspected acute myocardial infarction: an overview of results from the randomized, controlled trials. JAMA 1988; 260: 1910-16.

3.      Armengol RE, Graff J, Baerman JM, Swiryn S. Lack of effectiveness of lidocaine for sustained, wide QRS complex tachycardia. Ann Emerg Med 1989; 18: 254-57.

4.      Ho DS, Zecchin Rp, Richards DA, Uther JB, Ross DL. Double-blind trial of lidocaine versus sotalol for acute termination of spontaneous sustained ventricular tachycardia. Lancet 1994; 344:18-23.

SUGERIDA INEFICÁCIA/RISCO

Reversão de fibrilação atrial aguda

A fibrilação atrial aguda reverte espontaneamente em torno de 60% dos casos nas primeiras 24 horas, não sendo, portanto, necessária cardioversão na ausência de instabilidade hemodinâmica.

Para conversão aguda, sotalol não se mostrou eficaz, embora o seja na prevenção de fibrilação atrial.

Amiodarona comparada a verapamil foi superior na conversão a ritmo sinusal (60%) enquanto que não houve diferença com o uso de verapamil1.

Os novos agentes da classe III, como ibutilida2, são inferiores aos da classe IC, com conversão menor que 50% em 24 horas.

Propafenona e flecainida, apesar de não se mostrarem superiores, parecem ser mais rápidas que amiodarona na reversão da fibrilação atrial aguda3,4.

Digitálicos, betabloqueadores e antagonistas dos canais do cálcio não são eficazes para conversão aguda da fibrilação atrial.

Referências bibliográficas:

1.      Noc M, Stajer D, Hovart M. Intravenous amiodarone versus verapamil for acute conversion of paroxysmal atrial fibrillation to sinus rhythm. Am J Cardiol 1990; 65: 679-80.

2.      Stambler BS, Wood MA, Ellenbogen KA, et al. Efficacy and safety of repeated intravenous doses of ibutilide for rapid conversion of atrial flutter or fibrillation. Circulation 1996; 94: 1613-21.

3.      Treglia A, Alfano C, Rossini E. A comparison between propafenone and amiodarone in the conversion to sinus rhythm of atrial fibrillation of recent-onset. Minerva Cardioangiol 1994; 43: 293-97.

4.      Capucci A, Lenzi T, Boriani G, et al. Effectiveness of loading oral flecainide for converting recent-onset atrial fibrillation to sinus rhythm in patients without organic heart disease or with only systemic hypertension. Am J Cardiol 1992; 70: 69-72.

Prevenção de arritmias ventriculares em pacientes com disfunção ventricular esquerda

Agentes novos da classe III, como dofetilida e azimilida, já foram testados em pacientes com arritmias ventriculares. Dofetilida1 foi comparada a placebo em pacientes com insuficiência cardíaca. Não se observou nenhum efeito na mortalidade total. Apresentou taxa de conversão a ritmo sinusal maior que o placebo e manteve o ritmo por mais tempo. O efeito adverso mais grave foi Torsade de Pointes que ocorreu em 3,3% dos casos.

Referência bibliográfica:

1.      Torp-Pedersen C, Moller M, Bloch-Thomsen PE, et al. Dofetilide in patients with congestive heart failure and left ventricular dysfunction. N Engl J Med 1999; 341: 857-65.

Prevenção de arritmias ventriculares no pós-infarto do miocárdio

O estudo CAST1 avaliou o efeito de terapia antiarrítmica em pacientes com extra-sístoles ventriculares (verificadas por Holter de 24 horas) no pós-infarto do miocárdio. Este estudo foi interrompido precocemente pelo aumento de mortalidade observada nos pacientes que receberam flecainida e encainida. Tal evento deveu-se provavelmente a efeito pró-arrítmico.

No ensaio CAST-II2, moricizina aumentou a mortalidade precoce e não teve efeito protetor em pacientes com fração de ejeção inferior a 40%. Resultados semelhantes foram descritos para propafenona em pacientes no pós-infarto com arritmia ventricular.

Após as evidências de aumento de mortalidade com o uso de antiarrítmicos da classe IC, os mesmos têm sido proscritos do tratamento de arritmias ventriculares, especialmente em pacientes com cardiopatia isquêmica e/ou disfunção ventricular esquerda. Por outro lado, com o incremento de uso de desfibrilador automático, esses fármacos têm sido considerados para manejo das arritmias ventriculares sintomáticas.

Lidocaína suprime arritmias ventriculares em pacientes com infarto agudo do miocárdio e isquemia, mas o uso profilático indiscriminado na fase aguda do infarto não é recomendado após a demonstração de aumento de mortalidade3. Além disso, ensaio clínico4 demonstrou que a lidocaina não é eficaz para terminar taquicardia ventricular com comprometimento hemodinâmico e outro5 demonstrou eficácia inferior a sotalol.

Sotalol tem eficácia maior que outras drogas da classe I (mexiletina, procainamida, propafenona, quinidina) na supressão de arritmias ventriculares.

Entretanto, no estudo AVID6 – realizado em pacientes com taquicardia ou fibrilação ventriculares e disfunção ventricular (FE < 0,40) - e em outros estudos não randomizados, sotalol mostrou eficácia inferior a desfibrilador implantável sobre mortalidade total. Com desfibrilador a sobrevida foi maior depois de um ano de tratamento6.

O ensaio clínico randomizado SWORD7 foi interrompido precocemente pela maior mortalidade nos pacientes que receberam sotalol. Pacientes com fração de ejeção < 40% e infarto do miocárdio recente, randomizados para sotalol, tiveram mortalidade maior (5%) que aqueles alocados para placebo (3%).

Referências bibliográficas:

1.      Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, et al. The Cardiac Arrhythmia Supression Trial (CAST): Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo. N Engl J Med 1991; 324: 781-88.

2.      The Cardiac Arrhythmia Supression Trial II Investigators. Effect of the antiarrhythmic agent moricizine on survival after myocardial infarction. N Engl J Med 1992; 327: 227-33.

3.      MacMahon S, Collins R, Peto R, Koster RW, Yusuf S. Effects of prophylatic lidocaine in suspected acute myocardial infarction: an overview of results from the randomized, controlled trials. JAMA 1988; 260: 1910-16.

4.      Armengol RE, Graff J, Baerman JM, Swiryn S. Lack of effectiveness of lidocaine for sustained, wide QRS complex tachycardia. Ann Emerg Med 1989; 18: 254-57.

5.      Ho DS, Zecchin RP, Richards DA, Uther JB, Ross DL. Double-blind trial of lidocaine versus sotalol for acute termination of spontaneous sustained ventricular tachycardia. Lancet 1994; 344: 18-23.

6.      The AVID Investigators. Comparison of antiarrhythmic-drug therapy with implantable defribrillators in patients resuscitated from near-fatal ventricular arrhythmias. N Engl J Med 1997; 337: 1576- 83.

7.      Waldo AL, Camm AJ, deRuyter H, et al. Effect of d-sotalol on mortality in patients with left ventricular dysfunction after recent and remote myocardial infarction.The SWORD Investigators. Survival With Oral d- sotalol. Lancet 1996; 348: 7-12.

FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES

Carisi Anne Polanczyk

INTRODUÇÃO

Com uso de dieta (em duas etapas), atividade física e hipolipemiantes como adjuvantes, demonstrou-se claro benefício em reduzir o colesterol sérico, com repercussões na prevenção de mortalidade e morbidade na cardiopatia isquêmica.

O grande problema é conseguir adesão a tratamento, principalmente quando é feito controle exclusivo com alimentação e exercícios.

Na prevenção primária, dieta sem fármacos é recomendada para pacientes com baixo risco projetado (<20%) de desenvolver um evento cardiovascular em 10 anos. Nos que apresentam maior risco (> 20%), dieta é tentada por 3 meses. Se o alvo terapêutico não é alcançado, inicia-se terapia medicamentosa.

Na prevenção secundária, iniciam-se simultaneamente dieta e hipolipemiante.

O tratamento que alcança reduzir em 10% a colesterolemia diminui o risco de morte cardiovascular em 15%. Se a terapia perdura por cinco anos, há redução de 25% nos eventos cardíacos isquêmicos1.

Inúmeros agentes foram investigados para esta indicação. Com alguns, evidenciou-se aumento de risco de mortalidade não-vascular, enquanto outros demonstraram eficácia em prevenção primária e secundária de doença coronariana isquêmica, sem acarretar aquele risco.

Aqui se revisarão as evidências contemporâneas de eficácia e risco dos agentes hipolipemiantes.

Referência bibliográfica:

1.      Gaziano, JM, Manson JE, Ridker PM. Primary and secondary prevention of coronary heart disease. In: Braunwald E, Zipes D, Libby P. editors. Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Disease. 6 ed. Philadelphia: W. B. Saunders, 2001. p.1040-65.

 

Evidências sobre intervenções com hipolipemiantes

Benefício definido

Prevenção primária de morbimortalidade cardiovascular em indivíduos com LDL elevado (estatinas)

Prevenção secundária de morbimortalidade cardiovascular em pacientes com LDL elevado (estatinas)

Benefício provável

Prevenção secundária de morbimortalidade cardiovascular em pacientes com HDL baixo e LDL baixo (genfibrozil)

Prevenção primária de morbimortalidade cardiovascular (clofibrato, colestiramina e genfibrozil)

Prevenção secundária de morbimortalidade cardiovascular (colestiramina e colestipol)

Prevenção secundária de morbimortalidade cardiovascular em pacientes com LDL e/ou triglicerídeos elevados (ácido nicotínico)

Benefício desconhecido

Prevenção primária de morbimortalidade cardiovascular em indivíduos com LDL alto (ácido nicotínico)

Prevenção primária de morbimortalidade cardiovascular em indivíduos com triglicerídeos

elevados (ácido nicotínico e fibratos)

Sugerida ineficácia/risco

Prevenção primária e secundária de morbimortalidade cardiovascular e tratamento de dislipidemia (probucol)

BENEFÍCIO DEFINIDO

Prevenção primária de morbimortalidade cardiovascular em indivíduos com LDL elevado (estatinas)

Inúmeros estudos epidemiológicos envolvendo indivíduos sem evidência de doença coronariana demonstraram que os níveis de colesterol estão diretamente relacionados com eventos e mortalidade cardiovascular.

Alguns estudos - com pequeno número de indivíduos e avaliando diferentes modalidades de redução dos níveis de colesterol total, LDL e triglicerídeos - sugeriram que tais medidas modificavam o curso clínico e angiográfico da doença aterosclerótica.

Os ensaios mais definitivos avaliaram o efeito das estatinas sobre a morbimortalidade cardiovascular.

O efeito das estatinas em indivíduos assintomáticos foi testado em dois grandes ensaios clínicos randomizados: o WOSCOPS1 e o AFCAPS/TexCAPS2. Ambos avaliaram o efeito das estatinas por cinco anos sobre incidência de IAM não fatal e mortalidade por doença coronariana em indivíduos com hipercolesterolemia (LDL médio de 192 mg/dL e 150 mg/dL) e sem evidência prévia de infarto ou revascularização cardíaca. Os estudos foram muito semelhantes, exceto pela inclusão de mulheres, indivíduos entre 65 e 73 anos e médias de colesterol total e LDL mais próximas dos valores da população em geral no AFCAPS/TexCAPS. Em média, as estatinas reduziram em 20% os níveis de colesterol total, em 28% os de LDL e em 13% os de triglicerídeos. Aumentaram em 5% os níveis de HDL.

Metanálise3 destes dois estudos (13.200 indivíduos) mostrou redução de risco para eventos coronarianos definitivos (IAM não fatal ou morte por doença coronariana) de 31% (IC95% 24%-43%) e para mortalidade cardiovascular total de 32% (IC95% 7%-50%). A mortalidade total foi reduzida em 21%, com significância estatística limítrofe. Não houve diferença nos eventos não cardiovasculares. A redução de risco foi similar para homens e mulheres, e para pessoas idosas (> 65 anos) ou de meia idade.

O efeito das estatinas em prevenir eventos parece estar pouco relacionado com os níveis absolutos de colesterol iniciais. Está muito mais associado com o risco individual basal e com a redução do colesterol atingida.

Não existem evidências sobre quais níveis de colesterol identificam um grupo de maior risco.

O benefício absoluto dos hipolipemiantes está diretamente relacionado com o grupo de risco basal, estimado pela probabilidade de eventos coronarianos em 5 anos.

Indivíduos de alto risco -- homens com doença vascular pré-existente e aqueles com mais de 65 anos e pelo menos outro fator de risco -- apresentam maior benefício coletivo. É necessário tratar 17 pacientes com estas características por cinco anos para prevenir um evento (NNT).

Em indivíduos de baixo risco – homens com menos de 65 anos e sem outro fator de risco – o NNT para prevenir um evento é de 66 pacientes em 5 anos3.

Para prevenir uma morte em indivíduos sem doença, mesmo que de alto risco, o NNT é de 110 pacientes por 5 anos.

Referências bibliográficas:

1.      Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333:1301-07.

2.      Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA 1998; 279: 1615-22.

3.      LaRosa JC, He J, Vupputuri S. Effect of statins on risk of coronary disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 1999; 282: 2340-46.

Prevenção secundária de morbimortalidade cardiovascular em pacientes com LDL elevado (estatinas)

Indivíduos com doença aterosclerótica coronariana (DAC) estabelecida têm maior risco de eventos recorrentes. Daí o interesse em investigar se a redução dos níveis de colesterol nestes pacientes determina menor incidência de novos eventos.

Estudos de prevenção secundária avaliaram dieta pobre em gordura saturada e colesterol, drogas hipolipemiantes, anastomose ileal parcial e LDL-aférese. Dois eram os desfechos de interesse: regressão da aterosclerose coronariana e incidência de eventos coronarianos. Regressão da aterosclerose ocorre em uma minoria de pacientes, mas o benefício da redução dos lipídios é visto mais precocemente (seis meses) que a ocorrência de regressão significativa. Por isso pensa-se que estabilização da placa, reversão da disfunção endotelial e redução da trombogenicidade possam contribuir, o que ainda não está completamente esclarecido.

O Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)1 foi delineado para determinar o impacto das estatinas em reduzir eventos clínicos maiores. Foram avaliados 4444 pacientes com DAC estabelecida (angina ou IAM prévio) e colesterol basal entre 212 e 309 mg/dL. Os pacientes foram tratados com dieta e então randomizados para receber sinvastatina (20-40 mg) ou placebo, tendo como alvo obter níveis de colesterol total abaixo de 200 mg/dL. Ao final de 5,4 anos, houve redução significativa em mortalidade total (8% versus 12%), eventos maiores (19% versus 29%) e mortes por DAC (5% versus 8%) nos pacientes tratados com sinvastatina. Não houve diferença entre sinvastatina e placebo na causação de morte não-cardiovascular, câncer, suicídio, homicídio ou trauma.

Em adição aos benefícios acima, o tratamento com sinvastatina resultou em significativa redução de início ou piora da angina, claudicação e aparecimento ou piora de sopro carotídeo2.

Outro ensaio clínico em prevenção secundária, o Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID), randomizou 9014 homens e mulheres com IAM recente ou angina instável e colesterol inicial entre 155 a 270mg/dL para terapia com pravastatina ou placebo. Após seguimento médio de 60 meses, o estudo foi terminado precocemente, pois pravastatina associou-se com significativa redução de morte por DAC, mortalidade total, infarto fatal e não-fatal, acidente vascular cerebral e necessidade de cirurgia de revascularização3. O benefício da pravastatina foi visto em

todos os subgrupos predefinidos, incluindo diferentes faixas etárias e qualquer nível de colesterol total.

As primeiras evidências da redução de eventos clínicos com tratamento hipolipemiante foram descritas em coortes de pacientes com níveis de colesterol basal muito elevado e com inúmeros fatores de risco. O ensaio clínico Cholesterol and Recurrent Events (CARE)4 também demonstrou benefícios com terapia de redução lipídios entre pacientes sem níveis de lipídios marcadamente elevados. Este estudo envolveu 4159 pacientes com história de infarto e níveis médios de colesterol total, LDL e HDL de 209 mg/dL, 139 mg/dL e 39 mg/dL, respectivamente. Em 5 anos, o tratamento com pravastatina induziu significativas reduções em desfecho combinado de morte coronária e IAM não fatal (10% versus 13%), necessidade de revascularização cirúrgica ou percutânea (14% versus 19 %) e acidente vascular cerebral (4,4 versus 6,0 %). Houve também significativa redução de IAM fatal e não fatal (6% versus 9%) nestes pacientes. Os benefícios foram vistos somente em pacientes com LDL acima de 125 mg/dL. Em contraste com os resultados do 4S, a redução absoluta ou percentual no LDL teve pequena relação com eventos coronarianos. Os benefícios foram mais aparentes entre mulheres, idosos (>60 anos) e naqueles com maiores níveis pré-tratamento de LDL.

Metanálise5 de todos os estudos de prevenção secundária com estatinas mostrou que, comparados a placebo, estes agentes reduzem mortalidade total em 21%, primariamente devido à redução de 26% na mortalidade cardiovascular. Houve redução de 33% no risco de doença cardíaca coronariana e de 31% no de doença coronariana fatal, mas sem efeito sobre risco de câncer fatal ou não fatal.

Outra metanálise6 de 34 estudos, envolvendo aproximadamente 25.000 indivíduos, mostrou que quatro anos de terapia para reduzir colesterol poderia prevenir uma morte, uma morte por DAC e um morte cardiovascular para 100, 96 e 117 pacientes tratados, respectivamente.

Referências bibliográficas:

1.      Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease. Lancet 1994; 344: 1383-89.

2.      Pederson TR, Kjekshus J, Pyorala K, et al. Effect of simvastatin on ischemic signs and symptoms in the Scandinavian Simvastatin Survival Study. Am J Cardiol 1998; 81: 333-35.

3.      The Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339: 1349-57.

4.      Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. for the Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335:1001-09.

5.      Gould AL, Rossouw JE, Santanello NC, et al. Cholesterol reduction yields clinical benefit: Impact of statin trials. Circulation 1998; 97: 946-52.

6.      Marchioli R, Marfisi RM, Carcini F, Tognoni G. Meta-analysis, clinical trials, and transferability of research results into practice: the case of cholesterol-lowering interventions in the secondary prevention of coronary heart disease. Arch Intern Med 1996; 156: 1158-64.

 

Conclusão: Com base nestas evidências, selecionaram-se como medicamentos de referência as estatinas mais testadas – pravastatina, sinvastatina e lovastatina, embora a evidência com lovastatina seja a mais pobre.

BENEFÍCIO PROVÁVEL

Prevenção secundária de morbimortalidade cardiovascular em pacientes com LDL e HDL baixos (genfibrozil)

Baixos níveis de HDL isoladamente são fatores de risco para desenvolvimento e progressão de doença arterial coronariana. O estudo Lopid Coronary Angiography Trial (LOCAT)1 randomizou 395 pacientes com LDL < 175mg/dL e HDL< 42 mg/dL pós-cirurgia cardíaca para terapia com genfibrozil ou placebo. Depois de 32 meses, pacientes recebendo genfibrozil tiveram menos progressão na arterosclerose da artéria coronária nativa e menor incidência de novas lesões nos enxertos venosos.

Somente um ensaio clínico randomizado avaliou o uso de fibratos em desfechos clínicos de indivíduos com LDL e HDL baixos.

O estudo VA-HIT2 randomizou 2531 pacientes com LDL baixo (<140 mg/dL) e HDL baixo (<40 mg/dL) para genfibrozil ou placebo. A média de LDL foi igual em ambos os grupos (113 mg/dL). Em 5 anos, o desfecho primário combinado de morte cardíaca e IAM não-fatal ocorreu menos no grupo do genfibrozil, representando redução de risco relativo de 22%. Pacientes usando genfibrozil também tiveram menor índice de acidente vascular cerebral transitório e permanente e de endarterectomia carotídea.

Outros ensaios clínicos 3,4, com número pequeno de indivíduos e delineados para avaliar efeito metabólico e regressão da aterosclerose, sugerem que fibratos têm efeito clínico benéfico. Nestes estudos foram incluídos indivíduos com HDL baixo, especialmente associado a síndrome plurimetabólica com triglicerídeos elevados.

Referências bibliográficas:

1.      Frick MH, Syvanne M, Nieminen MS, et al. Prevention of the angiographic progression of coronary vein-graft atherosclerosis by gemfibrozil after coronary artery bypass surgery in men with low levels of HDL-cholesterol. Lopid Coronary Angiography Trial (LOCAT) Study Group. Circulation 1997; 96: 2137-43.

2.      Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. for the Veterans Affairs High Density Cholesterol Intervention Trial Study Group. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1999; 341: 410-18.

3.      Ericson CG, Hamsten A, Nilsson J, et al. Angiographic assessment of effects of bezafibrate on progression of coronary artery disease in young male postinfarction patients. Lancet 1996; 347: 849-53.

4.      Ericson CG, Nilsson J, Grip L, et al. Effect of bezafibrate treatment over five year on coronary plaques causing 20% to 50% diameter narrowing. The Bezafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (BECAIT). Am J Cardiol 1997; 80:1 125-29.

Outros hipolipemiantes na prevenção primária de mortalidade cardiovascular (clofibrato, colestiramina e genfibrozil)

Três principais ensaios clínicos randomizados foram conduzidos, avaliando efeito de outros hipolipemiantes (resinas, fibratos) na prevenção primária. O primeiro1

avaliou o uso de clofibrato em homens entre 30 a 59 anos. Redução de 9% nos níveis de colesterol associou-se à redução de 25% na incidência de infarto não-fatal e de

20% nos eventos coronarianos. Entretanto, houve aumento de 47% na mortalidade por causas não-cardíacas no grupo que recebeu clofibrato.

Colestiramina foi testada em homens entre 30 e 59 anos com colesterol total 265 mg/dL, por 7 anos em média, reduzindo em 19% a incidência de doença arterial coronariana2.

O Estudo Helsinki3, conduzido em homens de meia idade, assintomáticos e com dislipidemia primária, investigou o efeito de genfibrozil na incidência de doença arterial coronariana. A redução total de desfechos cardíacos no grupo do genfibrozil foi de 34%. O declínio na incidência de eventos induzido pelo fármaco tornou-se evidente no segundo ano e continuou durante todo estudo.

Cada um desses estudos mostrou benefício no grupo tratado, havendo redução em eventos coronarianos. O tempo para o benefício significativo variou entre 1,5 ano no Helsinki Heart Study e 3 anos no WHO Cooperative Trial. Não houve redução na mortalidade coronariana. Isso pode ser explicado, em parte, pelo tamanho da amostra. Em ambos, LRC-CPPT e Helsinki Heart Study, o tamanho calculado da amostra tinha poder para detectar desfechos cardiovasculares combinados (fatal e não-fatal) e não mortalidade isolada.

Metanálise4 destes estudos mostrou que diminuição de 10% nos níveis de colesterol resulta em redução de 25% e 12% de infarto não-fatal e fatal, respectivamente.

Outra metanálise5 demonstrou redução não significativa de 8% na mortalidade total, sem efeito na mortalidade não-cardiovascular.

Referências bibliográficas:

1.      Committee of principal investigators. WHO Cooperative Trial on primary prevention of ischaemic heart disease using clofibrate to lower serum cholesterol: mortality follow-up.  Lancet 1980; 2: 379-85.

2.      Lipid Research Clinics Program. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial (LRC-CPPT). I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA 1984; 251: 351-64.

3.      Frick MH, Elo O, Happa K, et al. Helsinki Heart Study: primary prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987; 317: 1237-45.

4.      Rossouw JE, Lewis B, Rifkind BM. The value of lowering cholesterol after myocardial infarction. N Engl J Med 1990; 323: 1112-19.

5.      Gould AL, Rossouw JE, Santanello NC, Heyse JF, Furberg CD. Cholesterol reduction yields clinical benefit: a new look at old data. Circulation 1995; 91: 2274-82.

Outros hipolipemiantes na prevenção secundária de morbimortalidade cardiovascular (colestiramina e colestipol)

As resinas de troca (colestiramina e colestipol) são fármacos não absorvíveis que diminuem a absorção de sais biliares e, conseqüentemente, do colesterol. Colestiramina nas doses de 16-24 g/dia reduz níveis de LDL (15-30%) e no estudo Lipid Research Clinics diminuiu o risco de infarto do miocárdio em 19%. Colestiramina e fibratos podem ser usados como adjuvantes das estatinas no tratamento das hipercolesterolemias graves. Alguns ensaios clínicos mostraram vantagem da associação na redução dos níveis de lipídeos, embora não existam dados sobre impacto em desfechos duros.1-3

Colestiramina é droga de escolha no manejo das dislipidemias em crianças, em mulheres no período reprodutivo e em pacientes que não toleram as estatinas.

Referências bibliográficas:

1.      Sprecher DL, Abrams J, Allen JW, et al. Low-dose combined therapy with fluvastatin and cholestyramine in hyperlipidemic patients. Arch Intern Med 1994; 154: 1586-92.

2.      Illingworth DR, Stein EA, Mitchel YB, et al. Comparative effects of lovastatin and niacin in primary hypercholesterolemia. A prospective trial. Arch Intern Med 1994; 154: 1596-99.

3.      Fruchart JC, Brewer HB, Leitersdorf E. Consensus for the use of fibrates in the treatment of dyslipoproteinemia and coronary artery disease. Am J Cardiol 1998; 81: 912-16.

Prevenção secundária de morbimortalidade cardiovascular em indivíduos com LDL e/ou triglicerídeos elevados (ácido nicotínico)

O ácido nicotínico diminui o LDL em 5-25%, aumenta o HDL em 15-35% e diminui os triglicerídeos em 20-50%. No único estudo de prevenção secundária -Coronary Drug Project ¹ houve diminuição de 27% em eventos coronários no final do estudo. Após 15 anos de acompanhamento, a mortalidade total foi 11% menor em comparação ao grupo placebo (52% versus 58%). O ácido nicotínico pode ser utilizado como alternativa aos fibratos e estatinas ou em associação com esses fármacos em portadores de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou dislipidemia mista.

Referência bibliográfica:

1.      Canner PL, Berge KG, Wenger NK, Stamler J, Friedman L, Prineas RJ, et al. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol 1986; 8: 1245-55

BENEFÍCIO DESCONHECIDO

Prevenção primária de morbimortalidade em indivíduos com LDL alto (ácido nicotínico)

Até o presente, nenhum ensaio clínico envolvendo número significativo de pacientes e avaliando impacto na morbimortalidade foi conduzido em indivíduos sem doença aterosclerótica conhecida.

Os efeitos observados com niacina restringem-se às modificações no perfil lipídico: (1) diminui os níveis de colesterol LDL e triglicerídeos e (2) aumenta os níveis de colesterosl HDL. Os mecanismos de ação são distintos àqueles de outros hipolipemiantes, como estatinas, fibratos e seqüestadores de ácido biliar, facilitando a sinergia na terapia combinada com estes agentes. A utilização de niacina combinada com estatina é opção atrativa para pacientes que permanecem com perfil desfavorável após monoterapia. Inicialmente, a combinação de estatina com niacina não era recomendada, pois havia casos descritos de miopatia grave e rabdomiólise. A proposta deniacina de liberação prolongada em dose única diária mostrou-se mais segura e efetiva em aumentar os níveis de HDL, embora o número de pacientes avaliados ainda seja pequeno.

Prevenção primária de morbimortalidade cardiovascular em indivíduos com hipertrigliceridemia (ácido nicotínico e fibratos)

A contribuição direta dos triglicerídeos no risco de doença aterosclerótica não está bem estabelecida. Parte da incerteza deve-se ao fato de que usualmente esta anormalidade associa-se a outras alterações do metabolismo dos lipídeos que isoladamente predispõem à aterosclerose 1,2. Apesar das dúvidas relacionadas à redução dos triglicerídeos como medida preventiva para aterosclerose, existe consenso de que devem ser controlados medicamentosamente na presença de níveis elevados e de alto risco para doença aterosclerótica. Indicação mais precisa existe quando os níveis são superiores a 1000 mg/dL, objetivando evitar síndrome de quilomicronemia. Ácido nicotínico e fibratos são os medicamentos mais efetivos para reduzir níveis de triglicerídeos. O primeiro induz redução de 25 a 30%, enquanto os fibratos atingem 30 a 50% de redução.

Referências bibliográficas:

1.      Wittup HH, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. Lipoprotein lipase mutations, plasma lipids, and lipoproteins and risk of ischemic heart disease: a meta-analysis. Circulation 1999; 99: 2901.

2.      Hokanson JE, Austin MA. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population-based prospective studies. J Cardiovasc Risk 1996; 3: 213.

SUGERIDA INEFICÁCIA/RISCO

Prevenção primária e secundária de morbimortalidade cardiovascular e tratamento de dislipidemia (probucol)

Probucol, potente anti-oxidante, reduz LDL em cerca de 10-20%, mas, por reduzir também HDL em 15-20%, não tem sido utilizado como hipolipemiante.

FÁRMACOS INOTRÓPICOS

Luís Eduardo Rohde

INTRODUÇÃO

Evidências sobre intervenções com fármacos inotrópicos

Benefício definido

Morbidade em insuficiência cardíaca (digitálicos em uso crônico)

Benefício provável

Controle de freqüência ventricular na fibrilação atrial (digitálicos em uso agudo e crônico)

Insuficiência cardíaca descompensada (betagonistas em uso agudo)

Sugerida ineficácia/risco

Mortalidade em insuficiência cardíaca (dobutamina em infusões ambulatoriais)

Mortalidade em insuficiência cardíaca (uso agudo de dopamina)

Insuficiência cardíaca descompensada (inibidores da fosfodiesterase em uso agudo)

Mortalidade em insuficiência cardíaca (ibopamina, xamoterol, pimobendam e vesnarinona em uso crônico)

BENEFÍCIO DEFINIDO

Uso crônico de digitálicos sobre a morbidade na insuficiência cardíaca

Embora os digitálicos (digitoxina, digoxina, deslanosídeo C) sejam utilizados há mais de 200 anos no tratamento da insuficiência cardíaca, apenas nas últimas duas décadas sua eficácia foi testada em estudos clínicos adequados.

No início dos anos 90, os ensaios PROVED1 e RADIANCE2 avaliaram o efeito da suspensão de digoxina em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática. Com a retirada da digoxina houve piora dos sintomas, incremento no uso de diuréticos, piora na capacidade de realizar exercício e em escores de qualidade de vida e maior chance de hospitalização.

O ensaio clínico multicêntrico DIG (Digitalis Investigators Group)3, controlado com placebo e duplo-cego, avaliou o efeito de digoxina sobre a mortalidade de qualquer causa em 6800 pacientes com insuficiência cardíaca classes I a III e ritmo sinusal. O desfecho primário pré-definido não se modificou significativamente com o fármaco (razão de chance para mortalidade total: 1,0; IC 0,91-1,07; P=0,80). O uso de digoxina resultou em redução na incidência de re-internações (6%) e na mortalidade por insuficiência cardíaca, embora tenha ocorrido incremento na morte por arritmias.

Conclusão: Embora sem efeitos benéficos sobre mortalidade, digoxina deve ser sempre utilizada no tratamento de insuficiência cardíaca crônica em pacientes sintomáticos e com ritmo sinusal, não devendo ser suspensa nos insuficientes cardíacos em classes funcionais II e III. Assim, digoxina é considerada medicamento de referência dentre os fármacos inotrópicos.

Referências bibliográficas:

1.      Uretsky BF, Young JB, Shahidi FE, et al. Randomized study assessing the effect of digoxin withdrawn in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure: results of the PROVED trial. J Am Coll Cardiol 1993; 22: 955-62.

2.      Packer M, Gheorghiade M, Young JB, et al. Withdrawn of digoxin from patients with chronic heart failure treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. RADIANCE study. N Engl J Med 1993; 329: 1-7.

3.      Perry G, Brown E, Thornton R, et al. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997; 336: 525-33.

BENEFÍCIO PROVÁVEL

Uso agudo e crônico de digitálicos sobre o controle da freqüência ventricular na fibrilação atrial

Estudos comparativos - especificamente delineados para determinar diferenças entre fármacos ou grupos farmacológicos sobre o controle da freqüência ventricular em pacientes com fibrilação atrial permanente - são escassos e limitados metodologicamente. Digoxina é usualmente o fármaco de escolha para o controle desta situação em pacientes com insuficiência cardíaca, embora haja evidência científica limitada que fundamente esta indicação1.

O uso de betabloqueadores constitui outra opção para o controle da freqüência ventricular em insuficiência cardíaca.

O controle rápido da freqüência ventricular em episódios paroxísticos de fibrilação também pode ser alcançado com uso intravenoso de digitálicos (em geral, deslanosídeo intravenoso), bem como betabloqueadores (em geral, metoprolol) e inibidores dos canais de cálcio (em geral, verapamil).

Conclusão: Digoxina está indicada em todos os insuficientes cardíacos com fibrilação atrial nos quais se necessite diminuição da resposta ventricular2.

Referências bibliográficas:

1.      Crijns HJGM, Van Gelder IC, Tieleman RG, Van Gilst WH. Atrial fibrillation: antiarrhythmic therapy. In : Yusuf S, Cairns JA, Camm AJ, Fallen EL, Gersh BJ editors.. Evidence Based Cardiology. London: BMJ Books, 1998. P. 527-43.

2.      Bristow MR, Port JD, Kelly RA. Treatment of heart failure: pharmacological methods. In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P editors.. Heart Disease. 6th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2001. p. 574.

Uso agudo de betagonistas adrenérgicos na insuficiência cardíaca descompensada

Catecolaminas que são agonistas de receptores betadrenérgicos aumentam marcadamente a contratilidade cardíaca. Vários representantes – dobutamina, dopamina, epinefrina, isoproterenol, norepinefrina e fenilefrina – compartilham essa propriedade com diferentes potências, resultantes de variadas afinidades pelos receptores adrenérgicos.

Infusões intravenosas contínuas de dobutamina por intervalos curtos de tempo (até 48-72 horas) produzem efeitos hemodinâmicos marcados, com melhora significativa no débito cardíaco, devido a incremento em freqüência cardíaca e volume sistólico e redução na resistência vascular periférica1. Efeitos indesejáveis, como arritmias e hipotensão, são incomuns em infusões agudas. Ao contrário, dopamina aumenta a resistência vascular periférica e, conseqüentemente, a pré-carga, com desvantagem sobre o desempenho ventricular.

Conclusão: Dobutamina, em uso agudo, é preferível a dopamina na maioria de insuficientes cardíacos graves e descompensados que não respondem a diuréticos intravenosos2. Por suas características hemodinâmicas é considerada medicamento de referência dentre as catecolaminas agonistas de receptores betadrenérgicos. Cabe ressaltar, entretanto, que o uso de fármacos betagonistas no tratamento da insuficiência cardíaca deve ser encorajado apenas em situações agudas e refratárias,

para adequação hemodinâmica a curto prazo, sempre lembrando que a maioria destes fármacos induz taquifilaxia e não apresenta efeitos benéficos validados sobre desfechos clínicos.

Referências bibliográficas:

1.      Leier CV, Webel J, Buch CA. The cardiovascular effects of the continuous infusion of dobutamine in patients with severe cardiac failure. Circulation 1977; 56: 468-72.

2.      Bristow MR, Port JD, Kelly RA. Treatment of heart failure: pharmacological methods. In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P editors.. Heart Disease. 6th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2001. p. 574.

SUGERIDA INEFICÁCIA/RISCO

Uso crônico de dobutamina sobre mortalidade em insuficiência cardíaca

Dobutamina tem atividade agonista em receptores adrenérgicos beta-1, beta-2 e alfa-1, resultando em vasodilatação e aumento da contratilidade1.

Os benefícios hemodinâmicos agudos de dobutamina encorajaram muitos clínicos a utilizarem infusões ambulatoriais intermitentes, com resultados preliminares promissores. Um ensaio clínico que avaliou esta estratégia de administração, entretanto, foi suspenso precocemente por aumento de mortalidade no grupo de pacientes alocados ao uso de dobutamina2. Além disso, o uso prolongado de dobutamina se associa com perda gradativa de seus efeitos hemodinâmicos (taquifilaxia).

Referências bibliográficas:

1.      Akhtar N, Midulic E, Cohn JN, Chaudry MH. Hemodynamic effect of dobutamine in patients with severe cardiac failure. Circulation 1977; 56: 468-72.

2.      Dies F, Krell MJ, Whitlow P, et al. Intermittent dobutamine in ambulatory outpatients with chronic heart failure. Circulation 1986; 74: II-38.

Uso agudo de dopamina sobre mortalidade em insuficiência cardíaca

A dopamina tem atividade agonista predominante em receptores beta-1, quando utilizada em doses superiores a 5,0 g/kg/min; e atividade em repectores dopaminérgicos, se administrada em doses de 0,5-2,0 g/kg/min, causando vasodilatação renal, mesentérica e coronariana. A atuação em receptores adrenérgicos teoricamente poderia traduzir-se em efeitos benéficos combinados sobre os principais territórios vasculares. Sua eficácia clínica, entretanto, foi testada apenas em estudos clínicos pequenos e limitados metodologicamente.

Ensaio clínico recente não demonstrou efeitos benéficos clinicamente relevantes com infusões de dopamina em doses baixas em pacientes internados em unidades de tratamento intensivo1. Por isso não deve ser usada como agente inotrópico positivo em pacientes com insuficiência cardíaca grave e descompensada, mas somente para manter perfusão renal (baixas doses) e aumentar resistência vascular periférica2.

Referências bibliográficas:

1.      Bellomo R, Chapman M, Finfeer S, Hickling K, Myburgh J. Low-dose dopamine inpatients with early renal dysfunction: a placebo-controlled randomised trial. Australian and New Zeland Intensive Care Society (ANZICS) Clinical Trials Group. Lancet 2000; 356: 2139-43.

2.      Bristow MR, Port JD, Kelly RA. Treatment of heart failure: pharmacological methods. In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P editors. Heart Disease. 6th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2001. p. 574.

Uso agudo de inibidores da fosfodiesterase na insuficiência cardíaca descompensada

Impedindo a degradação do AMP cíclico, os inibidores da fosfodiesterase exercem efeito inotrópico positivo, sem ter ação direta sobre receptores adrenérgicos. Anrinona e milrinona incrementam a contratilidade cardíaca e produzem marcada vasodilatação. Apesar disso, os estudos que testaram sua eficácia clínica em insuficiência cardíaca descompensada foram desapontadores 1,2. Esses agentes mostraram-se deletérios quanto à mortalidade.

Anrinona foi a primeira a ser abandonada, apesar da demonstração de efeito hemodinâmico benéfico quando utilizada por via intravenosa em curtos períodos. Entretanto, mostrou-se ineficaz a longo prazo. Além disso, causa trombocitopenia.

Milrinona demonstrou ser menos eficaz que digoxina no controle de sintomas e produzir mais efeitos adversos3. Em ensaio clínico4 com 1088 pacientes em classes funcionais III e IV, acompanhados por seis meses em média, milrinona aumentou em 28% e 34% mortalidades total e cardiovascular, respectivamente. Além disso, houve significativo acréscimo em incidência de efeitos adversos e número de hospitalizações nos que receberam milrinona.

No ensaio clínico randomizado OPTIME CHF5, milrinona (em infusões intravenosas por 48 horas) foi comparada a placebo em pacientes internados por insuficiência cardíaca descompensada. Os desfechos primários analisados (re-hospitalizações e morte em 60 dias) foram semelhantes em ambos os grupos, porém o fármaco induziu maior incidência de efeitos indesejáveis, tais como hipotensão e fibrilação atrial.

Desta forma, inibidores da fosfodiesterase em uso intravenoso têm papel limitado no tratamento de insuficiência cardíaca descompensada aguda.

Referências bibliográficas:

1.      Packer M, Carver JR, Rodeheffer RJ, et al. Effect of oral milrinome on mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 1468-75.

2.      DiBianco R, Shebetai R, Silverman BD, et al. Oral amrinone for the treatment of chronic congestive heart failure. Results of a multicenter randomized double-blind and placebo-controlled withdrawn study. J Am Coll Cardiol 1984; 4: 855-66.

3.      DiBianco R, Shabetai R, Kostuk W, Moran J, Schlant RC, Wright R. A comparison of oral milrinone, digoxin, and their combination in the treatment of patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1989; 320: 677-83.

4.      Packer M, Carver JR, Chesebro JH, et al. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. PROMISE Study Research Group. N Eng J Med 1991; 325: 1468-75.

5.      Cuffe MS, Callif RM, Adams KF, et al. Rationale and design of the OPTIME CHF trial: outcomes of a prospective trial of intravenous milrinone for exacerbations of chronic heart failure. Am Heart J 2000; 139: 15-22.

Uso crônico de ibopamina, xamoterol, pimobendam e vesnarinona sobre a mortalidade na insuficiência cardíaca

Diversos fármacos inotrópicos (beta1-agonistas seletivos, inibidores da fosfosdiesterase e fármacos sensibilizadores ao cálcio intracelular) foram testados quanto a seus efeitos crônicos sobre morbimortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca. Pequenos ensaios clínicos demonstraram efeitos promissores sobre parâmetros hemodinâmicos, sintomas, capacidade funcional e qualidade de vida. Entretanto, o efeito desses fármacos a longo prazo foi desapontador, aumentando o risco de morte, predominantemente causado por arritmias graves1-4.

Considerando os resultados contundentes destes ensaios clínicos, o uso oral de agentes inotrópicos positivos, com exceção dos digitálicos, está proscrito para o manejo rotineiro de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva crônica e estável.

Novos fármacos inotrópico-positivos com mecanismos de ação múltiplos estão sendo testados quanto a efeitos na morbimortalidade, mas ainda não têm papel definido na terapêutica atual da insuficiência cardíaca.

Referências bibliográficas:

1.      Hampton JR, van Velhuisen DJ, Kleber FX, et al. Randomised study of effect of ibopamine on survival in patients with advanced severe heart failure. Lancet 1997; 349: 971-77.

2.      The Xamoterol in Severe Heart Failure Study Group. Xamoterol in Severe Heart Failure. Lancet 1990; 336: 1-6.

3.      Cohn JN, Goldstein SO, Greenberg BH, et al. A dose-dependent increase in mortality with vesnarinone among patients with severe heart failure. N Engl J Med 1998; 339: 1810-16.

4.      Lubsen J, Just H, Hjalmarsson AC, et al. Effect of pimobendan on exercise capacity in patients with heart failure: Main results from the Pimobendan in Congestive Heart Failure (PICO) Trial. Heart 1996; 73: 223-31.

NITRATOS ORGÂNICOS

Carisi Anne Polanczyk

INTRODUÇÃO

Nitratos orgânicos são medicamentos inseridos há muito tempo na terapêutica cardiológica. Os mais comumente utilizados são nitroglicerina, dinitrato de isossorbida e mononitrato de isossorbida. Sua ação consiste em relaxar a musculatura lisa vascular. Seus efeitos hemodinâmicos e antianginosos devem-se primordialmente à vasodilatação venosa, mas também expressam a vasodilatação de alguns leitos arteriais. A dilatação venosa reduz pré-carga e volume ventricular, também diminuindo o consumo de oxigênio pelo miocárdio, melhorando o fluxo subendocárdico. Os nitratos dilatam as artérias coronárias epicárdicas, incluindo segmentos estenóticos. Dilatação coronariana, especialmente quando existe espasmo (associado ou não a ateroma ou trombose), prontamente reverte a crise de angina instalada. O efeito coronariano pode ocorrer também em coronárias de maior calibre e colaterais (vasos de condutância), redistribuindo fluxo para as zonas isquêmicas.

A seguir analisar-se-ão as evidências que sustentam o uso de nitratos orgânicos em diferentes doenças cardíacas.

Evidências sobre intervenções com nitratos

Benefício definido

Tratamento sintomático de crises de angina de peito estável e instável

Alívio sintomático de edema agudo de pulmão e insuficiência ventricular esquerda aguda

Redução de morbimortalidade em insuficiência ventricular esquerda de pacientes intolerantes a inibidores da ECA (em associação com hidralazina)

Emergências hipertensivas, no controle da pressão arterial

Benefício provável

Prevenção de crises de angina de peito estável

Benefício desconhecido

Morbimortalidade de angina de peito estável e instável

Sugerida ineficácia/risco

Infarto agudo do miocárdio (como rotina em todos pacientes)

BENEFÍCIO DEFINIDO

Tratamento sintomático de crises de angina de peito

Nitratos administrados por vias sublingual ou bucal (em forma de spray) têm efeito imediato no alívio dos sintomas, permanecendo como tratamento padrão de crises de angina1. Nitroglicerina é o representante de escolha, pois alia à eficácia pronto início de ação. Dinitrato de isossorbida demora mais a atuar por ser primeiramente biotransformado em mononitrato, seu metabólito ativo. Mononitratos têm início de ação mais rápido e efeito mais prolongado que dinitrato, mas não há evidências de que haja diferenças de resposta entre eles2.

Ensaio clínico comparou efeitos de nitroglicerina intravenosa isolada, nitroglicerina + heparina e heparina intravenosa isolada no controle dos sintomas em pacientes com angina instável. Nitratos isoladamente ou em combinação com heparina foram mais efetivos do que a infusão de heparina isoladamente (RC 0,24; IC 0,13-0,45). 3

Conclusão: As evidências apontam a eficácia de nitroglicerina, dinitratoe mononitrato de isossorbida por via sublingual no controle das crises de dor anginosa, pelo que são considerados medicamentos de referência.

Referências bibliográficas:

1.      Parker JD, Parker JO. Nitrate therapy for stable angina pectoris. N Engl J Med 1998; 338: 520-31.

2.      Bristow MR, Port JD, Kelly RA. Treatment of heart failure: pharmacological methods. In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P. Heart disease. A Textbook of Cardiovascular Disease. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2001. p. 571.

3.      Doucet S, Malekianpour M, Theroux P, et al. Randomized trial comparing nitroglycerin and heparin for the treatment of unstable angina secondary to restenosis after coronary angioplasty. Circulation 2000; 101: 955-61.

Alívio sintomático de edema agudo de pulmão e insuficiência cardíaca aguda

Nitroglicerina e nitroprussiato de sódio são os vasodilatadores mais utilizados no manejo da descompensação aguda de falência ventricular esquerda. Ambos causam redução nas pressões de enchimento ventricular esquerdo em 3-5 minutos. Além disso, nitroglicerina reduz a resistência vascular sistêmica e a pós-carga, melhorando os sinais de congestão pulmonar e aumentando o débito cardíaco1,2. Comparado com nitroglicerina, nitroprussiato tem efeito mais pronunciado na vasodilatação arterial3.

Ensaio clínico randomizado comparou o efeito de diferentes doses de dinitrato de isossorbida e furosemida no manejo de edema agudo de pulmão. Nos 110 pacientes randomizados, aqueles alocados para nitrato em altas doses e baixas doses de furosemida tiveram menos eventos combinados de necessidade de ventilação mecânica e infarto agudo do miocárdio quando comparados com o grupo que recebeu baixas doses de nitrato e altas doses de diuréticos. Neste estudo com pequeno número de participantes, não houve diferença na mortalidade total4.

Somente foram testados os efeitos agudos e hemodinâmicos destes fármacos. Embora não exista benefício comprovado na morbimortalidade, é consenso a utilização de nitratos nos casos de descompensação de insuficiência cardíaca5.

Referências bibliográficas:

1.      Lavine SJ, Campbell CA, Held AC, Johnson V. Effect of nitroglycerin-induced reduction of left ventricular filling pressure on diastolic filling in acute dilated heart failure. J Am Coll Cardiol 1989; 14: 233-41.

2.      Armstrong PW, Armstrong JA, Marks GS. Pharmacokinetic-hemodynamic studies of intravenous nitroglycerin in congestive heart failure. Circulation 1980; 62: 160-66.

3.      Leier CV, Bambach D, Thompson MJ, et al. Central and regional hemodynamic effects of intravenous isossorbide dinitrate, nitroglycerin, and nitroprusside in patients with congestive heart failure. Am J Cardiol 1981; 48: 1115-23.

4.      Andersson B, Swedberg K. Management of overt heart failure. In: Yusuf S, editor. Evidence Based Cardiology. London: BMJ Books, 1998. p. 647-73.

5.      Cotter G, Metzhor E, Kaluski E, et al. Randomised trial of high-dose isosorbide dinitrate plus low-dose furosemide versus high-dose furosemide plus low-dose isosorbide dinitrate in severe pulmonary edema. Lancet 1998; 351: 389-93.

Redução de morbimortalidade em insuficiência ventricular esquerda

Os nitratos orais foram estudos isoladamente ou em combinação com hidralazina em pacientes com insuficiência cardíaca. Adição de nitrato a hidralazina causa maior redução nas pressões de enchimento ventricular que hidralazina isoladamente.

O estudo Vasodilator in Heart Failure Trial (VHeFT I )1 foi o primeiro ensaio clínico randomizado que avaliou o efeito de vasodilatores na sobrevida de 642

pacientes com insuficiência cardíaca leve e moderada, randomizados para receber placebo, prazosina ou combinação de dinitrato de isossorbida e hidralazina. Após dois anos, o grupo tratado com a associação diminuiu mortalidade em 34%, correspondendo a benefício absoluto de aproximadamente 4 pacientes salvos entre 100 tratados por um ano. A associação também melhorou fração de ejeção.

O segundo estudo2 do mesmo grupo de pesquisadores comparou a eficácia da associação de hidralazina e dinitrato de isossorbida com enalapril. Nos 804 pacientes randomizados, a mortalidade total foi menor no grupo que recebeu enalapril (18%) quando comparado com a associação (28%) ao fim de dois anos, embora no final de cinco anos esta diferença não tenha sido significativa (48% versus 54%). Enalapril diminuiu a incidência de morte súbita, principalmente em pacientes menos sintomáticos (classes funcionais I e II). Uma maior tolerância ao exercício e um incremento na fração de ejeção foram maiores no grupo tratado com a associação.

Conclusão: Frente a estas evidências, o uso oral de dinitrato de isossorbida em combinação com hidralazina está indicado para pacientes com disfunção ventricular sintomática que não toleram inibidores da enzima conversora de angiotensina.

Referências bibliográficas:

1.      Cohn J, Archibald DG, Ziesche S, et al. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1986; 314:1547-52.

2.      Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isossorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 303-10.

Emergências hipertensivas

Nitroprussiato de sódio é metabolizado no músculo liso a óxido nítrico que produz vasodilatação arteriolar e venular. De uso intravenoso contínuo, é muito eficaz em reduzir imediatamente a pressão arterial em situações em que há presença ou iminência de lesão em órgão alvo. Não apresenta risco de hipotensão, pois seu efeito é diretamente proporcional à velocidade de infusão1,2.

Nitroglicerina intravenosa também é usada em emergência hipertensiva2.

Conclusão: Em emergências hipertensivas, nitroprussiato de sódio é considerado medicamento de referência para controle imediato da pressão arterial.

Referências bibliográficas:

1.      Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. The sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 1997; 137: 2413- 46.

2.      Kaplan NM. Systemic hypertension: mechanisms and diagnosis. In: Braunwald E, Zipes D, Libby P. editors. Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Disease. 6th ed. Philadelphia: W. B. Saunders, 2001. p. 972-94

 

BENEFÍCIO PROVÁVEL

Prevenção de crises de angina de peito estável

Há controvérsia quanto ao uso de nitratos na prevenção de crises de angina estável. São necessárias altas doses orais de dinitrato de isossorbida para atingir níveis sistêmicos eficazes, devido a metabolismo de primeira passagem pelo fígado.

Empregando-se nitratos por via transdérmica, questionou-se se a constância de níveis plasmáticos não produziria tolerância ao efeito antianginoso. Inúmeros estudos demonstraram essa perda de efeito. Por isso passou a ser proposto uso transdérmico intermitente.1,2 Deve-se utilizar intervalo mínimo de 8 horas entre doses quando se empregam nitratos na prevenção de crises de angina3.

Preparações de longa duração mostraram benefício em melhorar os sintomas, aumentando o tempo para início da angina, determinando maior tolerância ao exercício e reduzindo eventos isquêmicos silenciosos 4. Entretanto, não existem ensaios clínicos randomizados avaliando o impacto do nitrato na morbimortalidade de pacientes com angina estável crônica.

Em função desses efeitos, há recomendação de que betabloqueadores sejam a primeira escolha em prevenção de angina estável. Antagonistas do canal de cálcio, especialmente verapamil e diltiazem, são alternativas para pacientes que não toleram betabloqueadores. Mononitrato de isossorbida constituiria uma opção terapêutica a ser utilizada em associação naqueles pacientes que permanecem com sintomas após monoterapia 5. Este agente tem biodisponibilidade completa, já que não sofre metabolismo de primeira passagem, e duração mais prolongada. Alguns autores consideram monoterapia com nitrato em pacientes com sintomas estáveis, mas limiar variável de indução4.

Em metanálise6 que comparou a eficácia das três estratégias em angina estável, os autores afirmam que poucos estudos comparam nitratos com betabloqueadores e antagonistas do cálcio, não permitindo firmar posição sobre a eficácia relativa dos nitratos.

Referências bibliográficas:

1.      Parker JO, Amies MH, Hawkinson RM, et al. Intermittent transdermal nitroglycerin therapy in angina pectoris: clinically effective without tolerance or rebound: Minitran Efficacy Study Group. Circulation 1995; 91: 1368-74.

2.      DeMots H, Glasser SO. Intermitent transdermal nitroglycerin therapy in the treatment of chronic stable angina. J Am Coll Cardiol 1989; 13: 786-95.

3.      Thandani U, Maranda CR, Amsterdam E, et al. Lack of pharmacologic tolerance and rebound angina during twice daily therapy with isossorbide-5-mononitrate. Ann Intern Med 1994; 120: 353-59.

4.      Gibbons RJ, Chatterjee K, Daley J, et al. ACC/AHA/ACP-ASIM guidelines for the management of patients with chronic stable angina. Circulation 1999; 99: 2929 - 48.

5.      Lancaster T, Moher M. Updating guidelines on stable angina. BMJ 2001; 323: 1202.

6.      Heidenreich PA, McDonald KM, Hastie T, et al. Meta-analysis of trials comparing β-blockers, calcium antagonists, and nitrates for stable angina. JAMA 1999; 281: 1927-36.

BENEFÍCIO DESCONHECIDO

Morbimortalidade de angina de peito estável e instável

Não existem evidências de benefício sobre morbimortalidade com uso de nitratos em angina estável.

SUGERIDA INEFICÁCIA/RISCO

Em infarto agudo do miocárdio

Os nitratos têm efeito vasodilatador coronariano e potencialmente também atenuam na isquemia por reduzir as pressões de enchimento ventricular, tensão parietal e trabalho cardíaco.

Na era pré-trombolítica, dez ensaios clínicos randomizados avaliaram o efeito da administração de preparações intravenosas de nitratos (nitroglicerina, nitroprussiato e outros) na fase aguda do infarto. Metanálise desses estudos, envolvendo 2042 pacientes, mostrou redução na mortalidade de 35%.1

Entretanto, na era pós-trombolítica, dois grandes ensaios clínicos randomizados avaliaram o efeito da terapia com nitrato de rotina na mortalidade a curto prazo de infarto agudo do miocárdio. Ambos demonstraram que nitratos de rotina não têm impacto na sobrevida ou em eventos cardíacos maiores em todos pacientes e em diferentes grupos de maior risco2,3.

Metánalise4 de 22 ensaios clínicos, incluindo mais de 80.000 pacientes tratados com nitratos intravenosos ou orais, demonstrou redução na mortalidade de 4%, sendo necessário tratar 333 pacientes para prevenir uma morte.

Atualmente, nitratos não são recomendados para todos pacientes com infarto agudo do miocárdio. Entretanto, por seus efeitos antianginosos e hemodinâmicos, são preconizados a pacientes com situações específicas como dor anginosa e sinais de falência cardíaca.

Pacientes com infarto do miocárdio inferior ou infarto acompanhado de hipotensão (PS < 90 mmHg), especialmente com bradicardia concomitante, constituem contra-indicações para uso de nitroglicerina sublingual5.

Mesmo doses muito pequenas podem induzir súbitas hipotensão e bradicardia, revertidas por atropina intravenosa se reconhecidas imediatamente5.

Preparações orais de longa ação são contra-indicadas no início do quadro de infarto, uma vez que nessa condição há freqüente instabilidade do estado hemodinâmico do paciente5.

Referências bibliográficas:

1.      Yusuf S, Collins R, MacMahon S, Peto R. Effect of intravenous nitrates on mortality in acute myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Lancet 1988; 10: 29-35.

2.      Grupo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico: GISSI-3. Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction.  Lancet 1994; 343: 1115-22.

3.      ISIS-4 Collaborative Group. ISIS-4: A randomized factorial trial assessing early captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58.050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 1995; 345: 669-85.

4.      Mehta S, Yusuf S. Acute myocardial infarction. Clinical evidence. 3rd ed. Oxford: BMJ, 2000. http:/pco.ovid.lrpbooks/cline/textbook/chapters/ch0001.

5.      Antman EM, Braunwald E. Acute myocardial infarction. In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P. Heart disease. A Textbook of Cardiovascular Disease. 6 ed. Philadelphia: WB Saunders, 2001. p.1142.

FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS

Luis Eduardo Rohde

INTRODUÇÃO

Várias são as doenças em que o fenômeno tromboembólico é central. Tratamento e prevenção deste fenômeno são feitos predominantemente com fármacos. Os medicamentos antitrombóticos incluem antiplaquetários (ácido acetilsalicílico, ticlopidina, clopidogrel, dipiridamol, sulfimpirazona), anticoagulantes (heparina não-fracionada, heparinas de baixo peso molecular e anticoagulantes orais), trombolíticos (uroquinase, saruplase, estreptoquinase, anistreplase, alteplase, estafiloquinase, tenecteplase), antitrombinas (hirudina, hirulog, argatrobam, efegatram) e inibidores de receptores IIb/IIIa (lamifibam, tirofibam, xenlofibam, orbofibam, abciximab, eptifibatide).

Em seqüência serão apresentadas as evidências referentes ao emprego desses fármacos em síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento de segmento ST, síndromes isquêmicas agudas com supradesnivelamento de segmento ST, cardiopatia isquêmica estável, outras doenças cardíacas e cerebrovasculares.

ANTITROMBÓTICOS EM SÍNDROMES ISQUÊMICAS AGUDAS SEM SUPRADESNIVELAMENTO DE SEGMENTO ST

Evidências sobre intervenções com antitrombóticos em síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento de segmento ST

Benefício definido

Morbimortalidade com prevenção secundária em angina pectoris instável (ácido acetilsalicílico, ticlopidina, clopidogrel, heparina não-fracionada + ácido acetilsalicílico)

Morbimortalidade com prevenção secundária em síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento do segmento ST (clopidogrel + ácido acetilsalicílico; heparina não fracionada + ácido acetilsalicílico; enoxaparina + ácido acetilsalicílico; dalteparina + ácido acetilsalicílico)

Morbimortalidade com tratamento na fase aguda de síndromes isquêmicas sem supradesnivelamento do ST e revascularização percutânea (inibidores da glicoproteína IIb/IIIa por via intravenosa)

Benefício provável

Morbimortalidade com tratamento na fase aguda de síndromes isquêmicas sem supradesnivelamento do segmento ST em pacientes elegíveis para tratamento medicamentoso (inibidores da glicoproteína Iib/IIIa por via intravenosa)

Benefício desconhecido

Prevenção secundária em síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento do segmento ST (associações de fármacos antitrombóticos)

Sugerida ineficácia

Prevenção secundária em angina pectoris instável (heparina não-fracionada isoladamente)

Morbimortalidade em síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento do segmento ST (dalteparina, fraxiparina, inibidores diretos de trombina, inibidores da glicoproteína IIb/IIIa)

BENEFÍCIO DEFINIDO

Redução de morbimortalidade em síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento do segmento ST

COM ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

O uso de ácido acetilsalicílico em pacientes com angina instável foi testado em pelo menos quatro ensaios clínicos de grande porte.

No Veterans Administration Study (1974-1981)1, o uso de 324 mg de ácido acetilsalicílico causou redução de risco de morte ou infarto de 51% (de 10,1% para 5,0%) após 12 semanas de acompanhamento em 1338 homens hospitalizados por angina instável.

O Canadian Multicenter Trial (1979-1984)2 demonstrou redução similar na incidência de morte ou infarto após 2 anos de acompanhamento (de 17% para 8,6%), com uso de 325 mg de ácido acetilsalicílico, 4 vezes ao dia.

Efeitos positivos e de magnitude semelhante também foram encontrados no estudo de Montreal3 e no ensaio RISK4, com uso de doses menores de ácido acetilsalicílico.

Metanálise5 do grupo Antiplatelet Trialists’ Collaboration demonstrou redução de eventos vasculares de 14% para 9% (P<0,0001) em aproximadamente 4000 pacientes com angina instável submetidos a estratégias antiplaquetárias. Ácido acetilsalicílico foi o fármaco mais utilizado nestes ensaios.

Conclusão: Considerando-se essas evidências, é recomendado que todos pacientes com angina instável recebam ácido acetilsalicílico como parte do tratamento antitrombótico por tempo indeterminado. Assim, este é o fármaco considerado como referência em prevenção secundária.

Referências bibliográficas:

1.      Lewis HD, Davis JW, Archibald DG, et al. Protective effects of aspirin against myocardial infarction and death in men with unstable angina. N Engl J Med 1983; 313: 396-403.

2.      Cairns JA, Gent M, Singer J, et al. Aspirin, sulfinpyrazone, or both in unstable angina. N Engl J Med 1985; 313: 1369-75.

3.      Theroux P, Waters D, Qiu S, et al. Aspirin versus heparin to prevent myocardial infarction during acute phase of unstable angina. Circulation 1993; 88: 2045-48.

4.      The RISK Group. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low-dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. Lancet 1990; 226: 827-30.

5.      Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy – 1: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Br Med J 1994; 308: 81-106.

COM FÁRMACOS TIENOPIRIDÍNICOS

Em ensaio clínico randomizado1, ticlopidina foi comparada a placebo em 652 pacientes com angina instável, os quais não utilizavam ácido acetilsalicílico. Após seis meses de acompanhamento, evidenciou-se que o fármaco reduziu em 46% as mortes cardiovasculares e os infartos não fatais.

Ticlopidina apresenta efeito similar ao do ácido acetilsalicílico na prevenção secundária de eventos cardiovasculares em pacientes com angina instável. Entretanto, os efeitos adversos a ela associados envolvem neutropenia e trombocitopenia (1%) e, raramente, púrpura trombocitopênica trombótica.

No estudo CAPRIE2, clopidogrel foi testado na prevenção secundária de eventos cardiovasculares em população heterogênea de pacientes com doença aterosclerótica. Quando comparado com ácido acetilsalicílico, houve redução de aproximadamente 9% na incidência do desfecho combinado de acidente vascular isquêmico, infarto agudo do miocárdio e morte cardiovascular. Neste estudo, entretanto, apenas pequena fração dos pacientes apresentava síndrome isquêmica aguda.

Recentemente o estudo CURE3 comparou clopidogrel + ácido acetilsalicílico a placebo + ácido acetilsalicílico em 12562 pacientes com síndromes isquêmicas agudas sem elevação de segmento ST. Identificou redução relativa de risco de 19% na incidência do desfecho combinado de morte, infarto e acidentes vasculares cerebrais (582 [9,3%] no grupo clopidogrel versus 719 [11,4%] no grupo placebo; RR 0,80; IC 95% 0,72-0,90; P<0,001).

Desta forma, clopidogrel acrescenta efeito antiagregante plaquetário, com repercussão clínica importante, em pacientes com síndromes isquêmicas agudas sem elevação de segmento ST.

O risco de sangramentos maiores, entretanto, foi incrementado significativamente com a estratégia antitrombótica mais agressiva (RR 1,38; IC 95% 1,13-1,67; P=0,001).

Conclusão: Ticlopidina é alternativa de escolha em pacientes com contra-indicação ao uso de ácido acetilsalicílico, tendo em vista os efeitos adversos a ela associados. Clopidogrel acrescenta efeito antiagregante plaquetário a ácido acetilsalicílico em pacientes com síndromes isquêmicas agudas sem elevação de segmento ST. Assim, ambos são considerados como medicamentos de referência nas situações apontadas.

Referências bibliográficas:

1.      Balsano F, Rizzon P, Violi F, et al. Antiplatelet treatment with ticlopidine in unstable angina: A controlled multicenter clinical trial. Circulation 1990; 82; 17-26.

2.      CAPRIE Steering Committee: A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329-39.

3.      The Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes. N Engl J Med 2001; 345: 495-502.

COM HEPARINA NÃO-FRACIONADA

O estudo de Montreal1, avaliando pacientes com angina instável, detectou redução significativa na incidência de infarto fatal e não fatal (de 7,5% para 1,2%; P=0,007) com uso de heparina não fracionada em comparação a placebo.

No estudo RISK2 a combinação de ácido acetilsalicílico e heparina demonstrou maior redução de risco de infarto e morte.

Metanálise3 de ensaios clínicos que testaram terapias anticoagulantes em pacientes com síndromes isquêmicas agudas, publicada em 1996, também sugere redução importante (RR = 33%) no risco de infarto fatal e não-fatal com a combinação de heparina e ácido acetilsalicílico quando comparada ao uso isolado de ácido acetilsalicílico.

Conclusão: A associação de heparina não-fracionada e ácido acetilsalicílico constitui uma das estratégias de referência na prevenção secundária das síndromes isquêmicas agudas.

Referências bibliográficas:

1.      Theroux P, Waters D, Qiu S, et al. Aspirin versus heparin to prevent myocardial infarction during acute phase of unstable angina. Circulation 1993; 88: 2045-48.

2.      The RISK Group. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low-dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. Lancet 1990; 226: 827-30.

3.      Collins R, MacMahon S, Flather M, et al. Clinical effects of anticoagulation therapy in suspected acute myocardial infarction: A systematic overview of randomized trials. BMJ 1996; 313: 652-59.

COM HEPARINAS DE BAIXO PESO MOLECULAR

Heparinas de baixo peso molecular apresentam em relação a heparina não-fracionada uma razão de atividade anti-XA/anti-IIA maior, inibindo a formação de trombina mais eficazmente. Também causam menos trombocitopenia, podem ser administradas por via subcutânea e não necessitam ajustes e monitorização de provas de coagulação.

Pelo menos cinco grandes ensaios clínicos testaram a eficácia clínica das heparinas de baixo peso molecular em pacientes com síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento do segmento ST.

No estudo FRISC1, a associação de dalteparina e ácido acetilsalicílico foi superior ao uso isolado de ácido acetilsalicílico na redução da incidência de morte e infarto na primeira semana de acompanhamento.

Os ensaios ESSENCE2 e TIMI11B3 testaram o uso de enoxaparina em pacientes com síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento do segmento ST, demonstrando efeitos benéficos a curto prazo no desfecho combinado de morte, infarto do miocárdio e isquemia recorrente.

Metanálise4 desses dois estudos indica redução de aproximadamente 20% no desfecho combinado de morte e infarto do miocárdio, a qual se estende até o 43 dia após a randomização.

Conclusão: Em prevenção secundária de pacientes com síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento do segmento ST, em associação de ácido acetilsalicílico a enoxaparina foi eficaz. Por isso essa foi selecionada como medicamento de referência, além de ser segura e ter esquema de uso operacional.

Referências bibliográficas:

1.      Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) Study Group. Low-molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease. Lancet 1996; 347: 561-68.

2.      Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP, et al. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractioned heparin for unstable coronary artery disease. N Engl J Med 1997; 337: 447-52.

3.      Antman EM, McCabe CH, Gurfinkel EP, et al. Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable angina/non-Q wave myocardial infarction: Results of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 11B trial. Circulation 1999; 100: 1593-603.

4.      Antman EM, Cohen M, Radley D, et al. Assessment of the treatment effect of enoxaparin for unstable Angina/Non-Q-wave myocardial infarction: TIMI 11B-ESSENCE meta-analysis. Circulation 1999; 100: 1602-08.

COM INIBIDORES DA GLICOPROTEÍNA IIB/IIIA

Os inibidores da glicoproteína IIb/IIIa atuam na via final da agregação plaquetária, impedindo a formação das pontes de fibrinogênio entre plaquetas ativadas. No momento, existem três inibidores amplamente disponíveis: abciximab, tirofibam e eptifibatide.

Diversos ensaios clínicos testaram a eficácia destes fármacos em tratamento de síndromes isquêmicas agudas, a maioria deles demonstrando efeitos benéficos e consistentes com o uso intravenoso de inibidores da glicoproteína IIb/IIIa na fase aguda de síndromes isquêmicas sem supradesnivelamento do ST. A magnitude de efeito depende, pelo menos em parte, do tipo de inibidor administrado e da estratégia global de tratamento utilizada (invasiva precoce versus conservadora). As reduções absolutas de risco de morte ou infarto em 30 dias variam de 0,7% a 9,5%1,2.

Metanálise3 envolvendo aproximadamente 30.000 pacientes com síndromes isquêmicas demonstrou que o tratamento com esses inibidores no primeiro mês reduz em 21% a taxa de morte e infarto agudo do miocárdio.

Análise conjunta de estudos que avaliaram especificamente pacientes submetidos a procedimentos percutâneos de revascularização (EPIC, CAPTURE, EPILOG e EPISTENT) mostrou nítido benefício com uso intravenoso de inibidores IIb/IIIa em pacientes com síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento de ST.

O estudo TARGET4 comparou tirofibam e abciximab quanto a efeitos no desfecho combinado de morte, reinfarto e revascularização de urgência do vaso culpado em 30 dias em pacientes elegíveis para procedimentos de revascularização percutânea e colocação de próteses endovasculares (stents). O desfecho primário ocorreu em 7,6% dos pacientes alocados para tirofibam e em 6,0% dos em uso de abciximab (P=0,038). Estudos de custo-efetividade formais serão necessários para determinar se a magnitude de efeito detectada neste estudo, embora estatisticamente significativa, justifica o uso de abciximab como terapia de rotina em pacientes elegíveis para procedimentos de revascularização percutânea.

Conclusão: Abciximabdeve ser considerado fármaco de referência, a ser usado intravenosamente no tratamento da fase aguda de síndromes isquêmicas sem supradesnivelamento do ST e em revascularização percutânea.

Referências bibliográficas:

1.      Braunwald E, Antman EM, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST segment elevation myocardial infarction: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 970-1062.

2.      Topol EJ, Byzova TV, Plow ER. Platelet GPIIb-IIIa blockers. Lancet 1999; 353: 227-331.

3.      Kong DF, Califf RM, Miller DP, et al. Clinical outcomes of therapeutic agents that block the platelet glycoprotein IIb/IIIa integrin in ischemic heart disease. Circulation 1998; 98: 2829-35.

4.      The Target Investigators: Comparison of two platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, tirofiban and abciximab, for the prevention of ischemic events with percutaneous coronary revascularization. N Engl J Med 2001; 344: 1888-94.

BENEFÍCIO PROVÁVEL

Redução de morbimortalidade em síndromes isquêmicas agudas

COM INIBIDORES DA GLICOPROTEÍNA IIB/IIIA

Dados agregados dos estudos PRISM-PLUS, CAPTURE e PURSUIT sugerem que mesmo na fase inicial (24 a 72 horas) de tratamento exclusivamente medicamentoso, antes de qualquer procedimento intervencionista, o uso intravenoso de inibidores da glicoproteína IIb/IIIa implica em redução relativa de risco de morte e infarto estatisticamente significativa (RRR=33% e RAR=1,4%)1.

Referência bibliográfica:

1.      Boersma E, Akkerhuis KM, Theroux P, et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibition in non-ST elevation acute coronary syndrome: Early benefit during medical treatment only, with additional protection during percutaneous coronary intervention. Circulation 1999; 100:2045-48.

BENEFÍCIO DESCONHECIDO

Prevenção secundária em síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento do segmento ST

COM ASSOCIAÇÕES DE FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS

Estratégia antitrombótica ideal para cada paciente ainda é motivo de debate. De forma geral, aceita-se que deva ser mais agressiva quando há maior risco inicial de desenvolver eventos cardiovasculares futuros, embora nenhum ensaio clínico especificamente delineado para avaliar esta abordagem tenha sido realizado. A segurança do uso conjunto de heparina de baixo peso molecular, inibidores da glicoproteína IIb/IIIa, ácido acetilsalicílico e fármacos tienopiridínicos ainda não está completamente estabelecida, bem como as doses e o tipo de cada um destes fármacos. O balanço entre efeito antitrombótico e riscos de sangramento deverá ser estudado detalhadamente em estudos prospectivos para determinação da estratégia antitrombótica ideal.

SUGERIDA INEFICÁCIA

Redução de morbimortalidade em prevenção secundária de angina pectoris instável

O estudo RISK1 avaliou 945 homens com angina instável, alocados para ácido acetilsalicílico, heparina, ambos ou placebo. Heparina não fracionada foi utilizada isoladamente depois de 24 horas, em dose não titulada, não demonstrando efeitos benéficos.

Referência bibliográfica:

1.      The RISK Group. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low-dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. Lancet 1990; 226: 827-30.

Redução de morbimortalidade em síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento do segmento ST

COM INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA

Diversos estudos comparando o uso de heparina não fracionada com inibidores diretos da trombina, em especial com hirudina recombinante, já foram realizados.

O ensaio GUSTO IIb1, envolvendo 12.142 pacientes com síndrome isquêmica aguda com e sem supradesnivelamento de ST, comparou hirudina e heparina não-fracionada. Após um mês de tratamento, não se identificou redução significativa na mortalidade total. Houve redução modesta na incidência de reinfartos (de 6,3% para 5,4%; P=0,04).

Em 8.001 pacientes com angina instável ou infarto não-Q, o desfecho combinado de morte ou reinfarto não foi alterado de forma significativa (p=0,22).

No estudo OASIS-2, o uso de hirudina reduziu modesta e não significativamente o risco de morte e infarto 7 dias após a randomização (de 4,2% para 3,6%; P=0,08)2.

Metanálise3 dos estudos que testaram hirudina em pacientes isquêmicos demonstrou benefício de aproximadamente 10% na redução de eventos cardiovasculares maiores a curto prazo, não estatisticamente significativo para aqueles com síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento de ST.

Outros inibidores diretos da trombina (argatrobam e hirulog) também foram testados em pacientes com síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento do segmento ST e não demonstraram benefícios convincentes neste contexto 3,4.

Referências bibliográficas:

1.      The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) II Investigators: A comparison of recombinant hirudin with heparin on the treatment of acute coronary syndromes. N Engl J Med 1996; 335: 775-82.

2.      Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS-2) Investigators: Effects of recombinant hirudin (lepirudin) compared with haparin on death, myocardial infarction, refractory angina, and revascularization procedures in patients with acute myocardial ischaemia without ST elevation: A randomized trial. Lancet 1999; 353: 429-38.

3.      Cannon C, Braunwald E. Unstable Angina. In: Braunwald E, Zipes D, Libby P. editors.. Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Disease. 6th ed. Philadelphia: W. B. Saunders, 2001. P. 1232-63.

4.      Kong DF, Topol EJ, Bittl JA, et al. Clinical outcomes of bivalirudin for ischemic heart disease. Circulation 1999; 100: 2049-53.

COM INIBIDORES DA GLICOPROTEÍNA IIB/IIIA

Resultados do estudo GUSTO IV1 mostraram que o uso rotineiro de abxicimab intravenoso por 24-48 horas em síndrome isquêmica aguda sem supradesnivelamento do segmento ST não adiciona benefício clínico substancial a pacientes de baixo risco e não-candidatos a procedimento de revascularização intervencionista.

O uso intravenoso desses inibidores tem ação quase limitada ao período de infusão. Por isso, houve grande expectativa de que seu uso oral pudesse trazer benefício adicional e continuado sobre desfechos clinicamente relevantes. Até o momento, entretanto, nenhum estudo clínico que testou essa estratégia de tratamento demonstrou benefícios convincentes com o uso oral de inibidores IIb/IIIa2.

O ensaio clínico OPUS-TIMI-16, em especial, testou orbofibam em pacientes com síndromes isquêmicas agudas, sendo incapaz de detectar reduções na taxa de eventos cardiovasculares futuros3.

Referências bibliográficas:

1.      The Gusto IV ACS Investigators. Effect of glycoprotein IIb/IIIa receptor blocker abciximab on outcome in patients with acute coronary syndromes without early coronary revascularisation: the GUSTO IV-ACS randomized trial. Lancet 2001; 357:1915-24.

2.      Cannon C, Braunwald E. Unstable Angina. In: Braunwald E, Zipes D, Libby P.editors. Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Disease. 6th ed. Philadelphia: W. B. Saunders, 2001. P. 1232-63.

3.      Cannon CP, McCabe H, Vilcox RG. Oral glycoprotein Iib/IIIa inhibition  with Ortofiban in Patients with Unstable Coronary Syndromes (OPUS-TIMI 16) trial. Circulation 2000; 102: 149-56.

COM HEPARINAS DE BAIXO PESO MOLECULAR

Nos estudos FRIC1 (dalteparina) e FRAXIS2 (fraxiparina) nenhum benefício clinicamente relevante foi identificado com o uso destes fármacos.

No estudo FRISC-II3, além da comparação entre estratégias de investigação invasiva e não invasiva, foi avaliado em delineamento fatorial o uso de dalteparina subcutânea prolongado (até 3 meses) em pacientes com angina instável ou infarto não Q. Mais uma vez, dalteparina não demonstrou efeitos benéficos consistentes sobre desfechos duros.

Referências bibliográficas:

1.      Klein W, Buchwald A, Hillis SE, et al. Comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin acutely and with placebo for 6 weeks in the management of unstable coronary artery disease. Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease Study (FRIC). Circulation 1997; 96: 61-68.

2.      The FRAXIS Study Group: Comparison of two treatment duration (6 days and 14 days) of a low molecular weight heparin with a 6-day treatment of unfractionated heparin in the initial management of unstable angina or non-Q wave myocardial infarction: FRAXIS (Fraxiparin in Ischemic Syndrome). Eur Heart J 1999; 20: 1553-62.

3.      Fragmin and Fast Revascularization during In Stability in Coronay Artery disease (FRISC II) Investigatiors. Long-term low-molecular mass heparin in unstable coronary artery disease. FRISC II prospective randomised multicentre study. Lancet 1999; 354: 701-07.

ANTITROMBÓTICOS EM SÍNDROMES ISQUÊMICAS AGUDAS COM SUPRADESNIVELAMENTO DE SEGMENTO ST

Evidências sobre intervenções com antitrombóticos em síndromes isquêmicas agudas com supradesnivelamento de segmento ST

Benefício definido

Redução de morbimortalidade em infarto agudo do miocárdio (ácido acetilsalicílico; ácido acetilsalicílico + estreptoquinase; heparina não-fracionada + tPA; enoxaparina + tenecteplase; abciximab + tenecteplase)

Sugerida ineficácia

Redução de morbimortalidade em infarto agudo do miocárdio (heparina não-fracionada)

BENEFÍCIO DEFINIDO

Redução de morbimortalidade em infarto agudo do miocárdio

COM ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

O ensaio ISIS-21 é o maior estudo clínico que testou o uso de ácido acetilsalicílico e representa a evidência mais forte de que este reduz a mortalidade em pacientes com infarto e supradesnivelamento do segmento ST. Houve redução relativa de 23% no risco de mortalidade total, adicional ao benefício encontrado com o uso de estreptoquinase. A redução relativa do risco de morte chegou a alcançar 53% naqueles pacientes que receberam trombolítico e ácido acetilsalicílico até 6 horas após o início dos sintomas.

Conclusão: Dessa forma, ácido acetilsalicílico(160 a 325 mg) deve ser administrado a todos pacientes com infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST desde o primeiro dia após o evento, continuando indefinidamente. Logo, foi considerado como medicamento de referência neste contexto.

Referência bibliográfica:

1.      ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group: Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both or neither among 17187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988; 2: 349-60.

COM HEPARINA NÃO-FRACIONADA

Estudos randomizados realizados na era pré-trombolítica (entre 1969 e 1973) demonstraram que os riscos de embolia pulmonar, acidentes vasculares cerebrais e reinfarto foram reduzidos significativamente em pacientes infartados que recebiam heparina intravenosa1. Dessa forma, recomenda-se rotineiramente o uso de heparina

não fracionada para todos pacientes com infarto agudo do miocárdio que não sejam candidatos a terapias de reperfusão farmacológica ou mecânica.

Em pacientes elegíveis para reperfusão, o benefício do uso de heparina não fracionada é controvertido.

Entretanto, análises de subgrupo do estudo LATE2, envolvendo 2821 pacientes alocados para t-PA, mostraram mortalidade após 35 dias inferior naqueles que receberam heparina intravenosa (7,6% com heparina versus 10,4% sem heparina). Recomenda-se, pois, o uso de heparina não fracionada intravenosa quando o trombolítico utilizado é o t-PA, com base no princípio de que é agente lítico mais específico para fibrina, e que a patência da artéria relacionada com o infarto é mais adequada com o uso de terapia antitrombótica intravenosa3. A dose de ataque recomendada é de 60 unidades/kg (máximo de 4.000 unidades), seguidas de 12 unidades/kg/hora (máximo de 1000 unidades por hora), buscando-se alcançar tempo parcial de tromboplastina ativada de aproximadamente 50 a 70 segundos.

Referências bibliográficas:

1.      Antman EM, Braunwald E. Acute Myocardial Infarction. In: Braunwald E, Zipes D, Libby P editors. Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Disease. 6th ed. Philadelphia: W. B. Saunders, 2001. p. 1232-63.

2.      LATE (Late Assessment of Thrombolytic Efficacy) Study Group: Late Assessment of Thrombolytic Efficacy Study with alteplase 6-24 hours after acute myocardial infarction. Lancet 1993; 342: 759-66.

3.      Berkowitz SD, Granger CB, Pieper KS, et al. Incidence and predictors of bleeding after contemporary thrombolytic therapy for myocardial infarction: The Global Utilization of Streptokinase and Tissue plasminogen activator for Occluded coronary arteries (GUSTO) Investigators. Circulation 1997; 95: 2508-16.

COM HEPARINAS DE BAIXO PESO MOLECULAR

As heparinas de baixo peso molecular são geradas pela despolimerização da heparina não fracionada tradicional, apresentando atividade contra fatores IIa e Xa (gerador de trombina). Quando comparadas a heparina não fracionada, que tem efeitos equivalentes sobre esses fatores, heparinas de baixo peso apresentam razão de atividade anti-Xa / anti-IIa maior, como dalteparina (2:1) e  enoxiparina (3,8:1), inibindo a formação de trombina de forma mais efetiva. Além disto, heparinas de baixo peso molecular causam menos trombocitopenia, podem ser administradas por via subcutânea e não necessitam ajustes e monitorização de provas de coagulação. Até o momento, três estudos com desfechos angiográficos e um ensaio clínico com desfechos clínicos foram finalizados.

O ensaio HART-21 incluiu 400 pacientes infartados que receberam ácido acetilsalicílico e tPA, sendo randomizados para heparina não fracionada (4000-5000 UI em bolus e infusão por 72 horas ajustada para peso) ou enoxaparina (30 mg em bolus intravenoso, seguido por 1 mg/kg por via subcutânea em  15 minutos e a cada 12 horas, por no mínimo 72 horas). O desfecho primário (fluxo TIMI) foi semelhante entre os dois grupos (75,1% para heparina versus 80,1% para enoxaparina para fluxo TIMI II e III), embora com tendência para superioridade da heparina não fracionada. 

O estudo AMI-SK2 avaliou 496 pacientes com infarto transmural, os quais receberam estreptoquinase e aspirina nas primeiras 12 horas do início dos sintomas e foram randomizados para enoxaparina (30 mg em bolus intravenoso, seguido por 1 mg/kg por via subcutânea a cada 12 horas, por 5 dias) ou placebo. O desfecho primário (fluxo TIMI-3) em 5-10 dias foi significativamente melhor no grupo da enoxaparina (70,3% versus 57,8%; P=0,01), bem como a resolução precoce da elevação de segmento ST. O desfecho clínico combinado de morte, infarto e angina

em 30 dias ocorreu em 21% no grupo placebo e 13,4% no grupo da enoxaparina. Sangramentos maiores não ocorreram com maior freqüência no grupo alocado para o uso da heparina de baixo peso-molecular.

O ensaio ENTIRE-TIMI 233 foi estudo aberto com desfechos angiográficos que avaliou o efeito da enoxaparina em pacientes infartados submetidos a diversos esquemas de reperfusão: dose plena de tecnecteplase [TNK] + heparina não fracionada; dose plena de TNK + enoxaparina; dose reduzida de TNK + abciximab; dose reduzida de TNK + heparina não fracionada + abciximab + enoxaparina). O desfecho primário de eficácia foi o fluxo TIMI 3 em 60 minutos, e o desfecho primário de segurança foi a incidência de sangramentos maiores em 30 dias, sendo randomizados 461 pacientes de 43 centros em 6 países. Resultados para o desfecho primário de eficácia demonstraram fluxo TIMI 3 de aproximadamente 50% em 60 minutos, indistintamente em cada grupo. Entre aqueles que receberam dose plena de TNK, as taxas de sangramento não diferiram quer utilizassem heparina convencional ou enoxaparina. Maior freqüência de sangramento foi observada com a combinação de TNK e abciximab. Embora este estudo não tenha sido delineado para detectar diferenças em desfechos clínicos, observou-se taxa de eventos (morte e infarto não fatal) menor nos pacientes alocados para o uso de dose plena de TNK e enoxaparina (P=0,005) (dados apresentados no Congresso Europeu de Cardiologia 2001).

Por fim, o estudo ASSENT-34 avaliou diferentes estratégias de trombólise, envolvendo uso de heparina de baixo peso molecular e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa, sobre  desfechos clínicos. Neste estudo, 6095 pacientes foram randomizados para 3 regimes: (1) dose plena de tenecteplase (TNK) e enoxaparina, (2) dose plena de TNK e heparina não fracionada e (3) dose reduzida de TNK e abciximab. O desfecho primário foi a combinação de mortalidade em 30 dias, reinfarto e isquemia refratária. Observou-se taxa significativamente menor de eventos nos pacientes alocados para enoxaparina (11,4%; RR 0,74 [IC95% 0,63-0,87]) e abciximab (11,1%; RR 0,72 [IC95% 0,61-0,84]) quando comparados com os que utilizaram heparina convencional (15,4%).

Referências bibliográficas:

1.      Ross AM, Molhoek P, Lundergan C, et al. Randomized comparison of enoxaparin, a low-molecular-weight heparin, with unfractionated heparin adjunctive to recombinant tissue plasminogen activator thrombolysis and aspirin: second trial of Heparin and Aspirin Reperfusion Therapy (HART II). Circulation 2001; 104: 648-52.

2.      Glick A, Kornowski R, Michowich Y, Koifman B, Roth A, Laniado S,et al.. Reduction of reinfarction and angina with use of low-molecular-weight heparin therapy after streptokinase (and heparin) in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1996; 77:1145-48.

3.      Antman EM, Louwerenburg HW, Baars HF, Wesdorp JC, Hamer B, Bassand JP et al..Enoxaparin as adjunctive antithrombin therapy for ST-elevation myocardial infarction: results of the ENTIRE-Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 23 Trial. Circulation 2002; 105:1642-49.

4.      The ASSENT-3 investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet 2001; 358: 605-13.

 

ANTITROMBÓTICOS EM DOENÇAS ASSOCIADAS A TROMBOSE E EMBOLIA

Evidências sobre intervenções com antitrombóticos em síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento de segmento ST

Benefício definido

Prevenção primária e secundária de tromboembolia em fibrilação atrial crônica (anticoagulantes orais)

Tratamento e profilaxia de trombose venosa profunda (heparina não fracionada, heparinas fracionadas)

Tratamento e profilaxia da trombose venosa profunda com anticoagulação oral prolongada (varfarina)

Tratamento de embolia pulmonar (heparina não fracionada, heparinas fracionadas)

Prevenção de tromboembolia em pacientes com próteses valvares biológicas (anticoagulantes orais por três meses)

Prevenção de tromboembolia em pacientes com próteses valvares mecânicas metálicas (anticoagulantes + antiplaquetários)

Prevenção secundária do acidente vascular cerebral (antiplaquetários)

Prevenção de tromboembolia em procedimentos de revascularização percutânea (antitrombóticos combinados)

Benefício provável

Prevenção primária de tromboembolia em fibrilação atrial crônica (ácido acetilsalicílico)

Prevenção secundária de acidente vascular cerebral (anticoagulantes)

Benefício desconhecido

Prevenção secundária de acidente vascular cerebral em pacientes com patologias cardíacas (anticoagulantes)

BENEFÍCIO DEFINIDO

Prevenção primária de tromboembolia em fibrilação atrial crônica

Metanálise1 de diversos ensaios clínicos randomizados que testaram estratégias antitrombóticas para evitar complicações tromboembólicas em pacientes com fibrilação atrial crônica de origem não valvar foi realizada pelo Atrial Fibrillation Investigators. A taxa de acidentes vasculares isquêmicos foi de 4,5% por ano, reduzindo-se significativamente com uso de varfarina (para 1,5% ao ano), o que correspondeu a redução de 31 eventos cerebrovasculares por 1000 pacientes tratados (P<0,001).  A taxa de hemorragias maiores foi de 1,3% ao ano com a anticoagulação e de 1% ao ano no grupo controle, representando incremento de apenas 3 sangramentos maiores por 1000 pacientes tratados.

A identificação de características clínicas associadas a maior risco de desenvolvimento de eventos isquêmicos ajuda a definir pacientes que se beneficiarão mais com anticoagulação oral crônica.  Análises2 do Atrial Fibrillation Investigators

definiram os principais fatores clínicos preditivos de eventos cerebrovasculares futuros: idade elevada, história de hipertensão, insuficiência cardíaca, infarto prévio ou diabetes. Investigadores do ensaio clínico SPAF3 também identificaram outras duas características ecocardiográficas que implicam em risco de novos acidentes isquêmicos cerebrais: tamanho do átrio esquerdo e presença de disfunção ventricular esquerda. Desta forma, pacientes com menos de 60 anos e sem nenhum outro fator de risco têm risco anual de apenas 1% de desenvolvimento de eventos cerebrovasculares, não sendo candidatos a antiocoagulação oral crônica. 

Coexistência de fibrilação atrial crônica e valvopatias (em especial estenose ou insuficiência mitral reumática) implica em risco significativamente maior de eventos tromboembólicos. Embora não existam ensaios clínicos testando estratégias antitrombóticas nesta situação, é consenso geral que estes pacientes devam receber terapia anticoagulante independentemente da presença de outros fatores de risco. 

Conclusão: Por ser varfarina o anticogulante oral mais testado, é selecionado como medicamento de referência.

Referências bibliográficas:

1.      Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficiency of antithrombotic therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med 1994; 14: 1449-57.

2.      The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigation: I Clinical features of patients at risk. Ann Intern Med 1992; 116: 1-5.

3.      The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigation: II Echocardiographic features of patients at risk. Ann Intern Med 1992; 116: 6-12.

Prevenção secundária de tromboembolia em fibrilação atrial crônica

A anticoagulação oral crônica é o tratamento de escolha para a prevenção secundária de acidentes vasculares cerebrais presumivelmente de origem cardioembólica em pacientes com fibrilação atrial1. Diversos ensaios clínicos também indicam que anticoagulação oral crônica é superior a ácido acetilsalicílico na prevenção primária de acidentes vasculares cerebrais de pacientes com fibrilação atrial crônica de alto-risco, incluindo aqueles com valvulopatias mitrais, próteses valvulares cardíacas, história de hipertensão ou diabetes, disfunção ventricular esquerda, embolia prévia e idade elevada2.

Conclusão: Por ser varfarina o anticogulante oral mais testado, é selecionado como medicamento de referência.

Referências bibliográficas:

1.      EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Secondary prevention of vascular events in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and a recent   transient ischaemic attack or minor ischaemic stroke. Lancet 1993; 342: 1255–62.

2.      Laupaucis A, Albers GW, Dalen J, Dunn MI, Jacobson AK, Singer DE. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Chest 1998; 114: 579S–589S.

Tratamento da trombose venosa profunda

Heparina não fracionada foi testada e validada para tratamento de trombose venosa profunda em inúmeros ensaios clínicos, tendo sido avaliadas diversas estratégias de administração (intravenosa contínua, intravenosa intermitente e subcutânea). Posologia mais eficaz ainda é motivo de controvérsia, uma vez que os diferentes estudos são pequenos, têm poder estatístico inadequado e testaram doses diferentes de heparina. Aceita-se, de forma geral, o uso de 5000 U de heparina, em bolus intravenoso, seguidas de infusão intravenosa de 24.000-32.000 U/24 horas ou 35.000-40.000 U/24 horas, por via subcutânea, fazendo-se ajustes para manter o tempo de tromboplastina parcial ativada em níveis terapêuticos1.

No tratamento de trombose venosa aguda, eficácia e segurança de heparinas fracionadas (de baixo peso molecular) vêm sendo comparadas com as de heparina não fracionada em vários ensaios clínicos.

Metanálise2 compilou 11 ensaios clínicos, envolvendo aproximadamente 3500 pacientes.  A freqüência de eventos tromboembólicos recorrentes foi semelhante entre os grupos (OR=0,85; P=0,28), porém identificou-se redução significativa de mortalidade (OR=0,71; P=0,02) e risco de sangramentos maiores (OR=0,57, P=0,05) com uso de heparinas fracionadas.

Estratégias de tratamento ambulatorial com heparinas de baixo peso molecular também já foram comparadas a tratamento hospitalar com heparina não fracionada por via intravenosa. A eficácia foi similar em pelo menos dois ensaios clínicos, sem alterações significativas nas taxas de sangramento 3,4.

Conclusão: Dada a similar eficácia entre as duas estratégias de tratamento, a seleção entre heparina convencional e heparinas fracionadas deve guiar-se pelo custo e por condições operacionais de administração.

Referências bibliográficas:

1.      Hirsh J, Anand SS, Halperin JL, Fuster V. Guide to Anticoagulant Therapy: Heparin. A Statement for Health Care Professionals From the American Heart Association. Circulation 2001; 103: 2994-3018.

2.      Gould MK, Dembitzer AD, Doyle RL, et al. Low molecular weight heparins compared with unfractionated heparin for the treatment of acute deep vein thrombosis: a meta-analysis of randomized controlled trial. Ann Intern Med 1999; 130: 800-09.

3.      Levine M, Gent M, Hirsh J, et al. A comparison of low molecular weight heparin administered primarily at home with unfractionated heparin administered in the hospital for proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1996; 334: 677-81.

4.      Koopman MM, Prandoni P, Piovella F, et al. behalf the TASMAN Study Group. Treatment of venous thrombosis with intravenous unfractionated heparin administered in the hospital as compared with subcutaneous low-molecular-weight heparin administered at home. N Engl J Med 1996; 334: 682-87.

Profilaxia de trombose venosa profunda

Uso perioperatório de baixas doses de heparina não fracionada (5.000 U, por via subcutânea, a cada 8 ou 12 horas) reduz a incidência de eventos fatais em pacientes submetidos a cirurgias não cardíacas.

Metanálise não sistemática1 dos ensaios clínicos que avaliaram heparina não fracionada com este propósito mostra redução de 0,8% para 0,2% (P<0,001) na taxa

de embolia pulmonar fatal, associada a redução pequena mas significativa na mortalidade total (de 3,3% para 2,2%; P=0,02).

Esse efeito parece não se restringir apenas a pacientes que se submeterão a cirurgias. Estudo2 que envolveu 1358 pacientes, com mais de 40 anos, hospitalizados por situações clínicas também identificou redução significativa na mortalidade intra-hospitalar.

Uso de heparinas fracionadas (de baixo peso molecular) para profilaxia de síndromes trombóticas vem sendo analisado. A magnitude de seu benefício depende do risco de eventos trombóticos associados à cirurgia e de comorbidades do paciente.

Metanálise3 não detectou diferenças substanciais entre uso de heparina não fracionada e heparinas fracionadas em profilaxia de pacientes submetidos a cirurgias não cardíacas gerais e de risco pequeno.

Anderson e colaboradores4 realizaram metanálise de diversos ensaios clínicos que compararam uso de heparinas fracionadas e heparina não fracionada em doses baixas e fixas ou ajustadas pelo tempo de tromboplastina parcial em pacientes submetidos a artroplastia total de quadril. A incidência de trombose venosa foi de 16% com uso de heparina fracionada e 22% com heparina tradicional (OR=0,70, IC95% 0,53-0,92; P=0,01). Houve tendência a redução na incidência de embolia pulmonar (OR=0,30, IC95% 0,09-1,02).

Resultados benéficos semelhantes foram observados em estudos clínicos que avaliaram a eficácia de heparinas fracionadas em prevenir trombose venosa profunda em pacientes submetidos a artroplastia total de joelho5 e politraumatizados6. Em pacientes submetidos à anestesia regional, recomenda-se que a primeira dose de heparina fracionada deva ser administrada após a retirada do cateter epidural, ou o cateter deve ser colocado ou removido pelo menos 8 horas após a última dose de heparina5.

Conclusão: Neste contexto, heparinas não fracionadas e fracionadas apresentaram desempenho similar, devendo ser selecionadas em função das condições que se apresentam no momento de uso.

Referências bibliográficas:

1.      Collins R, Scrimgeour A, Yusuf S, et al. Reduction in fatal pulmonary embolism and venous thrombosis by perioperative administration of subcutaneous heparin: overview of results of randomized trial in general, orthopedic, and urologic surgery. N Engl J Med 1988; 318: 1162-73.

2.      Halkin H, Golberg J, Moldan M, et al. Reduction of mortality in general medical in patients by low-dose heparin prophylaxis. Ann Intern Med 1982; 96: 561-65.

3.      Nurmohamed MT, Rosendaal FR, Buller HR, et al. Low-molecular-weight heparin versus standard heparin in general and orthopaedic surgery: a meta-analysis. Lancet 1992; 340:152-56.

4.      Anderson DR, O’Brien BJ, Levine MN, et al. Efficacy and cost of low-molecular-weight heparin compared with standard heparin for the prevention of deep vein thrombosis after total hip arthroplasty. Ann Intern Med 1993; 119:1105-12.

5.      Hirsh J, Anand SS, Halperin JL, Fuster V. Guide to Anticoagulant Therapy: Heparin. A Statement for Health Care Professionals From the American Heart Association. Circulation 2001; 103: 2994-3018.

6.      Geerts WH, Code KI, Jay RM, et al. A prospective study of venous thromboembolism after major trauma. N Engl J Med 1994; 331:1601-06.

Tratamento e profilaxia da trombose venosa profunda com anticoagulação oral prolongada

No final da década de 70, ensaio clínico1 que comparou o uso de varfarina sódica e heparina subcutânea em doses baixas demonstrou a necessidade de de estratégias antitrombóticas prolongadas após quadros de trombose venosa profunda.

Estudo da British Thoracic Society2 demonstrou que as taxas de recorrência de trombose venosa profunda dobravam se a duração da anticoagulação fosse reduzida de 3 meses para 4 semanas (de 4% para 7,8%), o que foi confirmado por outros estudos3,4. Análises de subgrupos destes três estudos, entretanto, indicam que pacientes com trombose venosa profunda secundária a fatores de risco definidamente transitórios teriam taxa de recorrência menor, podendo receber anticoagulação por apenas 4-6 semanas.

Ensaio clínico5 randomizou pacientes com o primeiro episódio de trombose venosa profunda idiopática para anticoagulação por 3 meses ou por pelo menos 2 anos. O estudo foi cancelado prematuramente, pois identificou-se definido benefício com antiocoagulação oral prolongada.

Após segundo episódio de trombose venosa profunda, anticoagulação mantida indefinidamente reduz significativamente o risco de novos episódios de eventos tromboembólicos (2,6% versus 21%; RR 0,12, IC95%-0,02-0,40), embora ocorra incremento significativo na incidência de sangramentos maiores6.

Referências bibliográficas:

1.      Hull R, Delmore T, Genton E, et al. Warfarin sodium versus low dose heparin in the long-term treatment of venous thrombosis. N Engl J Med 1979; 301: 855-58.

2.      Research Committee of the British Thoracic Society. Optimum duration of anticoagulation for deep-vein thrombosis and pulmonary embolism. Lancet 1992; 340: 873-76.

3.      Levine MN, Hirsh J, Gent M, et al. Optimal duration of oral anticoagulation therapy: a randomized trial comparing four weeks with three month of warfarin in patients with proximal deep vein thrombosis. Thromb Hemost 1995; 74: 606-11.

4.      Schulman S, Rhedin A-S, Lindmarker P, et al. A comparison of six weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous thromboembolism. N Engl J Med 1995; 332: 1661-65.

5.      Kearon C, Ginsberg JS, Hirsh J. Venous thromboembolic disease. In: Yusuf S, Cairns JA, Camm J, Fallen EL, Gersh BJ editors. Evidence Based Cardiology.  London: BMJ Books, 1998. p.1009-24.

6.      Schulman S, Granqvist S, Holstrom M , et al. and the Duration of Anticoagulation Trial Study Group. The duration of oral anticoagulation therapy after a second episode of venous thromboembolism. N Engl J Med 1997; 336: 393-98.

Tratamento da embolia pulmonar

Embora heparina seja considerada pedra angular no manejo de pacientes com embolia pulmonar aguda, cabe lembrar que não atua diretamente na degradação de trombos já formados, sendo, em realidade, estratégia de prevenção secundária. Atua principalmente junto a antitrombina III, impedindo a trombose adicional e permitindo a atuação de mecanismos fibrinolíticos endógenos.

Estudos clínicos controlados1,2 testaram eficácia de heparina convencional em pacientes com embolia pulmonar, demonstrando benefício sobre desfechos duros, como a taxa de novos episódios embólicos e mortalidade total.  

A eficácia das heparinas de baixo peso molecular no tratamento de embolia pulmonar aguda também já foi testada.

Simonneau e colaboradores3 randomizaram 602 pacientes com embolia pulmonar sem indicação de terapia trombolítica para administração de tinzaparina ou heparina convencional. O desfecho primário foi recorrência de embolia pulmonar, sangramento maior ou morte, avaliados 8 e 90 dias após a randomização. Nenhuma diferença significativa foi identificada neste estudo: até o 80 dia, somente 2,9% do grupo tinzaparina e 3,0% do grupo heparina convencional atingiram algum desfecho; até o 900 dia, 5,9% do grupo tinzaparina e 7,1% do grupo heparina convencional atingiram o desfecho combinado (p=0,54).

Resultados do ensaio clínico COLUMBUS4, no qual aproximadamente 1/3 dos pacientes tinham embolia pulmonar aguda, corroboram os achados acima descritos, detectando que heparinas fracionadas e heparina convencional são igualmente eficazes no tratamento de embolia pulmonar aguda.

Referências bibliográficas:

1.      Barritt DW, Jordon SC. Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism: a controlled trial. Lancet 1960; 1: 1309-12.

2.      Tapson VC. Pulmonary Embolism. In: Goldman L, Bennett JC (eds.). Cecil. Textbook of Medicine. 21 ed. Philadelphia: W. B. Saunders, 2000. p. 442-48.

3.      Simonneau G, Sors H, Charbonnier B, et al for the THESEE Study Group. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for acute pulmonary embolism: the THESEE Study Group: Tinzaparine ou Heparine Standard: Evaluations dans l´embolic pulmonaire. N Engl J Med 1996; 334:677-81.

4.      The COLUMBUS Invesigators. Low-molecular-weight heparin in treatment of patients with venous thromboembolism. N Engl J Med 1997; 337:657-62.

Prevenção de tromboembolia em pacientes com próteses valvares biológicas

O risco de tromboembolismo é significativamente menor com próteses valvares biológicas não complicadas do que com as mecânicas.

Anticoagulação oral crônica, buscando INR de 2,0-3,0 em pacientes com próteses biológicas, baseia-se nos resultados de ensaio clínico1 que randomizou os pacientes para anticoagulação agressiva (INR de 3,0-4,5; n=108) ou anticoagulação menos intensa (INR de 2,0-2,5; n=102) por 3 meses. A incidência de eventos embólicos foi idêntica nos dois grupos (1,8%), tendo ocorrido menos complicações hemorrágicas nos que receberam anticoagulação menos intensa. O risco de eventos tromboembólicos é limitado aos primeiros 3 meses após o procedimento cirúrgico e parece ser menos relevante para próteses em posição aórtica2. O American College of Chest Physicians3 recomenda manter anticoagulação apenas nesse período em pacientes com valvas biológicas não complicadas.

O risco de complicações embólicas, entretanto, é significativamente aumentado em pacientes com próteses biológicas em presença de fibrilação atrial ou trombos no átrio esquerdo. Nestas situações clínicas, a maioria dos investigadores indica anticoagulação oral crônica indefinidamente, embora nenhum ensaio clínico tenha sido realizado especificamente para validar estas indicações.

Referências bibliográficas:

1.      Turpie AGG, Gunstensen J, Hirsh J, et al. A randomized trial comparing two intensities of oral anticoagulation therapy following tissue heart valve replacement. Lancet 1988; 1: 242-45.

2.      Turpie AGG. Antithrombotic therapy after heart valve replacement. . In: Yusuf S, Cairns JA, Camm J, Fallen EL, Gersh BJ (eds.). Evidence Based Cardiology.  London: BMJ Books, 1998. p. 905-11.

3.      Stein PD, Alpert JS, Copeland JG, Dalen JE, Turpie AGG. Antithrombotic therapy in patients with mechanical and bioprosthetic heart valves. Chest 1995; 108: 371S-379S.

Prevenção de tromboembolia em pacientes com próteses valvares mecânicas

Pacientes com próteses valvares metálicas requerem anticoagulação oral por toda a vida.

Dois ensaios clínicos1,2 demonstraram que anticoagulação oral de intensidade intermediária (INR de 2,5-3,5) é tão eficaz quanto o uso mais agressivo de anticoagulantes, além de induzir menor risco de sangramentos.

Ensaio clínico francês3 comparou diferentes níveis de anticoagulação (INR 2,0-3,0 versus INR 3,0-4,5) em pacientes com próteses metálicas, fazendo acompanhamento por 2,2 anos. Eventos tromboembólicos sintomáticos ou assintomáticos ocorreram em 5,3% dos pacientes alocados para anticoagulação menos intensa e em 4,7% dos pacientes randomizados para anticoagulação tradicional (P= 0,78). A taxa de sangramentos foi significativamente maior no grupo que recebeu maiores doses de anticoagulantes. Neste estudo, entretanto, a maioria dos pacientes estava em ritmo sinusal e foi submetida à troca valvar aórtica, o que limita a generalização dos achados.

Apesar do uso de anticoagulantes, a taxa anual de eventos embólicos em portadores de próteses valvares metálicas ainda se situa na faixa de 2-3%.

Alguns autores sugerem que a associação de agentes antiplaquetários poderia reduzir a incidência de eventos embólicos.

Metanálise4 mostrou que a associação de dipiridamol a anticoagulantes orais reduziu a taxa de eventos tromboembólicos e morte, sem incrementar os riscos de sangramento. O uso rotineiro de dipiridamol, entretanto, não é recomendado pela maioria das diretrizes, pois efeitos adversos são freqüentemente observados com sua administração.

Turpie e colaboradores5 compararam o uso de ácido acetilsalicílico (100 mg/dia; n=186) a placebo (n=184) em pacientes anticoagulados cronicamente (INR de 3,0-4,5) por próteses metálicas ou biológicas de alto risco (com fibrilação atrial ou episódios de tromboembolismo prévio).  Os do grupo de ácido acetilsalicílico tiveram taxas anuais de embolia sistêmica (RRR 65%, P=0,037), morte vascular (RRR 85%, P=0,003) e mortalidade total (RRR 62%, P=0,009) inferiores às do grupo placebo.

Posteriormente, o mesmo grupo de investigadores avaliou diferentes doses de ácido acetilsalicílico (100 mg/dia versus 650 mg/dia) em pacientes com próteses valvares metálicas, recebendo anticoagulação crônica menos intensa (INR de 2,0-3,0).  Doses baixas foram tão eficazes na prevenção de eventos embólicos quanto doses mais altas, além de ocasionar menor risco de sangramento6.

Referências bibliográficas:

1.      Saour JN, Siesck JO, Gallus AS. Trial of different intensities of anticoagulation in patients with prosthetic heart valves. N Engl J Med 1990; 332: 428-32.

2.      Altman P, Rouvier J, Gurfinkel E, et al. Comparison of two levels of anticoagulation therapy in patients with substitute heart valves. J Thorac Cardiovasc Surg 1991; 101: 427-31.

3.      AcarJ, Iung B, Boissel JP, et al. AREVA: Multicenter randomized comparison of low-dose versus standard-dose anticoagulation in patients with mechanical prosthetic heart valves. Circulation 1996; 94: 2107-12.

4.      Pouleur H, Buyse M. Effects of dipyridamole in combination with anticoagulant therapy on survival and thromboembolic events in patients with prosthetic heart valves. A meta-analysis of the randomized trials. J Thorac Cardiovasc Surg 1995; 110: 463-66.

5.      Turpie AGG, Gent M, Laupacis A, et al. A double-blind randomized trial of acetylsalicylic acid (100 mg) versus placebo in patients treated with oral anticoagulants following heart valve replacement. N Engl J Med 1991; 329:1365-69.

6.      Altman R, Rouvier J, Gurfinkel E, Scazziota A, Turpie AGG. Comparison of high-dose with low-dose aspirin in patients with mechanical heart valve replacement treated with oral anticoagulation. Circulation 1996; 94:2113-16.

Prevenção secundária de acidente vascular cerebral

Análises1 do Antiplatelet Trialists’ Collaboration que incorporaram 124 ensaios randomizados para a prevenção de acidentes vasculares cerebrais não-fatais de qualquer etiologia demonstraram inequívoco benefício com uso de antiplaquetários (1,8% de eventos no grupo ativo versus 2,3% no grupo controle, redução da razão de chance de 25%, P<0,00001).  A magnitude do efeito é mais marcante quando se analisam apenas os 18 ensaios clínicos que avaliaram o efeito destes fármacos em pacientes com eventos neurológicos prévios (estabelecidos ou transitórios), implicando em redução absoluta de risco de aproximadamente 2% e redução relativa de razão de chance de 23%. Nestes estudos houve incremento pequeno (de aproximadamente 0,1%) na incidência de acidentes vasculares cerebrais hemorrágicos, o que foi compensado pelos benefícios descritos. Embora o Antiplatelet Trialists’ Collaboration tenha avaliado diversos antiplaquetários, aproximadamente 2/3 dos pacientes utilizaram ácido acetilsalicílico em variadas doses, sem identificar diferenças de eficácia. Por exemplo, 75 mg/dia, administrados a aproximadamente 5000 pacientes, reduziram em 29% a taxa de eventos vasculares. Nenhuma evidência clínica consistente sugere que doses maiores (500-1500 mg/dia) sejam necessárias para pacientes com acidentes vasculares cerebrais prévios. Dessa forma, recomendam-se doses de 75-325 mg/dia na prevenção secundária de eventos neurológicos2.

Pacientes (n= 1053) com acidentes vasculares cerebrais ocorridos entre uma semana e 4 meses foram randomizados para 500 mg/dia de ticlopidina ou placebo. Em análise de intenção de tratamento, a redução relativa de risco de eventos cardiovasculares combinados (acidentes cerebrais, infartos e morte vascular) foi de 23%3.

Ensaio clínico (TASS)4 comparou 500 mg/dia de ticlopidina com 1300 mg/dia de ácido acetilsalicílico em 3069 pacientes com acidentes cerebrais isquêmicos transitórios ou completos não incapacitantes.  A incidência de novos eventos neurológicos ou morte ocorreu em 19% no grupo ácido acetilsalicílico e em 17% no grupo ticlopidina (redução absoluta de risco de 2%, P=0,048). O uso rotineiro da ticlopidina para esta indicação, entretanto, ainda é controverso, pois as evidências limitam-se a apenas um estudo, com magnitude de efeito relativamente pequena.

Além disso, tem potenciais efeitos adversos sérios (neutropenia grave) e elevado custo.

O estudo CAPRIE5 comparou a eficácia de 75 mg/dia de clopidogrel com a de 325 mg/dia de ácido acetilsalicílico na redução do desfecho combinado de acidentes vasculares cerebrais, infarto do miocárdio ou morte vascular em 19.185 pacientes com acidentes vasculares cerebrais recentes, infarto do miocárdio ou doença vascular periférica sintomática. Houve redução relativa de risco estatisticamente significativa de 8,7% sobre o desfecho combinado pré-definido. No subgrupo de 6431 pacientes com acidentes cerebrais, a redução relativa de risco foi de 7,3%, favorável ao clopidogrel, mas sem atingir significância estatística (P=0,26). Clopidogrel é considerado como alternativa aceitável para pacientes que não toleram ácido acetilsalicílico.

O European Stroke Prevention Study (ESPS)6 comparou a associação de ácido acetilsalicílico+dipiridamol com placebo em 2500 pacientes com acidentes cerebrais transitórios (40%) ou estabelecidos (60%). Neste estudo, nenhum grupo foi alocado para uso isolado de ácido acetilsalicílico, não permitindo avaliar o efeito adicional de dipiridamol. Identificou-se, entretanto, redução relativa de 33% no risco de novos acidentes vasculares cerebrais ou morte para aqueles que receberam a associação de antiplaquetários.

O European Stroke Prevention Study 2 (ESPS-2)7 foi delineado para avaliar a eficácia de ácido acetilsalicílico e de formulação de liberação lenta de dipiridamol, isolados ou em combinação, em comparação com placebo na prevenção secundária de acidente vasculares cerebrais ou morte de 6.602 pacientes com acidentes vasculares estabelecidos (76.3%) ou transitórios (23.7%) até 3 meses antes da randomização. Em comparação com placebo, o risco de novos acidentes vasculares cerebrais foi reduzido significativamente em 18%, 16% e 37%, respectivamente nos grupos de ácido acetilsalicílico, dipiridamol e combinação de ambos. Nenhum benefício foi detectado em relação à sobrevida nos grupos estudados. Quando tratamento combinado foi comparado com uso isolado de ácido acetilsalicílico, identificou-se redução relativa e estatisticamente significativa de 23,1% na taxa de acidentes vasculares cerebrais.

As diretrizes2 da American Heart Association ainda consideram ácido acetilsalicílico como fármaco de primeira escolha para a prevenção de acidentes vasculares cerebrais, deixando ticlopidina, clopidogrel ou a associação de ácido acetilsalicílico e dipiridamol como alternativas aceitáveis para esta indicação.

Referências bibliográficas:

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2.      Albers GW, Hart RG, Lutsep HL, Newell DW, Sacco RL. Supplement to the Guidelines for the Management of Transient Ischemic Attacks. A Statement From the Ad Hoc Committee on Guidelines for the Management of Transient Ischemic Attacks. Stroke Council, American Heart Association Stroke 1999; 30: 2502-11.

3.      Roberts RS, Sicurella J, Turpie AG. The Canadian American Ticlopidine Study   (CATS) in thromboembolic stroke. Lancet 1989; 1:1215–20.

4.      Hass WK, Easton JD, Adams HP Jr, Pryse-Phillips W, Molony BA, Anderson S, Kamm B. A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-risk patients: Ticlopidine Aspirin Stroke Study Group. N Engl J Med 1989; 321: 501–07.

5.      CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329–39.

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7.      Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. European Stroke Prevention Study 2: dipyridamole and acetylsalicylic acid in the   secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996; 143: 1–13.

Prevenção de tromboembolia em procedimentos de revascularização percutânea

Ácido acetilsalicílico vem sendo utilizado rotineiramente como agente antitrombótico desde a introdução dos procedimentos de revascularização percutânea na prática clínica, embora poucas evidências prospectivas embasem esta indicação.

Em ensaio clínico pequeno1, ácido acetilsalicílico associado a dipiridamol reduziu significativamente a incidência de infartos transmurais peri-procedimento (de 6,9% para 1,6%, P=0,01).  Recomenda-se a administração de 100 mg/dia de ácido acetilsalicílico por pelo menos 3 dias antes do procedimento, mantendo-se seu uso indefinidamente2.

A associação de ticlopidina e ácido acetilsalicílico reduz de forma significativa a incidência de trombose de próteses endovasculares (stents). Quando comparada com uso combinado de heparina, anticoagulantes orais e ácido acetilsalicílico, a primeira associação reduziu em 82% o risco de infarto peri-procedimento em pacientes que colocam stents3. Neste mesmo ensaio clínico, a oclusão de stents ocorreu em 0,8% dos pacientes alocados para a estratégia antiplaquetária e em 5,4% dos pacientes que receberam anticoagulantes (risco relativo de 0,14; IC95%; 0,02-0,62). Além disso, complicações hemorrágicas maiores ocorreram apenas nos pacientes anticoagulados. A recomendação habitual é a administração de 250 mg de ticlopidina, duas vezes ao dia, por 3 dias antes do procedimento, seguindo-se o uso por pelo menos 30 dias posteriormente2.

Os inibidores da glicoproteína IIb/IIIa também foram testados neste contexto. A análise conjunta4 de estudos que avaliaram especificamente pacientes submetidos a procedimentos percutâneos de revascularização (EPIC, CAPTURE, EPILOG e EPISTENT) mostra nítido benefício com uso intravenoso de inibidores IIb/IIIa em pacientes com síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento de ST.

O estudo TARGET5 comparou tirofibam e abciximab quanto a efeitos no desfecho combinado de morte, reinfarto e revascularização de urgência do vaso culpado em 30 dias em pacientes elegíveis para procedimentos de revascularização percutânea e colocação de stents. O desfecho primário ocorreu em 7,6% dos pacientes alocados para tirofibam e em 6% dos em uso de abciximab (P=0,038). Estudos de custo-efetividade formais serão necessários para determinar se a magnitude do efeito detectado neste estudo, embora estatisticamente significativa, justifica o uso de abciximab como terapia de rotina em pacientes elegíveis para procedimentos de revascularização percutânea.

Heparina não fracionada também vem sendo utilizada de forma rotineira como estratégia preventiva nos procedimentos de revascularização percutânea, embora seus efeitos nas complicações peri-procedimento também sejam controvertidos, pela falta de estudos clínicos prospectivos comparados com placebo.

Inibidores diretos da trombina, como a hirudina, foram comparados a heparina convencional em pacientes com angina instável submetidos a angioplastia transluminal percutânea.

No ensaio clínico HELVETICA6, apesar de se detectar efeito clínico significativo nos quatro primeiros dias pós-procedimento, o benefício de hirudina não se sustentou após 7 meses de acompanhamento.

Da mesma forma, o hirulog não se mostrou benéfico quando comparado a heparina convencional7.  Habitualmente administram-se 70 UI/kg de heparina não fracionada, em bolus intravenoso ou 5000 UI no início do procedimento, seguidas por doses repetidas a cada hora da revascularização2.

Cabe ressaltar que os esquemas posológicos propostos para heparina não fracionada nesta indicação são bastante variáveis e empíricos, a maioria não sendo baseada em evidências científicas.

Conclusão: Terapia antitrombótica combinada (antiplaquetários, inibidores IIb/IIIa e heparina não fracionada) tem definido benefício nos procedimentos de revascularização percutânea.

Referências bibliográficas:

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7.      Bittl JA, Strony J, Brinker JA, et al. Treatment with bivalirudin (hirulog) as compared with heparin during coronary angioplasty for unstable or post-infarct angina. N Engl J Med 1995; 333: 764-69.

BENEFÍCIO PROVÁVEL                                                                    

Prevenção primária de tromboembolia em fibrilação atrial crônica

Diversos ensaios clínicos randomizados testaram estratégias antitrombóticas para evitar complicações tromboembólicas em pacientes com fibrilação atrial crônica de origem não valvar.  Ácido acetilsalicílico comparado a placebo foi testado em alguns deles, apresentando benefícios clínicos limítrofes.

Metanálise1 realizada pelo Atrial Fibrillation Investigators compila os principais resultados destes estudos, demonstrando redução de risco de acidentes cerebrais

isquêmicos de aproximadamente 21% (P=0,05), com risco muito baixo de sangramentos maiores.

Sendo anticoagulação oral crônica particularmente benéfica para pacientes com fibrilação atrial crônica de alto risco, uso isolado de aspirina ficaria restrito a pacientes com menos de 60 anos e sem outros fatores de risco2.

Referências bibliográficas:

1.      Atrial Fibrillation Investigators. The efficiency of aspirin in patients with atrial fibrillation: analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med 1997; 157: 1237-40.

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Prevenção secundária de acidente vascular cerebral

O papel preventivo de anticoagulação comparada a ácido acetilsalicílico em pacientes com ritmo sinusal e acidentes vasculares cerebrais de origem presumivelmente aterotrombótica ainda é controverso.

No ensaio clínico SPIRIT1 foi comparada anticoagulação intensa (INR de 3 a 4,5) com ácido acetilsalicílico (30 mg/dia) em pacientes com acidentes cerebrais transitórios recentes ou completos não-incapacitantes. Este estudo foi cancelado prematuramente por se identificar alta incidência de hemorragias maiores no grupo da anticoagulação.

Alguns estudos pretendem determinar se anticoagulação menos intensa pode ter benefício neste cenário clínico.

O ensaio WARSS2 comparou efeitos de varfarina (em dose ajustada buscando INR de 1,4 a 2,8) e ácido acetilsalicílico (325 mg/dia) sobre o desfecho combinado de acidentes vasculares isquêmicos recorrentes ou morte de qualquer causa, em acompanhamento médio de 2 anos. Em análise de intenção de tratamento, nenhuma diferença foi encontrada entre os grupos: o desfecho combinado primário foi atingido em 196 dos 1103 pacientes randomizados para varfarina (17,8%) e 176 dos 1103 pacientes que receberam ácido acetilsalicílico (16%; P=0.25; razão de chance comparando varfarina com ácido acetilsalicílico, 1,13; IC95%: 0,92-1,38). Também não se identificaram diferenças relacionadas com tratamento no tempo de desenvolvimento do desfecho, bem como na taxa de sangramentos.

No estudo ESPRIT3, ainda em fase de arrolamento, pacientes com acidentes vasculares cerebrais prévios estão sendo randomizados para anticoagulação oral (INR de 2,0-3,0), a combinação de dipiridamol (400 mg/dia) e ácido acetilsalicílico (30- 325 mg/dia) ou ácido acetilsalicílico isoladamente.

Conclusão: A partir de um único ensaio clínico, anticoagulação demonstrou eficácia e segurança similares em comparação a ácido acetilsalicílico, porém exige controle laboratorial periódico (menor conveniência para o paciente).

Referências bibliográficas:

1.      The Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) Study Group. A randomized trial of anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia of presumed arterial origin. Ann Neurol 1997; 42: 857–65.

2.      Mohr JP, Thompson JLP, Lazar RM, Levin B, et al., for the Warfarin–Aspirin Recurrent Stroke Study Group. A Comparison of Warfarin and Aspirin for the Prevention of Recurrent Ischemic Stroke. N Engl J Med 2001; 345: 1493-95.

3.      De Schryver EL. Design of ESPRIT: an international randomized trial for secondary prevention after non-disabling cerebral ischaemia of arterial origin. European/Australian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT) group. Cerebrovasc Dis 2000; 10: 147-50.

BENEFÍCIO DESCONHECIDO

Prevenção secundária de acidente vascular cerebral em pacientes com patologias cardíacas

O uso de anticoagulantes orais também poderia ser indicado para outros subgrupos com risco de desenvolvimento de eventos neurológicos. Pacientes que sofreram infartos recentes, que apresentam trombos intracardíacos, miocardiopatia dilatada ou endocardite marântica poderiam beneficiar-se com anticoagulação crônica. Entretanto, ensaios clínicos não foram realizados testando o benefício de tal estratégia nessas situações específicas. Os potenciais benefícios clínicos da anticoagulação oral crônica em pacientes portadores de forâmen oval patente ou aneurismas de septo interatrial também são desconhecidos.

Alguns clínicos recomendam anticoagulação para pacientes que sofrem acidentes isquêmicos transitórios na vigência do uso de antiplaquetários, bem como para aqueles com sintomas neurológicos progressivos (eventos neurológicos em progressão). Não existem evidências científicas até o momento que embasem ou refutem este tipo de estratégia.

ANTITROMBÓTICOS NAS SÍNDROMES ISQUÊMICAS CRÔNICAS

BENEFÍCIO DEFINIDO

Prevenção de morbimortalidade em angina estável

O uso de ácido acetilsalicílico em pacientes com cardiopatia isquêmica foi testado em inúmeros ensaios clínicos, envolvendo mais de 100.000 pacientes, com diferentes apresentações clínicas.

Metanálise1 do grupo Antiplatelet Trialists’ Collaboration demonstrou de forma inequívoca os benefícios de ácido acetilsalicílico em pacientes com angina estável. A magnitude do efeito varia de acordo com a população estudada.

Ridker e colaboradores2 demonstraram redução de risco relativo de 87% de evoluir para infarto agudo do miocárdio com a administração de 325 mg de ácido acetilsalicílico em dias alternados em homens com angina estável.

Considerando estas evidências, a American Heart Association3 recomenda o uso de 75-325 mg de ácido acetilsalicílico diariamente para todos pacientes com angina estável que não tenham contra-indicações para seu uso.

Fármacos tienopiridínicos ficam restritos aos que apresentam contra-indicações maiores para o uso de aspirina.

Poucos estudos avaliaram o benefício clínico de heparina em pacientes com cardiopatia isquêmica crônica estável.

Ensaio clínico de grande porte4 avaliou anticoagulação leve (INR médio alcançado = 1,47) associada a ácido acetilsalicílico em pacientes com múltiplos fatores de risco para doença aterosclerótica, mas sem sintomas definidos de cardiopatia isquêmica. Neste estudo, identificou-se redução significativa de morte de origem cardiovascular e infarto do miocárdio subseqüente.

Habitualmente, entretanto, o uso de antiocoagulação oral crônica na cardiopatia isquêmica estável se restringe aos pacientes com risco definidamente maior de eventos tromboembólicos futuros, como aqueles que têm fibrilação atrial crônica de alto risco, trombos intracardíacos ou eventos embólicos prévios.

Referências bibliográficas:

1.      Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy – 1: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Br Med J 1994; 308: 81-106.

2.      Ridker PM, Manson JE, Gaziano JM, et al. Low-dose aspirin therapy for chronic stable angina. A randomized, placebo-controlled clinical trial. Ann Intern Med 1991; 114: 835-39.

3.      Hennekens CH, Dyken ML, Fuster V. Aspirin as therapeutic agent in

4.      cardiovascular disease. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation 1997; 96: 2751-53.

5.      Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk. Lancet 1998; 351: 233-41.

MONOGRAFIAS

ABCIXIMAB

Tatiana Chama Borges Luz

Mecanismo de ação

É o fragmento Fab do anticorpo monoclonal murino-humano 7E3 quimérico. O fármaco atua por ligação específica à glicoproteína GPIIb/IIIa na superfície das plaquetas, a qual é membro da família das integrinas (receptores de adesão) e o maior receptor de superfície envolvido na agregação plaquetária. Dessa forma inibe profundamente a agregação plaquetária, agindo por impedimento estérico e/ou efeitos conformacionais e evitando a ligação de fibrinogênio, fator von Willebrand e outras moléculas de adesão às plaquetas ativadas. O fármaco também se liga com afinidade similar ao receptor vitronectina (também conhecido com integrina alfa e beta), impedindo geração de trombina, retração do coágulo e migração e proliferação de células musculares lisas.

Indicações

Adjuvante de heparina e ácido acetilsalicílico na profilaxia de complicações cardíacas isquêmicas em pacientes submetidos a procedimentos de angioplastia transluminal coronária percutânea (ATCP) ou aterectomia em pacientes de alto risco para fechamento abrupto do vaso coronariano tratado. Profilaxia de complicações cardíacas isquêmicas em pacientes com angina instável que não respondem à terapia convencional quando a intervenção é planejada dentro de 24 horas.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco ou a proteínas murínicas, hemorragia ativa, hemorragia gastrintestinal ou geniturinária significativas ou recentes (últimas 6 semanas), acidente vascular cerebral há menos de 2 anos ou com deficiência neurológica residual significativa, diátese hemorrágica ou uso de anticoagulantes orais nos últimos 7 dias (a menos que o tempo de protrombina seja menor ou igual a 1,2 vezes o controle), trombocitopenia, grande cirurgia ou traumas recentes (menos de 6 semanas), tumor intracraniano, malformação arteriovenosa ou aneurisma, hipertensão arterial grave, antecedente de vasculite, uso intravenoso de dextrano antes de ATCP ou intenção de usá-lo durante este procedimento, retinopatia diabética, grave disfunção hepática ou renal, amamentação.

Precauções

Pacientes com conhecida sensibilidade a anticorpos monoclonais murínicos podem apresentar hipersensibilidade cruzada. A administração do fármaco pode resultar em desenvolvimento de anticorpo antiquimérico. Sendo assim, a re-administração pode causar reações de hipersensibilidade, incluindo reações do tipo anafilático, trombocitopenia, reduzindo os benefícios de sua utilização. O risco de hemorragia maior se eleva quando o fármaco é utilizado em indivíduos pesando menos do que 75 kg, idosos, com histórico de doença gastrintestinal ou terapia recente com agentes trombolíticos. Considerar como risco para hemorragia procedimento de ATCP realizado dentro das 12 primeiras horas de início dos sintomas de infarto agudo do miocárdio ou com mais de 70 minutos de duração ou mal-sucedido e com uso simultâneo de outros medicamentos, especialmente os que afetam a hemostasia. Cuidados em potenciais sítios hemorrágicos, incluindo local da inserção do cateter, da punção arterial ou venosa, retroperitoneal, tratos gastrintestinal e geniturinário. Especial atenção ao acessar a artéria femoral, colocar somente um dilatador puncionado à parede anterior da artéria. Evitar dilatador venoso. Enquanto o dilatador estiver na artéria verificar o local da inserção e pulsos distais, mantendo o paciente deitado com os membros esticados e com a cabeceira da cama 30 graus mais baixa. Descontinuar heparina pelo menos 4 horas antes da remoção do dilatador. Após a remoção, aplicar pressão à artéria femoral por, pelo menos, 30 minutos. Manter o paciente deitado por 6 a 8 horas. Monitorar contagem de plaquetas, tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial ativada, hemoglobina, hematócrito durante e após o tratamento. Suspender o uso caso ocorra trombocitopenia. Considerar como risco para fechamento abrupto do vaso coronariano tratado pacientes com síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento do segmento ST (angina instável e infarto do miocárdio sem onda Q), pacientes com infarto agudo do miocárdio com onda Q tendo sido realizado procedimento de ATCP dentro das 12 primeiras horas de início dos sintomas, pacientes com as seguintes características morfológicas incluindo duas lesões tipo B na artéria a ser dilatada, uma lesão tipo B na

artéria a ser dilatada em mulheres com menos de 65 anos de idade, uma lesão tipo B na artéria a ser dilatada em pacientes com diabete melito, uma lesão tipo C na artéria a ser dilatada, angioplastia ou lesões relacionadas à infarto transcorridos 7 dias de infarto agudo do miocárdio. Estudos para avaliar a utilização do fármaco na gravidez ainda não foram feitos. Não há informação disponível sobre excreção do fármaco no leite materno Categoria de risco gestacional C (FDA). A segurança e a eficácia para uso em pediatria ainda não foram estabelecidas.

Reações adversas

> 10%:

Hipotensão, dor no peito e nas costas, náusea, manifestações hemorrágicas menores.

DE 1% A 10%:

Bradicardia, edema periférico, cefaléia, dor abdominal, manifestações hemorrágicas maiores, trombocitopenia, dor no local da injeção.

<1%:

Acidente vascular cerebral, hemorragia intracraniana, taquicardia ventricular, psedoaneurisma, palpitação, fístula arteriovenosa, bloqueios atrioventriculares, pulso fraco, arritmia nodal, embolia, tromboflebite, dispepsia, diarréia, refluxo gastroesofágico, anemia, leucocitose, petéquias, vertigem, agitação, ansiedade, confusão, contrações musculares, coma, hipertonia, diplopia, pneumonia, bronquite, broncoespasmo, embolia pulmonar, mialgia, retenção ou incontinência urinárias, disúria, prostatite, dor, sudorese, prurido, distúrbios visuais, celulite, xerostomia, hipercalemia, diabete melito, erupção, inflamações, reações do tipo alérgico ou anafilático, disfonia, prurido, alterações da função renal.

Interações medicamentosas

Aumento do risco de hemorragia: anticoagulantes orais, Ginkgo biloba, heparina, prednisona, ácido acetilsalicílico, betabloqueadores, antagonistas dos canais de cálcio, inibidores da enzima conversora de angiotensina, trombolíticos, dextrano, antiinflamatórios não esteróides, ticlopidina, cefoperazona, dipiridamol.

Farmacocinética

Após administração intravenosa em bolo, as concentrações plasmáticas livres diminuem rapidamente, com meia-vida inicial inferior a 10 minutos e segunda meia-vida, relacionada à rápida ligação aos receptores plaquetários, de 30 minutos. Após o término do período de infusão, as concentrações plasmáticas livres caem rapidamente por cerca de 6 horas e depois diminuem numa velocidade menor. A função plaquetária volta ao estado normal após 48 horas, embora o fármaco permaneça na circulação por até 10 dias ou mais ligado às plaquetas. Em geral fragmentos Fab são excretados mais rapidamente pelos rins do que outros anticorpos. O fármaco é provavelmente catabolizado de modo semelhante ao de outras proteínas naturais.

Prescrição / Cuidados de administração

Via intravenosa

Profilaxia de trombose:em procedimentos de intervenção coronária percutânea

Dose intravenosa em bolo: 0,25 mg/kg, administrada de 10 a 60 minutos antes do procedimento.

Manutenção: 0,125 microgramas/ kg/min até o máximo de 10 microgramas/min, por 12 horas.

Pacientes com angina instável irresponsivos à terapia convencional quando a intervenção é planejada dentro de 24 horas

Dose intravenosa em bolo: 0,25 mg/kg.

Manutenção: infusão intravenosa de 10 microgramas/min, por 18 a 24 horas, finalizando uma hora após o procedimento.

Não utilizar preparações que contenham partículas opacas visíveis. Para infusão intravenosa o fármaco deve ser adicionado a quantidade apropriada de cloreto de sódio a 0,9% ou soro glicosado a 5% e administrado com auxílio de bomba de infusão contínua. Outros medicamentos não devem ser adicionados à solução de infusão. Retirar a quantidade necessária do frasco com o auxílio de seringa equipada com filtro estéril, não pirogênico, de 0,2 ou 0,22 micrômetros. Descartar porções não utilizadas ao final da infusão. Hipersensibilidade e anafilaxia podem ocorrer em qualquer momento durante a administração do fármaco, devendo-se interromper a infusão. Epinefrina, dopamina, teofilina, anti-histamínicos e corticosteróides devem estar disponíveis para uso imediato. Caso hemorragia grave ocorra e não possa ser controlada por meio de compressão, a infusão deve ser interrompida.

Formas farmacêuticas

Disponível no Brasil:Solução injetável: 2 mg/mL

Disponível no exterior:Solução injetável: 2 mg/mL

Aspectos farmacêuticos

O anticorpo 7E3 é obtido por perfusão contínua em cultura de células de mamíferos. O fragmento Fab é purificado a partir do sobrenadante da cultura de células, envolvendo inativação viral específica e procedimentos de extração e digestão com papaína e cromatografia por coluna. O peso molecular é de aproximadamente 47600 daltons. Deve ser armazenado entre 2 e 8o C, não devendo ser congelado. A solução não deve ser agitada.

ACETAZOLAMIDA

Simone Oliveira da Rocha

Sinonímia

Acetazolam

Mecanismo de ação

É derivado substituído da sulfonamida, com ação diurética, inibidor reversível da anidrase carbônica – enzima que ocorre principalmente no túbulo proximal renal, onde cataliza as reações de hidratação/desidratação de CO2 envolvidas na reabsorção de bicarbonato. A inibição desta enzima deprime acentuadamente a reabsorção de íons bicarbonato, promovendo sua eliminação. A reabsorção paralela de íons cloreto também é inibida, aumentando a excreção de sódio, potássio e água. Outros processos secretórios envolvendo o transporte de H+ ou (HCO3)-, mediados pela atividade da anidrase carbônica, também são inibidos, tais como a formação do humor aquoso. Este contém altas concentrações de íon bicarbonato, e a inibição da enzima no epitélio ciliar diminui a velocidade de sua formação, reduzindo, portanto, a pressão intra-ocular. Sua ação anticonvulsivante ainda não está totalmente compreendida, podendo ser atribuída à indução de acidose metabólica ou à própria inibição da anidrase carbônica que parece retardar a descarga neuronal excessiva no sistema nervoso central.

Indicações

Tratamento do glaucoma agudo e crônico. Profilaxia da doença de altitude elevada (mal da montanha). Como adjuvante no tratamento de certos estados epiléticos refratários (droga de segunda escolha), tais como crises generalizadas típicas e atípicas e parciais complexas. Pode aumentar o controle efetuado por ácido valpróico, nas crises de ausência.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a acetazolamida, sulfonamidas, outros inibidores da anidrase carbônica ou diuréticos tiazídicos. Hiponatremia. Hipocalemia. Insuficiência renal ou hepáticas graves. Insuficiência adrenocortical. Acidose metabólica hiperclorêmica. Obstrução pulmonar grave. Uso prolongado em glaucoma de ângulo fechado não congestivo.

Precauções

Cautela em obstrução pulmonar ou enfisema (risco de acidose), idosos (suscetibilidade à acidose), diabéticos (pode aumentar a glicemia), insuficiência renal e hepática (pode levar ao coma). Doses elevadas podem reduzir diurese e aumentar sonolência e/ou parestesia. O uso prolongado não é recomendado, porém, se for necessário, realizar regularmente hemograma completo, contagem de plaquetas e determinação da concentração de eletrólitos no plasma. Evitar extravasamento durante administração parenteral (risco de necrose). Pode ocorrer diminuição do estado de alerta e/ou coordenação motora. Cautela na gravidez, especialmente no primeiro trimestre. Categoria de risco para a gestação: C (FDA).

A Academia Americana de Pediatria a considera compatível com a lactação.

Reações adversas

> 10 %:

Indisposição, mal estar, anorexia, diarréia, gosto metálico, poliúria, fadiga muscular.

DE 1% A 10%:

Depressão mental, sonolência.

< 1%:

Fezes escuras, discrasias sangüíneas, supressão de medula óssea, secura da boca, disúria, febre, irritação gastrintestinal, acidose metabólica hiperclorêmica, hiperglicemia, hipocalemia, miopia, parestesia, erupções cutâneas, cálculo renal.

Altas doses podem causar cefaléia.

Interações medicamentosas

Altera a excreção renal de diversas drogas por meio da alcalinização da urina. Aumenta a excreção de lítio, salicilatos, barbitúricos e clorpropamida e diminui a de anfetaminas e quinidina. Uso oral de acetazolamida reduz a absorção gastrintestinal da primidona. Inibe a conversão de metenamina em sua forma ativa, o formaldeído. Salicilatos podem reduzir a depuração da droga por meio da inibição da secreção tubular renal, resultando em acúmulo no plasma e potencialização dos seus efeitos tóxicos, incluindo depressão do SNC e acidose metabólica. Acetazolamida inibe a produção do fluido cerebroespinhal, efeito que é aumentado por furosemida. Pode elevar as concentrações plasmáticas de ciclosporina, resultando em possíveis neurotoxicidade e nefrotoxicidade. A hipocalemia provocada por acetazolamida pode causar intoxicação com o uso de digitálicos. Coadministração com fenitoína por longo período pode produzir osteomalácia. Terapia conjunta com timolol pode resultar em ação sinérgica positiva. Com anestésicos gerais pode provocar problemas cardio-respiratórios.

Farmacocinética

Absorção oral boa, não prejudicada pela presença de alimentos. Atinge pico plasmático de 1 - 10 microgramas/mL dentro de 1- 4 horas, com duração de efeito de 8- 12 horas. Por via intravenosa, o pico ocorre em 15 minutos, com duração de 4 - 5 horas. Distribui-se livremente através dos tecidos, concentrando-se nos rins e em outros tecidos. Atravessa a placenta e secreta-se no leite materno (30% da concentração plasmática materna). Liga-se a proteínas (70 e 90%). O volume de distribuição é de cerca de 200 mL/kg. Não sogre metabolização. A excreção é predominantemente renal (90%), com cerca de 50% por secreção tubular no túbulo proximal, em forma intacta. A meia vida de eliminação é de 4 - 8 horas. É moderadamemte dialisável (20 - 30%), sendo totalmente removida por hemodiálise após aproximadamente 4 horas.

Prescrição / Cuidados de administração

A via intramuscular não é recomendada devido à dor causada pela alcalinização.

Via oral

Glaucoma crônico simples (ângulo aberto)

ADULTOS:

250, de uma a quatro vezes ao dia; ou 500 mg (forma de liberação sustentada), 2 vezes ao dia. Doses superiores a 1000 mg não produzem aumento no efeito.

CRIANÇAS:

8 – 30 mg/kg/dia, divididos a cada 8 horas.

NEONATOS:

5 mg/kg, a cada 6 – 8 horas.

Epilepsia

ADULTOS:

8 – 30 mg/kg/dia, divididos em 1 a 4 administrações. A otimização dos resultados pode ser obtida numa faixa compreendida entre 375 – 1000 mg/dia. Em combinação com outros anticonvulsivantes, a dose inicial recomendada é de 250 mg, uma vez ao dia.

CRIANÇAS:

8 – 30 mg/kg/dia, divididos em uma a quatro vezes ao dia. A dose diária não deve exceder 1000 mg.

Doença da altitude elevada

ADULTOS:

250 mg, a cada 8 -12horas. Em subidas bruscas pode-se utilizar dose superior a 1000 mg. Iniciar o tratamento 24 – 48 horas antes da subida e mantê-la por até 48 horas durante a permanência em local elevado.

Via intravenosa

Glaucoma agudo congestivo (ângulo fechado)

IDOSOS:

Iniciar com dose de 250 mg, 2 vezes ao dia, ajustando posteriormente de acordo com a resposta. Utilizar a dose mínima efetiva.

ADULTOS:

250 – 500 mg, podendo repetir em 2-4 horas, até um máximo de 1000 mg/dia.

CRIANÇAS:

5 – 10 mg/kg, a cada 6 horas. Não exceder 1000 mg/dia.

Após reconstituição, o fármaco deve ser administrado puro por via direta em bolus, ou diluído em 50 ou 100 mL de solução de cloreto de sódio 0,9%, glicose 5% ou Ringer com lactato, através de infusão rápida com duração de 15 - 30 minutos.

Ajuste de dose

DCE entre 10 – 50 mL/minuto: intervalos de 12 horas.

DCE < 10 mL/minuto: evitar o uso, pois não é efetivo.

Em insuficiência hepática: não utilizar.

Em diálise peritoneal: não utilizar a fim de evitar perda de potássio e acidose metabólica.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Comprimido: 250 mgCápsula: 500 mg

Disponíveis no exterior:Comprimidos: 125 mg, 250 mgCápsulas de liberação modificada: 250 mg, 500 mgPó liofilizado para injeção: 500 mg

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó cristalino branco ou ligeiramente amarelado, inodoro. O peso molecular é de 222,2. Muito pouco solúvel em água, pouco solúvel em álcool, praticamente insolúvel em éter. Dissolve-se em soluções diluídas de hidróxidos alcalinos.

O produto injetável apresenta-se em frascos contendo 500 mg, sob a forma de sal sódico. Contém hidróxido de sódio e, se necessário, ácido clorídrico para ajuste do pH. Deve ser reconstituído, adicionando-se 5 mL ou mais de água bidestilada a fim de se obter uma solução de concentração aproximada de 100 mg/mL. Não contém preservativos e possui pH de 9,2. Após a reconstituição mantém-se estável por 12 horas à temperatura ambiente (15 – 30ºC), ou por 3 dias sob refrigeração (2 - 8ºC). Os comprimidos, cápsulas e injetáveis devem ser armazenados à temperatura ambiente controlada (15 – 30ºC).

ALTEPLASE

Camilla Djenne Buarque Müller

Sinonímia

Alteplase recombinante; Ativador do Plasminogênio Tecidual Recombinanate; t-PA

Mecanismo de ação

É agente fibrinolítico ativador do plasminogênio. É glicoproteina produzida pela tecnologia do DNA recombinante, convertida em protease ativa pela clivagem da ligação Arg-Val, o que resulta na formação da plasmina e promove a dissolução do coágulo. Possui alta afinidade pela fibrina presente no coágulo. Como possui baixa afinidade pelo plasminogênio circulante, sua ativação é limitada no plasma, evitando reações proteolíticas causadoras de efeitos adversos. Porém, quando ocorre sua ativação, causa sangramento.

Indicações

Infarto agudo do miocárdio (IAM). Acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico agudo. Embolia pulmonar (PE) maciça associada a hemodinâmica instável do organismo. Oclusão arterial periférica. Eliminação de trombos de cateteres venosos centrais utilizados por longo período de tempo. Ainda em fase de estudo a indicação para a restauração da circulação sangüínea em membros ulcerados pelo frio.

Contra-indicações

Hemorragia interna ativa; história de acidente cerebrovascular hemorrágico; recente cirurgia ou trauma intracraniano ou intraespinhal; neoplasia intracraniana, malformação arteriovenosa ou aneurisma; diátese hemorrárica conhecida e hipertensão arterial severa incontrolada.

Precauções

Alguns episódios hemorrágicos ocorrem após o término do efeito da alteplase, quando a terapia com heparina é continuada. Evitar injeções intramusculares e qualquer outro tipo de manuseio invasivo não essencial durante o tratamento. Minimizar qualquer tipo de punção arterial venosa. Se uma punção arterial durante a infusão for necessária, deve-se usar a extremidade acessível do vaso por compressão manual. Evitar punções em artérias profundas. Se ocorrerem hemorragias severas, interromper imediatamente a infusão e o uso da heparina. Os riscos da terapia com alteplase podem ser aumentados nos seguintes casos: administração de dose inicial em bolo; cirurgia recente; doença cerebrovascular; recente hemorragia gastrintestinal ou geniturinária; trauma recente; hipertensão; pericardite aguda; endocardite bacteriana subaguda; defeitos hemostáticos; doença hepática ou renal severa; gravidez; retinopatias; hemorragias oftálmicas; tromboflebites sépticas; idade avançada; pacientes em uso de anticoagulantes orais. Em casos de arritmias, usar antiarrítmicos. Embolia pulmonar causada por trombose venosa profunda não deve ser tratada com alteplase. Pacientes com problemas neurológicos devem ser acompanhados, pois a segurança e a eficácia do tratamento não foi avaliada nesses casos. Não foram estabelecidas segurança e eficácia para crianças. Categoria de risco para gestação C (FDA). Não é conhecido o efeito sobre a lactação.

Reações adversas

DE 1% A 10%:

Hemorragia gastrintestinal (5%), geniturinária (4%), intraperitonial, intracraniana (1,3% para dose acima de 150 mg), equimose (1%). Hipotensão. Febre. Náusea e vômito. Sangramento no local de punção, mediante administração acelerada (15,3%).

< 1%:

Hemorragias retroperitonial, nasal, gengival, intracraniana (0,4 a 0,8%), pericárdica, reações de hipersensibilidade como reação anaflactóide, edema de laringe, rash, urticária (0,02%).

Adicionalmente, edema cerebral, novo acidente vascular cerebral isquêmico agudo (1,6%), convulsão. Bradicardia, choque cardiogênico, arritmias, reinfarto, ruptura do miocárdio, regurgitação mitral, falência cardíaca, oclusão vascular, parada cardíaca, isquemia recorrente, pericardite, tamponamento cardíaco. Embolia provocada por colesterol (raro). Edema pulmonar, derrame pleural, tromboembolismo venoso.

Interações medicamentosas

Aumento de efeito: heparina, antagonistas da vitamina K e drogas que alteram a função plaquetária (ácido acetilsalicílico, ticlopidina, clopidogrel, dipiridamol e abciximab) aumentam o risco de hemorragia se administrados durante ou após a terapia com alteplase.

Diminuição de efeito: devido a aumento da circulação hepática, a infusão de nitroglicerina pode aumentar a depuração da alteplase, resultando na redução da concentração plasmática; ácido aminocapróico (antifibrinolíitico) pode diminuir a eficácia.

Farmacocinética

Após administração intravenosa de 90 a 100 mg, atinge pico plasmático de 3 a 4 microgramas/mL em 60 minutos. Início de efeito ocorre em 30 minutos. O volume de distribuição é de 2,8 a 4,6 L, valor que dobra no platô de concentração plasmática. É metabolizada no fígado, gerando aminoácidos como metabólitos. Mais de 50% da droga presente no plasma são metabolizados 5 minutos após o final da infusão e aproximadamente 80%, em 10 minutos. A meia vida é de 26,5 a 46 minutos e a depuração total é de 34,3 a 38,4 L/hora.

Prescrição / Cuidados de administração

Via intravenosa

Infarto agudo do miocardio

ADULTOS COM > 67 KG:

Infusão acelerada (90 minutos): 15 mg (30 mL), em dose única em bolo (1-2 minutos); seguidos de infusão de 50 mg por 30 minutos e de 35 mg adicionais em 60 minutos.

ADULTOS COM < 67 KG:

Infusão acelerada (90 minutos): 15 mg, em dose única em bolo; seguidos de infusão de 0,75 mg/kg durante 30 minutos e, após, 0,50 mg/kg durante os próximos 60 minutos.

Infusão durante 3 horas: 60 mg (34,8 milhões de unidades) durante a primeira hora, 20 mg (11,6 milhões de unidades) na segunda hora e 20 mg depois da terceira hora.

Indivíduos de peso inferior a 65 kg: 1,25 mg/kg, durante 3 horas.

Acidente vascular cerebral isquêmico

Dose de ataque: 0,09 mg, em uma só dose em bolo; seguidos por 0,81 mg/kg, em infusão contínua por 60 minutos. Dose máxima: 90 mg.

Embolia pulmonar

100 mg, infundidos intravenosamente por mais de duas horas.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Pó liofilizado para injeção: 20 mg, 50mg, 70 mg, 100 mg

Disponíveis no exterior:Pó liofilizado para injeção: 10 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg

Aspectos farmacêuticos

O pó liofilisado deve ser reconstituído em veículo compatível, não podendo ser água estéril para injeção (padrão USP) livre de bacteriostático. A solução se torna transparente, com tom amarelo pálido, e forma espuma que se dissipa em minutos. Sua atividade específica é de 580000 IU/mg e osmolaridade é de 215 mOsm/kg. Após reconstituição, a solução contém 1 mg/mL. A solução reconstituída pode ser imediatamente diluída antes da administração com igual volume de cloreto de sódio 0,9% ou dextrose a 5% em água, obtendo-se solução de 0,5 mg/mL que apresenta estabilidade entre pH 5 e 7,5. O processo só pode ser realizado sob vácuo. É compatível com e lidocaína, sulfato de morfina, propanolol e metroprolol. É incompativel com soluções balanceadas de sais, água de injeção com bacteriostático, dobutamina, dopamina, heparina e nitroglicerina. Deve ser estocada em temperatura ambiente que não exceda 30ºC ou em geladeira entre 2 e 8ºC. Não devem ser exposta a excesso de luz. A estabilidade da droga reconstituída para administração intravenosa é de 8 horas se estocada em temperatura entre 2 e 30ºC. Evitar excessiva agitação durante a diluição e não utilizar outras soluções de infusão.

AMILORIDA

Selma Rodrigues de Castilho

Aline Matias de Freitas

Mecanismo de ação

Pertence ao grupo dos diuréticos poupadores de potássio. Inibe a reabsorção renal de sódio induzida ou não por aldosterona, por meio de ação direta no túbulo

renal distal e não por antagonismo competitivo com aldosterona. Invertendo a polaridade da diferença de potencial elétrico transtubular, inibe o transporte ativo de sódio e potássio. Pode inibir diretamente a sódio-potássio ATPase. A natriurese induzida por amilorida está relacionada com a inibição direta do canal de sódio na membrana plasmática apical do néfron distal. Diminui a excreção urinária de magnésio que aumenta quando tiazídico ou diurético de alça é usado sozinho. Também diminui a excreção de cálcio.

Indicações

Contrabalançar a perda de potássio induzida por outros diuréticos no tratamento de hipertensão ou edema de diferentes origens. Pode ser útil na redução da poliúria induzida por lítio sem contudo aumentar os níveis de lítio como acontece com o uso de tiazídicos. Amilorida aerosolizada parece diminuir a progressão de redução de função pulmonar em adultos com fibrose cística (fármaco dissolvido em salina 0,3%).

Contra-indicações

Hipercalemia; suplementação de potássio; diminuição da capacidade da função renal, anúria, insuficiência renal aguda ou crônica, nefropatia diabética, uso concomitante de outros diúreticos poupadores de potássio, hipersensibilidade a amilorida ou algum componente da formulação.

Precauções

Em insuficiência hepática severa. Pode causar hipercalemia (níveis séricos > 5,5 mEq/L) que, se não corrigida, é potencialmente fatal. A medicação deve ser suspensa se o nível de potássio ultrapassar 6,5 mEq/L. Em diabéticos; se usar, monitorar freqüentemente eletrólitos séricos e função renal. Suspender o uso 3 dias antes do teste de tolerância à glicose. Em pacientes gravemente doentes, monitorar o balanço ácido-base freqüentemente. Pode ocorrer hiponatremia e hipocloremia quando amilorida é administrada junto com outros diuréticos. Amilorida bloqueia a secreção de creatinina, levando a resultado falso do valor da depuração em diagnóstico de rotina. Fator de risco na gravidez é B (FDA). Se o fármaco for essencial para a nutriz, a amamentação deve ser suspensa. Segurança e eficácia em crianças não foram estabelecidas.

Reações adversas

DE 1% A 10%:

Cefaléia, fadiga, vertigem, hipercalemia, acidose metabólica hiperclorêmica, desidratação, hiponatremia, ginecomastia, náusea, diarréia, vômito, dor abdominal, flatulência álgica, mudança no apetite, constipação, impotência, cãimbra muscular, fraqueza, tosse, dispnéia.

< 1%:

Hipotensão ortostática, arritmia, palpitação, dor torácica, alopécia, hemorragia gastrintestinal, poliúria, espasmos na bexiga, disúria, cansaço, aumento da pressão intra-ocular, encurtamento da respiração.

Interações medicamentosas

Aumento de efeito da amilorida: preparações de potássio e inibidores da ECA, ciclosporina, trimetoprima (hiperpotassemia).

Diminuição de efeito da amilorida: antiinflamatórios não esteroidais (diminuição do fluxo sangüíneo renal causado por inibição de síntese de prostaglandinas renais).

Amilorida diminui o efeito: da digoxina (aumentando a depuração renal e diminuindo a depuração não-renal de digoxina, também parece diminuir o efeito inotrópico deste fármaco); carbenoxolona (redução marcante dos efeitos adversos metabólicos e redução da eficácia terapêutica). Amilorida é comumente administrada em conjunto com diurético tiazídico em hipertensão arterial sistêmica.

Farmacocinética

É irregular, mas rapidamente absorvido no trato gastrintestinal. Seu início e pico de efeito ocorre em 2 horas e entre 6–10 horas, respectivamente. Tem biodisponibilidade de 15 - 25%. Estima-se que 23% estejam ligados a proteínas plasmáticas. Apresenta volume de distribuição de 350 – 380 L. Não tem metabólito ativo. Meia-vida plasmática é de 6 - 9 horas e duração de efeito de 24 horas. Excreta-se igualmente na urina e fezes, como forma não modificada.

Prescrição / Cuidados de administração

Via oral

IDOSOS:

5 mg, uma vez ao dia, ou em diaa alternados.

ADULTOS:

5 mg/dia, administrados com alimentos; aumentar para 10 mg/dia, se necessário, como dose única ou dividida. Dose máxima: 20 mg, monitorando cuidadosamente os eletrólitos.

CRIANÇAS:

Entre 6-20 kg: 0,625 mg/kg/dia.

Ajuste de dose

DCE> 50 mL/min: sem reajuste na dose.

DCE entre 10 e 50 mL/min: 50% da dose usual

DCE < 10 mL/min: não usar.

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Só existe em associaçãoCloridrato de amilorida + hidroclorotiazida:

Comprimidos: 2,5 mg + 25 mg, 5 mg + 50 mgDisponíveis no exterior:

Cloridrato de amilorida Comprimido: 5 mg Solução oral: 1 mg/mL

Aspectos farmacêuticos

Pó amarelo a amarelo-esverdeado, inodoro ou praticamente inodoro. Levemente solúvel em água, insolúvel em acetona, clorofórmio, éter, acetato de etila; livremente solúvel em dimetil sulfóxido; pouco solúvel em metanol. Estocar em recipiente bem fechado, abaixo de 40ºC, preferencialmente entre 15 e 30º C, a menos que outra informação tenha sido especificada pelo fabricante.

AMIODARONA

Aline Matias de Freitas

Mecanismo de ação

É derivado do benzofurano iodado, com estrutura química similar à tiroxina. É agente antiarrítmico de classe III que inibe a estimulação adrenérgica e prolonga o potencial de ação e o período refratário no tecido miocárdico. Diminui a condução atrioventricular por meio de bloqueio do canal de sódio. Diminui a freqüência cardíaca.

Indicações

Tratamento de fibrilação e taquicardia ventriculares, repetitivas, com instabilidade hemodinâmica e risco de vida. Profilaxia de FV recorrente e TV instável em pacientes refratários a outras terapias.

Contra-indicações

Hipersensibilidade à amiodarona. Disfunção severa do nodo sinusal, bloqueio atrioventricular de segundo e terceiro graus, bradicardia sinusal marcante ou outras doenças de condução, a menos que o paciente tenha um marca-passo; hipotensão severa ou deficiência respiratória severa. Gravidez e amamentação. Administração com amprenavir, ritonavir, nelfinavir ou esparfloxacino.

Precauções

Apresenta alta incidência de toxicidade significativa e potencialmente fatal, especialmente com altas doses. Seu uso está reservado a arritmias refratárias à

outras terapias. Usar com cuidado em idosos devido à predisposição para toxicidade. Usar com muito cuidado e monitoramento em pacientes com doenças de tireóide ou fígado; amiodarona altera o resultado do teste de função da tireóide, causando aumento de T4 sérico e diminuição no nível sérico de T3. Usar com cuidado em pacientes com deficiência cardíaca. Desordens eletrolíticas devem ser corrigidas antes do início do tratamento. Os pacientes devem evitar exposição à luz do sol. Testes de função hepática e pulmonar devem ser feitos regularmente em pacientes com terapia de longo tempo. Exames oftalmológicos devem ser realizados anualmente. Apesar de a excreção urinária não ser a principal rota para eliminação de amiodarona ou seus metabólitos, os pacientes com deficiência renal severa devem ter cuidado devido à possibilidade de acúmulo de iodo. A injeção intravenosa deve ser administrada vagarosamente: se há necessidade de infusões prolongadas ou repetitivas, uso de cateter venoso central deve ser considerado.

Devido à extensa distribuição tecidual e ao período de eliminação prolongado, é impossível prever, após a suspensão da terapia, o tempo no qual a arritmia irá retornar, bem como possível interação com tratamento subseqüente. Segurança e eficácia não foram estabelecidas em crianças. Fator de risco gestacional é D (FDA).

Reações adversas

Com altas doses (> 400 mg/dia), ocorrem reações adversas em aproximadamente 75% dos pacientes, requerendo suspensão em 5% a 20%.

< 10%:

Hipotensão (IV: 16%), eventos adversos neurológicos (20% a 40% dos pacientes experimentam alguma forma de evento adverso neurológico), náusea, vômito.

DE 1% A 10%:

Deficiência cardíaca congestiva, arritmias (incluindo bradicardia resistente à atropina, obstrução cardíaca, parada do nodo sinoatrial, taquicardia ventricular), pró-arritmia, depressão miocárdica, vermelhidão, edema. Efeitos adicionais relacionados com administração intravenosa incluem assistolia, parada cardíaca, dissociação eletromecânica, taquicardia ventricular e choque cardiogênico. Febre, fadiga, movimentos involuntários, incoordenação, fadiga, distúrbios do sono, ataxia, vertigem, cefaléia, fotossensibilidade, hipotiroidismo ou hipertiroidismo (pouco comum), diminuição da libido, constipação, anorexia, dor abdominal, salivação anormal, paladar anormal (forma oral), anormalidades de coagulação, anormalidades no teste de função do fígado, flebite (IV: com concentrações maiores que 3 mg/mL), parestesia, tremor, fraqueza muscular, neuropatia periférica, distúrbios visuais, microdepósitos na córnea, epididimite não-infecciosa (3% a 11%), toxicidade pulmonar (pulmonite hipersensível, fibrose pulmonar – tosse, febre, fadiga – inflamação pulmonar, pulmonite intersticial, pulmonite alveolar), olfatopatia (forma oral).

< 1%:

Hipotensão (forma oral), vasculite, fibrilação atrial, aumento do intervalo da sístole (Q-T), fibrilação ventricular, arritmia nodal, bradicardia sinusal, neuropatia ótica, neurite ótica, fotofobia, pseudotumor cerebral, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, epididimite, trombocitopenia, pancreatite, cirrose, hepatotoxicidade severa (hepatite potencialmente fatal), hepatite, colestase, aumento da alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase séricas, anormalidade da função renal, diarréia, edema pulmonar, bronquiolite fibrosa obliterans complicada por pneumonia com organização,

pleurite, erupção cutânea, alopécia, descoloramento da pele, síndrome Stevens-Johnson, necrose epidérmica tóxica, trombocitopenia, pancitopenia, neutropenia, fibrilação ventricular, vômito, angioedema, choque anafilático, anemia aplástica, mioclonia de reflexo, tremor maxilar, discinesia, sintomas parkinsonianos, delírio, encefalopatia, disfunção do pecíolo cerebral, impotência, perda da libido.

Informação de casos: granuloma de medula óssea, vasculite leucocitoclástica, hipertensão intracraniana aguda (IV), ginecomastia, necrose epidérmica tóxica.

Interações medicamentosas

Amiodarona aumenta o efeito de: anticoagulantes (o tempo de protrombina é aumentado, havendo necessidade de reduzir a dose do anticoagulante em 30% a 50%), betabloqueadores (aumento do risco de hipotensão e bradicardia), bloqueadores do canal de cálcio (aumenta o risco de bloqueio atrioventricular com verapamil ou diltiazem, ou hipotensão com algum bloqueador de cálcio), ciclosporina (elevação do nível plasmático, resultando em elevação da creatinina), dextrometorfano (amiodarona por mais de 2 semanas prejudica o metabolismo de dextrometorfano), digoxina (concentração sérica é aumentada em 70%, sendo necessário rever a necessidade da terapia digitálica e reduzir a dose em 50% ou suspender, caso contrário deve-se monitorar o nível sérico), disopiramida (aumenta o prolongamento da sístole e possíveis arritmias), fentanil (pode causar hipotensão, bradicardia e diminuição do rendimento cardíaco), flecainida (redução da dose necessária para manter a concentração plasmática terapêutica), hidantoína (uso crônico de amiodarona prejudica o metabolismo da fenitoína, concentração de hidantoína é aumentada aparecendo sintomas de toxicidade), lidocaína (bradicardia sinusal), metotrexato (uso crônico de amiodarona prejudica o metabolismo do metotrexato, aumentando sua toxicidade), procainamida (aumento do nível sérico), quinidina (nível sérico pode estar aumentado em 33%, produzindo disritmia cardíaca potencialmente fatal), teofilina (aumento do nível sérico com possibilidade de toxicidade).

O efeito de amiodarona á aumentado por: cimetidina (aumento da concentração sérica de amiodarona), ritonavir (grande aumento da concentração de amiodarona, aumentando o risco de toxicidade).

O efeito de amiodarona é diminuído por: hidantoína (nível sérico de amiodarona é diminuído), colestiramina (aumenta a eliminação êntero-hepática de amiodarona e reduz o nível sérico e a meia-vida).

Farmacocinética

Início do efeito em 3 dias a 3 semanas após o início da terapia. O pico de efeito ocorre em 1 semana a 5 meses. Duração do efeito após susupensão da terapia é de 7 a 50 dias. Volume de distribuição igual a 66 L/kg (faixa de 18 a 148 L/kg). Atravessa a placenta. É distribuído no leite materno em concentração maior que a concentração plasmática materna. Cerca de 96% se ligam às proteínas plasmáticas. Metabolismo no fígado, com metabólito ativo. Biodisponibilidade de aproximadamente 50%. Meia-vida da terapia crônica oral é de 40 a 55 dias (faixa de 26 a 107 dias), sendo menor em crianças do que em adultos. Excreção via biliar. Possível recirculação êntero-hepática. Menos de 1% é excretado não-modificado na urina.

Prescrição / Cuidados de administração

Via oral

Arritmia supraventricular

600 a 1200 mg diárias por 1 a 2 semanas, diminuindo para 400 a 600 mg diários durante 1 a 3 semanas; após estabilização, usar a menor dose possível de manutenção (média de 200 mg diários).

Insuficiência cardíaca

800 mg/dia durante 2 semanas, 400 mg/dia durante 50 semanas e então 300 mg/dia para o restante de 4,5 anos.

Fibrilação atrial recente (< 48 horas)

Dose única oral de 30 mg/kg

IDOSOS (> 60 ANOS):

100 mg diários

Profilaxia peri-operatória em cirurgia cardíaca

200 mg, 3 vezes ao dia, iniciando imediatamente após a chegada ao hospital e continuando até a alta hospitalar. Ou então com início 7 dias antes da cirurgia e 200 mg, uma vez ao dia no pós-operatório.

Arritmia ventricular

800 a 1600 mg/dia por 1 a 3 semanas, com redução gradual da dose até 400 mg/dia.

Via intravenosa

Arritmia supraventricular

Infusão de 2 mg/kg/hora, até 2 horas após a restauração do ritmo sinusal estável, ou até a dose máxima de 2400 mg em 24 horas.

Fibrilação atrial

300 mg por 1 hora, então 20 mg/kg por 24 horas, então 600 mg/dia via oral durante 1 semana, seguidos por 400 mg/dia.

Fibrilação atrial recente (< 48 horas)

1200 mg em 24 horas, continuando com 1200 mg/dia durante 3 dias por via oral, reduzindo gradualmente (800 mg/dia por 3 dias; 400 mg/dia por 3 dias; 200 mg/dia). Outro esquema terapêutico indica 125 mg/hora durante 24 horas, num total de 3 g, particularmente em pacientes com fator de risco.

Profilaxia peri-operatória

15 mg/kg por 24 horas, seguidos de 200 mg, via oral, 3 vezes ao dia por 5 dias. Outro esquema: 150 mg, seguidos por 0,4 mg/kg/hora, 3 dias antes e 5 dias após a operação. Pode-se usar também dose intravenosa de 1 g/dia durante 2 dias após a cirurgia. Para conversão de arritmia supraventricular para ritmo sinusal, após cirurgia, recomenda-se dose de 2,5 a 5 mg/kg. Pacientes com cardiomegalia marcante devem evitar bolus intravenoso.

Arritmia ventricular

1 g, durante as primeiras 24 horas, seguida de regime de infusão: 150 mg durante 10 minutos (15 mg/minuto;150 mg em 100 mL de dextrose 5%). Após: 360 mg durante as próximas 6 horas (1 mg/minuto; 900 mg em 500 mL de dextrose 5%). Ainda: 540 mg durante as 18 horas restantes (0,5 mg/minuto). A infusão de manutenção corre à velocidade de 0,5 mg/minuto (720 mg/24 horas). Ante episódio de fibrilação ventricular ou taquicardia, infusão adicional de 150 mg durante 10 minutos deve ser administrada.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Cloridrato de amiodarona

Comprimidos: 100 mg, 200 mg Comprimidos revestidos: 100 mg, 200 mg Cápsulas: 100 mg, 200 mgSoluções orais: 133,33 mg/mL, 200 mg/mLSolução injetável: 50 mg/mL

Disponíveis no exterior:Cloridrato de amiodarona

Comprimidos: 100 mg, 200 mg Comprimidos sulcados: 100 mg, 200 mgInjeção: 50 mg/mL

Aspectos farmacêuticos

Pó fino e cristalino, branco ou quase branco. Levemente solúvel em água e espírito de petróleo, frugalmente solúvel em álcool, livremente solúvel em diclorometano, solúvel em metanol. Estocar à temperatura que não exceda 30ºC. Proteger da luz. O comprimido deve ser estocado à temperatura ambiente controlada a 25ºC e protegido da luz. A suspensão oral preparada a partir dos comprimidos e contendo cloreto de amiodarona 5 mg/mL é estável por 3 meses a 4ºC e 6 semanas a 25ºC. Comprimido de 200 mg foi suspendido em xarope simples, contendo metilcelulose 1%, em razão de volume 50/50 para uma concentração final de 5 mg/mL. A injeção é estável por 5 dias quando estocada em frasco de vidro. Perda substancial de amiodarona (40% durante 120 horas) ocorreu em soluções estocadas ou infundidas através de bolsa cloreto de polivinil (PVC). Perda similar não foi observada em soluções estocadas em frascos de PVC rígido.

Amiodarona é incompatível com aminofilina, flucloxacilina, heparina, bicarbonato de sódio e soluções de cloreto.

ATENOLOL

Aline Matias de Freitas

Mecanismo de ação

É agente bloqueador beta-adrenérgico cárdio-seletivo de longa ação, inibindo efeitos beta 1 estimulantes cardíacos, e pouco interferindo em efeitos beta 2 na

musculatura lisa periférica em doses terapêuticas. Uso de altas doses compromete a seletividade. Não possui atividade simpaticomimética intrínseca (ISA) ou propriedade estabilizadora de membrana.

Efeitos resultantes de bloqueio beta 1 incluem diminuição de freqüência e força contrátil cardíacas, conseqüentemente reduzindo débito e consumo de oxigênio cardíacos, justificativa para uso desses bloqueadores em cardiopatia isquêmica, insuficiência cardíaca, hipertensão arterial e arritmias cardíacas.

O efeito anti-hipertensivo é ainda atribuído ao bloqueio de receptores beta pré-sinápticos, desse modo diminuindo transmissão adrenérgica.

Os efeitos antiarrítmicos são atribuídos ao antagonismo da estimulação simpática do coração, reduzindo a freqüência cardíaca, diminuindo o cálcio intracelular e inibindo a automaticidade pós-despolarização.

Indicações

Prevenção secundária de angina de peito estável. Tratamento pós-infarto agudo do miocárdio. Tratamento de insuficiência cardíaca (classes funcionais II, III e IV da New York Heart Association).Tratamento de hipertensão arterial sistêmica. Manejo de arritmias devidas a hiperatividade adrenérgica. Profilaxia de enxaqueca. Manejo da síndrome de abstinência aguda ao álcool.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco, falência cardíaca evidente, insuficiência cardíaca congestiva descompensada, anormalidade na condução atrioventricular, bloqueio atrioventricular de graus I e II, doença do nó sinusal, choque cardiogênico, bradicardia, bloqueio cardíaco sem marcapasso, edema pulmonar.

Precauções

Administrar com cautela a idosos e pacientes com doença broncoespástica, insuficiência cardíaca congestiva descompensada, disfunção renal, doença vascular periférica, fraqueza muscular grave, diabete melito, hipertiroidismo. Pode mascarar sinais e sintomas de hipoglicemia em pacientes diabéticos. Não suspender abruptamente pelo risco de efeito rebote, devendo ser descontinuado no decurso de 1 a 2 semanas. Deve haver reajuste de esquema em presença de insuficiência renal. Segurança e eficácia em crianças ainda não foram estabelecidas. Evidências sugerem ser seguro o uso em gestantes e nutrizes. Entretanto, é preciso monitorizar efeitos de betabloqueio (bradicardia, hipotermia, cianose) no feto e no lactente. A categoria de risco para a gestação é D (FDA).

Reações adversas

DE 1% A 10%:

Bradicardia persistente (3%), hipotensão (4%), bloqueio atrioventricular de 2o. e 3o. graus (0,7% a 1,7%), tontura (4% a 13%), fadiga (3% a 6%), letargia (1% a 3%), diarréia (2% a 3%), náusea (3% a 4%), extremidades frias (<10%), fenômeno de Raynaud.

< 1%:

Depressão, cefaléia, pesadelos, confusão mental, diminuição da capacidade de concentração, impotência sexual, dispnéia (especialmente com grandes doses), respiração ofegante.

Interações medicamentosas

Diminuem os efeitos do atenolol: sais de alumínio, barbitúricos, sais de cálcio, colestiramina, colestipol, antiinflamatórios não esteroidais, ampicilina, rifampicina, salicilatos e sulfimpirazona.

Aumentam os efeitos do atenolol: bloqueadores de cálcio, diltiazem, felodipina e nicardipina, contraceptivos orais, quinidina, ciprofloxacino.

Crise hipertensiva ocorre na descontinuação de clonidina em pacientes recebendo beta-bloqueadores ou após a remoção do fármaco. Junto com efinefrina pode ocorrer episódio inicial hipertensivo seguido de bradicardia. Com alcalóides do ergot ocorre isquemia periférica, manifestando-se por extremidades frias, com possível gangrena periférica. Aumenta níveis de lidocaína, resultando em toxicidade. A administração concomitante com prazocina pode aumentar sua hipotensão postural. Mascara a hipoglicemia de insulina e antidiabéticos orais. Pode diminuir a eliminação de teofilina.

Farmacocinética

É incompletamente absorvido pelo trato gastrintestinal (50%) após administração oral. O pico plasmático é alcançado em 2 a 4 horas. A ligação às proteínas plasmáticas é mínima. Tem baixa solubilidade lipídica, pelo que apenas pequenas quantidades ultrapassam a barreira hematoencefálica. Atravessa a placenta e é distribuído ao leite materno, onde alcança concentrações superiores às do plasma materno. Sofre pequeno ou nenhum metabolismo hepático e é excretado principalmente na urina. A meia-vida plasmática é de 6 a 7 horas.

Prescrição / Cuidados de administração

Via oral

Arritmias

ADULTOS:

50 a 100 mg/dia.

CRIANÇAS:

0,3-1,4 mg/kg/dia, uma vez ao dia. Acréscimos de 0,5 mg/kg/dia a cada 3-4 dias até o máximo de 2 mg/kg/dia.

Hipertensão arterial sistêmica

ADULTOS:

25-50 mg, uma vez ao dia. Pode-se aumentar até 100 mg ao dia.

Angina estável

50 mg, uma vez ao dia. Pode-se aumentar a dose até 200 mg ao dia.

Infarto agudo do miocárdio

50 mg, administrados 10 minutos após a última dose intravenosa e repetidos 12 horas depois. Mais tarde, administrar 100 mg ao dia, por 10 dias.

Ajuste de dose

Insuficiência renal moderada: 50 mg, a cada 48 horas.

Insuficiência renal severa: 25 mg, a cada 96 horas.

Via intravenosa

Infarto agudo do miocárdio

ADULTOS

Dentro de 12 horas do infarto: 5 mg, repetidos em 10 minutos. Imediatamente após a segunda dose, iniciar a administração oral.

Arritmias ventriculares

ADULTOS

2,5 mg, por infusão, à velocidade de 0,5 mg por minuto; repetir a intervalos de 10 minutos até completar 10 mg.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Comprimidos: 25 mg, 50 mg, 100 mgComprimidos revestidos: 50 mg, 100 mgInjeção: 0,5 mg/mL

Disponíveis no exterior:Comprimidos: 25 mg, 50 mg, 100 mgComprimidos sulcados: 50 mg, 100 mgXarope: 5 mg/mLInjeção: 0,5 mg/mL

Aspectos farmacêuticos

Atenolol é disponível como mistura racêmica. Em dose única de 100 mg, o S(-)-atenolol é o enanciomêro ativo responsável pelas propriedades cronotrópicas e inotrópicas negativas, enquanto que o R(+)-atenolol não tem efeitos cardiovasculares detectáveis. Entretanto, o R(+)-enanciômero pode não ser farmacologicamente inativo.

Apresenta-se como pó branco ou quase branco. Pouco solúvel em água (26,5 mg/mL a 37°C) e clorofórmio (3 mg/mL a 25°C), solúvel em álcool desidratado e em HCl 1N (300 mg/mL a 25°C), levemente solúvel em diclorometano, praticamente insolúvel em éter. Deve ser protegido da luz.

CAPTOPRIL

Lenita Wannmacher

Mecanismo de ação

É antagonista do sistema renina-angiotensina-aldosterona que age como inibidor da enzima de conversão de angiotensina I em angiotensina II (IECA). A inibição de formação deste autacóide, potente vasoconstritor, leva à vasodilatação, com queda a pressão arterial e diminuição da pré e pós-carga. A enzima de conversão também inativa bradicinina, autacóide com atividade hipotensora que aumenta a liberação de prostaglandinas. Ainda não está delimitada a contribuição da preservação de bradicinina e prostaglandinas para o efeito hipotensor deste antagonista. A preservação de bradicinina está envolvida na tosse, efeito adverso comum com o uso do inibidor da ECA.

Indicações

Tratamento de hipertensão arterial sistêmica. Urgência hipertensiva. Tratamento de insuficiência cardíaca. Tratamento pós-infarto agudo do miocárdio com fração de ejeção inferior a 40%. Tratamento de nefropatia diabética. Tratamento de esclerodermia renal.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco ou a outros IECA. Gestação.

Precauções

Administrar com cautela a pacientes com disfunção renal. Segurança e eficácia em crianças ainda não foram estabelecidas. Evidências impedem o uso em gestantes e nutrizes, pois produz malformações fetais. Categoria de risco para a gestação é D (FDA).

Reações adversas

DE 1% A 10%:

Taquicardia (1%), hipotensão (1-2%), dor no peito (1%), palpitação (1%), rash cutâneo (4-7%), prurido (2%), hipercalemia (1-11%), tosse (0,5% a 2%), reações de hipersensibilidade (4% a 7%), disgeusia (2% a 4%), neutropenia (3,7%).

< 1%:

Irritação gástrica, dor abdominal, náusea e vômito, diarréia, anorexia, aftas, tontura, cefaléia, fadiga, mialgia, artralgia, dispnéia.

Interações medicamentosas

Diminuição dos efeitos: ácido acetilsalicílico e outros AINEs (reduzem efeitos anti-hipertensivos)

Aumento dos efeitos: diuréticos retentores de potássio, trimetoprima em altas doses e suplementos de potássio (hipercalemia), diuréticos tiazídicos e de alça (aumentam efeito, permitindo uso de menores doses do IECA), outros anti-hipertensivos, insulina (hipoglicemia aumentada), mercaptopurina (neutropenia).

Aumenta a toxicidade de lítio. Com alopurinol, há maior risco de síndrome de Stevens-Johnson.

Farmacocinética

É incompletamente absorvido pelo trato gastrintestinal (60-75%) após administração oral. A presença de alimento no estômago diminui a absorção em 30-40%. O pico plasmático é alcançado em 1 a 2 horas. A ligação às proteínas plasmáticas fica em 25 a 30%. Atravessa a placenta e é distribuído ao leite materno. Sofre metabolismo hepático (50%) e é excretado principalmente na urina (95% em 24 horas). A meia-vida plasmática é de 1,9 horas.

Prescrição / Cuidados de administração

Via oral

Hipertensão arterial sistêmica

ADULTOS:

12,5-25 mg, duas a três vezes ao dia. Pode-se aumentar até 150 mg, três vezes ao dia.

Infarto agudo do miocárdio

ADULTOS:

6,25 mg, administrados nas primeiras 24 horas; aumentar para 12,5, três vezes ao dia até o fim da primeira semana; aumentar para 25 mg, três vezes ao dia pelas semanas seguintes. A continuação do tratamento será decidida pela persistência de baixa fração de ejeção.

Insuficiência cardíaca

ADULTOS:

6,25-12,5 mg, três vezes ao dia. Dose máxima: 150 mg, três vezes ao dia.

Nefropatia diabética

ADULTOS:

25 mg, três vezes ao dia.

ADOLESCENTES:

12,5-25 mg/dose, a cada 8 ou 12 horas.

CRIANÇAS

0,5 mg/kg/dose, duas a quatro vezes ao dia.

LACTENTES:

0,15-0,3 mg/kg/dose inicialmente; titular dose até 6 mg/kg/dia, em 1-4 tomadas; dose usual 2,5-6 mg/kg/dia.

Ajuste de dose

DCE 10-50 mL/min: 75% da dose usual

DCE< 10 mL/min: 50% da dose usual

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Comprimidos: 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg

Disponíveis no exterior:Comprimidos: 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg

Aspectos farmacêuticos

Como possui grupo sulfidrila na molécula, odor sulfúrico pode ser indicativo de degradação do produto. Deve ser protegido de ar, umidade, luz direta e calor (armazenar entre 18 e 22ºC). Em solução aquosa, a pH>7,0, o produto se desestabiliza. Como no Brasil as águas potáveis fornecidas em zonas urbanas tem pH ao redor de 5,2-5,3 (função da cloração), a solução para administração deverá ser imediatamente usada e qualquer resto não deve ser reaproveitado.

CLONIDINA

Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves

Mecanismo de ação

Reduz o fluxo simpático do cérebro por ser agonista direto de receptores alfa no centro vasomotor. A atividade adrenérgica periférica diminui. A redução da pressão arterial associa-se à diminuição de resistência vascular periférica e freqüência cardíaca (secundária ao aumento do tônus vagal). A resistência vascular renal reduzida não é associada com redução do fluxo sangüíneo ou da taxa da filtração glomerular. As respostas dos barorreceptores são usualmente abolidas, com respostas pressoras e taquicardia naposição de pé atenuadas pela clonidina, o que pode agravar sintomas em pacientes com desordens ortostáticas pré-existentes. Com exercício, manobra de Valsalva ou estresse pelo frio, a resposta pressora não muda ou é levemente reduzida. Embora o débito cardíaco tenha queda acima de 20%, resultante da redução de freqüência cardíaca e volume de ejeção, a terapia crônica é associada apenas a leve redução ou mudança no débito cardíaco. A atividade da renina plasmática não muda, embora possa ser reduzida em até 30% na terapia crônica.

A administração epidural da clonidina produz analgesia dose dependente não antagonizada por antagonistas opióides. A analgesia é limitada a regiões do corpo inervadas por segmentos onde há presença de concentrações analgésicas da clonidina. Acredita-se que a clonidina produza analgesia por ação em receptores alfa 2 pré-sinápticos e pós-juncionais na medula espinhal, impedindo a transmissão dos sinais dolorosos para o cérebro.

Indicações

Uso aprovado pelo FDA: Dor severa no câncer e hipertensão arterial sistêmica.

Usos não aprovados pelo FDA: trauma cranioencefálico e neurocirurgia; analgesia e sedação em pacientes queimados; redução de ondas de calor por castração, menopausa, tratamento com tamoxifeno para câncer de mama; redução de hiperidrose; deficiência do hormônio do crescimento; teste de estimulação da produção do hormônio do crescimento; diagnóstico do Mal de Parkinson; controle sintomático da hiperatividade intestinal na pancreatite ; bexiga neurogênica( pacientes com lesão nas regiões mais baixas da medula espinhal apresentam melhor resposta, menor volume residual; redução no pico da pressão uretral); melhora das manifestações de lesão parcial na medula espinhal; controle de resistência aos esteróides (associados a coréia); autismo; déficit de atenção e hiperatividade; distúrbios de comportamento (comportamento violento) e cognitivos; síndrome pré-menstrual; doença bipolar; diagnóstico diferencial entre depressão e demência; discinesia tardia; narcolepsia; esquizofrenia; tratamento de retirada de benzodiazepínicos e alucinógenos.

Usos não aprovados pelo FDA e eficazes: dor crônica não relacionada ao câncer; aquadínia; redução na frequência de ondas de calor na menopausa; diagnóstico de feocromocitoma; diarréia; anti sialorréia; efeito protetor renal no uso de ciclosporina; redução em 25% na pressão venosa portal; espasticidade ( adjuvante em paciente refratários ao baclofeno ,redução da mortalidade quando usada para controle autonômico em pacientes com tetano); redução sustentada na pressão ocular acima de 30% no glaucoma crônico e profilaxia para o aumento da pressão intraocular induzida por laser no pós-operatório; desordens obsessivo – compulsivas; benefício de 30% no pânico; síndrome de estresse pós-trauma; síndrome de Gilles de la Tourette; acatisia indizida por neurolépticos ; tratamento de retirada de etanol, nicotina e opióides; dismenorréia.

Contra-indicações

Administração epidural. Terapia anticoagulante. Hemorragias conhecidas ou suspeitas. Hipersensibilidade à clonidina ou ao material dos adesivos na forma transdérmica.

Precauções

Clonidina oral deve ser suspensa 4 horas antes de procedimento cirúrgico e retornar à administração tão logo seja possível para minimizar ou prevenir hipertensão rebote. Cautela em doença cerebrovascular, insuficiência renal crônica, distúrbios de condução, insuficiência coronária, recente infarto do miocárdio, dermatite de contato, desfibrilação ou cardioversão. A administração epidural pode causar risco de instabilidade hemodinâmica. Interrupção abrupta de clonidina pode resultar em hipertensão rebote, devendo-se evitar o uso em pacientes que se sabe não cumprir a

terapia. Ajustar a dose de acordo com o grau de insuficiência renal e monitorar os pacientes com cuidado. Devido a sintomas centrais, deve haver cuidado com pacientes que desenvolvem tarefas que necessitem de atenção. Fator de risco C para gravidez, segundo o FDA. A exposição fetal à clonidina pode resultar em hipertensão neonatal transitória durante os três primeiros dias de vida; pode existir associação entre a exposição pré-natal e o desenvolvimento de hiperatividade e distúrbios do sono em criança de 6 anos. Em estudo prospectivo, duplo cego, randomizado e controlado, a clonidina demonstrou eficácia semelhante a metildopa, o que demonstra aparente segurança como terapia anti-hipertensiva na gravidez. Pode interferir nas concentrações de sódio (aumento) e catecolaminas (redução).

Reações adversas

> 10%:

Hipotensão (44,8%), hipotensão postural (31,6%), boca seca (13,2%), sonolência (13,2%), náusea (13,2%), vertigem (13,2%), confusão (13,2%), vômitos (10,5%), infecção trato urinário (22%), hipertensão rebote (11%).

DE 1% A 10%:

Náusea e vômito (7,9%), suor (5,3%), ansiedade (11%), dor no peito (5,3%), alucinações (5,3%), zumbidos (5,3%), constipação (6%), taquicardia (2,6%), hipoventilação (2,6%), dispnéia (6%), infecção (6%), astenia (5%), hiperestesia (5%), dor (5%), ulcerações na pele (5%), síndrome de retirada (1%), modificação no paladar (1%), noctúria (1%), diminuição da atividade sexual (3%), perda da libido e impotência (3%), dor e cãimbras nos membros inferiores (3 a 6%).

Outras reações adversas que podem ocorrer pela utilização de qualquer forma farmacêutica: acidente cerebrovascular, hepatite, parotidite, pseudo-obstrução ou obstrução total do intestino, trombocitopenia, síncope, insuficiência cardíaca congestiva, bloqueio cardíaco, doença vascular periférica, depressão, distúrbios no sono, pode precipitar porfiria aguda, retenção urinária, hiperbilirrubinemia, tolerância.

Reações raras: mudanças de comportamento, dor abdominal, visão borrada, olhos secos e ardência, elevação transitória da fosfatase plasmática, ginecomastia.

Na forma transdérmica: vesículas, hiperpigmentação, edema, escoriação, queimadura, manchas brancas, eritema, prurido, dermatite de contato.

Interações medicamentosas

Aumento dos efeitos: betabloqueadores, analgésicos centrais, flufenazina, nitroprusseto, antipsicóticos (baixa potência).

Redução dos efeitos: antidepressivos tricíclicos, prazosina, inibidores da síntese de prostaglandinas, mirtazapina, naloxona, trazodona.

Clonidina pode potencializar o efeito de álcool, anestésicos locais, barbituratos, fentanil, efedrina. Determina aumento dos níveis plasmáticos de ciclosporina, podendo exigir ajuste de dose. Clonidina pode reduzir a atividade de levodopa. Clonidina pode mascarar sintomas de hipoglicemia que deve ser monitorada em pacientes recebendo antidiabéticos.

Farmacocinética

É bem absorvida por via oral, com pico plasmático ocorrendo em 3 a 5 horas. Biodisponibilidade de 75 a 95%. Início da ação após administração oral é de 0,5 a 1 hora. A duração ação é de 6 a 10 horas. Volume de distribuição 2 l/kg ( 128 a 255 l). Possui alta lipossolubilidade e distribui-se raopidamente para sítios extravasculares. Liga-se de 20 a 40% às proteínas plasmáticas. A concentração no líquido amniótico é quatro vezes maior que no sangue materno, a qual é igual ao sangue do cordão umbilical. A concentração de clonidina no leite materno é duas vezes a da concentração plasmática materna, 2,5 horas após a administração. Pico plasmático de 418 nanogramas/ mL segue-se à administração de 700 microgramas de clonidina epidural, ocorrendo em 26 minutos. Em torno de 50% da clonidina sofrem metabolismo hepático, originando metabólitos inativos. Ocorre recirculação êntero-hepática. A excreção nas fezes é de 22%. A excreção renal é de 65 a 72%, 32% sem sofrer metabolismo. Não ocorre remoção significativa por hemodiálise (5%). A meia-vida de eliminação aumenta proporcionalmente a dose.

Meia vida de eliminação:

Função renal normal - 12 a 16 horas

Insuficiência renal - 41 horas

Crianças (administração intravenosa) - 5,6 horas

Crianças (administração retal) - 12,5 horas

Crianças (administração epidural) - 6,6 horas

Prescrição / Cuidados de administração

Via epidural

Dor severa

30-40 microgramas/hora, em infusão epidural contínua. Não podem ser usadas apresentações com conservantes.

Via oral

Urgência hipertensiva

100-200 microgramas, seguidos por 50-100 microgramas/hora até 800 microgramas.

Retirada do álcool

300 a 600 microgramas, a cada 6 horas

Fibrilação atrial

75 microgramas, 1 ou 2 vezes ao dia, podendo ser associada com digoxina.

Hiperatividade e déficit de atenção

5 microgramas/kg/dia, por 8 semanas

Deficiência no crescimento em crianças

37,5 a 150 microgramas/m2 /dia

Síndrome de Giles de la Tourette

150 a 200 microgramas/dia

Hiperidrose

250 microgramas, 3 a 5 vezes ao dia

Dismenorréia                                            

0,025mg, 2 vezes ao dia, durante 14 dias antes do período menstrual.

Desintoxicação por opióides

15 a 16 microgramas/kg/dia

Diagnóstico de feocromocitoma

300 microgramas

Neuralgia pós- herpética

200 microgramas/dia

Psicose e esquizofrenia

900 microgramas/dia

Cansaço de membros inferiores

100 a 300 microgramas/dia até 900 microgramas/dia

Colite ulcerativa

300 microgramas, 3 vezes ao dia

Anti-hipertensivo

IDOSOS:

Iniciar com 0,1 mg ao deitar e ajustar gradualmente conforme necessário.

ADULTOS:

Dose inicial: 100 microgramas, 2 vezes ao dia; manutenção: 200-1200 microgramas, divididos em 2 a 4 doses, dose máxima de 2400 microgramas/dia.

CRIANÇAS:

Iniciar com 5-10 microgramas/kg/dia, a cada 8 a 12 horas; aumentar gradualmente em 5 a 7 dias até 25 microgramas/kg/dia, a cada 6 horas até o máximo de 900 microgramas/dia.

Via transdérmica

Nefrotoxicidade induzida por ciclosporina

100-200 microgramas/dia

Diarréia diabética

100 a 600 microgramas, a cada 12 horas ou 300 microgramas/24 horas (1 a 2 vezes/semana)

Ondas de calor – menopausa

100 a 400 microgramas/dia ou 100 microgramas/24 horas

Retirada do fumo

150 a 400 microgramas/dia ou 200 microgramas/24 horas (adesivo)

Via respiratória

Redução de reações inflamatórias induzidas por alergenos em pacientes com asma extrínseca

150 microgramas, por 3 dias ou 75 microgramas/1,5 mL de solução fisiológica

Ajuste de dose

DCE < 10 mL/minuto: 50 a 75% da dose inicial normal

Se houver necessidade de suspensão da clonidina, reduzir a dose por 2 a 4 dias, para evitar a hipertensão rebote.

Em pacientes com administração epidural, monitorar parâmetros cardiovasculares e respiratórios.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no BrasilCloridrato de clonidina

Comprimidos: 100 microgramas, 150 microgramas e 200 microgramasSolução injetável: 150 microgramas/mL

Disponíveis no ExteriorCloridrato de clonidina

Comprimidos: 100 microgramas, 200 microgramas, 300 microgramasComprimidos sulcados: 100 microgramas, 300 microgramasCápsula de liberação modificada: 250 microgramasAdesivos de liberação em 24 horas: 100 microgramas, 200 microgramas,

300 microgramas; com 7 dias de duraçãoInjetáveis: 100 microgramas/mL, 150 microgramas/mL

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco, inodoro ou quase inodoro e com sabor amargo. É solúvel em 13 partes de água, 25 partes de álcool, 38 partes de álcool desidratado e 5,8 partes de metanol. Ligeiramente solúvel em clorofórmio e praticamente solúvel em éter. A solução aquosa a 5% apresenta pH de 4 a 5. As soluções podem ser esterilizadas em autoclave.

Tem peso Molecular de 266,6. O ponto de fusão é 305 °C. Conservar em recipientes hermeticamente fechado e protegidos da luz.

Composição da solução intravenosa: solução aquosa, sem conservantes, com ácido clorídrico ou hidróxido de sódio para ajuste do pH.

É administrada por infusão epidural contínua usando solução fisiológica ou outra solução compatível.

As ampolas não utilizadas devem ser conservadas em temperatura ambiente.

Soluções com 100 microgramas/mL acondicionadas em seringas de plástico e vidro são estáveis por 7 dias em temperaturas de 22 a 27°C.

Soluções com 100 microgramas/mL infundidas a 0,1 mL/hora por 7 dias à temperatura de 37°C apresentaram perda de potência de 5%.

CLOPIDOGREL

Aline Matias de Freitas

Mecanismo de ação

É derivado tienopiridínico, análogo da ticlopidina. Inibe seletivamente a ligação de adenosina difosfato (ADP) a seu receptor plaquetário e a subseqüente ativação, mediada por ADP, da glicoproteína plaquetária (IIb-IIIa), inibindo desse modo a agregação plaquetária. Atua modificando irreversivelmente o receptor para ADP da plaqueta; conseqüentemente as plaquetas expostas ao fármaco são afetadas pelo resto de seu tempo de vida. Também inibe a agregação plaquetária induzida por agonistas diferentes de ADP, bloqueando a amplificação da ativação plaquetária através de ADP libertado. Não inibe a atividade da fosfodiesterase. Não exerce efeito significativo na síntese de tromboxano A2 e prostaciclina ou na atividade da fosfolipase A.

Indicações

Prevenção secundária de eventos arterioscleróticos, como infarto agudo do miocárdio, acidente vascular encefálico isquêmico, morte cardiovascular; em pacientes com arteriosclerose documentada por infarto do miocárdio recente, acidente vascular encefálico recente ou doença arterial periférica instituída. Prevenção secundária de morte cardiovascular, infarto do miocárdio e necessidade de revascularização urgente após 30 dias em pacientes submetdos a revascularização coronariana percutânea.

Contra-indicações

Hemorragia intracraniana ou outra hemorragia ativa. Úlcera péptica ativa. Doenças da coagulação. Hipersensibilidade ao fármaco ou a outro componente da formulação.

Precauções

Administrar com cautela a pacientes com doença hepática, hipertensão, disfunção renal, história de hemorragia, doença hemostática ou doença hematológica relacionada a medicamento. Evitar o uso nos primeiros dias após infarto do miocárdio e nos sete dias após derrame cerebral isquêmico. Cautela com uso concomitante de anticoagulantes e antiplaquetários. Descontinuar a administração sete dias antes de cirurgia, se o efeito antiplaquetário não for desejado. Desconhece-se se o fármaco é excretado no leite materno. Devido ao potencial para reações adversas sérias no lactente, deve-se descontinuar a amamentação ou o fármaco, levando em conta a importância do medicamento para a mãe. A categoria de risco para a gestação é B (FDA). Segurança e eficácia em crianças não foram estabelecidas.

Reações adversas

Como todos os medicamentos que afetam a hemostase, há um risco de hemorragia, podendo ocorrer em qualquer local. O risco é dependente de múltiplas variáveis, incluindo o uso concomitante de vários agentes que alteram a hemostase, assim como a suscetibilidade do paciente. O risco de sangramentos maiores não foi diferente em estudo que comparou o fármaco com placebo (p=0,64). Não tem sido associado a púrpura trombocitopênica trombótica fatal, diferentemente de ticlopidina.

> 10% :

Eventos gastrintestinais, incluindo dor abdominal, vômito, dispepsia, gastrite e constipação (27,1%).

DE 1% A 10%:

Dor torácica (8,3%), edema (4,1%), hipertensão (4,3%), cefaléia (7,6%), tontura (6,2%), depressão (3,6%), fadiga (3,3%), dor generalizada (6,4%), erupção cutânea (4,2%), prurido (3,3%), hipercolesterolemia (4,0%), dor abdominal (5,6%), dispepsia (5,2%), diarréia (4,5%), náusea (3,4%), hemorragia gastrintestinal (2%), infecção do trato urinário (3,1%), púrpura (5,3%), epistaxe (2,9%), anormalidades no teste de função hepática (< 3%), artralgia (6,3%), dor nas costas (5,8%), dispnéia (4,5%), rinite (4,2%), bronquite (3,7%), tosse (3,1%), infecção respiratória superior (8,7%), síndrome como influenza (7,5%), síncope (1-2,5%), palpitação (1-2,5%), fraqueza (1-2,5%), falência cardíaca (1-2,5%), cãibra nas pernas (1-2,5%), neuralgia (1-2,5%), parestesia (1-2,5%), vertigem (1-2,5%), fibrilação arterial (1-2,5%), hiperuricemia (1-2,5%), gota (1-2,5%), artrite (1-2,5%), hemorragia gastrintestinal (1-2,5%), hematoma (1-2,5%), ansiedade (1-2,5%), insônia (1-2,5%), anemia (1-2,5%), eczema (1-2,5%), cistite (1-2,5%), catarata (1-2,5%), conjuntivite (1-2,5%).

< 1%:

Reação alérgica, necrose isquêmica, bilirrubinemia, fígado adiposo, hematúria, hemoptise, hemorragia intracraniana (0,4%), hemorragia retroperitoneal, hepatite, hemorragia ocular, hemorragia pulmonar, púrpura, trombocitopenia, anemia aplástica, anemia hipocrômica, menorragia, hemotórax, erupção bolhosa, erupção maculopapular da pele, urticária, agranulocitose, granulocitopenia, leucopenia, neutropenia (0,05%).

Interações medicamentosas

Aumento do risco de hemorragia com antiinflamatório não esteroidal (incluindo aspirina) e também com outros antiplaquetários e anticoagulantes. Uso concomitante de clopidogrel e naproxeno foi associado a aumento de perda oculta de sangue gastrintestinal. A segurança da coadministração com varfarina não foi estabelecida, devendo-se administrar estes dois agentes com cuidado.

Farmacocinética

Absorção oral é rápida e incompleta (50%). A biodisponibilidade não é afetada por alimentos. O pico plasmático ( 3 mg/L) ocorre aproximadamente 1 hora após a ingestão oral. O efeito máximo sobre a função plaquetária se dá em 3-7 dias e sobre o tempo de sangramento, em 5-6 dias. Liga-se às proteínas plasmáticas (98%). É extensivamente metabolizado pelo fígado. Sofre rápida hidrólise, também ocorrendo

glicuronidação. Gera metábolitos inativos, mas a biotransformação é necessária para que exerça ação. A inibição da agregação plaquetária, dependente da dose, pode ser vista 2 horas após a ingestão no primeiro dia, alcançando estado constante entre os dias 3 e 7. Neste período, dose de 75 mg/dia ocasionou nível médio de inibição entre 40% e 60%. A agregação plaquetária e o tempo de sangramento retornam gradualmente aos níveis básicos após a descontinuação do tratamento, geralmente em 5 dias.

A meia-vida do principal metabólito circulante é de 8 horas, sendo aproximadamente 50% excretados na urina e 46% excretados nas fezes, 5 dias após a ingestão. A ligação covalente às plaquetas foi calculada como 2%, com meia-vida de 11 dias.

Prescrição / Cuidados de administração

Via oral

ADULTOS:

75 mg, uma vez ao dia, podendo ser administrados às refeições.

Ajuste de dose

Na insuficiência hepática de moderada a severa, recomenda-se reajuste na dose. Nenhum ajuste é necessário em cirrose branda e moderada. Não são necessários ajustes em insuficientes renais e idosos.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Clopidogrel bissulfato

Comprimido: 75 mgComprimido revestido: 75 mg

Disponível no exterior:Clopidogrel bissulfato

Comprimido: 75 mg

Aspectos farmacêuticos

Praticamente insolúvel em água em pH neutro, mas livremente solúvel em pH 1; livremente solúvel em metanol, pouco solúvel em cloreto de metileno e praticamente insolúvel em etil-éter.

DIGOXINA

Christiane dos Santos Teixeira

Mecanismo de ação

É um glicosídeo cardíaco (ou digitálico) que inibe a ATPase de membrana sódio-potássio dependente, enzima que fornece energia para a bomba de sódio. Há,

em conseqüência, menor potencial de membrana e maior influxo de sódio e cálcio para o interior da célula miocárdica. Esta é uma ação direta de digoxina no músculo cardíaco, que gera aumento de força e velocidade de contração miocárdica (efeito inotrópico positivo). Também aumenta tônus parassimpático, secundariamente ou por ação direta em diversos níveis, diminuindo a freqüência sinusal e prolongando a condução atrioventricular. Finalmente, por aumento de rendimento cardíaco e redução de tônus simpático, melhora a perfusão renal, favorecendo excreção de sódio e água.

Indicações

Tratamento sintomático de insuficiência cardíaca congestiva. Controle da velocidade da resposta ventricular em taquiarritmias como fibrilação atrial, flutter atrial e taquicardia supraventricular. Choque cardiogênico.

Contra - indicações

Hipersensibilidade ao fármaco. Bloqueio atrioventricular. Bradicardia sinusal excessiva. Pericardite constritiva. Estenose subaórtica hipertrófica idiopática. Intoxicação digitálica.

Precauções

Em casos de bloqueio atrioventricular incompleto, síndrome de Stokes-Adams, síndrome de Wolff-Parkinson-White, hipoxia, hipotireoidismo, miocardiopatia constritiva aguda, bradicardias, doença amilóide aguda. Antes de prescrever, é necessário assegurar-se de que o paciente não tomou digitálico nas duas semanas anteriores. Deve-se observar que os sintomas de superdosagem são semelhantes aos que aparecem na doença básica. Hipocalemia potencializa as manifestações de toxicidade. Insuficiência renal pode provocar acúmulo do fármaco, necessitando ajuste de dose. Deve-se reduzir a dose de digoxina um a dois dias antes de se realizar cardioversão elétrica de fibrilação atrial para evitar a indução de arritmias ventriculares. Pode induzir alterações no eletrocardiograma. Estudos mostram que a concentração de digoxina no sangue e no leite das mulheres é similar. No entanto, a exposição do lactente à digoxina não é significativa. Mesmo assim, deve ser administrada com cautela a nutrizes. Não se sabe se a digoxina provoca danos fetais quando administrada a grávidas ou se afeta a capacidade de reprodução. Prematuros são particularmente sensíveis aos efeitos de digoxina, devendo a dose ser individualizada. Grau de risco para a gravidez C (FDA).

Reações adversas

São dose-dependentes, mas podem ocorrer com doses habituais em pacientes que depuram mal a digoxina ou que fazem hipopotassemia.

Metade dos efeitos detectados comprometem o sistema cardiovascular e incluem: taquicardia, extra-sistolia, fibrilação ventricular, prolongamento PR, depressão do segmento ST, dissociação atrioventricular, ritmo juncional acelerado, taquicardia atrial com bloqueio e bloqueio cardíaco de primeiro, segundo e terceiro graus.

> 10%:

Distúrbios gastrintestinais (25 %) incluem: náuseas (3,2%), vômitos (1,6%), diarréia 3,2%) e dor abdominal.

Efeitos sobre o sistema nervoso central (25%) envolvem: distúrbios visuais, cefaléia (3,2%), vertigem (4,9%), apatia, confusão, ansiedade, depressão, delírio, alucinações, febre e distúrbios mentais (4,1%).

DE 1% A 10%:

Erupções maculopapulares (1,6%), urticária, prurido, edema facial ou laríngeo, desprendimento das unhas dos dedos dos pés e das mãos e alopecia.

< 1%:

Ginecomastia, trombocitopenia, palpitações, anorexia, isquemia intestinal, necrose hemorrágica do intestino, aumento do estrogênio plasmático e decréscimo da concentração plasmática do hormônio luteinizante em homens e em mulheres na menopausa e diminuição da testoterona plasmática nos homens, eosinofilia, disfunção sexual, enrijecimento vaginal e suor.

As crianças são mais suscetíveis a apresentarem arritmias cardíacas como sinal de dose excessiva. Os sintomas mais comuns são distúrbios de condução ou taquiarritmias e taquicardia juncional. Taquiarritmias ventriculares são menos comuns. Em recém-natos, bradicardia sinusal pode ser um sinal de intoxicação digitálica. Qualquer arritmia observada em uma criança que utiliza digoxina deve ser considerada como toxicidade digitálica. Os sintomas gastrintestinais e sobre sistema nervoso central são menos freqüentes em crianças.

Interações medicamentosas

Diminuem efeitos de digoxina: amilorida, metoclopramida, penicilamina, ácido aminossalicílico, levotiroxina, antiácidos contendo alumínio, sucralfato, sulfasalazina, rifampicina, neomicina, ticlopidina, colestiramina, colestipol.

Causam aumento de efeito de digoxina: amiodarona, benzodiazepínicos, betabloqueadores adrenérgicos, ciclosporina, eritromicina, claritromicina, tetraciclinas, indometacina, itraconazol, moricizina, propafenona, propiltiouracil, quinidina, verapamil, diltiazem, bepridil, nifedipina (os demais bloqueadores dos canais de cálcio não afetam a digoxina) e os fármacos que causam hipocalemia (tiazídicos, diuréticos de alça e anfotericina B). Diuréticos que depletam potássio constituem o maior fator de risco para a toxicidade digitálica. O uso concomitante de digoxina e fármacos simpaticomiméticos e succinilcolina aumenta o risco de arritmias cardíacas. O uso concomitante de espironolactona interfere na determinação da digoxina. Outros fármacos que parecem aumentar os níveis séricos da digoxina incluem fanciclovir, flecainida, ibuprofeno, fluoxetina, nefazodona, cimetidina, famotidina, ranitidina, omeprazol e trimetoprima. Não deve ser empregada juntamente com preparados de cálcio por via intravenosa. Deve ser evitada a administração oral simultânea de digitálicos com resinas de intercâmbio iônico ou com antidiarréicos do tipo adsorvente.

Pode interferir no efeito anticoagulante da heparina, necessitando ajuste da dose.

Farmacocinética

Absorve-se por via oral, com biodisponibilidade oral média de 70 a 80% (comprimidos) e de 90 a 100% (elixir e cápsulas gel). Administrada após refeição, a

velocidade de absorção é diminuída, mas a quantidade total absorvida permanece inalterada. Alimentos ricos em fibras reduzem a quantidade absorvida. O início de efeito é observado em 1-2 horas após a administração oral, e o pico plasmático, dentro de 6 horas. Concentra-se nos tecidos, mas tem grande volume de distribuição (4 a 7 litros/kg). Atravessa a barreira hematoencefálica e a placenta. Aproximadamente 25% da digoxina circulam ligados a proteínas plasmáticas. Seu principal reservatório tecidual é o músculo esquelético e não o tecido adiposo, pelo que a dose deve basear-se na massa corporal magra estimada. Somente 16% é metabolizado. Os metabólitos são polares e formados por hidrólise, oxidação e conjugação. O metabolismo não depende do sistema citocromo P-450. A eliminação obedece a uma cinética de primeira ordem Sua meia-vida em presença de função renal normal é de aproximadamente 36 horas. A cada 24 horas depura-se aproximadamente 1/3 da digoxina presente no organismo. Essa proporção explica a dose de manutenção usual (0,25 mg) e a dose de ataque média (0,75 mg), só é necessária em situações de emergência. Na ausência de dose de ataque, o equilíbrio entre o administrado e o excretado (platô) ocorre em torno do sexto dia (quarta meia-vida).

A via intravenosa só se justifica em situações emergenciais e em pacientes com via oral indisponível. Nesse caso, doses podem ser discretamente menores do que as da via oral, devido à diferença de biodisponibilidade. O início de efeito ocorre . em 5-30 minutos após administração intravenosa, e o efeito terapêutico máximo, em 2 a 4 horas. Após administração intravenosa, cerca de 50 a 70% da dose são excretados em forma inalterada na urina. A excreção renal é proporcional à velocidade de filtração glomerular. Em pacientes anúricos a meia-vida se prolonga a 3,5-5 dias.

Níveis plasmáticos terapêuticos se situam entre 0,5 e 2 nanogramas/mL, mas devem ser valorizados à luz de dados clínicos. Determinação de níveis plasmáticos é especialmente útil em pacientes com déficit de função renal, pois digoxina é depurada na forma ativa pelo rim.

Cerca de 10% da população abrigam a bactéria entérica Eubacterium lentum que pode converter digoxina em metabólitos inativos (exemplo, diiidrodigoxina), sendo responsável por alguns casos de resistência aparente às doses-padrão de digoxina oral. Neonatos e lactentes podem necessitar doses mais elevadas de digoxina.

Prescrição/Cuidados de administração

Via intravenosa

Insuficiência cardíaca

ADULTOS:

Dose diária de manutenção: 0,1 a 0,4 mg. Dose de digitalização total: 0,5 a 1 mg

CRIANÇAS > 10 ANOS:

Dose diária de manutenção: 2 a 3 microgramas/kg. Dose de digitalização total: 8-12 microgramas/kg

CRIANÇAS DE 5 A 10 ANOS:

Dose diária de manutenção: 4 a 8 microgramas/kg. Dose de digitalização total: 15-30 microgramas/kg

CRIANÇAS DE 2 A 5 ANOS:

Dose diária de manutenção: 6 a 9 microgramas/kg Dose de digitalização total: 25-35 microgramas/kg

CRIANÇAS DE 1 A 24 MESES:

Dose diária de manutenção: 7,5 a 12 microgramas/kg. Dose de digitalização total: 30-50 microgramas/kg

NEONATOS:

Dose diária de manutenção: 5 a 8 microgramas/kg. Dose de digitalização total: 20-30 microgramas/kg

PREMATUROS:

Dose diária de manutenção: 4 a 6 microgramas/kg. Dose de digitalização total: 15-25 microgramas/kg

Via oral

Insuficiência cardíaca

ADULTOS:

Dose diária de manutenção: 0,125-0,5 mg. Dose para digitalização total: 0,75-1,5 mg

CRIANÇAS > 10 ANOS:

Dose diária de manutenção: 2,5-5 microgramas/kg. Dose de digitalização total: 10-15 microgramas/kg

CRIANÇAS DE 5 A 10 ANOS:

Dose diária de manutenção: 5-10 microgramas/kg. Dose de digitalização total: 20-35 microgramas/kg

CRIANÇAS DE 2 A 5 ANOS:

Dose diária de manutenção: 7,5-10 microgramas/kg. Dose de digitalização total: 30-40 microgramas/kg

CRIANÇAS DE 1 A 24 MESES:

Dose diária de manutenção: 10-15 microgramas/kg. Dose de digitalização total: 35-60 microgramas/kg

NEONATOS:

Dose diária de manutenção: 6-10 microgramas/kg. Dose de digitalização total: 25-35 microgramas/kg

PREMATUROS:

Dose diária de manutenção: 5-7,5 microgramas/kg. Dose de digitalização total: 20-30 microgramas/kg

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Comprimidos: 62,5 microgramas, 125 microgramas, 250 microgramas, 500

microgramasElixir: 50 microgramas/mLSoluções orais: 500 microgramas/mL, 525 microgramas/mLSoluções injetáveis: 250 microgramas/mL, 275 microgramas/mL

Disponíveis no exterior:Comprimidos: 62,5 microgramas, 125 microgramas, 250 microgramas, 500

microgramasComprimido sulcado: 250 microgramasCápsulas: 50 microgramas, 100 microgramas, 200 microgramasElixir: 50 microgramas/mLInjetáveis: 100 microgramas/mL, 250 microgramas/mL

Aspectos farmacêuticos

Tem peso molecular de 780,95. Apresenta-se como cristal branco e inodoro, com ponto de fusão de 230ºC. É praticamente insolúvel em água e éter, levemente solúvel em álcool diluído e clorofórmio e muito solúvel em piridina.

A injeção de digoxina pode ser administrada diluída com água para injeção, cloreto de sódio 0,9% ou glicose a 5%. O uso de volume inferior ao quádruplo de diluente pode precipitar a digoxina. O uso da diluição deve ser imediato. Armazenar à temperatura ambiente, em local seco e protegido da luz.

DINITRATO DE ISOSSORBIDA

Viviane Fernandes Melado

Mecanismo de ação

É vasodilatador coronariano do grupo dos nitratos que atua por meio da formação de óxido nítrico, vasodilatador produzido no endotélio vascular, cuja liberação parece diminuir em aterosclerose. O nitrato recomporia a vasodilatação endógena deficiente. Essa explicação baseia-se na semelhança das substâncias. Ambas ligam-se a receptores nos miócitos e, conjuntamente com grupos sulfidrílicos, promovem síntese de GMP cíclico que determina relaxamento da musculatura vascular em artérias e veias. Depleção de radicais sulfidrílicos explica a tolerância ao efeito vasodilatador dos nitratos. Venodilatação é mais consistente que vasodilatação arterial. Venodilatação sistêmica diminui pré-carga e consumo de oxigênio pelo miocárdio, efeito que melhor explica a eficácia do nitrato a longo prazo. Dilatação coronariana, especialmente quando existe espasmo (associado ou não a ateroma ou trombose), prontamente reverte a crise de angina instalada. O efeito coronariano pode ocorrer também em coronárias de maior calibre e colaterais (vasos de condutância), redistribuindo fluxo para as zonas isquêmicas.

Indicações

Alívio imediato de crise dolorosa em angina estável, instável e de Prinzmetal (por via sublingual). Prevenção secundária de angina estável (por via oral). Insuficiência cardíaca (associação de dinitrato de isossorbida com hidralazina).

Contra-indicações

Hipersensibilidade aos nitratos orgânicos, anemia grave, glaucoma de ângulo fechado, hipotensão postural, hemorragia cerebral, traumatismo craniano, hipovolemia, miocardiopatia hipertrófica obstrutiva, estenose aórtica, tamponamento cardíaco, pericardite constritiva, estenose mitral.

Precauções

Em pacientes com hipertensão intracraniana, hipotensão, hipovolemia, metemoglobinemia, hemorragia cerebral, traumatismo craniano, hipertensão ocular, hipermotilidade gástrica, síndrome da malabsorção, pirose, doença do refluxo gastresofágico. Causa rápida tolerância, pelo que a forma transcutânea deve ser evitada e a forma oral deve ser administrada a intervalos não inferiores a oito horas. A retirada pode desencadear efeito rebote. Quando prescrito a pacientes com dor torácica de etiologia duvidosa, deve ser administrado em posição sentada, pois hipotensão postural e cefaléia são mais freqüentes em indivíduos hemodinamicamente compensados e sem angina de peito. . Idosos toleram menos a hipovolemia, apresentando hipotensão mais freqüentemente.O paciente deve ser alertado de que comprimidos ativos produzem queimor sob a língua Fator de risco C para gravidez (FDA).

Reações adversas

REAÇÕES ADVERSAS SEM RELATO DE INCIDÊNCIA:

Hipotensão, tontura, fraqueza, palidez, palpitações, taquicardia, cefaléia (freqüente), edema periférico, vertigens, distúrbios da visão, anemia em pacientes com deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase, metemoglobinemia e defeitos da coagulação, halitose (uso sublingual), dermatite de contato (uso transdérmico), náusea, vômito, incontinência urinária.

Interações medicamentosas

Com sildenafil ocorre redução significativa das pressões diastólica e sistólica (intervalo mínimo de 24 horas entre a administração de um e outro fármaco). Aumento de hipotensão postural com uso conjunto de hidralazina ou clonidina.

Álcool e antidepressivos tricíclicos podem aumentar o efeito hipotensor dos nitratos. Secura de boca determinada por fármacos de ação parassimpaticolítica pode dificultar a absorção sublingual de nitratos.

Farmacocinética

É facilmente absorvido através de mucosa oral e pele. Por via sublingual inicia o efeito em 2-5 minutos, com duração de 1 a 2 horas. Por via oral, o efeito se inicia em 45 a 60 minutos, tendo duração de 4 a 6 horas. Deve ser administrado com estômago vazio, uma hora antes da alimentação ou duas horas após. Doses orais têm absorção diminuída com estômago cheio. As formas de liberação prolongada têm início de efeito em 30 minutos e a duração de 6 a 12 horas. Sofre intenso metabolismo de primeira passagem, o que explica as diferentes doses empregadas por vias oral e sublingual. A biotransformação hepática gera isossorbida-2-mononitrato e isossorbida-5-mononitrato, metabólitos ativos com início de ação mais rápido e metabolismo de primeira passagem ausente. Dinitrato de isossorbida tem meia-vida alfa de 15 minutos e beta de 1 hora; quando se administram doses repetidas, o t1/2 beta prolonga-se até 10 horas. Os metabólitos possuem meia-vidas de 2-5 horas, e a depuração é hepática (conjugação com glicuronato) e renal. Não há evidências de que sejam mais eficazes do que dinitrato de isossorbida. Tem excreção por urina e fezes.

Prescrição/Cuidados de administração

Via sublingual

2,5 –5 mg, a cada 2-3 horas, intermitentemente. O comprimido sublingual deve dissolver-se completamente na saliva que deve ser retida por breve período, antes de ser deglutida.

Via oral

40 mg, a cada 8–12 horas.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Comprimidos: 5 mg, 10 mg, 20 mgComprimidos sublinguais: 2,5 mg, 5 mg, 10 mgCápsulas: 20 mg, 40 mg

Disponíveis no Exterior:Comprimidos: 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mgComprimidos sulcados: 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mgComprimidos sublinguais: 2,5 mg, 5 mg, 10 mgComprimidos mastigáveis: 5 mg, 10 mgComprimido de liberação modificada: 40 mgComprimidos sulcados e de liberação modificada: 20 mg, 40 mgCápsulas de liberação modificada: 20 mg, 40 mgSpray aerossol: 1,25 mg/doseSpray transdérmico: 30 mg/doseInjetáveis: 0,5 mg/mL, 1 mg/mL

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó fino, branco e cristalino, ligeiramente solúvel em água, pouco solúvel em álcool e muito solúvel em acetona. A estocagem dos comprimidos

requer recipiente bem fechado, escuro e colocado em lugar fresco. As soluções injetáveis são estáveis em temperatura ambiente. Quando administradas em seringas de polipropileno, são estáveis em temperatura ambiente e a 4oC. São compatíveis com solução de cloreto de sódio 0,9% em recipiente de vidro e polietileno em concentrações de 80 mg/L e 100 mg/L.

DOBUTAMINA

Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves

Mecanismo de ação

É amina simpaticomimética que estimula preponderantemente receptores beta-1 adrenérgicos pós-sinápticos, exercendo inotropismo cardíaco acompanhado de menor estimulação cronotrópica do que a produzida por dopamina e isoproterenol. Nas doses usuais não há mudança substancial na freqüência cardíaca. O efeito inotrópico positivo sobre o miocárdio aumenta do débito cardíaco, reduzindo a pressão de enchimento ventricular esquerda. Não detém as atividades vasoconstritora e vasodilatadora da dopamina. Ainda estimula receptores adrenérgicos alfa-1 e beta-2. Tem sido proposto que a atividade inotrópica resulte da combinação da ação estimulante alfa-1 miocárdica com a estimulação beta-1 cardíaca. A vasoconstrição periférica medidada por receptores alfa pode ser contrariada pela propriedade agonista beta-2 (vasodilatadora), resultando em pequeno efeito sobre a pressão sangüínea. Os efeitos betadrenérgicos resultam da estimulação da atividade da adenilciclase. Diferentemente da dopamina, não afeta receptores dopaminérgicos e não causa vasodilatação renal ou mesentérica, embora o fluxo urinário possa aumentar devido ao débito cardíaco elevado. O inotropismo aumenta fluxo sangüíneo coronariano e consumo de oxigênio pelo miocárdio.

Indicações

Uso em cirurgia cardíaca. Choque cardiogênico. Tratamento de insuficiência cardíaca congestiva. Bradicardia sinusal. Bloqueio cardíaco de primeiro grau e bloqueio atrioventricular de Wenckebach. Controle de insuficiência cardíaca pós-transplante cardíaco. Uso durante rejeição aguda após transplante cardíaco. Tratamento de insuficiência cardíaca como complicação de infarto agudo de miocárdio. Embolia pulmonar. Choque séptico. Parada cárdio-respiratória secundária a síndrome de choque tóxico. Auxílio em procedimentos cardíacos diagnósticos.

Contra-indicações

Hipersensibilidade à dobutamina; estenose subaórtica hipertrófica idiopática; hipersensibilidade aos sulfitos.

Precauções

Pode ser ineficaz em pacientes que recentemente receberam betabloqueadores. Seu uso exige monitorização constante de ECG, pressão sangüínea e potássio sérico. Hipovolemia deve ser corrigida antes da terapia. A

infiltração causa inflamação local e o extravasamento pode causar necrose tecidual. A segurança e a eficácia em crianças ainda não foram estabelecidas. Não há dados sobre o uso durante a lactação. Na gravidez, utilizar somente quando os potenciais benefícios superarem os potenciais riscos ao feto. Categoria de risco gestacional B (FDA).

Reações adversas

> 10%:

Batimentos cardíacos ectópicos, aumento da freqüência cardíaca, dor torácica, angina, palpitações, hipertensão; em altas doses, taquicardia ventricular ou arritmias; pacientes com fibrilação ou flutter atrial são fator de risco para desenvolver rápida resposta ventricular.

DE 1% A 10%:

Cefaléia, náusea, vômito, parestesia, dispnéia, cãimbras nas pernas( moderadas).

Reações de hipersensibilidade (rash, prurido do couro cabeludo, febre, eosinofilia e broncoespasmo).

Interações medicamentosas

Aumento do efeito de dobutamina: associação com outros vasodilatadores produz melhora hemodinâmica adicional, mas também aumenta a toxicidade: bretílio, guanetidina. Anestésicos halogenados sensibilizam o miocárdio à ação das catecolaminas, podendo levar a sérias arritmias. Ocitócitos concomitantescausam hipertensão persistente. Antidepressivos tricíclicos, inibidores da monoamino oxidase (IMAO) e da catecol-O-metil transferase (ICOMT) preservam os efeitos da dobutamina.

Redução do efeito da dobutamina: bloqueadores beta adrenérgicos (antagonismo dos efeitos cardíacos da dobutamina, com predomínio de efeito alfa-adrenérgico e aumento da resistência vascular periférica).

Farmacocinética

É inativada quando administrada por via oral. Após administração intravenosa, inicia os efeitos hemodinâmicos em 1 a 2 minutos, cuja duração é de 10 minutos. O pico plasmático está relacionado à dose: infusões intravenosas de 5, 10, 20 e 30 microgramas/kg/minuto por 3 minutos correspondem a níveis plasmáticos de 27, 111, 275 e 403 nanogramas/mL, respectivamente. Tem volume de distribuição de 0,2 litros/kg. O mecanismo primário de depuração envolve distribuição para outros tecidos, não metabolismo ou excreção. No fígado é conjugada com glicuronídeo e metilada pela COMT. Metabólitos inativos são glicuronídeo conjugado e dobutamina 3-0-metilada. Tem excreção renal de 66%, cerca de 2/3 sendo excretados como metabólitos inativos em 48 horas. É desconhecida a excreção pelo leite humano. Uma porção é excretada pela bile, e durante 48 horas de infusão aproximadamente 20% da dose são excretados nas fezes. A meia vida de eliminação é de 1 a 2 minutos. Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva aumenta para 2,37 minutos. Não é conhecida a capacidade de eliminação extracorpórea por hemodiálise e diálise peritonial.

Prescrição / Cuidados de administração

Via Intravenosa

ADULTOS:

2,5 a 15 microgramas/kg/minuto. Dose máxima: 40 microgramas/kg/ minuto.

NEONATOS E CRIANÇAS:

2,5 a 15 microgramas/kg/minuto.

Deve ser diluída antes do uso. As soluções devem apresentar concentrações de 0,25 a 5 mg/mL após diluição em glicose 5%, glicose 10%, cloreto de sódio 0,9% e glicose 5% + cloreto de sódio 0,9% ou ringer lactato.

As velocidades de infusão dependem da concentração de cloridrato de dobutamina na solução a ser infundida. Devem-se usar bombas de infusão para a administração em vasos de grande calibre. Não administrar na mesma via heparina, hidrocortisona, cefazolina ou penicilina. Ajustar a velocidade de infusão e a duração da terapia à resposta do paciente.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no BrasilCloridrato de dobutamina:

Soluções injetáveis: 1 mg/mL, 2 mg/mL, 12,5 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mLPó liofilizado: 250 mg

Disponíveis no ExteriorCloridrato de dobutamina:

Soluções injetáveis: 12,5 mg/mL, 50 mg/mL

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco. Tem pka de 9,4. Levemente solúvel em água e em álcool. Fórmula molecular: C(18)H(23)NO(3),HCl. Peso Molecular: 337.8 .Armazenar em temperatura ambiente (15 a 30°C). O congelamento não é recomendado, pois pode ocorrer cristalização. A solução aquosa intravenosa contém 12,5 mg/mL de dobutamina e 0,24 mg de bissulfito de sódio em 20 mL, com ajuste de pH com ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. Apresenta pH 2,5 a 5,5. As soluções em glicose 5% apresentam pH em torno de 3. A osmolalidade na concentração de 12,5 mg/ mL é de 273 mOsm/Kg. Na concentração de 5mg/mL, é de 361 mOsm/kg. A estabilidade das ampolas não utilizadas é garantida quando conservadas em temperatura ambiente. A solução concentrada é límpida, incolor a cor palha pálida. As soluções podem apresentar coloração rósea, a qual aumenta com o tempo, resultado de leve oxidação da droga, sem perda significativa de atividade. Soluções diluídas devem ser utilizadas em 24 horas. Incompatibilidades em solução com: bicarbonato de sódio, aciclovir, alteplase, aminofilina, cloreto de cálcio, bretílio, gliconato de cálcio, diazepam, fenitoína, cloreto de potássio (160 mEq/litro – 1 g), fosfato de potássio, verapamil (80mg – 500mg/litro), cefazolina, cefamandol, cefalotina, penicilina, hidrocortisona, diluentes contendo sulfitos e etanol. A administração em Y é incompatível com foscarnet, furosemida, heparina, midazolam, piperacilina, fitonadiona, tiopental e varfarina.

ENALAPRIL

Lenita Wannmacher

Mecanismo de ação

É antagonista do sistema renina-angiotensina-aldosterona que age como inibidor da enzima de conversão de angiotensina I em angiotensina II (IECA). A inibição de formação deste autacóide, potente vasoconstritor, leva à vasodilatação, com queda a pressão arterial e diminuição da pré e pós-carga. Em função dos baixos níveis de angiotensina II, há aumento de atividade da renina plasmática e redução da secreção de aldosterona, com menor reabsorção tubular renal de sódio e menor excreção de potássio. A enzima de conversão também inativa bradicinina, autacóide com atividade hipotensora que aumenta a liberação de prostaglandinas. Ainda não está delimitada a contribuição da preservação de bradicinina e prostaglandinas para o efeito hipotensor deste antagonista. A preservação de bradicinina está envolvida na tosse, efeito adverso comum com o uso do inibidor da ECA.

Indicações

Tratamento de hipertensão arterial sistêmica. Tratamento de insuficiência cardíaca. Tratamento de nefropatia diabética. Tratamento de esclerodermia renal.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco ou a outros IECA. Gestação. Hipercalemia (>5,7 mEq/L).

Precauções

Administrar com cautela a pacientes com disfunção renal. Segurança e eficácia em crianças ainda não foram estabelecidas. Iniciar com pequenas doses e monitorar a pressão arterial. Evidências impedem o uso em gestantes e nutrizes, pois produz malformações fetais. Categoria de risco para a gestação é D (FDA).

Reações adversas

DE 1% A 10%:

Taquicardia (1%), hipotensão (1-6%), dor no peito (2%), síncope (0,5-2%), cefaléia (2-5%), tontura (4-8%), fadiga (2-3%), fraqueza (2%), rash cutâneo (1,5%), tosse (1 a 2%), dor abdominal, náusea e vômito, diarréia, anorexia.

< 1%:

Angina, vertigem, ataxia, tontura, prurido, dispepsia, xerostomia, reações alérgicas.

Interações medicamentosas

Diminuição dos efeitos: ácido acetilsalicílico e outros AINEs (reduzem efeitos anti-hipertensivos)

Aumento dos efeitos: diuréticos retentores de potássio, trimetoprima em altas doses e suplementos de potássio (hipercalemia), diuréticos tiazídicos e de alça (aumentam efeito, permitindo uso de menores doses do IECA), outros anti-hipertensivos, insulina (hipoglicemia aumentada), mercaptopurina (neutropenia).

Aumenta a toxicidade de lítio. Com alopurinol, há maior risco de síndrome de Stevens-Johnson.

Farmacocinética

É incompletamente absorvido pelo trato gastrintestinal (55-75%) após administração oral. O pico plasmático é alcançado em 0,5-1,5 horas. A duração de efeito é de 12-24 horas. A ligação às proteínas plasmáticas fica em 50 a 60%. Atravessa a placenta e é distribuído ao leite materno. Sofre metabolismo hepático, passando de pró-droga à droga ativa (enaprilato). É excretado principalmente na urina (60-80%). A meia-vida plasmática de enalapril é de 2 horas e de enaprilato é de 35-38 horas em adultos e de 6-10 horas em lactentes (6 semanas a 8 meses).

Prescrição / Cuidados de administração

Via oral

Hipertensão arterial sistêmica

ADULTOS:

2,5-5 mg/dia, em 1 a 2 vezes ao dia. Pode-se aumentar até 10-40 mg/dia, em uma tomada ou fracionados em 2 tomadas.

Disfunção ventricular esquerda assintomática

ADULTOS:

2,5 mg, administrados 2 vezes ao dia.

Insuficiência cardíaca

ADULTOS:

2,5 mg, 1 a 2 vezes ao dia. Dose máxima: 40 mg/dia.

Ajuste de dose

ADULTOS:

DCE 30-50 mL/min: 5 mg/dia

DCE< 30 mL/min: 2,5 mg/dia

LACTENTES:

0,1 mg/kg/dose inicialmente; titular dose em duas semanas até 0,5 mg/kg/dia, para tratamento de insuficiência cardíaca grave.

Via intravenosa (enaprilato)

Hipertensão arterial sistêmica

ADULTOS

1,25 mg/dose, dado por 5 minutos, a cada 6 horas.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Maleato de enalapril:

Comprimidos: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg Comprimidos revestidos: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mgDiscos: 5 mg, 10 mg, 20 mg

Enalaprilato:Soluções injetáveis: 1 mg/mL, 1,14 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL

Disponíveis no exterior:Maleato de enalapril:

Comprimidos: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mgComprimidos sulcados: 2,5 mg, 5 mg

Enalaprilato:Solução injetável: 1,25 mg/mL

Aspectos farmacêuticos

Maleato de enalapril: pó cristalino opaco. Pouco solúvel em água, solúvel em álcool, livremente solúvel em dimetilformamida e metanol, levemente solúvel em solventes orgânicos semipolar, praticamente insolúvel em solventes orgânicos apolares. Deve ser protegido de ar, umidade, luz direta e calor (armazenar entre 18 e 22 ºC).Estável por pelo menos 56 dias sob a forma de líquido oral extemporâneo (para uma gama de veículos), a uma concentração de 1 mg/mL. Uma suspensão oral de enalapril (0,2 mg/mL) pode ser feita usando um comprimido de 2,5 mg e 12,5 mL de água estéril. De estabilidade desconhecida, a suspensão deve ser usada imediatamente e a quantidade restante desprezada. Estocar em temperaturas inferiores a 50ºC, preferencialmente entre 15 e 30ºC, em recipiente bem fechado.

Enalaprilato é um pó cristalino branco ou quase branco, higroscópico. Solúvel em 1:200 de água, 1:40 de dimetilformamida e 1:68 de metanol; muito levemente solúvel em álcool, em acetona e em hexano; praticamente insolúvel em acetonitrilo e clorofórmio; levemente solúvel em álcool isopropílico. É visualmente incompatível com fenitoína sódica em cloreto de sódio 0,9%, produzindo um precipitado cristalino. Também existe alguma evidência visual de incompatibilidade quando misturado com anfotericina em glicose 5%. Incompatível com cloreto de cefepima. Estocar em temperaturas inferiores a 40ºC, preferencialmente entre 15 e 30ºC. A injeção de enalaprilato pode ser administrada sem diluir, ou pode ser diluída com até 50 mL de um diluente compatível (dextrose 5%, cloreto de sódio 0,9%, cloreto de sódio 0,9% em dextrose 5%) sendo estável por 24 horas.

ENOXAPARINA

Tatiana Chama Borges Luz

Mecanismo de ação

É heparina de baixo peso molecular, correspondente a uma fração de heparina plena, com aproximadamente 1/3 de seu peso molecular. Tem insuficiente comprimento para catalizar inibição de trombina, produzindo efeito anticoagulante mediante forte inibição de fator Xa por antitrombina, pela qual manifesta alta afinidade. Tem pequeno efeito sobre o tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa) e sobre o tempo de protrombina.

Indicações

Profilaxia primária de trombose venosa profunda e embolia pulmonar em cirurgias ortopédicas de grande porte e intra-abdominais realizadas em pacientes de risco. Profilaxia secundária em pacientes com síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento do segmento ST (angina instável e infarto do miocárdio sem onda Q.), com efeitos benéficos a curto prazo no desfecho combinado de morte, infarto do miocárdio e isquemia recorrente.

Tratamento domiciliar de trombose venosa profunda, seguido ou não de anticoagulantes orais.

Tratamento de infarto agudo do miocárdio, em uso conjunto com tenecteplase.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco, à heparina suína e a produtos suínos. Trombocitopenia. Manifestações hemorrágicas maiores.

Precauções

O risco de sangramento ou hematomas é aumentado quando o fármaco é utilizado durante procedimentos anestésicos, especialmente com a introdução de catéter espinhal ou uso de fármacos que afetam a hemostasia, como os antiinflamatórios não-esteróides. Caso seja notado algum sinal de comprometimento neuronal, tratamento adequado deve ser iniciado imediatamente. Considerar como risco baixo peso corporal (menor do que 45 kg), uso simultâneo de outros medicamentos (especialmente agentes antiagregantes plaquetários) e diminuição da função renal em pacientes idosos. Diminuição da eliminação pode ocorrer na presença de grave doença hepática ou renal. Requerem cuidados adicionais endocardite bacteriana, antecedentes de úlcera gastrintestinal, hemorragia, diátese hemorrágica, uso simultâneo de agentes antiagregantes plaquetários, desordens hemorrágicas congênitas ou adquiridas, hipertensão arterial não controlada, acidente vascular cerebral hemorrágico, retinopatia diabética e pós-operatórios de cirurgias cerebral, espinhal ou oftalmológica. Extrema cautela em pacientes com história de trombocitopenia induzida por heparina. Não há informação disponível sobre excreção do fármaco no leite materno, entretanto é necessária cautela na sua utilização por mães que estiverem amamentando. Não foram descritas malformações congênitas em animais ou humanos. Categoria de risco gestacional B (FDA).

Reações adversas

DE 1% A 10%:

Febre, confusão mental, dor, irritação, equimose e hematoma no local da injeção, eritema, náusea, hemorragia, trombocitopenia, anemia hipocrômica, edema.

< 1%:

Hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, prurido, reação alérgica, urticária, reação do tipo anafilático, rash cutâneo vesicobolhoso, púrpura, trombocitose. Hematoma espinal ou peridural seguido de anestesia.

Interações medicamentosas

Aumento do risco de hemorragia: antiinflamatórios não esteróides, ácido acetilsalicílico, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, anticoagulantes orais, trombolíticos.

Farmacocinética

É rapidamente absorvida após injeção subcutânea (cerca de 92%), sendo os picos séricos de 1,6 microgramas/mL e de 3,8 microgramas/mL após doses de 20 e 40 mg, respectivamente, atingidos 3 a 5 horas após a administração. Distribui-se por vários órgãos, mas se concentra nos rins, fígado e baço, sendo a biodisponibilidade baseada na atividade anti-Xa. Seu volume de distribuição varia de 6 a 7 L. A biotransformação hepática não é apreciável. Após dose de 40 mg, significativa atividade permanece no plasma por até 24 horas. A meia vida de eliminação é de cerca de 3 a 6 horas, podendo chegar a 7 horas em idosos e em pacientes com insuficiência renal. A depuração é de 15 mL/min, sendo maior no sexo masculino. Excreta-se principalmente na urina através de filtração glomerular na forma inalterada e de metabólitos.

Prescrição / Cuidados de administração

Via subcutânea

Profilaxia de trombose venosa profunda (TVP) pós-operatória

Pacientes de baixo risco: 20 mg/dia, sendo a primeira dose administrada 2 horas antes do procedimento cirúrgico.

Pacientes de risco moderado: 30 mg, a cada 12 horas. A primeira dose deve ser administrada de 12 a 24 horas após a cirurgia.

Pacientes de alto risco: 40 mg, em administração única diária, sendo a primeira dose administrada 12 horas antes da cirurgia. A duração média do tratamento é de 7 a 10 dias.

Tratamento de trombose venosa profunda (TVP)

ADULTOS:

1 mg/kg, a cada 12 horas ou 1,5 mg/kg, em administração única diária. A duração do tratamento é geralmente de 7 dias. Iniciar tratamento com varfarina tão logo seja apropriado (geralmente após 72 horas de utilização de enoxaparina).

Tratamento de isquemia coronariana associada à angina instável ou infarto do miocárdio sem onda Q:

ADULTOS:

1 mg/kg, a cada 12 horas, em associação com ácido acetilsalicílico oral (100 a 325 mg/dia). O tratamento com enoxaparina deve ser prescrito por no mínimo 2 dias e continuado até a estabilização. A duração usual do tratamento é de 2 a 8 dias.

Ajuste de dose deve ser considerado em pacientes pesando menos de 45 kg, principalmente idosos, pois há risco de sangramento associado à idade. A segurança e a efetividade não foram demonstradas para o uso pediátrico. Para evitar perda de medicamento, não eliminar a bolha de ar da seringa antes da injeção. Administrar por injeção subcutânea profunda enquanto o paciente estiver deitado. Alternar a administração entre as paredes abdominais ântero e posterolaterais esquerdas e direitas. Introduzir todo o comprimento da agulha na dobra cutânea. Não esfregar o local da injeção. O fármaco não deve ser misturado a outras infusões e não deve ser administrado via intramuscular ou intravenosa.

Via intravenosa

Acesso arterial no circuito de diálise:

ADULTOS:

1 mg/Kg. Pacientes com alto risco hemorrágico 0,5 mg/Kg (acesso vascular duplo) ou 0,75 mg/Kg (acesso vascular simples).

Formas farmacêuticas

Disponível no Brasil:Solução injetável: 100 mg/mL

Disponíveis no exterior:Injetáveis: 100 mg/mL, 150 mg/mL

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como sal sódico do fármaco obtido por benzilação seguida de despolimerização alcalina de um éster benzílico da heparina suína. Consiste em cadeia curta de mucopolissacarídeos com peso molecular médio de 4500 daltons. A potência aproximada é de 100 UI/mg do fármaco (não menos do que 90 e não mais do que 125 UI/mg), em relação à substância seca. A solução injetável é limpa, variando de incolor a amarelo pálido. O pH varia de 5,5 a 7,5. Deve ser armazenada entre 15 e 25oC. Não pode ser congelada. Não pode ser misturada a outras injeções ou infusões.

ESPIRONOLACTONA

Ana Paula Barroso Hofer

Mecanismo de ação

As células do túbulo distal do néfron contêm receptores citoplasmáticos para mineralocorticóides, aos quais se liga aldosterona, promovendo aumento da reabsorção de Na+ e da secreção de K+ e H+. A espironolactona corresponde à lactona de um esteróide, estruturalmente análogo à aldosterona. Por isso inibe competitivamente a ligação do hormônio ao receptor, bloqueando seus efeitos e produzindo, então, redução da reabsorção de Na+ e da secreção de K+ e H+. Estas últimas ações podem levar a hiperpotassemia e acidose metabólica.

Indicações

É indicado como adjuvante no controle de estados edematosos, como insuficiência cardíaca congestiva, cirrose, ascite e síndrome nefrótica. Na hipertensão, é geralmente combinada com outros diuréticos. No tratamento e profilaxia de hipopotassemia, principalmente em pacientes digitalizados. No diagnóstico e tratamento de hiperaldosteronismo primário. No tratamento do hirsutismo em mulheres. No tratamento de insuficiência cardíaca congestiva, em associação com inibidores da ECA.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a espironolactona, hiperpotassemia, anúria, insuficiência renal aguda e pacientes que recebem outros diuréticos poupadores de potássio ou suplementos de potássio ou inibidores da enzima de conversão de angiotensina.

Precauções

A espironolactona não deve ser utilizada em pacientes com hiperpotassemia ou insuficiência renal severa. Empregar cautelosamente em pacientes com risco aumentado de desenvolver hiperpotassemia, incluindo os idosos, aqueles com diabete melito ou algum grau de insuficiência renal ou hepática. Hiponatremia e acidose metabólica hiperclorêmica reversível têm sido relatadas com o uso da droga. Pode-se desenvolver ginecomastia reversível, relacionada à dosagem e à duração da terapia. Atravessa a placenta, devendo seu uso em grávidas ser decidido pela avaliação de benefícios versus riscos que possa acarretar à mãe ou ao feto. A canrenona, metabólito ativo da espironolactona, é eliminada no leite materno, mas não impede a amamentação. Categoria de risco para a gestação: D (FDA).

Reações adversas

REAÇÕES ADVERSAS SEM RELATO DE INCIDÊNCIA:

Com base em observações clínicas, as seguintes reações adversas foram relatadas com frequência desconhecida: arritmia, ataxia, ginecomastia, calafrios, tosse, alterações na libido, confusão mental, diarréia, tontura, sonolência, boca seca, dispnéia, disúria, febre, cefaléia, hiperpotassemia, impotência, hipertricose, sede aumentada, cansaço, distúrbios menstruais, náusea, erupção cutânea, urticária, vômito, hirsutismo, gastrite, agranulocitose, falta de energia, micção dolorosa e nervosismo.

Interações medicamentosas

A administração da espironolactona com alimentos aumenta a sua absorção. Interfere na dosagem plasmática de digoxina. Inibidores da enzima conversora de angiotensina, antagonistas dos receptores da angiotensina, ciclosporina, outros diuréticos conservadores de potássio, suplementos de potássio ou substâncias que contêm altos teores de potássio tendem a promover acúmulo de potássio sérico, sobretudo em pacientes com insuficiência renal. O efeito diurético da droga é diminuído com o uso concomitante de salicilatos, possivelmente devido à redução da secreção tubular de canrenona. A espironolactona pode diminuir os efeitos dos anticoagulantes. A sua interação com glicosídeos digitálicos é complexa e difícil de prever. Ela pode aumentar a meia vida da digoxina e diminuir a sua depuração, resultando no aumento dos níveis séricos de digoxina com subseqüente, toxicidade. Por outro lado, a droga pode atenuar o efeito inotrópico positivo do digitálico. Uso concomitante com colestiramina em cirróticos pode causar acidose hiperclorêmica.

Farmacocinética

Após administração oral, a espironolactona tem boa absorção, intensificada pela presença de alimento. Apresenta biodisponibilidade de 73%. A taxa de ligação protéica é alta, cerca de 90%. Atinge pico plasmático em 1 a 3 horas e sua ação perdura por 16 a 24 horas. Sofre biotransformação hepática extensa, produzindo múltiplos metabólitos, incluindo a canrenona, metabólito ativo que parece ser responsável pelos efeitos terapêuticos da espironolactona. Outros metabólitos são 7-alfa-tiometilespirolactona e 6-beta-hidróxi-7-alfa-tiometilespirolactona. A eliminação ocorre principalmente através da urina e em segundo plano a partir da excreção biliar. Sua meia vida de eliminação é de 1,3 a 1,4 horas.

Prescrição / Cuidados de administração

Via oral

Edema, hipertensão, hipopotassemia

ADULTOS:

25 a 200 mg/dia, em dose única ou fracionados em 2 doses.

Diagnóstico do hiperaldosteronismo primário

ADULTOS:

A espironolactona pode ser empregada como medida diagnóstica inicial para estabelecer evidência de aldosteronismo primário em pacientes com dieta normal.

Teste a longo prazo: 400 mg/dia, durante 3 a 4 semanas. Correção da hipopotassemia e da hipertensão constitui diagnóstico presuntivo de hiperaldosteronismo primário.

Teste a curto prazo: 400 mg/dia, durante 4 dias. Se o potássio sérico se eleva durante a administração da droga, porém diminui quando é descontinuado, o diagnóstico presuntivo de hiperaldosteronismo primário deve ser considerado.

CRIANÇAS:

125 a 375 mg/m2/dia, em doses fracionadas.

Terapia do hiperaldosteronismo primário

ADULTOS:

100 a 400 mg/dia como preparação para cirurgia; para pacientes considerados não aptos para a cirurgia, empregar a droga como terapia de manutenção a longo prazo, com o uso da menor dose possível.

Hirsutismo em mulheres

50 a 200 mg/dia, em dose única ou fracionados em 2 doses.

Hipertensão, diurético

CRIANÇAS:

1,5 a 3,5 mg/kg/dia ou 60 mg/m2/dia, em doses fracionadas a cada 6 a 24 horas.

Diurético

NEONATOS:

1 a 3 mg/kg/dia, em dose única ou em duas tomadas.

Ajuste de dose

É recomendado que o intervalo entre as doses para pacientes com insuficiência renal branda seja de 6 a 12 horas e para aqueles com insuficiência moderada, de 12 a 24 horas. Não é recomendado o uso de espironolactona em pacientes com insuficiência renal severa.

Para idosos: 25 a 50 mg/dia, em dose única ou fracionados em 2 doses, aumentando em 5 dias, se necessário.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Comprimidos: 25 mg, 50 mg, 100 mgComprimido revestido: 50 mg

Disponíveis no exterior:Comprimidos: 25 mg, 50 mg, 100 mgComprimidos sulcados: 50 mg, 100 mgSuspensões orais: 1 mg/mL, 2 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 20 mg/mL

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó branco ou branco amarelado. Exibe polimorfismo. Seu peso molecular é de 416,6. Praticamente insolúvel em água, solúvel em álcool e levemente solúvel em éter. Deve ser armazenada em recipientes herméticos, protegida da luz e à temperatura ambiente, preferencialmente entre 15 a 300C.

Suspensões de espironolactona com diferentes concentrações podem ser preparadas utilizando comprimidos de 25, 50 ou 100 mg. Os comprimidos devem ser pulverizados a um fino pó com o auxílio de gral e pistilo, uma pequena quantidade de água purificada ou glicerina pode ser usada para ajudar na trituração, formando uma pasta consistente. Xarope de cereja deve ser, então, adicionado até atingir a concentração adequada e homogeneizar a mistura em seguida. A suspensão deve ser

agitada antes do uso. Estocada a 5 ou 30oC em vidro âmbar apresenta estabilidade por 4 semanas.

ESTREPTOQUINASE

Viviane Fernandes Melado

Sinonímia

Estreptoquinasa; Plasminokinase

Mecanismo de ação

É enzima de 47000 daltons, produzida por estreptococos -hemolíticos e caracterizada como droga trombolítica. Complexa-se com plasminogênio, produzindo alteração conformacional que expõe seu sítio ativo a ativadores para formar plasmina. Cliva as ligações peptídicas do plasminogênio, o que o converte em plasmina. Esta enzima digere fibrina e outras proteínas pró-coagulantes, transformando-as em fragmentos solúveis. É eficaz dentro e fora do trombo/êmbolo formado.

Indicações

Trombose venosa profunda maciça (grandes trombos acima das panturrilhas e de extremidades superiores, veia cava, subclávia ou veias axilares), embolia pulmonar maciça com instabilidade hemodinâmica, AVE isquêmico completo com até 3 horas de evolução, infarto agudo do miocárdio com até 24 horas de evolução (redução de mortalidade), oclusão de cânulas arteriovenosas.

Contra-indicações

Absolutas: cirurgia de grande porte ou trauma grave no mês precedente, sangramento digestivo e geniturinário, acidente vascular encefálico hemorrágico nos seis meses precedentes, dissecção de aorta, malformação ou aneurisma arteriovenoso, suspeita de pericardite, tumor intracraniano, neurocirurgia prévia, distúrbios de coagulação e hipertensão grave incontrolável (sistólica maior que 200 mmHg e diastólica maior que 120 mmHg). Hipersensibilidade à estreptoquinase, infecção estreptocócica recente (nos últimos 6 meses), endocardite bacteriana subaguda

Relativa: reanimação cardiopulmonar prolongada (maior que 10 minutos).

Precauções

Evitar o uso de via intramuscular; usar com cautela em pacientes acima de 75 anos de idade. Pacientes com um tipo específico de anticorpo anti-estreptoquinase podem apresentar agregação plaquetária devido a reação mediada por esses anticorpos. Os anticorpos permanecem no organismo por, no mínimo, 3-6 meses após a dose inicial. Assim, eventual nova trombólise requer uso de outro agente.

Trombocitopenia tem sido observada depois da terapia com agentes trombolíticos em pacientes em uso de heparina intravenosa. É rara a presença de hemólise depois da infusão intravenosa da estreptoquinase.

Em pacientes com função hepática prejudicada, deve-se substituir a estreptoquinase por alteplase. Quase um quarto dos pacientes tratados com estreptoquinase teve aumento inexplicável da atividade das enzimas alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase. Interfere na dosagem de fibrinogênio plasmático e em outros testes de coagulação por promover fibrinólise continuada. Este problema pode ser revertido pela coleta do sangue em frascos que contenham anticoagulantes. Ao administrar o fármaco, providenciar medidas salvadoras para a eventualidade de reações alérgicas graves. Não há segurança e eficácia estabelecidas em crianças. Categoria de risco gestacional C (FDA).

Reações adversas

> 10%:

Hipotensão, hemorragia no local da aplicação.

DE 1% A 10%:

Febre, prurido, erupções cutâneas, hemorragia gastrintestinal, náuseas, vômitos hemorragia geniturinária, anemia, dor muscular, hemorragia ocular, edema periorbital, broncoespasmo, epistaxe e diaforese.

< 1%:

Hemorragias intracraniana, retroperitonial, pericárdica e gengival. Reações alérgicas, choque anafilático, edema angioneurótico, urticária, dor lombar, depressão respiratória, arritmias cardíacas.

Interações medicamentosas

Diminuição de efeito: agentes antifibrinolíticos (ácido aminocapróico).

Aumento de efeito (hemorrágico): antiplaquetários e anticoagulantes.

Farmacocinética

A ativação do plasminogênio ocorre quase imediatamente após administração intravenosa. Os efeitos fibrinolíticos duram poucas horas, enquanto o efeito anticoagulante pode permanecer por 12-24 horas. Possui meia vida de 83 minutos. Elimina-se por meio de anticorpos circulantes ou pelo sistema reticuloendotelial.

Prescrição / Cuidados de administração

Infarto agudo do miocárdio

ADULTOS:

1.500.000 UI em infusão intravenosa contínua, por 60 minutos.

Embolismo pulmonar agudo

ADULTOS:

3.000.000 UI em infusão intravenosa contínua, por 24 horas.

Trombose venosa profunda

ADULTOS:

250.000 UI infundidos em 30 minutos, seguidas de 100.000 UI/hora em infusão intravenosa por 24-72 horas.

CRIANÇAS:

3500-4000 UI/kg, em infusão intravenosa, durante 30 minutos; seguidas da infusão intravenosa de 1000-1500 UI/kg/hora.

Oclusão de cateter

250.000 UI na cânula; clampear por duas horas; então aspirar o conteúdo e lavar com solução salina normal.

Monitorar sinais de anafilaxia ou reações alérgicas nas primeiras horas. A infusão deve ser lenta se a pressão sanguínea estiver abaixo de 25 mmHg.

Começar com heparina 5.000-10.000 UI em injeção intravenosa, seguidas de 1.000 UI/h em infusão intravenosa, após a conclusão da administração da estreptoquinase.

A administração requer uso de bomba de infusão.

Pode ser feito prévio teste intradérmico com 100 UI de estreptoquinase por 15-20 minutos, para avaliar a resposta alérgica à estreptoquinase. Em caso de resposta negativa, pode-se administrar a estreptoquinase.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil Pó liofilizado para injeção: 250.000 UI, 600.000 UI, 750.000UI, 1.500.000 UI

Disponíveis no exterior:Pó liofilizado para injeção: 100.000 UI, 250.000 UI, 600.000 UI, 750.000UI,

1.500.000 UI

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó branco liofilizado, de cor amarelada em solução pela presença de albumina. As soluções reconstituídas devem ser refrigeradas e são estáveis por 24 horas. As ampolas intactas podem ser estocadas à temperatura ambiente. A estabilidade das misturas parenterais a 25oC é de 8 horas, enquanto a das refrigeradas a 4oC se estende por 24 horas.

FUROSEMIDA

Christiane dos Santos Teixeira

Mecanismo de ação

É diurético de alça, muito potente, que atua inibindo o transporte de Na-K-2Cl no ramo ascendente espesso da alça de Henle. Provoca a parada virtual do transporte de sódio neste segmento do néfron, bem como a reabsorção de cálcio e magnésio, eliminando a diferença potencial transepitelial que é a força impulsionadora dominante para reabsorção desses cátions. Há importante natriurese, com conseqüente perda de água.

Indicações

Tratamento de edema associado com insuficiência cardíaca congestiva, cirrose hepática e insuficiência renal crônica, incluindo síndrome nefrótica. É utilizada principalmente quando maior poder diurético é desejado. No tratamento da hipertensão, deve ser preterido pelo uso de tiazídicos.

Contra - indicações

Hipersensibilidade a furosemida ou a outros derivados das sulfonamidas. Pacientes em anúria que não respondem a uma dose-teste do diurético de alça. Depleção grave de sódio e de volume.

Precauções

A diurese excessiva pode provocar desidratação e redução do volume sangüíneo com colapso circulatório e possível risco de trombose vascular e embolia, particularmente em pacientes idosos. Depleção de eletrólitos pode ocorrer, especialmente com uso de altas doses ou na vigência de dieta restrita em sal. Todos os pacientes que recebem furosemida devem ser observados para os sinais e sintomas próprios de desequilíbrio eletrolítico como letargia, dor muscular, hipotensão, oligúria, taquicardia, arritmia, sonolência, náuseas e vômitos. O sorbitol presente no veículo da solução oral pode provocar diarréia (principalmente em crianças), quando altas doses são administradas. Os níveis séricos de eletrólitos (particularmente o potássio), dióxido de carbono e creatinina devem ser determinados freqüentemente durante os primeiros meses de tratamento. Deve ser administrada com cautela em pacientes com insuficiência hepática. Pode causar diminuição na tolerância aos glicídios, provocando inclusive alterações em testes para detecção de glicose na urina e deve ser usada com cautela em pacientes diabéticos e em uso de hipoglicemiantes orais. Também deve ser usada com cautela no período de lactação, já que o fármaco é excretado no leite materno. Categoria de risco grau C para a gravidez (FDA).

Reações adversas

REAÇÕES ADVERSAS SEM RELATO DE INCIDÊNCIA:

Desequilíbrio hidro-eletrolítico com doses elevadas. Depleção grave de sódio corporal total, expressa como hipotensão, colapso respiratório, episódios tromboembólicos e, nos pacientes com hepatopatia, encefalopatia hepática. A excreção urinária aumentada de hidrogênio provoca alcalose hipoclorêmica. Se a ingestão nutricional de potássio não for suficiente, ocorre hipopotassemia que pode induzir arritmias cardíacas, sobretudo nos pacientes em uso de glicosídeos cardíacos.

A excreção aumentada de magnésio e cálcio resulta em hipomagnesemia (fator de risco para as arritmias cardíacas) e hipocalcemia (raramente levando a tetania). Ototoxicidade, manifesta por zumbido, comprometimento auditivo, surdez, vertigem e sensação de enchimento nos ouvidos, que costumam ser reversíveis e ocorrem com mais freqüência após administração venosa rápida do fármaco. Pode provocar hiperuricemia e hiperglicemia e pode aumentar os níveis plasmáticos de colesterol LDL e triglicerídeos, enquanto reduz os níveis plasmáticos do colesterol HDL. Outros efeitos adversos incluem erupções cutâneas, fotossensibilidade, parestesias, depressão da medula óssea e distúrbios gastrintestinais.

Interações medicamentosas

Incrementa a ototoxicidade de aminoglicosídeos, vancomicina, cisplatina e ácido etacrínico, principalmente em pacientes com insuficiência renal. Aumenta a toxicidade de salicilatos por causa da competição pelos sítios renais de excreção. A furosemida tende a antagonizar o efeito relaxante no músculo esquelético da tubocurarina e pode potencializar a ação de succinilcolina, anticoagulantes e o efeito terapêutico de outros fármacos anti-hipertensivos. A administração concomitante com diuréticos tiazídicos promove sinergismo da atividade diurética. Diuréticos retentores de potássio exercem efeito corretivo sobre a hipopotassemia induzida por furosemida. Reduz a depuração renal de lítio, aumentando o risco de toxicidade. Diminui a resposta de norepinefrina, alopurinol, insulina e antidiabéticos orais. Pode aumentar a toxicidade dos digitálicos. Aumenta a perda de potássio induzida por corticóides. Acentua a queda de pressão sangüínea ocasionada por barbitúricos e antidepressivos tricíclicos. Os antiinflamatórios não esteroidais e a probenecida diminuem o efeito terapêutico da furosemida.

Farmacocinética

Absorve-se rápida porém incompletamente no trato gastrintestinal. Encontra-se extensivamente ligada a proteínas plasmáticas, principalmente albumina. Concentrações plasmáticas variando de 1 a 400 microgramas/mL estão ligadas a proteínas plasmáticas em cerca de 91-99%. O início da diurese ocorre uma hora após administração oral. O efeito máximo ocorre dentro da primeira ou segunda hora. A duração do efeito diurético é de 6 a 8 horas. O início da diurese após a administração intravenosa se dá em 5 minutos. Ocorre pouco tempo depois da administração intramuscular. O efeito máximo surge dentro de 30 minutos. A duração do efeito diurético é de aproximadamente 2 horas. A excreção ocorre primariamente através da secreção tubular renal proximal no local secretor de ácidos fracos. Pode ser empregada em altas doses, mesmo em pacientes com doença renal crônica.

Prescrição/Cuidados de administração

Via intravenosa/intramuscular

A dose intravenosa deve ser administrada lentamente, por um a dois minutos.

Mudanças na pressão arterial devem ser cuidadosamente monitoradas quando a furosemida é usada com outros fármacos anti-hipertensivos, especialmente no início da terapia. Para impedir queda excessiva da pressão arterial, a dose dos outros fármacos deve ser reduzida em pelo menos 50% quando a furosemida é acrescentada à terapia.

ADULTOS:

20 a 50 mg/dia. Se necessário, doses posteriores podem ser administradas com incremento de 20 mg na dose e com intervalos de administração não superiores a duas horas. Doses acima de 50 mg devem ser administradas por infusão intravenosa lenta. Dose máxima: 200 mg/dia (pacientes com insuficiência renal aguda).

CRIANÇAS:

0,5 a 1,5 mg/kg/dia. Dose máxima: 20 mg/dia.

Via oral

ADULTOS:

20 a 120 mg/dia, em dose única ou a cada 6 ou 8 horas. Dose máxima: 600 mg/dia (pacientes em estado edematoso clinicamente severo).

CRIANÇAS:

1 a 3 mg/kg/dia, em dose única ou a cada 6 ou 8 horas. Dose máxima: 40 mg/dia.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Comprimidos: 20 mg, 40 mg, 80 mgCápsulas: 30 mg, 60 mgSolução oral: 10 mg/mLSoluções injetáveis: 10 mg/mL, 20 mg/mL

Disponíveis no exterior:Comprimidos: 20 mg, 40 mg, 80 mg, 500 mgComprimidos sulcados: 20 mg, 40 mg, 500 mgSoluções orais: 1 mg/mL, 4 mg/mL, 8 mg/mL, 10 mg/mLInjeção: 10 mg/mL

Aspectos farmacêuticos

É pó cristalino branco e inodoro. É praticamente insolúvel em água, pouco solúvel em álcool, muito solúvel em soluções alcalinas diluídas e insolúvel em ácidos diluídos. Todas as apresentações devem ser mantidas à temperatura ambiente e ao abrigo da luz. A solução injetável pode ser adicionada a cloreto de sódio 0,9%, solução de ringer com lactato ou glicose 5% com ajuste de pH para acima de 5,5, e administrada como infusão intravenosa controlada com velocidade de infusão não superior a 4 miligramas/minuto. A furosemida injetável é uma solução alcalina tamponada com um pH de cerca de 9, podendo precipitar em pH menor de 7. Cuidados devem ser tomados no sentido de garantir que o pH da solução para infusão preparada apresente pH neutro ou levemente alcalino. Soluções contendo outros fármacos parenterais de natureza ácida como labetalol e ciprofloxacino não devem ser administradas na mesma infusão porque podem provocar a precipitação da furosemida. Além disto, a injeção de furosemida não deve ser acrescentada à via intravenosa em que esteja sendo administrado um destes medicamentos de características ácidas.

HEPARINA

Simone Oliveira da Rocha

Mecanismo de ação

Consiste em 10-15 cadeias de polissacarídeos ligadas a uma proteína central, formando proteinoglicano de alto peso molecular, encontrado no interior dos mastócitos de muitos tecidos animais, incluindo pulmões, fígado e intestino. Isenta de atividade intrínseca anticoagulante, atua intermediada por um componente endógeno plasmático, chamado cofator de heparina. Em sua presença, antitrombrina III sofre mudanças que torna seu sítio reacional mais acessível a proteases, inativando rapidamente fatores de coagulação XII, XI, X, IX e trombina II. Heparina modifica a velocidade da reação trombina- antitrombina III, complexando-se com a protease e o inibidor. Consumo de cofator explica o efeito trombogênico da heparina após o uso prolongado. Em concentrações plasmáticas reduzidas, obtidas com esquemas de baixas doses (minidoses), heparina antagoniza parcialmente a hiperatividade dos fatores X e II em algumas situações como estase venosa. Esse efeito embasa as indicações profiláticas da heparina. Liga-se também a receptores de plaquetas, inibindo sua função, o que explica parte do seus efeitos pró-hemorrágicos.

Em adição aos seus efeitos anticoagulantes, promove a redução de lipídeos do plasma, através do estímulo à liberação da lipoproteína lipase. Heparina também suprime a secreção de aldosterona, resultando em perda gradativa de sódio e retenção de potássio.

Os efeitos da heparina contra o embolismo pulmonar podem não estar totalmente relacionados à ação anticoagulante. A redução do broncoespasmo pode ser resultado da inibição da liberação de serotonina das plaquetas.

Heparina não possui propriedades fibrinolíticas e, portanto, não é capaz de promover a lise de trombos já estabelecidos.

Indicações

Tratamento e profilaxia da trombose venosa profunda. Tratamento da embolia pulmonar. Tratamento das coagulopatias de consumo agudas e crônicas (coagulação intravascular disseminada). Manutenção da circulação em cirurgias cardíacas e arteriais. Prevenção da coagulação em transfusões sangüíneas, na passagem do sangue através de circuitos extracorpóreos durante procedimentos de diálise, nas amostras de sangue. Prevenção secundária de acidente vascular cerebral (AVC), angina instável e infarto do miocárdio(MI).

Contra-indicações

Hipersensibilidade à heparina; trombocitopenia severa; endorcadite bacteriana subaguda; suspeita de hemorragia intracraniana; hemorragia ativa incontrolável (exceto quando associada à coagulação intravascular disseminada); hemofilia; retinopatia; quando não houver condições para realização de testes de coagulação adequados; nas desordens que implicam em danos ao sistema vascular (ex. úlcera gastrintestinal, hipertensão diastólica maior que 105 mmHg)

Precauções

Usar com cautela em pacientes alérgicos, pois é produto de origem animal. Pode causar hemorragias: os fatores de risco incluem injeção intramuscular, úlcera péptica, permeabilidade capilar aumentada, menstruação, disfunção renal hepática ou biliar. Cautela em pacientes em choque ou hipotensão severa. Pacientes acima de 60 anos (particularmente mulheres), devido a maior sensibilidade e maior risco de complicações hemorrágicas. Pacientes com cateter de retenção. Indivíduos com alcoolismo crônico.

Algumas preparações contêm álcool benzílico como conservante, podendo causar toxicidade fatal a neonatos em concentrações maiores de 100mg/kg/dia (síndrome de gasping), sendo recomendável o uso de heparina livre de conservantes. As formulações também podem conter sulfitos, o que pode causar reações alérgicas.

Pode ocorrer síndrome de coagulação branca-novo trombo associado à trombocitopenia - ou resistência à droga.

Pacientes com diabete melito ou insuficiência renal são mais susceptíveis ao hipoaldosteronismo e hipercalemia induzidos pela heparina e, por isso, deve-se monitorar constantemente os níveis de potássio sérico destes indivíduos durante a terapia. Pacientes que recebem mais de 22.500 unidades/dia devem evitar lesões traumáticas. Evitar anestesia epidural ou punção medular devido ao risco de hematoma espinhal resultando em paralisia. Categoria de risco para gestação C (FDA). A segurança no uso durante a gravidez ainda não está bem estabelecida. A sua utilização neste período tem sido associada a uma série de efeitos indesejáveis, incluindo nascimento prematuro e natimortalidade. Ainda assim, é o anticoagulante de escolha em mulheres grávidas (menor risco que os anticoagulantes cumarínicos). Deve-se ter cautela principalmente no último trimestre e no puerpério. Evitar a administração subcutânea por longo período.

É essencial a realização de testes laboratoriais para monitorar os efeitos da heparina. A determinação do tempo parcial de ativação de tromboplastina é a técnica mais amplamente empregada. Efetuar periodicamente contagens de plaquetas, hematócrito e pesquisa de sangue oculto nas fezes. Interromper imediatamente o tratamento aos primeiros sinais de sangramento.

Reações adversas:

> 10%:

Sangramento é o efeito adverso mais comum. Ocorre em até 20% dos pacientes que utilizam esquema de doses plenas, sendo grave em aproximadamente ¼ desses. Tratos digestivo e geniturinário sediam as hemorragias mais comuns, mas, algumas vezes, queda inexplicável de hematócrito é a única manifestação. Sangramento de pequena monta em territórios críticos, como SNC e adrenais, pode ter repercussão devastadora. Efeitos adversos adicionais estão muitas vezes relacionados a reações idossincráticas, cuja freqüência é de difícil estimativa.

Trombocitopenia (30% ou mais) é mais comum com heparina bovina do que com a porcina (15,6% contra 5,8%). A trombocitopenia inicial ou tipo I se desenvolve após 2 ou 3 dias de tratamento e tende a ser leve. A de tipo II inicia-se em 7 a 12 dias, pode provocar sérias conseqüências e reflete a presença de uma imunoglobulina que induz agregação plaquetária. Pacientes podem desenvolver nova formação de trombo em associação à trombocitopenia, resultando em agregação plaquetária irreversível. Este processo pode gerar complicações severas (ex. necrose da pele, gangrena das

extremidades, infarto do miocárdio, embolia pulmonar), podendo inclusive, levar à morte.

REAÇÕES ADVERSAS SEM RELATO DE INDICÊNCIA:

Dor no peito, vasoespasmo (possivelmente relacionado a trombose), choque hemorrágico, febre, cefaléia, calafrios, equimose, urticária, alopecia (raras vezes), púrpura, eczema, disestesia dos pés.

Hipercalemia (supressão de aldosterona), hiperlipidemia de rebote com interrupção do tratamento, náusea, vômitos, constipação, hematêmese, ereção freqüente ou persistente.

Elevação das enzimas hepáticas, neuropatia periférica, osteoporose (uso prolongado), asma, rinite, conjuntivite (reação alérgica).

Interações medicamentosas

Aumento de efeito de heparina: ácido acetilsalicílico, ácido valpróico, antiinflamátorios não esteroidais, dextrano, antiplaquetários, varfarina, estreptoquinase, algumas penicilinas e cefalosporinas de uso parenteral, anti-histamínicos, tetraciclinas, nicotina e digitálicos.

Diminuição de efeito de heparina: nitroglicerina

Farmacocinética

Não é absorvida por vias enterais. Após administração intravenosa o efeito ocorre imediatamente. Utilizando-se o tempo de ativação da coagulação como indicador de atividade da heparina, tem-se que 25,7% da atividade anticoagulante é perdida entre 2 e 20 minutos após dose em bolo. Administração subcutânea produz efeito mais prolongado, com início da ação entre 20-30 minutos e picos plasmáticos de 0,02-0,08 UI/mL após 2-4 horas. A absorção intramuscular é irregular e associada a dor e formação de hematoma. Liga-se às lipoproteínas de baixa densidade, globulinas (incluindo alfa–globulina antitrombina III) e fibrinogênio. Não atravessa a placenta, nem é excretada no leite materno. O volume de distribuição é de cerca de 5,5% do peso corporal (70 mL/kg), correspondendo à extensão de volume do plasma, o que sugere que a sua distribuição esteja confinada ao espaço intravascular. É parcialmente metabolizada no fígado pela enzima heparinase, sofrendo N-dessulfatação, e pelo sistema retículo endotelial (RE). Sugere-se que a droga seja transportada do plasma para o interior do RE por fagocitose, sendo este seu principal mecanismo de eliminação. A meia-vida varia entre 30-180 minutos e é dose dependente (30 minutos para uma dose de 25 unidades/kg e 150 minutos para dose de 400 unidades/kg). Em condições como embolia pulmonar, cirrose hepática e insuficiência renal, a meia vida pode ser encurtada. Excretada pela urina; até 50% de uma dose podem ser eliminados em forma inalterada, sobretudo quando se injetam doses elevadas. Alguns produtos de degradação possuem atividade anticoagulante. Não é removida por hemodiálise.

Prescrição / Cuidados de administração

É administrada por vias parenterais em dois níveis de dosagem. O primeiro – esquema de doses plenas – utiliza de 24000 a 32000 UI em 24 horas, administradas preferentemente por infusão intravenosa contínua, mas podendo ser utilizada injeção

intravenosa intermitente. O segundo - esquema de minidoses - emprega de 10000 a 15000 UI ao dia por via subcutânea profunda. Usam-se doses plenas em tratamento de doenças tromboembólicas instaladas (ex. embolia pulmonar, trombose venosa profunda, oclusão arterial periférica aguda) e em profilaxia de sua recorrência. Minidoses servem para prevenção primária de trombose venosa.

A dosagem deva ser individualizada.

Via intravenosa

Uso intermitente

ADULTOS:

Dose de ataque: 10.000 UI, sem diluição ou diluídas em 50–100 mL de cloreto de sódio 0,9%.

Manutenção: 100 UI/kg, a cada 4 horas. Estudos de coagulação devem ser feitos antes de cada injeção durante o estágio inicial e depois, periodicamente.

CRIANÇAS:

50-100 UI/kg, a cada 4 horas.

 

Infusão contínua

ADULTOS:

Dose de ataque: 5.000-10.000 UI

Manutenção: 20.000-40.000 UI/dia, a uma velocidade inicial de 0,25 UI/kg/minuto em solução de dextrose 5% ou solução salina normal. A velocidade é posteriormente ajustada conforme os resultados dos testes de coagulação (aproximadamente após 4horas).

CRIANÇAS:

Dose inicial: 50 UI/kg

Manutenção: 15-25 UI/kg/hora

Coagulação intravascular disseminada (CIVD)

CRIANÇAS:

25 UI/kg, a cada 6 horas, IV em bolo ou infusão contínua.

Oclusão de cateter

1unidade/mL. Dose máxima: 10.000 unidades/dose.

Via subcutânea

Profilaxia de cirurgia geral

5.000 UI, duas horas antes da cirurgia; continuar no pós-operatório com 5.000 unidades a cada 8-12 horas por 7 dias ou até a alta do paciente (não é necessário monitorização).

Profilaxia de cirurgia cardíaca e/ou vascular

Dose inicial: 15.000 UI. Após, 300 UI/kg para procedimentos com menos de 60 minutos de duração e 400 UI/kg para aqueles que duram mais de 60 minutos.

Profilaxia de trombose venosa profunda

5000 unidades, a cada 8 horas.

Profilaxia de tromboembolismo em gestantes (segundo e terceiro trimestres)

7.500 – 10.000 UI, por via subcutânea, a cada 12 horas.

Manutenção de cateter

100 UI/mL, a cada 6-8 horas.

Transfusões de sangue

Adicionar ao sangue (bolsa) 400-600 UI/100 mL. Diluir 7.500 UI/100 mL de cloreto de sódio 0,9%; utilizar 6-8 mL desta solução para cada 100 mL de sangue.

Conservação de amostras

70-150 UI a cada 10 – 20 mL de amostra.

Evitar administração intramuscular.

Se ocorrer reação de hipersensibilidade, administrar imediatamente epinefrina 1: 1000, 0,5 mL, por via subcutânea.

Em caso de superdosagem, neutralizar com sulfato de protamina. Cada 1 mg antagoniza 100 UI de heparina. Se essa já foi administrada há algum tempo, tendo sido parcialmente depurada, deve-se diminuir a dose de protamina, pois seu excesso também tem efeito anticoagulante.

Assim que for atingida a atividade de protrombina terapeuticamente desejada, descontinuar o uso de heparina e continuar o tratamento com anticoagulantes orais. É comum a continuidade do uso de heparina após o início do tratamento com varfarina, com o propósito de assegurar a anticoagulação e proteger contra uma possível hipercoagulabilidade de transição.

Ajuste de dose

Não é necessário reajuste de dosagem na insuficiência renal.

Não requer reajustes durante a hemodiálise ou diálise peritoneal.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Heparina:

Solução injetável: 500 UI/mL, 1.000 UI/mL, 5.000 UI/mLHeparina sódica:

Soluções injetáveis: 500 UI/mL, 1.000 UI/mL, 5.000 UI/mL, 20.000 UI/mLDisponíveis no exterior:

Heparina sódica:Injetáveis: 10 unidades/mL, 100 unidades/mL, 1.000 unidades/mL, 2.000

unidades/mL, 2.500 unidades/mL, 5.000 unidades/mL, 7.500 unidades/mL, 10.000 unidades/mL, 15.000 unidades/mL, 20.000 unidades/mL, 25.000 unidades/mL, 40.000 unidades/mL

Heparina cálcica:Injeção: 25.000 unidades/mL

Aspectos farmacêuticos

É polissacarídeo aniônico de seqüência irregular, encontrada nos mamíferos. Consiste principalmente de resíduos de iduronato e glicosamina alternados e, na sua maior parte, sulfatados. Também pode ser descrita como glicosaminoglicano sulfatado. Pode ser obtido a partir dos pulmões de boi ou da mucosa intestinal de boi, porco ou carneiro. As preparações injetáveis contendo de 1000-20000 unidades/mL podem utilizar álcool benzílico ou parabenos como conservantes e ácido clorídrico ou hidróxido de sódio para ajuste do pH, que deve variar entre 5-8.

As soluções de heparina são incolores ou levemente amareladas. Pequenas variações de cor não afetam a sua eficácia terapêutica. Deve ser estocada à temperatura ambiente controlada (entre 15-30oC) e ao abrigo da luz. As informações sobre a estabilidade da solução de heparina em dextrose são conflitantes, podendo variar conforme a origem, a concentração, o método de avaliação de atividade anticoagulante escolhido, o pH e a embalagem. Possui estabilidade de 24 horas, em solução de dextrose 5%, à temperatura ambiente, com pH entre 5-7. Heparina diluída em cloreto de sódio 0,9% foi estável por 3 semanas, sem refrigeração. Uma vez diluída não deve ser estocada em recipientes de vidro sob o risco de perder a atividade. Há relatos de incompatibilidades entre heparina e sulfato de amicacina, analgésicos narcóticos, eritromicina, penicilina G (altas doses), prometazina, estreptomicina, em solução. Vancomicina é estável em soluções de heparina em cloreto de sódio 0,9%, precipitando em dextrose.

HIDRALAZINA

Christiane dos Santos Teixeira

Mecanismo de ação

É vasodilatador arterial de ação direta. Sua ação não é mediada por nenhum agente neural ou hormonal conhecido. Tem efeitos mínimos na capacitância venosa, portanto é mais eficaz quando combinada a agentes com atividade venodilatadora como os nitratos orgânicos. Exerce efeito anti-hipertensivo por relaxamento direto da musculatura lisa arteriolar, cujo mecanismo molecular não é conhecido. A vasodilatação associa-se, por reflexo barorreceptor-mediado, a poderoso estímulo do sistema nervoso simpático, resultando em aumento de freqüência e contratilidade cardíaca. Hidralazina aumenta a liberação de noradrenalina pelos terminais nervosos simpáticos. Também aumenta a atividade de renina plasmática e a retenção hídrica. Esses efeitos neutralizam o efeito anti-hipertensivo da hidralazina, exigindo terapia combinada com agentes que diminuem os aumentos compensatórios no tônus simpático e a retenção de sal e de água. Em virtude da dilatação preferencial das arteríolas em relação às veias, a hipotensão postural não é um problema comum.

Indicações

Tratamento de hipertensão arterial sistêmica de moderada a grave. Insuficiência cardíaca congestiva. Pré-eclâmpsia e eclâmpsia. Hipertensão pulmonar primária ou hipertensão pulmonar associada a embolia pulmonar.

Contra - indicações

Hipersensibilidade à hidralazina. Aneurisma dissecante da aorta. Doença valvar mitral reumática.

Precauções

História de acidente vascular cerebral ou infarto; hipertensos com coronariopatia; insuficiência renal. Descontinuar tratamento se ocorrer lúpus eritematoso sistêmico induzido por hidralazina. Monitorizar cuidadosamente a pressão arterial durante administração intravenosa. Controlar neuropatia periférica que pode estar relacionada com deficiência de piridoxina (a hidralazina combina-se com a piridoxina para formar hidrazona). Administrar diuréticos e betabloqueadores adrenérgicos para corrigir a taquicardia e a retenção de sódio e água. Atravessa a placenta e aparece no leite materno, mas tem suficiente segurança na gravidez e no puerpério. Categoria de risco C para gravidez (FDA).

Reações adversas

REAÇÕES ADVERSAS SEM RELATO DE INCIDÊNCIA:

Taquicardia reflexa, hipotensão ortostática, insuficiência cardíaca congestiva, edema periférico, neuropatia periférica, parestesias, insuficiência renal, disfunção sexual, hepatotoxicidade e lúpus eritematoso sistêmico.

Interações medicamentosas

A administração concomitante de hidralazina com anestésicos gerais e diuréticos potencializa o efeito hipotensor. Betabloqueadores aumentam o efeito hipotensor e corrigem a taquicardia reflexa. No uso concomitante com diazóxido e inibidores da monoamino oxidase (IMAO) pode ocorrer hipotensão severa. Antiinflamatórios não esteroidais diminuem a ação anti-hipertensiva da hidralazina. O uso concomitante da hidralazina com nifedipina pode provocar hipertensão grave. A hidralazina pode diminuir o efeito da digoxina e reduzir a resposta pressora à epinefrina. A piridoxina diminui os efeitos neurotóxicos da hidralazina.

Farmacocinética

É bem absorvida pelo trato gastrintestinal, mas a biodisponibilidade sistêmica é baixa (22 a 30% nos acetiladores rápidos e 38 a 50% nos acetiladores lentos). Como o composto acetilado é inativo, a dose necessária para produzir efeito sistêmico é maior nos acetiladores rápidos. A N-acetilação da hidralazina ocorre no intestino e/ou no fígado. A taxa da acetilação é geneticamente determinada. A meia-vida da hidralazina é de 1 hora. A resposta inicial após a dose oral ocorre em uma hora e de 5 a 15 minutos, após a dose intravenosa. O efeito hipotensor máximo ocorre de 10 a 80 minutos após a administração do fármaco. A ligação a proteínas plasmáticas é de 88 a 90% e o volume de distribuição é de 5,9 a 8,2 litros/kg. A depuração sistêmica é de cerca de 50 mL/kg/minuto. Hidralazina combina-se rapidamente aos -cetoácidos circulantes para formar hidrazona. Este metabólito tem meia-vida mais longa que hidralazina, mas não parece ser muito ativo. A meia-vida no plasma é de uma hora, mas o efeito hipotensor pode durar até 12 horas. Cerca de 3 a 14% do fármaco

inalterado são excretados na urina e aproximadamente de 3 a 12%, nas fezes. A meia-vida de eliminação é de 1,5 a 8 horas.

Prescrição/Cuidados de administração

Via oral

ADULTOS:

10 mg, a cada 6 horas, nos primeiros 2 a 4 dias; 25 mg, a cada 6 horas, até o fim da primeira semana. Da segunda semana em diante: 50 mg a cada 6 horas.

Dose máxima: 300 mg/dia.

CRIANÇAS:

0,75 - 1 mg/kg/dia, fracionados a cada 6 ou 12 horas.

NEONATOS:

0,5 mg/kg/dia, fracionados a cada 4 ou 6 horas.

Dose máxima: 200 mg/dia.

Vias intravenosa e intramuscular

ADULTOS:

10 - 40 mg/dia. Dose máxima: 40 mg/dia

CRIANÇAS:

1,7 a 3,5 mg/kg/dia, fracionados em 4 ou 6 administrações.

NEONATOS:

0,5 mg/kg/dia, fracionados e administrados a cada 4 ou 6 horas.

Dose máxima: 0,2 - 0,8 mg/kg/dose, até 40 miligramas.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Cloridrato de hidralazina:

Comprimidos: 25 mg, 50 mgDrágeas: 25 mg, 50 mgSolução injetável: 20 mg/mL

Disponíveis no exterior:Cloridrato de hidralazina:

Comprimidos: 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mgInjeção: 20 mg/mL

Aspectos farmacêuticos

O cloridrato de hidralazina é um pó branco, cristalino e inodoro. É solúvel em água, levemente solúvel em álcool e muito solúvel em éter. O ponto de fusão é de 275 ºC, com decomposição, e tem peso molecular de 196,84. Todas as apresentações

disponíveis devem ser mantidas à temperatura ambiente e ao abrigo da luz. A solução sofre mudança de coloração em muitas soluções diluidoras, não representando perda de atividade. A solução é estável por 8 a 12 horas à temperatura ambiente. A solução interage com o aço, adquirindo coloração rosada. Deve ser utilizada rapidamente quando estiver dentro de seringa. Apresenta compatibilidade com dextrano, glicose a 5% (400 mg/l), cloreto de sódio 0,9%, solução de ringer, solução de ringer com lactato. Os fármacos que podem ser adicionados à solução para infusão de hidralazina são dobutamina, heparina, nitroglicerina, cloreto de potássio, penicilina procaína e complexo B com vitamina C. Os fármacos incompatíveis incluem ampicilina, furosemida e diazóxido.

Na preparação de suspensão oral extemporânea, o cloridrato de hidralazina é compatível com manitol e sorbitol quando estes são utilizados como veículos, tendo a solução estabilidade por 21 dias, sob refrigeração.

HIDROCLOROTIAZIDA

Christiane dos Santos Teixeira

Sinonímia

HCTZ

Mecanismo de ação

É derivado sufonamídico do grupo dos tiazídicos, com ação diurética moderada. Sua ação primária é aumentar a diurese por bloquear a reabsorção de sódio e cloro no túbulo distal, impedindo, conseqüentemente, a reabsorção de água. Com isso, aumenta a excreção urinária de água, sódio, potássio e íons hidrogênio. É secretado ativamente no túbulo proximal e atinge o túbulo distal através da alça de Henle. Tem ação anti-hipertensiva cujo exato mecanismo de ação é desconhecido, embora a resposta terapêutica pareça correlacionar-se com alteração no balanço de sódio, pequena redução em água extracelular e volume plasmático e alguma mudança na resistência vascular periférica. Demonstra eficácia para reduzir níveis pressóricos e diminuir a incidência de complicações cardiovasculares de hipertensão arterial. Em pacientes com doença renal grave, cessa o efeito diurético.

Indicações

É indicada no tratamento de edema associado a insuficiência cardíaca congestiva, cirrose hepática, síndrome nefrótica, insuficiência renal crônica, glomerulonefrite difusa aguda e provocado por corticoterapia. É utilizada, isoladamente ou em associação com outros anti-hipertensivos, no tratamento da hipertensão arterial sistêmica. Algumas vezes, por reduzir a excreção urinária de cálcio, é utilizada no tratamento da osteoporose. No diabete insípido nefrogênico, reduz o volume urinário em até 50%, devido à contração de volume circulante.

Contra - indicações

Hipersensibilidade a hidroclorotiazida ou outros fármacos sulfonamídicos. Insuficiência renal grave. Anúria.

Precauções

Cuidados em doença hepática, doença renal (pode precipitar azotemia), hiperuricemia, lúpus eritematoso disseminado, diabete melito, idosos (principalmente os que apresentam alterações eletrocardiográficas). A hipocalemia induzida pode desencadear intoxicação digitálica. Não utilizar em pacientes em tratamento com lítio. Reações de hipersensibilidade podem ocorrer, havendo hipersensibilidade cruzada com outros compostos sulfamídicos. Não determina efeitos teratogênicos, mas deve ser evitada no terceiro trimestre da gestação. Categoria de risco para a gestação B (pelo fabricante) e D (análise de expertos).

Reações adversas

DE 1% A 10%:

Hipotensão, hipotensão ortostática, hipopotassemia (câimbras, fraqueza e dor muscular), hiponatremia, anorexia, desconforto epigástrica.

< 1%:

Hiperuricemia, hiperglicemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, disfunção sexual masculina, alterações hematológicas, alopécia, reações cutâneas.

Interações medicamentosas

Potencializa o efeito de outros anti-hipertensivos. Tem seus efeitos anti-hipertensivos diminuídos por AINE, barbitúricos, seqüestrantes de ácido biliar e metenaminas. A hipopotassemia por ela induzida é aumentada por anfotericina B, corticosteróides e outros diuréticos. Há risco aumentado de intoxicação digitálica, quando do uso concomitante dos dois fármacos. Suplementação de sais de potássio e uso de diuréticos retentores de potássio diminuem o problema. Hidroclorotiazida reduz os efeitos dos agentes uricosúricos na gota. Com ciclosporina, há risco aumentado de nefrotoxicidade. Diminui a excreção renal de lítio, exacerbando sua toxicidade. A interação com quinidina é potencialmente letal, observando-se taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes), provavelmente associada à depleção de potássio.

Farmacocinética

É rapidamente absorvida por via oral (60 a 80% da dose). A diurese é observada dentro de duas horas da administração, como pico de efeito em 4 horas e duração de 6 a 12 horas. O efeito hipotensor ocorre em 3 a 4 dias, persistindo por mais de uma semana após a interrupção da terapia. A ligação a proteínas plasmáticas é de 40% e o volume de distribuição é de 3 litros/kilograma. A meia-vida de eliminação varia de 5 a 15 horas. Elimina-se pela urina como fármaco inalterado, sendo 50 a 70% de uma dose oral excretados dentro das 24 horas da administração.

Prescrição/Cuidados de administração

Via oral

IDOSOS

12,5 a 25 mg ao dia, em dose única

ADULTOS

12,5 a 100 mg ao dia, em dose única ou fracionados a cada 12 horas.

Dose máxima: 200 mg/dia

CRIANÇAS

1 a 2 mg/kg/dia, em dose única (pela manhã) ou a cada 12 horas (manhã e até 14 horas).

< 6 meses: 2-3 mg/kg/dia, fracionados em duas doses

> 6 meses: 2 mg/kg/dia, fracionados em duas doses

2 a 12 anos: 100 miligramas/dia

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Comprimidos: 25 mg, 50 mg

Disponíveis no exterior:Comprimidos: 25 mg, 50 mg, 100 mgComprimidos sulcados: 25 mg, 50 mg, 100 mgCápsula: 12,5 mgSolução oral: 10 mg/mL

Aspectos farmacêuticos

Os comprimidos devem ser conservados em lugar seco, à temperatura ambiente (15 a 25ºC). Soluções extemporâneas em hidroxipropilmetilcelulose, na concentração de 2 mg/mL, de pH 3,0 ajustado com ácido cítrico, mostram-se estáveis à temperatura ambiente por 10 dias. Proteger contra luz e aquecimento excessivo. Suspensões provenientes de trituração de comprimidos apresentam maior variação de concentração do que quando feitas a partir do pó puro de hidroclorotiazida.

LISINOPRIL

Lenita Wannmacher

Mecanismo de ação

É antagonista do sistema renina-angiotensina-aldosterona que age como inibidor da enzima de conversão de angiotensina I em angiotensina II (IECA). A inibição de formação deste autacóide, potente vasoconstritor, leva à vasodilatação, com queda a pressão arterial e diminuição da pré e pós-carga. Em função dos baixos

níveis de angiotensina II, há aumento de atividade da renina plasmática e redução da secreção de aldosterona, com menor reabsorção tubular renal de sódio e menor excreção de potássio. A enzima de conversão também inativa bradicinina, autacóide com atividade hipotensora que aumenta a liberação de prostaglandinas. Ainda não está delimitada a contribuição da preservação de bradicinina e prostaglandinas para o efeito hipotensor deste antagonista. A preservação de bradicinina está envolvida na tosse, efeito adverso comum com o uso do inibidor da ECA.

Indicações

Tratamento de hipertensão arterial sistêmica. Tratamento adjuvante de insuficiência cardíaca. Tratamento pós-infarto do miocárdio em pacientes hemodinamicamente estáveis.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco ou a outros IECA. Gestação. Hipercalemia (>5,7 mEq/L).

Precauções

Administrar com cautela a pacientes com disfunção renal. Segurança e eficácia em crianças ainda não foram estabelecidas. Iniciar com pequenas doses e monitorar a pressão arterial. Evidências impedem o uso em gestantes e nutrizes, pois produz malformações fetais. Categoria de risco para a gestação é D (FDA).

Reações adversas

DE 1% A 10%:

Taquicardia (1%), hipotensão (1,2-4,4%), cefaléia (4,4-5,7%), tontura (5,4-11,8%), fadiga (2,5%), fraqueza (1,3%), rash cutâneo (1,3-1,7%), hipercalemia (2,2-4,8%), tosse (3,5-8,5%), dor abdominal (2,2%), náusea e vômito (2%), diarréia (2,7-3,7%), impotência (1%).

< 1%:

Angina, vertigem, ataxia, tontura, prurido, dispepsia, xerostomia, reações alérgicas, edema, arritmia, broncoespasmo.

Interações medicamentosas

Diminuição dos efeitos: ácido acetilsalicílico e outros AINEs (reduzem efeitos anti-hipertensivos)

Aumento dos efeitos: diuréticos retentores de potássio, trimetoprima em altas doses e suplementos de potássio (hipercalemia), diuréticos tiazídicos e de alça (aumentam efeito, permitindo uso de menores doses do IECA), outros anti-hipertensivos, insulina (hipoglicemia aumentada), mercaptopurina (neutropenia).

Aumenta a toxicidade de lítio. Com alopurinol, há maior risco de síndrome de Stevens-Johnson.

Farmacocinética

É bem absorvido pelo trato gastrintestinal, não sendo afetado pelos alimentos. O pico plasmático ocorre em 6 horas. A ligação às proteínas plasmáticas fica em 25%. É excretado principalmente na urina em forma não modificada. A meia-vida é de 11 a 12 horas.

Prescrição / Cuidados de administração

Via oral

Hipertensão arterial sistêmica

IDOSOS

Recebem a metade das doses de adultos.

ADULTOS

10 mg/dia, 1 vez ao dia. Pode-se aumentar a dose em 5-10 mg, a cada 1 ou 2 semanas. Dose máxima: 40 mg/dia

Insuficiência cardíaca congestiva

ADULTOS

5 mg inicialmente; dose de manutenção: 5-20 mg/dia, em dose única.

Infarto do miocárdio

ADULTOS

5 mg, imdiatamente; 5 mg em 24 horas; 10 mg em 48 horas; 10 mg em dias alternados por 6 semanas.

Ajuste de dose

ADULTOS

DCE 10-50 mL/min: 75% da dose usual

DCE< 10 mL/min: 25% da dose usual

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Comprimidos: 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg

Disponíveis no exterior:Comprimidos: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg , 40 mgComprimidos sulcados: 5 mg, 10 mg, 20 mg

Aspectos farmacêuticos

Pó branco cristalino. Solúvel em 1:10 de água e em 1:70 de metanol; praticamente insolúvel em álcool, em acetona, em acetonitrilo, em clorofórmio e em éter. Estocar em temperaturas inferiores a 40ºC, preferencialmente entre 20 e 25ºC em um recipiente bem fechado.

Deve ser protegido de ar, umidade, luz direta e calor.

LOVASTATINA

Milena Oliveira Bittencourt

Sinonímia

Mevinolina; Monacolina K; Alfametilcompactina.

Mecanismo de ação

É agente anti-hiperlipidêmico, do grupo das estatinas, que inibe competitivamente a 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) redutase no fígado, enzima que catalisa a conversão da HMG-CoA ao mevalonato. Tal conversão constitui etapa limitante na biossíntese do colesterol. Lovastatina (10-80 mg) reduz níveis de colesterol total (16-29%), LDL normal e elevado (21-40%), colesterol VLDL (precursor do LDL), apoliproteína B (complexo transportador de membrana para LDL) e triglicerídeos plasmáticos (6-10%). Aumenta em 2-9,5% os níveis de colesterol HDL. Na arterosclerose ocorre diminuição da síntese de colesterol dentro dos macrófagos, reduzindo ativação do macrófago e ruptura de plaquetas. Também pode inibir os efeitos nocivos do fator de crescimento derivado de plaquetas pela inibição da síntese de DNA e agir como agente antitrombótico pela redução de complexo trombina-antitrombina III, fibrinopeptídeo A, trombomodulina e inibidor I do ativador de plasminogênio, os quais contribuem para a hipercoagulabilidade.

Indicações

Hipercolesterolemia primária (tipos IIa e IIb). Prevenção primária e secundária de cardiopatia isquêmica (reduzindo risco de infarto do miocárdio, angina instável e de novos procedimentos de revascularização coronariana).

Usar lovastatina combinada a dieta restrita em gordura saturada e colesterol quando a dieta e outras terapias não farmacológicas sozinhas não produzirem resposta adequada.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a lovastatina ou a algum dos componentes da fórmula; doença hepática ativa; elevações persistentes inexplicáveis das transaminases séricas; gravidez e lactação.

Precauções

A segurança e a eficácia em indivíduos menores de 18 anos não foram estabelecidas. Reajustar doses em insuficiência renal. Antes de iniciar o tratamento, devem-se excluir causas secundárias da hipercolesterolemia, como diabete melito mal controlado, hipotireoidismo, síndrome nefrótica, desproteinemias, doença hepática obstrutiva, terapia com outros medicamentos e alcoolismo. Deve-se tentar controlar a hipercolesterolemia com dieta, exercício e redução de peso em pacientes obesos, antes de iniciar a terapia, tratando também os problemas médicos subjacentes. A dieta deve continuar durante o tratamento.

Usar com cautela em pacientes que consomem grande quantidade de álcool ou com histórico de doença hepática. Administrar lovastatina sempre às refeições e evitar altas quantidades diárias de suco de toronja. Pode ocorrer elevação das transaminases séricas. Os aumentos aparecem 3 a 12 meses após o início da terapia. Testes da função hepática devem ser realizados antes de iniciar a terapia, a cada 6 semanas nos primeiros 3 meses e periodicamente depois (recomenda-se a cada 6 meses). Se as transaminases aumentarem persistentemente além de 3 vezes o limite superior normal, deve-se descontinuar o medicamento. Considerar biópsia do fígado caso as elevações persistam após a descontinuação da lovastatina. Outras anormalidades nos testes laboratoriais: aumento da CPK (mais de 2 vezes o normal), fosfatase alcalina, bilirrubina e gama-glutamil transpeptidase; alteração nos testes de função tireoidiana; alterações na dosagem de triglicerídeos. O uso durante a amamentação não é recomendado, devido ao risco de sérios efeitos adversos nos lactantes. A síntese dimuída de colesterol possivelmente afeta o desenvolvimento fetal. Mal-formações esqueléticas ocorreram em animais. Se a paciente engravidar durante o tratamento, deve-se descontinuar o medicamento e informá-la sobre o perigo ao feto. Categoria de risco para a gestação X (FDA).

Reações adversas

> 10%:

Aumento de CPK, expresso por fraqueza muscular, mialgia ou flacidez muscular (11%).

DE 1% A 10%:

Cefaléia, tontura, insônia, parestesias, náuseas e vômitos, diarréia, dor/espasmo abdominal, constipação, flatulência, pirose, dispepsia, regurgitação ácida, xerostomia, dor nas pernas, dor nos ombros, dores localizadas, mialgia, fraqueza muscular, espasmo muscular, artralgia, dor no peito, erupção/prurido, visão embaçada/ irritação nos olhos, alopecia, transaminases elevadas.

< 1%:

Disgeusia (0,8%); miopatia (0,1% a 0,2%).

OUTRAS REAÇÕES ADVERSAS:

Rabdomiólise; insuficência renal aguda; aumento da insuficência cardíaca em pacientes com doença cardíaca; fotossensibilização (fotoalergia ou fototoxicidade); reações de hipersensibilidade; ganho de peso; perda de atenção e velocidade psicomotora; redução dos níveis de ubiquinona; síndrome semelhante ao lúpus eritematoso sistêmico; opacidade do cristalino; pancreatite aguda; neuropatia (3

relatos); hepatite (4 relatos); erupção ictiosiforme (1 relato); icterícia colestásica (1 relato); anemia hemolítica (1 relato); baixa contagem de esperma (1 relato).

Interações medicamentosas

Aumentam o efeito da lovastina: Suco de toronja. Risco aumentado de miopatia e rabdomiólise com uso concomitante de fibratos (genfibrozila, bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, fenofibrato), niacina (em doses maiores que 1 g/dia) e inibidores do CYP3A4 (amprenavir, azitromicina, claritromicina, eritromicina, ciclosporina, danazol, diltiazem, fluvoxamina, fluconazol, indinavir, itraconazol, cetoconazol, mibefradil, miconazol, nefazodona, nelfinavir, quinupristina/ dalfopristina, ritonavir, saquinavir, troleandomicina e verapamil).

Diminuem o efeito da lovastatina: Seqüestrantes do ácido biliar (colestiramina, colestipol) diminuem a biodisponibilidade; isradipina pode aumentar a depuração pelo aumento do fluxo hepático.

Uso concomitante de varfarina aumenta o tempo da protrombina. Sangramento também foi relatado. Deve-se monitorar o tempo da protrombina quando a lovastatina é iniciada ou descontinuada.

A lovastatina tem sido associada ao hipertireoidismo e hipotireoidismo em pacientes que recebem tiroxina.

Farmacocinética

É absorvida no trato gastrintestinal. Tem biodisponibilidade de 30% como lactona inativa, porém, devido ao extenso metabolismo de primeira passagem, menos de 5% da dose oral chega à circulação geral como droga ativa (forma beta-hidroxiácida). Sua absorção diminui cerca de 2/3 quando ingerida com estômago vazio em relação à sua administração com alimentos. Pico plasmático é atingido em 2 horas. Ligação a proteínas é maior que 95%. Em animais, atravessa a barreira hematoencefálica e a placenta. É metabolizada no fígado pelo citocromo P450 isoenzima CYP3A4. Os principais metabólitos são: derivado beta-hidroxiácido (ativo), derivado 6´-hidróxi e 2 derivados não identificados. É principalmente excretada na bile: 83% nas fezes e 10% na urina. A meia-vida é de 3 horas.

A redução na concentração de LDL inicia-se em 3 dias. Uma resposta marcante foi observada em 1 a 2 semanas e a resposta máxima ocorre em 4 a 6 semanas. O efeito persiste por 4 a 6 semanas após a retirada do medicamento. Em pacientes acima de 70 anos, a área sob a curva é aumentada. No caso de insuficiência renal severa, a concentração plasmática total pode ser dobrada após dose única de lovastatina.

Prescrição / Cuidados de administração

Via oral

Hipercolesterolemia

Dose inicial: 20 mg/dia; usual: até 80 mg/dia, fracionada em 1 ou 2 doses. Ajustar a intervalos de 4 semanas ou mais. Dose máxima: 80 mg/dia.

Hipercolesterolemia familiar

ADULTOS:

Dose inicial de 20 mg a cada 12 horas.

CRIANÇAS:

Dose inicial é de 10 mg/dia; usual: 10 a 40 mg/dia.

Ajuste de dose

Em pacientes com insuficiência renal severa (depuração de creatinina < 30 mL/min), usar doses acima de 20 mg/dia com cuidado. No caso de uso concomitante de ciclosporina (em pacientes transplantados), fibratos ou niacina, ou quando menos que 20% de redução do colesterol LDL é requerida, deve-se iniciar com 10 mg/dia; no primeiro caso, não exceder 20 mg/dia.

Administrar lovastatina junto às refeições. Na terapia combinada com colestiramina ou colestipol, recomenda-se que a lovastatina seja administrada quatro horas antes desses fármacos.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Comprimidos: 10 mg, 20 mg, 40 mgDiscos de rápida dissolução: 20 mg, 40 mgSuspensão oral: 8 mg/mLPó liofilizado: 20 mg/mL

Disponíveis no exterior:Comprimidos: 10 mg, 20 mg, 40 mg.

Aspectos farmacêuticos

É agente isolado de uma cepa de Aspergillus terreus e apresenta-se como pó cristalino branco não higroscópico. Seu peso molecular é 404,55. É insolúvel em água; levemente solúvel em álcool; livremente solúvel em clorofórmio; solúvel em acetona, acetonitrila e metanol. Deve ser armazenada sob nitrogênio em recipientes herméticos a temperatura que não exceda 8°C. Os comprimidos devem ser protegidos da luz e armazenados em recipientes bem fechados e a temperaturas abaixo de 40°C, preferencialmente entre 15 e 30°C.

Os excipientes usados são, dependendo do fabricante, celulose microcristalina, lactose, estarato de magnésio, amido pré-gelatinizado, hidroxianisol butilado (BHA) como preservativo, óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo, indigotina e quinolina amarela em substrato de alumina.

METOPROLOL

Ana Paula Barroso Hofer

Mecanismo de ação

É bloqueador betadrenérgico, predominantemente acoplado a receptores adrenérgicos 1, sendo relativamente cardiosseletivo. Não tem atividade simpatomimética intrínseca, nem propriedade estabilizante da membrana. Em doses terapêuticas, não interage com receptores 2 pré e pós-sinápticos. Em doses altas pode inibir, também, os receptores 2, principalmente os localizados na musculatura brônquica. O bloqueio dos receptores 1-cardíacos reduz freqüência, contratilidade e débito cardíacos, além de retardar o tempo de condução atrioventricular e reduzir a pressão arterial.

Indicações

Está indicado em pacientes em que o bloqueio beta-2 seja uma contra-indicação.

Tratamento da hipertensão arterial sistêmica. Prevenção secundária de cardiopatia isquêmica (angina pectoris e infarto do miocárdio). Tratamento de arritmias, como fibrilação e flutter atriais e taquiarritmias ventriculares. Coadjuvante em insuficiência cardíaca congestiva classes II/III. Estenose subaórtica hipertrófica. Tremor essencial. Profilaxia de enxaqueca. Coadjuvante na crise tireotóxica.

Contra-indicações

Hipersensibilidade aos agentes betabloqueadores, insuficiência cardíaca congestiva descompensada, choque cardiogênico, bradicardia grave, disfunção do nó sinusal, anormalidades da condução atrioventricular, pressão sangüínea sistólica 100 mm Hg e diabete melito.

Precauções

Em altas doses pode bloquear receptores 2, devendo ser utilizado com cautela em idosos com doença pulmonar obstrutiva e pacientes suscetíveis a broncoespasmo. Pode induzir depressão, já que penetra no sistema nervoso central por ter moderada lipossolubilidade. Exige ajuste de esquema de administração em pacientes com insuficiência hepática. Deve ser utilizado com cautela em insuficiência cardíaca congestiva descompensada, miastenia grave, comprometimento hepático e renal, doença vascular periférica severa, doença pulmonar obstrutiva, diabete melito, hipertireoidismo e em pacientes que serão submetidos a anestesia. Pode mascarar sinais e sintomas de hipoglicemia em pacientes diabéticos tratados com insulina e antidiabéticos orais.

A suspensão do tratamento deve ser gradual, pelo risco de rebote, em que há resposta betadrenérgica cardíaca exagerada, expressa por taquicardia, hipertensão, isquemia, angina, infarto do miocárdio e morte súbita.

Pode ser administrado a gestantes por ter uso seguro e consta das recomendações do OMS Working Group on Drugs and Human Lactation. Categoria de risco para a gestação C (FDA).

Reações adversas

> 10%:

Sonolência, insônia e diminuição do desempenho sexual.

DE 1% A 10%:

Bradicardia, palpitação, edema, insuficiência cardíaca congestiva, circulação periférica reduzida, depressão mental, diarréia ou constipação, náusea, vômito, desconforto estomacal, broncoespasmo e extremidades frias.

< 1%:

Dor no peito, arritmias, hipotensão ortostática, agitação, cefaléia, depressão, alucinações, confusão (principalmente em idosos), trombocitopenia, leucopenia, respiração curta, hepatite, disfunção hepática e icterícia.

Interações medicamentosas

Clorpromazina, ritonavir, cimetidina, ciprofloxacino, flunarizina, quinidina e difenidramina aumentam o efeito hipotensor do metoprolol. O uso concomitante com bloqueadores aumenta o risco de ortostase. A fluoxetina inibe o seu metabolismo, podendo resultar em toxicidade cardíaca. Sua biodisponibilidade é aumentada por hidralazina. Antiinflamatórios não esteroidais reduzem os efeitos anti-hipertensivos. Diminui a biotransformação e aumenta o risco de toxicidade da lidocaína. Pode mascarar a taquicardia associada com hipoglicemia nos pacientes tratados com insulina ou antidiabéticos orais. Reduz a depuração da antipirina. Barbitúricos e rifampicina diminuem a sua atividade. Retirada abrupta da clonidina em pacientes tratados com metoprolol pode causar crise hipertensiva. O uso intravenoso concomitante com verapamila ou diltiazem deve ser evitado, pois eles potencializam os efeitos farmacológicos do metoprolol.

Farmacocinética

É rápida e quase completamente (95%) absorvido. Tem biodisponibilidade de 40 a 50% que pode ser aumentada na presença de alimentos. Observa-se início de efeito em 1 hora após administração oral e em 20 minutos após uso intravenoso. Pico de efeito é atingido em 1,5 a 4 horas (uso oral) e sua ação perdura por 10 a 20 horas. É amplamente distribuído, atravessa a barreira hematoencefálica e a placenta. Apresenta volume de distribuição de 5,6 L/kg. A taxa de ligação protéica é baixa, cerca de 12%. Sofre, de forma significativa, metabolismo de primeira passagem e é extensivamente biotransformado no fígado. Metabólitos são formados por deaminação oxidativa, O – dealquilação, oxidação e hidroxilação alifática. É excretado no leite humano em quantidade insignificante, porém, recomenda-se observar sintomas do bloqueio dos receptores nos lactentes. Sua eliminação é renal, sendo 3 a 10% excretados na forma inalterada. A meia-vida de eliminação é de 3 a 7 horas e depuração renal de 109 mL/min.

Prescrição / Cuidados de administração

Via oral

Hipertensão arterial sistêmica

ADULTOS:

Como comprimido: 100 mg/dia, em dose única. Aumentar a dose a intervalos semanais, se necessário, até o máximo de 450 mg/dia.

Como comprimido de liberação controlada: 50 a 100 mg/dia, em dose única. Aumentar a dose a intervalos semanais, se necessário, até o máximo de 400 mg/dia.

Angina estável

ADULTOS:

Como comprimido: 100 mg/dia, fracionados a cada 12 horas. Aumentar a intervalos semanais, se necessário, até o máximo de 400 mg/dia.

Como comprimido de liberação controlada: 100 mg/dia em dose única. Aumentar a dose gradualmente, a intervalos semanais, se necessário, até o máximo de 400 mg/dia.

Pós-infarto do miocárdio

ADULTOS:

Como comprimido: 50 mg (para pacientes que toleram a dose total intravenosa) ou 25 mg (para pacientes que não toleram a dose total intravenosa), a cada 6 horas, durante 48 horas. Tratamento posterior: 100 mg, 2 vezes por dia, durante 3 meses e, possivelmente, durante 1 a 3 anos.

Insuficiência cardíaca crônica

ADULTOS:

Iniciar com 1/6 a 1/8 da dose de manutenção, aumentando gradualmente a dose a cada 1 ou 2 semanas, até atingir 100 mg/dia, administrados em dose única.

CRIANÇAS:

1-5 mg/kg/dia, fracionados em 2 doses. A dose pode ser ajustada após 3 dias.

Início: 25 mg/dia. A faixa usual é de 25 a 300 mg/dia.

Ajuste de dose:

É necessário administrar dose após a realização de hemodiálise ou suplementar com 50 mg. Após diálise peritoneal não é indicada dose suplementar.

Via intravenosa

Infarto do miocárdio (Tratamento imediato)

Três bolos de 5 mg, a cada 2-5 minutos; após cada bolo, observa-se o paciente; se FC < 60 bpm e PAS < 100 mmHg, nada mais é administrado. Se a estabilidade hemodinâmica continua, 15 minutos após a última dose intravenosa o paciente segue com medicação oral.

Ajustes em idosos

Início: 25 mg/dia. A faixa usual é de 25 a 300 mg/dia.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Tartarato de metoprolol:

Comprimidos: 100 mg, 200 mgComprimido revestido: 100 mgSolução injetável: 1 mg/mL

Succinato de metoprolol:Comprimido: 50 mgComprimidos de liberação modificada: 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg

Disponíveis no exterior:Tartarato de metoprolol:

Comprimidos: 50 mg, 100 mgComprimidos sulcados: 50 mg, 100 mgComprimido de liberação modificada: 200 mgInjeção: 1 mg/mL

Succinato de metoprolol:Comprimidos de liberação modificada: 50 mg, 100 mg, 200 mg

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó cristalino e branco. Exibe polimorfismo. Seu peso molecular é de 684,8. Muito solúvel em água, solúvel em álcool, clorofórmio e diclorometano, levemente solúvel em acetona e insolúvel em éter. Deve ser armazenado em recipientes herméticos, protegido da luz e à temperatura ambiente, preferencialmente entre 15 e 300C. Solução em água a 10% apresenta pH entre 6 e 7.

Soluções de metoprolol 0,40 mg/mL em soro glicosado 5% ou cloreto de sódio 0,9% são estáveis por 36 horas em bolsas de cloreto de polivinil a 240C. O tartarato de metoprolol é incompatível em solução com a anfotericina B (dispersão coloidal); observa-se a formação de precipitados.

MINOXIDIL

Simone Oliveira da Rocha

Mecanismo de ação

É potente vasodilatador. O estímulo do crescimento capilar é mediado pela vasodilatação. O aumento de fluxo sangüíneo cutâneo age sobre os folículos pilosos. Sulfato de minoxidil foi identificado como o metabólito ativo responsável pela estimulação dos folículos capilares. In vivo, minoxidil ativa prostaglandina endoperóxido sintetase-1, principal enzima presente na papila dérmica. A incorporação de cisteína ao folículo é aumentada, normalizando o ciclo de crescimento capilar e revertendo o processo de alopécia. O aumento do fluxo sangüíneo no couro cabeludo foi inconsistentemente demonstrado. Parece ativar apenas o folículos em repouso, não possuindo ação sobre os folículos normais.

Indicações

Alopécia androgenética em homens e mulheres. Alopécia areata. É mais indicado para o tratamento da alopécia do topo do couro cabeludo e regiões frontoparietais, não tendo bons resultados em calvície da região frontal.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a minoxidil ou a qualquer dos componentes da fórmula. Feocromocitoma.

Precauções

Não utilizar com outros agentes de uso tópico, incluindo corticóides, retinóicos, petrolatos ou compostos que reconhecidamente possam exacerbar a absorção cutânea. Não empregar em pacientes em uso de anti-hipertensivos. Evitar contato da solução com olhos, boca e mucosas. Evitar contato com pele erosada, inflamada ou infectada. Evitar inalação do aerosol. Não utilizar durante a lactação. Categoria de risco para a gestação C (FDA).

Reações adversas

REAÇÕES ADVERSAS SEM RELATO DE INCIDÊNCIA:

Edema, dor no peito transitória, taquicardia, palpitações, cefaléia, sonolência, fraqueza, irritação local, ressecamento da pele, eritema, dermatite de contato, prurido, eczema, seborréia, erupção papular, foliculite, rubor, aumento do crescimento capilar fora da área de aplicação (face, barba, sombrancelhas, orelhas e braços).

Interações medicamentosas

Não descritas para minoxidil tópico na literatura consultada.

Farmacocinética

A absorção é pequena, com biodisponibilidade de 1 - 4%. O pico plasmático após aplicação de 1 mL de solução a 2%, 2 vezes ao dia, corresponde, em média, a 5,8% do nível observado após dose oral de 2,5 mg. O início do efeito surge após 4 meses de uso contínuo, com continuação do crescimento capilar por até 1 ano. Para manutenção do efeito, o uso deve ser contínuo. Foi descrito retorno do processo de queda dos cabelos 3 - 4 meses após a interrupção do tratamento. A meia vida de eliminação é de aproximadamente 22 horas, dependendo da velocidade de absorção.

Prescrição / Cuidados de administração

Aplicar 1mL de solução sobre a área afetada, duas vezes ao dia – pela manhã e à noite. A dose diária total não deve exceder 2 mL. Antes da aplicação deve-se

secar bem os cabelos e o couro cabeludo. Se forem utilizados os dedos para a aplicação, estes devem ser lavados logo em seguida.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Comprimidos: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mgSoluções tópicas: 20 mg/mL, 50 mg/mLGel: 20 mg/g

Disponíveis no exterior:Comprimidos: 2,5 mg, 10 mgComprimidos sulcados: 2,5 mg, 5 mg, 10 mgSoluções tópicas: 20 mg/mL, 50 mg/mL

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco; pouco solúvel em água, muito pouco solúvel em éter, praticamente insolúvel em acetona, clorofórmio e acetato de etila, solúvel em álcool etílico, metanol e propilenoglicol. O peso molecular é de 209,2. A solução deve ser armazenada à temperatura ambiente controlada (15 – 300C).

MONONITRATO DE ISOSSORBIDA

Christiane dos Santos Teixeira

Mecanismo de ação

É vasodilatador coronariano do grupo dos nitratos que atua por meio da formação de óxido nítrico, vasodilatador produzido no endotélio vascular, cuja liberação parece diminuir em aterosclerose. O nitrato recomporia a vasodilatação endógena deficiente. Essa explicação baseia-se na semelhança das substâncias. Ambas ligam-se a receptores nos miócitos e, conjuntamente com grupos sulfidrílicos, promovem síntese de GMP cíclico que determina relaxamento da musculatura vascular em artérias e veias. Depleção de radicais sulfidrílicos explica a tolerância ao efeito vasodilatador dos nitratos, Este agente é o maior metabólito biologicamente ativo do dinitrato de isossorbida. A venodilatação é mais consistente que a vasodilatação arterial. O aumento da capacidade venosa reduz o retorno venoso para o coração, diminuindo pré-carga e consumo de oxigênio pelo miocárdio. Dilatação das artérias coronarianas também ocorre. O efeito coronariano pode ocorrer também em coronárias de maior calibre e colaterais (vasos de condutância), redistribuindo fluxo para as zonas isquêmicas.

Indicações

Prevenção secundária de angina estável. Prevenção de sangramento recorrente de varizes de esôfago (em associação com nadolol).

Contra-indicações

Hipersensibilidade ou idiossincrasia aos nitratos. Traumatismo craniano. Hemorragia cerebral. Hipertensão intracraniana, anemia grave, glaucoma de ângulo fechado, hipotensão postural, hipovolemia, miocardiopatia hipertrófica obstrutiva, estenose aórtica, tamponamento cardíaco, pericardite constritiva, estenose mitral.

Precauções

Hipotensão e cefaléia acompanham o tratamento inicial, porém há tolerância com a continuação de uso. Tolerância rápida e tolerância cruzada com os outros nitratos podem ocorrer durante o uso prolongado do fármaco. Por isso a forma transcutânea deve ser evitada e a forma oral não deve ser administrada a intervalos inferiores a oito horas, para que o período livre de nitrato permita a recuperação dos radicais sulfidrila, evitando assim a tolerância. A retirada pode desencadear efeito rebote. Não é necessário ajuste de doses em insuficiência renal, cirrose hepática, idosos e diálise peritoneal. Entretanto é necessário ajuste em pacientes submetidos à hemodiálise. Como se desconhece sua excreção no leite materno, cuidados devem ser tomadas na administração a nutrizes. Categoria de risco C para a gestação (FDA).

Reações adversas

> 10%:

Cefaléia (19 a 38%)

DE 1% A 10%:

Vertigem (3 a 5%) e náuseas/vômitos ( 2 a 4%)

< 1%:

Angina pectoris, arritmias, fibrilação atrial, hipotensão, palpitações, hipotensão postural, extra-sístoles ventriculares, taquicardia supraventricular, síncope, prurido, erupções, dor abdominal, diarréia, dispepsia, vômitos, impotência, astenia, visão turva, diplopia, calafrio, torcicolo, incontinência urinária, edema, pesadelo, mal-estar, agitação, ansiedade, confusão, bronquite, pneumonia, infecção do trato respiratório superior, artralgia, metemoglobinemia (rara).

Interações medicamentosas

Antagonistas dos canais de cálcio, vasodilatadores diretos, antidepressivos tricíclicos, álcool e sildenafil podem potencializar a hipotensão. Sildenafil não deve ser administrado dentro das 24 horas após a administração de mononitrato. Pode potencializar a ação da diidroergometrina. Com nadolol, previne eficazmente o sangramento recorrente de varizes de esôfago.

Farmacocinética

É rápida e completamente absorvido pelo trato gastrintestinal, sem sofrer efeito de primeira passagem no fígado, como ocorre com o dinitrato. Em consequência, a biodisponibilidade é de 93 a 100% no comprimido de liberação imediata e de 80 a

100% no de liberação controlada. A administração com alimentos provoca retardo na velocidade da absorção oral, mas não afeta biodisponiblidade, área sob a curva e pico plasmático que é atingido em 1 a 2 horas com comprimido de liberação imediata e em 3 a 4 horas com comprimido de liberação lenta, determinando concentração sangüínea semelhante à obtida após aplicação intravenosa de mesma dose. O início de efeito ocorre 20 minutos após a administração oral. Pelas vias intravenosa e sublingual, a ação é praticamente imediata. Na forma de liberação controlada, há liberação imediata de cerca de 35% do componente ativo (17,5 mg), sendo o restante liberado de hora em hora, com manutenção de níveis terapêuticos por cerca de 17 horas. O volume de distribuição é de aproximadamente 0,6 litros/kg. Menos de 4% do fármaco encontram-se ligados a proteínas plasmáticas. Distribui-se a células sangüíneas e saliva. Metaboliza-se no fígado por perda do grupo nitro e conjugação com ácido glicurônico, formando metabólitos inativos. Menos de 1% é eliminado como fármaco inalterado. Cerca de 78% de 20 mg em dose única oral excretam-se dentro de 24 horas e 96%, em 120 horas. Somente cerca de 1% do fármaco é eliminado nas fezes. A meia-vida é de 5 horas e a velocidade de depuração é a mesma em jovens adultos saudáveis, insuficientes renais, hepáticos ou cardíacos e idosos.

Prescrição/Cuidados de administração

Via Oral

Comprimido de liberação imediata: 20 mg, duas vezes ao dia, com intervalo mínimo de 8 horas entre as administrações. São horários cabíveis: 7 e 15 horas ou 9 e 17 horas. A dose inicial é de 5-10 mg/dia. Dose máxima: 80 mg/dia

Comprimido de liberação controlada: 30-60 mg/dia, em dose única diária, ao acordar. Pode ser gradativamente aumentada para 120 mg, também em dose única. Dose máxima: 240 mg/dia

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Comprimidos: 20 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mgComprimido sublingual: 5 mg Cápsulas de liberação modificada: 20 mg, 40 mg, 60 mg, 50 mgSolução oral: 40 mg/mLSoluções injetáveis: 5 mg/mL, 10 mg/mL, 20 mg/mL

Disponíveis no exterior:Comprimidos: 10 mg, 20 mg, 40 mgComprimidos sulcados: 10 mg, 20 mg, 40 mgComprimidos de liberação modificada: 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg,

120 mgComprimidos de liberação modificada e sulcados: 30 mg, 60 mgCápsulas de liberação modificada: 25 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como composto branco, cristalino, inodoro, estável no ar e em solução, tem ponto de fusão de aproximadamente 90ºC e rotação óptica de +144º (2% em água, 20ºC). É muito solúvel em água, etanol, metanol, clorofórmio, acetato de

etila e diclorometano. As formulações devem ser mantidas à temperatura ambiente e protegidas de luz e umidade.

NIFEDIPINO

Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves

Mecanismo de ação

Bloqueia a liberação pós-excitação dos íons cálcio (através dos canais lentos) para os músculos cardíaco e vascular liso, por meio da inibição da ativação da ATPase para a contração das miofibrilas. A redução do cálcio intracelular na musculatura cardíaca e nas células musculares lisas de coronárias e vasos periféricos resulta em dilatação de coronárias, artérias e arteríolas periféricas. Exerce pouco efeito na maioria dos leitos venosos, portanto não afeta significativamente a pré-carga cardíaca. Tem potente efeito vasodilatador periférico que resulta em atividade reflexa do simpático, expressa como aumento da freqüência cardíaca.

Atua como tocolítico uterino, inibindo a entrada de cálcio nas células miometriais e, consequëntemente, a contração uterina. Como tocolítico, é o medicamento mais estudado dentre os antagonistas de cálcio.

Indicações

Síndrome de Raynaud. Hipertensão gestacional. Trabalho de parto pré-termo. Dismenorréia.

Contra-indicações

Estenose de aorta avançada, hipersensibilidade a qualquer antagonista dos canais de cálcio, angina instável, crises de angina estável, infarto agudo do miocárdio (dentro de 4 semanas), choque cardiogênico.

Precauções

Exacerbação da angina no início do tratamento. Pacientes com mais de 70 anos podem experimentar efeito hipotensor aumentado. As formas de liberação imediata têm sido associadas a aumento de risco de mortalidade (por qualquer causa) quando comparado a inibidores da ECA, betabloqueadores e outras classes de inibidores dos canais de cálcio. É preciso reduzir dose em insuficiência hepática. Pode modificar a resposta da insulina à glicose, sendo necessários ajustes na terapia por antidiabéticos. O FDA concluiu que o uso sublingual de formas de liberação imediata em emergências hipertensivas não é seguro nem eficaz, portanto não deve ser usado. Está associada a crises agudas de porfiria, portanto não é segura para estes pacientes. Os dados de toxicidade fetal em animais são inconsistentes, geralmente associados a doses supraterapêuticas. Em doses usuais, anormalidades fetais não foram observadas. Classificada como fator de risco C pelo FDA. Não há evidências de que reduza o fluxo sangüíneo placentário ou determine efeitos indesejáveis no feto exposto. É excretada no leite materno, no entanto é considerada compatível com a amamentação pela American Academy of Pediatrics.

Reações adversas

> 10%:

Rubor (10 a 20%).Vertigens e tonturas (10 a 27%). Cefaléia (10 a 23%). Edema periférico (dose dependente; acima de 50%). Fraqueza (10 a 12%). Náusea e pirose (10 a 11%).

DE 1% A 10%:

Hiperplasia gengival ( 10%). Tremores e câimbras ( 2 a 8%). Nervosismo e mudanças de humor ( 2 a 7%). Palpitações ( 2 a 7%). Dispnéia, tosse e respiração ofegante (6%). Congestão nasal e dor de garganta ( 2 a 6%).

Hipotensão transitória (dose dependente 5%). Insuficiência cardíaca congestiva (2%), suores ( 2); dificuldades sexuais ( 2); dermatite ( 2), prurido ( 2), urticária ( 2), visão borrada ( 2), respiração curta ( 2), inflamação (neuromuscular) ( 2), congestão no tórax ( 2), rigidez nas articulações ( 2), flatulência ( 2), constipação ( 2), câimbras ( 2), febre ( 2), calafrios ( 2), distúrbios no sono ( 2), falta de estabilidade ( 2), desequilíbrio ( 2).

< 1%:

Síncope, trombocitopenia, anemia, leucopenia, púrpura, hepatite alérgica, angioedema, depressão, paranóia, cegueira transitória, noctúria, poliúria, zumbido, artrite, dermatite exfoliativa, ginecomastia, mialgia, disfunção da memória, bezoares (forma de liberação prolongada), refluxo, angina isquemia, mioclonia, agranulocitopenia.

Interações medicamentosas

Aumento dos efeitos de nifedipina: amiodarona (bloqueio atrioventricular e redução da freqüência sinusal); betabloqueadores (hipotensão e/ou bradicardia; mais prevalente em pacientes com disfunção ventricular esquerda, arritmia cardíaca e estenose de aorta); fentanil (hipotensão severa); magnésio (exacerbação da hipotensão e bloqueio neuromuscular); mibefradil (bradicardia e hipotensão graves); antiinflamatórios não esteroidais e anticoagulantes orais (aumento do potencial de hemorragia gastrintestinal); cisaprida.

Aumento da concentração plasmática da nifedipina: amprenavir, saquinavir, cimetidina, ciclosporina, delavirdina, diltiazem, fluconazol, itraconazol e cetoconazol, omeprazol, quinupristina/dalfopristina, ritnovanir.

Inibição do metabolismo da nifedipina: contraceptivos orais, nafcilina, rifampicina, etanol. Nifedipina aumenta a ação de blufomedil, digoxina, fenitoína, metformina, tacrolimus. Nifedipina inibe a ação de nortriptilina.

A associação com quinidina resulta na redução da concentração plasmática da mesma e aumento da nifedipina (com aumento da freqüência cardíaca) por provável alteração no metabolismo. A associação com teofilina pode mudar sua concentração plasmática (aumento ou redução), o que pode estar relacionado a competição de ligação às proteínas plasmáticas.

A nifedipina aumenta a meia vida e área sob a curva de vincristina por alteração do seu metabolismo.

Farmacocinética

A absorção oral das cápsulas é de aproximadamente 90%. As formas sublinguais têm sua biodisponibilidade pouco afetada, havendo poucas vantagens de uso devido ao sabor amargo. As cápsulas devem ser administradas com água para um rápido início de ação.

Biodisponibilidade oral: cápsulas - 30 a 60%, comprimidos de liberação modificada - 30 a 60%, comprimidos de liberação prolongada - 30 a 50% com grande diferença individual (29 a 86%).

Os alimentos reduzem o pico plasmático e prolongam a ação quando ocorre administração de cápsulas. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade dos sistemas terapêuticos gastrintestinais, embora possa aumentar a taxa de absorção. Alimentos gordurosos aumentam o pico plasmático de formas de liberação prolongada. O suco de pomelo aumenta em 33% a biodisponibilidade quando comparado com água. A administração retal induz menor pico plasmático em 1 hora (52,4 nanogramas/ml), mas após 8 horas aquele é maior que o da administração oral.

Início da ação:

Cápsula liberação imediata - 20 minutos

Cápsula sublingual de liberação imediata - 1 a 5 minutos

Comprimido de liberação imediata - 30 a 60 minutos

Comprimido liberação prolongada - 30 minutos

Enema - 30 minutos

Duração da ação em dose única:

Solução injetável: 5 a10 minutos

Comprimido de liberação prolongada: 12 horas

Comprimido de liberação imediata: 6 horas

Cápsula sublingual de liberação imediata: 4 a 5 horas

Duração da ação em doses múltiplas:

Cápsula de liberação imediata: 8 horas

Comprimido de liberação prolongada: 24 horas

A infusão contínua alcança níveis plasmáticos de 40 microgramas/litro. A administração de dose única oral leva a pico plasmático de 30 microgramas/mL, entre 6 a 24 horas. Administração de múltiplas doses induz nível plasmático superior a 40 microgramas/litro em 24 horas após a última dose em pacientes idosos e entre 30 e 50 microgramas/litro em pacientes jovens. Liga-se às proteínas plasmáticas (90% a 96%). Ultrapassa a placenta. O sangue do cordão umbilical e o líquido amniótico apresentam concentrações que correspondem a 93% e 53% das do sangue materno, respectivamente. Cerca de 2 a 5 horas após a administração, a razão do sangue umbelical/materno foi de 0,76. O volume de distribuição é de 1,42 a 2,21 litros/kg. É metabolizada pelo fígado pelas enzimas do sistema cotocromo P450 3 A 4. Sofre metabolismo de primeira passagem de 20 a 30 %, sendo nitropiridina e seus análogos os principais metabólitos após a primeira passagem. A parede intestinal contribui para o efeito de primeira passagem, mas este não foi quantificado. Os metabólitos são farmacologicamente inativos. Excreta-se no leite humano. Mais de 90% dos metabólitos inativos são excretados pelo rim durante as primeiras 24 horas.Somente traços de nifedipina não transformada são encontrados na urina. A porcentagem de excreção pelas fezes é de 20% em 4 dias.

A meia vida de eliminação de formas de liberação imediata é de 2 a 2,5 horas, sendo semelhante após a administração via intravenosa e oral. Para formas de liberação prolongada, a meia-vida é de 6 a 11 horas. A nifedipina não é eliminada por hemodiálise e diálise peritonial.

Prescrição / Cuidados de administração

As doses devem ser individualizadas. Doses excessivas podem resultar em hipotensão.

Via oral

Síndrome de Raynaud

10-30 mg, a cada 8 horas.

Hipertensão gestacional

Tratamento crônico: 10 mg, a cada 6 horas. Dose máxima: 120 mg/dia.

Tratamento agudo (hipertensão grave): 10-20 mg, a cada 30 minutos.

Trabalho de parto pré-termo

Dose inicial: 30 mg

Manutenção: 10-20 mg, a cada 6 horas.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no BrasilComprimidos revestidos: 10 mg, 20 mgComprimido sub-lingual: 10 mgCápsula: 10 mg

Disponíveis no ExteriorComprimidos de liberação modificada: 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg, 90

mgCápsulas: 5 mg, 10 mg, 20 mgCápsulas de liberação modificada: 10 mg, 20 mg, 30 mg, 60 mg

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó cristalino, amarelo, inodoro e insípido. Quando exposta à luz do dia e certos comprimentos de onda da luz artificial, converte-se imediatamante em derivado nitrosofenilpiridina. A exposição à luz ultravioleta leva à formação de derivado nitrofenilpiridina. É praticamente insolúvel em água, ligeiramente insolúvel em álcool, solúvel em acetona e clorofórmio. Armazenar em recipientes hermeticamente fechados e protegidos da luz. As soluções são muito sensíveis à luz, devendo ser preparadas de forma extemporânea no escuro ou com luz de comprimento de onda superior a 420 nm e mantidas posteriormente protegidas da luz. As cápsulas gelatinosas moles devem ser estocadas em embalagens resistentes, protegidas da luz e em temperaturas de 15 a 25°C. Os comprimidos de liberação prolongada devem ser estocados em recipientes firmes e em temperaturas menores que 30°C.

NIMODIPINO

Camilla Djenne Buarque Müller

Mecanismo de ação

É antagonista dos canais de cálcio da classe das diidropiridinas. Bloqueia os canais de cálcio, impedindo o influxo de cálcio transmembrana. Ocorre diminuição do cálcio intracelular em músculo liso cardíaco e vascular, inibindo a ativação da ATPase nas miofibrilas de contração. Ocorre dilatação de artérias coronária, periféricas e cerebrais. Nimodipina tem maior efeito sobre artérias do cérebro, provavelmente devido à sua lipofilicidade. Atravessa a barreira hematoencefálica intacta, porém tem maior efeito sobre o fluxo sangüíneo cerebral quando a barreira está rompida.

Indicações

Tratamento o espasmo decorrente de hemorragia subaracnóidea por aneurisma intracraniano congênito roto.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a nimodipina ou a qualquer componente da formulação; infarto agudo do miocárdio; angina instável; crise de angina estável.

Precauções

Evitar cirurgia cardiovascular, pois há aumento de risco de hemorragia e mortalidade. Reajustar doses em casos de diminuição de função hepática e renal ou de redução do fluxo sangüíneo hepático. Pode causar hipotensão quando é infundida intravenosamente ou por via oral. Pode elevar os níveis de LDH, fosfatase alcalina e ALT (raro). A administração deve ser cuidadosa em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, disfunção ventricular esquerda, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva, uso concomitante de betabloqueadores ou digoxina, edema ou aumento da pressão intracraniana em pacientes com tumores cranianos. Não retirar a droga abruptamente, pois pode causar dores torácicas. Pacientes com idade avançada apresentam maior suscetibilidade a constipação e hipotensão. Evitar a ingestão de suco de uva. Categoria de risco para gestação fator C (FDA). Usar durante a gravidez quando extremamente necessário, pois efeitos teratogênicos e embriotóxicos têm sido demonstrados em pequenos animais. Não foram realizados estudos clínicos controlados com mulheres grávidas. É excretada no leite materno chegando a concentrações maiores do que as do plasma. É desaconselhado seu uso na amamentação.

Reações adversas

DE 1% A 10 %:

Hipotensão (1,2 a 8,1%), taquicardia (1%), dor de cabeça (1,2 a 4,1%), diarréia (1,7 a 4,2%), rash (0,6 a 2,4%), desconforto abdominal (2%).

< 1%:

Acne, anemia e trombocitopenia, depressão, coagulação intravascular disseminada, trombose em veias profundas, edema, rubor, faringite, dispnéia, vertigem, prurido, vômitos, petéquias/equimose/vermelhidão/contusão/hematoma, transpiração, hemorragia gastrintestinal, icterícia, hipertensão, hiponatremia, reação de vasoespasmo. ECG anormal, paralisia muscular/dores/inflamação.

Tem sido associada com excessivo risco de sangramento quando usada no pré-operatório em cirurgia de troca da válvula cardíaca. Há um caso relatado de coagulação intravascular disseminada.

Cerca de 0,2% dos pacientes apresenta níveis elevados de alanina aminotransferase e fosfatase alcalina e em 0,4% deles há elevado nível de deidrogenase lática durante administração por via oral.

Interações medicamentosas

Aumento da concentração plasmática da nimodipina: amprenavir, ritonavir, nelfinavir, quinupristina e dalfopristina, devido a inibição da atividade do citocromo P450 3A4 que leva ao aumento dos efeitos e toxicidade da nimodipina. Cimetidina e omeprazol podem aumentar a biodisponibilidade da nimodipina quando usada juntamente com outros bloqueadores de canal de cálcio.

Diminuição da concentração plasmática da nimodipina: fenitoína, fosfofenitoína, fenobarbital e carbamazepina, pois são indutores enzimáticos.

Bloqueadores dos canais de cálcio podem aumentar a ação hipotensora do blufomedil.

O uso concomitante de bloqueadores de canal de cálcio e bloqueadores beta adrenérgicos durante anestesia com fentanil pode resultar em severa hipotensão. Com propranolol e outros betabloqueadores pode levar a efeito depressor na condução A-V. Potencializa o risco de hemorragia gastrintestinal de antiinflamatórios não esteroidais ou anticoagulantes.

Farmacocinética

Por via oral tem biodisponibilidade de 13%, diminuída por alimentos e aumentada por suco de uva. O pico plasmático ocorre em 1 hora. Circula ligada a proteínas (< 95%). Sofre intenso metabolismo no fígado, gerando metabólitos inativos. A eliminação se dá nas fezes e pela urina após quatro dias. A meia vida é de 3 horas, aumentando em presença de déficit de função renal.

Prescrição / Cuidados de administração

Via oral

60 mg, a cada 4 horas, por 21 dias. Iniciar o tratamento após 96 horas da hemorragia subaracnóide.

Ajuste de dose

Pacientes com deficiência hepática devem diminuir a dose para 30 mg.

Formas Farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Comprimido: 30 mgComprimido revestido: 30 mgComprimido de liberação modificada: 90 mgSolução oral: 40 mg/mLSolução injetável: 0,2 mg/mL

Disponíveis no exterior:Comprimido: 30 mgCápsula: 30 mgInjeção: 0,2 mg/mL

Aspectos farmacêuticos

Apresenta estabilidade quando armazenado à temperatura ambiente e protegido da luz. Apresenta incompatibilidade com certos plásticos, incluindo o polivinil cloridrato. Utilizar recipientes de polietileno, polipropileno ou vidro. É insolúvel em água e completamente solúvel em etil acetato. Peso molecular: 418,4.

NITRENDIPINO

Ana Paula Barroso Hofer

Mecanismo de ação

Bloqueador do canal de cálcio diidropiridínico. Inibe o influxo do íon através dos canais de cálcio no músculo liso vascular e cardíaco, resultando em dilatação de artérias e arteríolas periféricas e vasos cerebrais. Com alto grau de seletividade para o músculo liso vascular, diminui a resistência vascular periférica e reduz a pressão sangüínea. Não altera a condução em nódulos sinusal e atrioventricular.

Indicações

Tratamento de hipertensão sistólica isolada.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco ou a outro antagonista do canal de cálcio.

Estenose aórtica avançada.

Precauções

Recomenda-se reduzir dose em idosos, insuficientes hepáticos e hipertensos já tratados com outros anti-hipertensivos. Cautela em insuficiência cardíaca e comprometimento renal. Não há relatos sobre a sua utilização durante a amamentação. Na gravidez, não foram relatados efeitos fetais adversos.

Reações adversas

DE 1% A 10%:

Cefaléia, edema periférico, rubor, palpitações, anorexia, náusea, constipação, dispnéia e tosse.

< 1%:

Poliúria, visão anormal, conjuntivite e diplopia.

FREQÜÊNCIA DESCONHECIDA:

Hipotensão ortostática, hiperplasia gengival, tontura, fadiga e discretas alterações da função hepática.

Interações medicamentosas

Betabloqueadores podem potencializar seus efeitos anti-hipertensivos. Cimetidina diminui seu metabolismo, enquanto rifampicina o aumenta. O uso concomitante com antiinflamatórios não esteroidais ou anticoagulantes orais aumenta o risco de hemorragia gastrintestinal. Pode aumentar a concentração sérica de digoxina.

Farmacocinética

Cerca de 80% da dose oral são absorvidos. Pico plasmático é atingido dentro de 1 a 2 horas e o efeito máximo é manifestado dentro de 4 horas. Liga-se fortemente às proteínas plasmáticas, em torno de 98%. Apresenta volume de distribuição de aproximadamente 6L/kg. Sofre biotransformação hepática por desidrogenação a análogo da piridina, cisão dos grupos éster por hidrólise a ácidos carboxílicos e hidroxilação dos grupos metílicos com conjugação subseqüente na bile. Aproximadamente 80% de uma dose são excretados pela urina e 8% pelas fezes, como metabólitos polares inativos, 96 horas após a administração da dose. Menos de 0,1% é eliminado na forma inalterada pela urina. Sua depuração renal é de 81 a 87 L/hora, e a meia-vida de eliminação varia de 2 a 24 horas.

Prescrição / Cuidados de administração

Via oral

ADULTOS:

20 mg, em dose única ou em 2 tomadas; se necessário, aumentar para 40 mg, divididos em 2 tomadas.

Ajuste de dose

Pacientes com insuficiência hepática e idosos: 5 a 10 mg/dia.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Comprimidos: 10 mg, 20 mg

Disponíveis no exterior:Comprimidos: 10 mg, 20 mg

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó cristalino amarelo. Exibe polimorfismo. Seu peso molecular é de 360,4. Praticamente insolúvel em água, moderadamente solúvel em álcool desidratado e metanol e solúvel em acetato de etila. Deve ser armazenado em recipientes herméticos e protegido da luz. Exposição à luz ultravioleta leva à formação de derivado nitrofenilpiridina. Soluções devem ser preparadas no escuro ou sob luz com comprimento de onda maior que 420 nm, imediatamente antes do uso.

NITROGLICERINA

Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves

Sinonímia

TNG, trinitrato de glicerila, nitroglicerol

Mecanismo de ação

Atua por meio da formação de óxido nítrico, vasodilatador produzido no endotélio vascular. Liga-se a receptores nos miócitos e, conjuntamente com grupos sulfidrílicos, promove síntese de GMP cíclico que determina vasodilatação. Depleção de radicais sulfidrílicos explica a tolerância ao efeito vasodilatador dos nitratos. Venodilatação é mais consistente que vasodilatação arterial. Em território coronariano, atua em artérias de maior calibre e colaterais (vasos de condutância), redistribuindo o fluxo para as zonas isquêmicas. A venodilatação sistêmica diminui a pré-carga (reduzindo a resistência vascular) e o consumo de oxigênio pelo miocárdio, efeito que melhor explica a eficácia de nitratos a longo prazo.

Adicionalmente, relaxa músculos lisos brônquicos, de vias biliares (vesícula biliar, ductos biliares e esfíncter de Oddi), gastrintestinais (incluindo o esôfago), ureterais e uterinos. Causa marcado aumento na excreção urinária de ácido vanilmandélico e catecolaminas, provavelmente secundário à resposta adrenérgica compensatória do efeito hipotensor.

Indicações

Tratamento e prevenção de angina pectoris. Controle da pressão sanguínea em hipertensão perioperatória e pós-cirúrgica imediata. Insuficiência cardíaca congestiva associada a infarto agudo do miocárdio. Hipertensão pulmonar. Emergências hipertensivas (principalmente quando associadas a complicações

coronárias). Manejo da vasoconstrição coronária secundária à superdosagem de cocaína. Manejo da dor em espasmo esofágico difuso sem refluxo gastroesofágico.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a nitroglicerina, tamponamento pericárdico, cardiomiopatia restritiva, pericardite constritiva, alergia ao adesivo (via transdérmica), hipovolemia não corrigida (via intravenosa). Associação com sildenafil.

Precauções

As formas transdérmicas não são indicadas para alívio imediato de angina. Não se usam formas de liberação prolongada em pacientes com hipermobilidade gastrintestinal ou síndrome de má absorção. Cautela em insuficiência hepática, insuficiência cardíaca congestiva, infarto agudo do miocárdio, uso de diuréticos (pela depleção de fluidos) ou hipotensão (pressão sistólica abaixo de 90 mmHg).

As apresentações para uso intravenoso variam de concentração e volume, exigindo muita atenção no momento da preparação. Os nitratos podem interferir com a reação colorimétrica de Zlatkis-Zak, causando falso resultado de redução do colesterol plasmático. Devido ao propilenoglicol da solução intravenosa, pode haver falsos resultados na dosagem de triglicerídeos. Categoria de risco gestacional C (FDA).

Reações adversas

Via transdérmica

>10%:

Cefaléia (adesivo - 63%, spray - 50%)

DE 1% A 10%:

Hipotensão (4%), aumento na angina (2%), tonturas (6%), síncope (4%).

< 1%:

Reações alérgicas, irritação no local de aplicação (adesivo), erupção cutânea, vertigem, fraqueza, nervosismo, palidez, sudorese, colapso, dermatite exfoliativa, tonturas, palpitações, meta-hemoglobinemia (rara, em superdosagem).

 

Vias sublingual e intravenosa:

REAÇÕES ADVERSAS SEM RELATO DE INCIDÊNCIA:

Hipotensão (não freqüente), hipotensão postural, angina progressiva (incomum), hipertensão rebote (incomum), palidez, colapso cardiovascular, taquicardia, choque, vermelhidão, edema periférico. Cefaléia (mais comum), tonturas (relacionadas a mudanças na pressão), síncope (incomum), nervosismo, náusea, vômito, xerostomia, incontinência fecal, incontinência urinária, fraqueza, visão borrada, suor frio, meta-hemoglobinemia (rara).

Interações medicamentosas

Aumento de efeitos: etanol, sildenafil, bloqueadores dos canais de cálcio, betabloqueadores e fenotiazinas (potencializam o efeito hipotensor).

Redução de efeitos: alcalóides do ergot, disopiramida (reduz a dissolução de comprimidos sublinguais).

Reduz o efeito de alteplase. O efeito de heparina pode ser diminuído por nitroglicerina intravenosa.

Farmacocinética

Não é usada por via oral devido ao metabolismo de primeira passagem. A biodisponibilidade oral é menor que 1%; a sublingual é de 38%; e a transdérmica, de 72%.

O início e a duração de efeito das várias formas farmacêuticas de nitroglicerina podem ser vistos no quadro abaixo.

Forma farmacêutica/ Via Início de efeito Duração de efeito

Efeito antianginoso

Comprimido de liberação prolongada/Bucal 2 – 3 min 3 – 5 horas

Comprimido / sublingual 2 min Acima de 30 min

Pomada / transdérmica 30 min 3 horas

Comprimido de liberação prolongada/Oral 1 hora Acima de 12 horas

Efeito hemodinâmico

Comprimido de liberação prolongada/Bucal 2 min Acima de 3 horas

Comprimido/ sublingual 2 min Acima de 30 min

Pomada/ transdérmica Em 1 hora 3 - 6 horas

 

Outros dados farmacocinéticos podem ser vistos no quadro abaixo.

Forma Farmacêutica Início do efeito Pico do efeito Duração

Comprimido sublingual 1 – 3 min 4 – 8 min 30 – 60 min

Spray bucal 2 min 4 – 10 min 30 – 60 min

Comprimido bucal 2 – 5 min 4 – 10 min 2 horas

Comprimido de liberação prolongada

20 – 45 min 45 – 120 min 4 – 8 horas

Pomada 15 – 60 min 30 – 120 min 2 – 12 horas

Adhesivo transdérmico 40 – 60 min 60 – 180 min 18 – 24 horas

Solução intravenosa imediato imediato 3 – 5 min

 

O volume de distribuição é 3,3 litros/kg. É desconhecida a distribuição para o leite materno. Na concentração plasmática de 50 – 500 nanogramas/mL, liga-se em 60% às proteínas plasmáticas. As concentrações terapêuticas situam-se entre 1,2 e 11 nanogramas/mL. A meia vida plasmática é de aproximadamente 1 a 4 minutos. Metaboliza-se, originando 1,3 – gliceril dinitrato, 1,2 – gliceril dinitrato e gliceril mononitrato. Os metabólitos dinitrato são metabolizados a mononitrato, finalmente

transformado em glicerol e dióxido de carbono. A excreção urinária é inferior a 1%. Em hemodiálise e diálise peritonial, não é necessário suplementar dose.

Prescrição / Cuidados de administração

Ocorre desenvolvimento de tolerância hemodinâmica e antianginosa em 24 a 48 horas de administração contínua.

Via intravenosa

Hipertensão pulmonar

CRIANÇAS:

0,25 – 0,5 micrograma/kg/minuto, em infusão intravenosa contínua, aumentando a velocidade até obter o efeito desejado. Dose máxima: 5 microgramas/kg/minuto.

Angina

ADULTOS:

5 microgramas/minuto, aumentando em 5 microgramas a cada 3 – 5 minutos, até atingir 20 microgramas/minuto.

Não existe uma dose ótima fixada, os parâmetros fisiológicos devem ser continuamente monitorados (pressão sangüínea, freqüência cardíaca) para alcançar a dose correta.

Hipertensão

ADULTOS:

100 microgramas/minuto, em infusão contínua.

Infarto agudo do miocárdio

ADULTOS:

12,5 a 25 microgramas, seguidos de infusão contínua de 10 a 20 microgramas/minuto, aumentando em 5 a 10 microgramas a intervalos de 5 a 10 minutos, de acordo com a resposta clínica e hemodinâmica. Ocasionalmente o uso pode ser prolongado por mais de 48 horas, em pacientes com angina recorrente e congestão pulmonar persistente. Em pacientes com infarto complicado ou extenso a administração oral pode substituir a intravenosa.

Via bucal

Angina

ADULTOS:

1 mg, a cada 3 – 5 horas enquanto acordado.

Via oral

Angina

ADULTOS:

2,5 – 9 mg, 2-4 vezes ao dia.

Via transdérmica

Angina

ADULTOS:

0,2 a 0,4 mg/hora; evoluir para doses de 0,4 – 0,8 mg/hora, a cada 12 – 14 horas. Manter intervalo noturno para minorar tolerância.

Via sublingual

Angina

ADULTOS:

0,2 – 0,6 mg a cada 5 minutos, até um máximo de 3 doses em 15 minutos; pode ser usado profilaticamente, 5 – 10 minutos antes de atividades que possam provocar crises.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Cápsula: 2,5 mgAdesivos transdérmicos: 18 mg, 22,4 mg, 25 mg, 36 mg, 44,8 mg, 50 mgDiscos adesivos: 16 mg, 32 mgAerosol: 0,4 mg/dose Soluções injetáveis: 1 mg/mL, 5 mg/mL

Disponíveis no exterior:Comprimidos de liberação modificada: 1 mg, 2 mg, 2,6 mg, 3 mg, 6,5 mg, 9 mgComprimidos sublinguais: 0,3 mg, 0,4 mg, 0,6 mgCápsulas de liberação modificada: 2,5 mg; 6,5 mg; 9 mg; 13 mgAerosol translingual: 0,4 mg/dose Sistema transdérmico: 0,1mg/h, 0,2mg/h, 0,3mg/h, 0,4mg/h, 0,6mg/h, 0,8mg/h Pomada: 20 mg/gSoluções injetáveis: 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg Injetáveis: 0,5 mg/mL, 0,8 mg mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como óleo branco a amarelo pálido, moderadamente volátil, denso, inflamável, com sabor doce e provoca sensação de queimação sob a língua. Na forma pura (sem carreador inerte), a nitroglicerina é explosiva, devendo ser manuseada com cautela. Na forma não diluída, é levemente solúvel em água e solúvel em álcool. Na forma diluída (contendo cerca de 10% de nitroglicerina), apresenta-se com lactose, glicose, propilenoglicol, álcool ou outro excipiente inerte adequado. A nitroglicerina diluída com lactose apresenta-se como pó branco e sem odor. Quando diluída com álcool ou propilenoglicol, apresenta-se como líquido límpido, incolor ou amarelo pálido.

As apresentações comerciais devem ser dispensadas preferencialmente em embalagens de vidro (comprimidos, cápsulas, solução injetável). Devem ser armazenadas entre 15 – 30ºC, ao abrigo de umidade, ar e luz. As soluções

concentradas não devem ser congeladas. As formas sólidas orais não devem ser fracionadas, principalmente as sublinguais e as de liberação controlada. As embalagens de formas sólidas devem ser adequadamente fechadas após o uso, para evitar a perda

A forma concentrada para injeção é uma solução estéril preparada a partir de nitroglicerina diluída com álcool, propilenoglicol e água para injeção; apresentando pH 3 – 6,5.

Quando a nitroglicerina é administrada por via intravenosa, a ampola deve ser diluída em glicose 5% ou cloreto de sódio 0,9% antes da administração. Devido à adsorção pelo PVC (cloreto de polivinila), devem-se usar recipientes de polietileno, polipropileno ou vidro para a diluição. Quando forem usados equipos de PVC para a administração (equipos convencionais), a concentração deve ser um pouco maior (devido à perda por adsorção na extensão do equipo). O uso de filtros nos sistemas de infusão deve ser evitado.

As soluções diluídas em recipientes adequados não perdem atividade pela exposição à luz e são estáveis por 48 horas em temperatura ambiente e por 7 dias sob refrigeração. Quando a solução concentrada (5 mg/mL) é reembalada em seringas de vidro ou polipropileno, permanece estável por 23 horas, a 25 °C e protegida da luz.

Nitroglicerina não deve ser misturada com outros fármacos ou sangue, pois pode provocar pseudoaglutinação e hemólise. Ocorre hidrólise da nitroglicerina em valores de pH mais altos que os especificados anteriormente.

NITROPRUSSETO DE SÓDIO

Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves

Sinonímia

Nitroferricianato de sódio diiidratado, nitroprussiato de sódio.

Mecanismo de ação

É vasodilatador de ação direta. Exerce sua ação sobre circulação venosa e arterial. É mais ativo nas veias que nas artérias, mas é menos seletivo que nitroglicerina. A ação vasodilatadora decorre do grupo nitroso na molécula. A dilatação venosa periférica diminui o retorno venoso para o coração, diminuindo a pressão ventricular esquerda e a pré-carga. O relaxamento arteriolar reduz a resistência vascular sistêmica, a pressão arterial sistólica e a pós-carga. Também dilata as coronárias. Causa leve aumento reflexo da freqüência cardíaca, redução moderada no débito cardíaco, na resistência periférica total, no índice e no esvaziamento. O fluxo renal e as taxas de filtração glomerular são mantidos, enquanto a atividade da renina plasmática aumenta. A atividade relaxante vascular independe do influxo de cálcio. O nitruprussiato de sódio pode interferir na ativação intracelular do cálcio, causando redução no efluxo de cálcio. Também aumenta a afinidade ou o número de sítios de ligação de cálcio sensíveis a norepinefrina, na membrana celular.

Indicações

Insuficiência cardíaca congestiva. Hipertensão maligna. Emergência hipertensiva. Hipotensão controlada em cirurgia para evitar hemorragia.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco. Depressão da perfusão cerebral. Coartação da aorta. Defeito do septo ventricular. Shunt arteriovenoso.

Precauções

Em hipotensão excessiva, considerar posicionamento em Trendelenburg. Moniitorar continuamente sinais vitais. Cuidados na administração (infusão intravenosa através de bomba de infusão, com equipo protegido da luz, sem outros fármacos concomitantes). Cautela em insuficiência cardíaca aguda associada com redução da resistência vascular periférica ( ex. sepsis endotóxica), envenenamento por cianeto, deficiência hepática grave, possível deficiência de metabolismo de cianeto a tiocianato, insuficiência renal, metaemoglobinemia hereditária, deficiência de NADH-metaemoglobina redutase, hipovolemia ou anemia pré-existentes e hipotireoidismo. A concentração plasmática de tiocianato deve ser monitorada se o paciente usar por mais de 3 dias. As concentrações do tiocianato não refletem a toxicidade por cianeto cujos níveis também devem ser monitorados. Monitorar o equilíbrio ácido-base. Evitar o extravasamento da solução durante a administração. A terapia não deve ser interrompida abruptamente devido ao risco de reação rebote. Taquifilaxia pode ocorrer em pacientes com alta concentração plasmática de cianeto, sem acidose. Pacientes idosos podem ser mais sensíveis aos efeitos hipotensores. Fator de risco na gravidez C (FDA). Não há dados conclusivos quanto à excreção pelo leite materno. Indica-se suspensão da amamentação.

Reações adversas

DE 1% A 10%:

Resposta hipotensora excessiva, palpitações, dor substernal, desorientação, psicose, cefaléia, supressão da tireóide, náuseas, vômitos, espasmos musculares, hipóxia, suores, toxicidade por tiocianato, zumbido, nervosismo, fraqueza.

Interações medicamentosas

Aumento da hipotensão: bloqueadores ganglionares, agentes inotrópicos negativos, anestésicos gerais (halotano, enflurano). Ocorre prolongamento da atividade fibrinolítica da alteplase, podendo ser responsável por tendência aumentada de sangramentos.

Farmacocinética

Após a administração intravenosa, a resposta ocorre em 30 a 60 segundos. O pico de efeito se dá em 1 a 2 minutos. A duração de efeito após dose única é de 1 a 10 minutos. Com a suspensão da administração, rapidamente a pressão arterial

retorna aos níveis prévios. Devido ao rápido metabolismo na presença de hemácias, os níveis plasmáticos de nitroprussiato de sódio não podem ser determinados. O íon ferro na molécula do nitroprussiato reage rapidamente com sulfidrilas nas hemácias, liberando cianeto que é metabolizado no fígado a tiocianato (inativo) pela enzima rodonase. Não é conhecida a excreção pelo leite materno. O tiocianato é 100% excretado pela urina com meia-vida de 3 a 4 dias em pacientes com função renal normal e mais prolongada em insuficiência renal. Meia-vida de eliminação do nitroprussiato e do tiocianato é de 3 a 4 minutos, sendo prolongada na insuficiência renal. Pode ser eliminado por hemodiálise e diálise peritonial.

Prescrição / Cuidados de administração

Via Intravenosa

Hipertensão pulmonar

ADULTOS:

Inicialmente: 0,3-0,5 micrograma/kg/min; aumentar em 0,5 micrograma/kg/min e titular até o efeito hemodinâmico desejado ou até a ocorrência de náusea ou cefaléia. Dose usual: 3 microgramas/kg/min. Dose máxima: 5 microgramas/kg/min.

Doses menores podem ser necessárias em pacientes recebendo outros hipotensores e pacientes geriátricos. Não há ajuste de dose específico para insuficiência renal e hepática e em pacientes geriátricos, embora nestes casos o monitoramento deva ser mais rigoroso.

CRIANÇAS:

Inicialmente: 1 micrograma/kg/min, em infusão contínua; aumentar em 1 micrograma/kg/min a intervalos de 20 a 60 minutos; titular a resposta desejada. Dose usual: 3 microgramas/kg/min. Dose máxima: 5 microgramas/kg/min.

O liofilizado (50 mg) deve ser reconstituído com 2 a 3 mL de glicose 5% ou água estéril (a água com conservantes acelera a decomposição). A administração deve ser feita somente sob infusão, nunca por injeção direta. Diluir a solução reconstituída em 250 a 1000 mL de glicose 5% (conforme a concentração desejada). Administrar com bomba de infusão para controlar a precisão do fluxo. Proteger frasco e equipo da luz.

Formas farmacêuticas

Disponível no BrasilPó liofilizado para injeção: 50 mg

Disponíveis no ExteriorPó liofilizado para injeção: 50 mg Solução injetável: 10 mg/mL, 25 mg/mL

Aspectos farmacêuticos

Pó ou cristais marrom avermelhados, praticamente inodoro. Facilmente solúvel em água, levemente solúvel em álcool e clorofórmio, insolúvel em benzeno. Deve ser protegido de luz e ar.

A solução decompõe-se quando exposta à luz e deve ser protegida durante a infusão (uso de papel alumínio ou equipos para soluções fotossensíveis). Reage em minutos com substâncias orgânicas e inorgânicas, formando produtos coloridos (azuis, vermelhos ou verdes). Solução alterada deve ser desprezada. O pH das soluções em glicose 5% é de 3,5 a 6. A osmolalidade da solução 25 mg/mL em água para injeção é de 214 mOsm/kg.

O liofilizado deve ser protegido da luz e conservado à temperatura ambiente. As soluções não devem ser congeladas. As soluções reconstituídas e diluídas são estáveis por 24 horas, quando protegidas de luz e calor excessivo.

Compatível com solução fisiológica, glicose 5% e solução de Ringer com lactato. Incompatível com cefalotina, dobutamina, dopamina, haloperidol, levofloxacina, lidocaína, heparina, nitroglicerina, cloreto de potássio.

PRAVASTATINA

Milena Oliveira Bittencourt

Sinonímia

Eptastatina; Betaidroxicompactina.

Mecanismo de ação

É um anti-hiperlipidêmico, inibidor competitivo da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase, enzima que catalisa a etapa limitante da síntese do colesterol - conversão da HMG-CoA ao mevalonato. É metabólito da mevinolina. Reduz colesterol LDL, apolipoproteína B (complexo transportador de membrana para colesterol LDL) e triglicerídeos e aumenta colesterol HDL. A redução na síntese hepática de colesterol resulta em aumento compensatório da expressão dos receptores de alta afinidade para LDL nas membranas nos hepatócitos e estimulação do catabolismo do LDL. Também pode haver redução na produção de LDL pela inibição da síntese hepática do VLDL (lipoproteína de densidade muito baixa), o precursor do LDL.

Na arterosclerose, pravastatina diminui a síntese de colesterol dentro dos macrófagos, o que pode reduzir a ativação dos macrófagos e a ruptura das placas.

Pode inibir os efeitos deletérios do fator de crescimento derivado de plaquetas pela inibição da síntese de DNA. Isso reduz a migração e a proliferação de macrófagos, células do músculo liso e fibroblastos dentro dos vasos sangüíneos, com subseqüente formação de placas.

Também pode agir como agente antitrombótico como evidenciado pelas diminuições no complexo trombina-antitrombina III, fibrinopeptídeo A, trombomodulina e inibidor I do ativador de plasminogênio, os quais contribuem para a hipercoagulabilidade.

A pravastatina também bloqueia a síntese de metabólitos não esteroidais necessários a proliferação e sobrevivência de células normais. Estudos clínicos são necessários para determinar a utilidade dos efeitos antiproliferativos da pravastatina na prevenção da restenose pós-angioplastia.

Reduções nas medições de colesterol esperadas: colesterol total (16% a 25%), colesterol LDL (22% a 34%) e triglicerídeos (11% a 24%). O colesterol HDL aumenta de 7% a 12%.

Indicações

Hipercolesterolemia primária (tipos IIa e IIb de Fredrickson); dislipidemia mista (disbetalipoproteinemia tipo III de Fredrickson e hipertrigliceridemia tipo IV de Fredrickson); prevenção primária e secundária de cardiopatia isquêmica (reduz risco de infarto do miocárdio, de novos procedimentos de revascularização de miocárdio, de acidentes vasculares encefálicos).

Usar a pravastatina em adição a dieta restrita em gordura saturada e colesterol quando a dieta e outras terapias não farmacológicas sozinhas não produzirem resposta adequada.

Contra-indicações

Doença hepática ativa; elevação persistente e inexplicada das transaminases séricas; hipersensibilidade a pravastatina ou a algum componente do produto; gravidez e lactação.

Precauções

Segurança e eficácia em indivíduos menores de 18 anos não foram estabelecidas. Atualmente, seu uso não é recomendado nestes pacientes. Recomenda-se reajuste de dose em caso de insuficiências hepática e/ou renal. Antes de iniciar o tratamento, excluir as causas secundárias da hipercolesterolemia, como diabete melito fracamente controlado, hipotireoidismo, síndrome nefrótica, desproteinemias, doença hepática obstrutiva, terapia com outros medicamentos, alcoolismo. Realizar perfil lipídico, medindo colesterol total, LDL, HDL e triglicerídeos. Recomenda-se iniciar a terapia quando o colesterol LDL chegar a 190 mg/dL na ausência de outros fatores de risco para doença cardíaca coronariana ou 160 mg/dL em pacientes com dois ou mais fatores de risco. O tratamento deve ser acompanhado por dieta restritiva de colesterol e gordura saturada, redução de peso em pacientes obesos e exercícios. Após 4 semanas de tratamento, avaliar as concentrações séricas de lipídios e ajustar a dosagem com base na resposta do paciente e nos protocolos de tratamento.

Usar com cautela quando há consumo de altas quantidades de álcool e histórico de doença hepática. Monitorar o paciente quanto a sinais e sintomas de miopatia ou rabdmiólise, como dor, flacidez ou fraqueza muscular. Monitorar os níveis de CPK, e descontinuar o uso aqueles aumentarem 10 vezes o limite normal superior, ou se miopatia ou rabdomiólise forem suspeitadas ou diagnosticadas.

Recomenda-se interromper o tratamento 4 a 7 dias antes de cirurgia de grande porte. Realizar testes de função hepática antes de iniciar o tratamento, a cada 6 semanas nos primeiros 3 meses de terapia e após a cada 6 mees, a menos que seja indicado antes por sinais e sintomas sugestivos de hepatotoxicidade. Descontinuar o medicamento se transaminase séricas excederem 3 vezes o limite normal superior. Anormalidades nos testes laboratoriais: fosfatase alcalina e bilirrubina, gama-glutamil transpeptidase; anormalidades nos testes de função tireoidiana.

A pravastatina é excretada em pequenas quantidades no leite materno. Não usar durante a amamentação devido ao potencial de sérios efeitos adversos aos lactantes. A segurança em mulheres grávidas não foi estabelecida. Mal-formações esqueléticas ocorreram em animais. Se a paciente ficar grávida durante o tratamento, descontinuar o medicamento imediatamente e informar a paciente sobre o perigo potencial ao feto. Categoria de risco para a gestação X (FDA).

Reações adversas

DE 1% A 10%:

Cefaléia (1,7% a 6,2%); tontura (1% a 3,3%); náusea/vômito (7,3%); diarréia (6,2%); dor/espasmo abdominal (5,4%); constipação (4%); flatulência (3,3%); pirose (2,9%); dor localizada (10%); mialgia (2,7%); sintomas semelhantes a resfriado (7%); rinite (4%); tosse (2,6%); dor no peito (3,7%); erupção/prurido (4%); fadiga (3,8%); gripe (2,4%); anormalidade urinária (2,4%).

< 1%:

Dor no peito (0,1%), transaminases séricas elevadas (1,0%); fraqueza; neuropatia; miopatia. Redução dos níveis de ubiquinona; impotência; miosite; diabete melito; fotossensibilidade (fotoalergia ou fototoxicidade); leucopenia (rara); rabdomiólise (rara); reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema e anafilaxia (rara); depressão (4 relatos); insuficiência renal aguda (1 relato); hepatite colestásica (1 relato); dermatite liquenóide (1 relato); porfiria cutanea tarda (1 relato).

Interações medicamentosas

Administração concomitante de fibratos, niacina, ciclosporina ou eritromicina pode aumentar o risco de miopatia.

Se houver uso concomitante de genfibrozila ou niacina, alguns médicos recomendam a determinação da CPK a cada 2 a 3 meses durante o período inicial quando as doses estiverem sendo ajustadas, e a cada 3 a 4 meses depois que o regime desejado for estabelecido.

Aumentam o efeito da pravastatina: Inibidores do CYP450 3A4 (amprenavir, ciclosporina, eritromicina, mibefradil, nefazodona, quinupristina/dalfopristina, itraconazol, cetoconazol); fibratos (bezafibrato, ciprofibrato, fenofibrato, genfibrozila) (diminuem a excreção urinária e a ligação a proteína) e niacina aumentam o risco de miopatia e rabdomiólise: Orlistat (aumenta a absorção devido à inibição induzida pelo orlistat da absorção de gordura).

Diminuem o efeito da pravastatina: Seqüestrantes do ácido biliar (colestiramina, colestipol) (diminuem a biodisponibilidade em cerca de 40% a 50%).

O uso concomitante de fluindiona pode aumentar a razão normalizada internacional (INR) possivelmente devido à competição pelo metabolismo hepático.

Farmacocinética

É rapidamente absorvida. A absorção é de 34% e a biodisponibilidade, de 17%. A baixa biodisponibilidade é devido à absorção incompleta e ao metabolismo de primeira passagem. Os alimentos reduzem a biodisponibilidade sistêmica, mas os efeitos redutores de lipídios permanecem inalterados. Atinge pico plasmático em 1 a

1,5 horas. Ligação a proteínas é de 43% a 55%. Volume de distribuição é igual a 0,46 L/kg. Não penetra no fluido cerebroespinhal. É extensivamente metabolizada no fígado, originando metabólitos inativos (isômero 3-alfa-hidróxido, 3-alfa,5-beta,6-beta triidróxido). A meia-vida de eliminação é de 2,6 a 3,2 horas. Pravastatina e seus metabólitos são excretados na urina (8% como droga inalterada) e nas fezes (70%). A resposta inicial na hipercolesterolemia surge em 2 semanas. O efeito máximo é observado em 4 semanas.

Prescrição / Cuidados de administração

Via oral

Pode ser ingerida às refeições ou longe delas.

Hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista

Dose inicial: 10-20 mg/dia, ao deitar. Dose usual: 10-40 mg/dia, ao deitar. Dose máxima: 40 mg/dia. Ajustar a dose a intervalos de 4 semanas ou mais.

Prevenção primária e secundária de cardiopatia isquêmica coronariana

40 mg/dia à noite.

Ajuste de dose

Pacientes com doença renal ou hepática significativa devem iniciar o tratamento com 10 mg/dia ao deitar, assim como os pacientes idosos. Nestes, doses de manutenção de 20 mg/dia ou menos são normalmente eficazes.

Forma farmacêutica

Disponíveis no Brasil:Pravastatina sódica

Comprimidos: 10 mg, 20 mg, 40 mgDisponíveis no exterior:

Pravastatina sódicaComprimidos: 10 mg, 20 mg, 40 mg

Aspectos farmacêuticos

É administrada na forma ativa (ácido aberto) como sal de sódio. Apresenta-se como pó inodoro, branco, fino ou cristalino. Seu peso molecular é 446,52. É composto hidrofílico relativamente polar com coeficiente de partição (água/octanol) de 0,59 em pH de 7,0. É solúvel em metanol e água (>300 mg/mL), levemente solúvel em isopropanol e praticamente insolúvel em acetona, acetonitrila, clorofórmio e éter. Não armazenar em temperaturas acima de 40°C, preferencialmente entre 15 e 30°C, em recipiente bem fechado. Proteger contra umidade e luz.

Os ingredientes inativos incluem: croscarmelose sódica, lactose, óxido de magnésio, estearato de magnésio, celulose microcristalina e povidona.

PRAZOSINA

Christiane dos Santos Teixeira

Sinonímia

Furazosina.

Mecanismo de ação

É derivado quinazolínico que bloqueia competitivamente adreno-receptores alfa pós-sinápticos, induzindo vasodilatação de veias e arteríolas, com diminuição da resistência vascular periférica e queda da pressão arterial. A ação anti-hipertensiva não se acompanha de taquicardia reflexa, ao contrário dos bloqueadores alfa-adrenérgicos não seletivos.

Indicações

Tratamento de hipertensão arterial essencial (primária) e secundária de variada etiologia. Fenômeno e doença de Raynaud. Hiperplasia prostática bengina.

Contra-indicações

Hipersensibilidade conhecida às quinazolinas. Não recomendado para insuficiência cardíaca congestiva devido à obstrução mecânica (ex: estenose aórtica).

Precauções

Determina acentuada hipotensão na primeira dose, devendo ser administrada em decúbito para evitar síncope. Cuidado com pacientes que recebem beta-bloqueadores, diuréticos ou fazem restrição dietética de sódio. Evitar primeira dose superior a 1mg. Evitar rápido incremento de doses. Evitar uso de álcool. Cautela em insuficiência renal grave. Categoria de risco C para gravidez (FDA). Cautela em nutrizes. A segurança e a eficácia não estão ainda estabelecidos em pacientes pediátricos.

Reações adversas

> 10% :

Tonturas (10,3%).

DE 1% A 10%:

Cefaléia (7,8%), fraqueza (6,5%), vertigem, depressão, nervosismo, palpitações (5,3%), edema, síncope (1%), xerostomia, náuseas (4,9%), vômitos, diarréia, constipação, rash cutâneo (1 a 4%), dispnéia, congestão nasal, epistaxe.

< 1% :

Alucinações, parestesias, prurido, alopécia, incontinência urinária, impotência, priapismo, pancreatite, desconforto abdominal, retinopatia, catarata, angina, bradicardia.

Interações medicamentosas

Diminuição de efeito: analgésicos-antitérmicos e antiinflamatórios.

Aumento de efeito: diurético ou outro anti-hipertensivo, especialmente beta-bloqueadores. Verapamil aumenta os níveis séricos de prazosina.

Farmacocinética

É bem absorvida após administração oral e apresenta biodisponibilidade de cerca de 43 a 82%. O início de efeito ocorre em 2 horas. Em geral, concentrações plasmáticas máximas são atingidas em 2 a 4 horas. Tem duração de 10 a 24 horas. Circula ligado a proteínas plasmáticas (principalmente 1 glicoproteína ácida) em cerca de 95%. O volume de distribuição é de 0,5 l/kg. Metaboliza-se no fígado. Apenas 6-10% são excretados pelos rins em forma inalterada. A meia-vida plasmática é de cerca de 2 a 4 horas.

Prescrição/Cuidados de administração

Via oral

Hipertensão

ADULTOS:

1 mg, a cada 8 ou a cada 12 horas

Dose máxima: 20 mg por dia.

CRIANÇAS:

5 microgramas/kg/dose, a cada 6 horas; aumentar gradualmente a dose até 25 microgramas/kg/dose, a cada 6 horas.

Doença de Raynaud

0,5-3 mg, duas vezes ao dia.

Hipertrofia benigna de próstata

2 mg, duas vezes ao dia.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Cloridrato de prazosina

Comprimidos: 1 mg, 2 mg, 5 mgCápsulas: 1 mg, 2 mg, 4 mg

Disponíveis no exterior:Cloridrato de prazosina

Comprimidos: 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mgComprimidos sulcados: 1 mg, 2 mgCápsulas: 1 mg, 2 mg, 5 mg

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó de coloração branca a parda, levemente solúvel em água e metanol, muito levemente solúvel em álcool, praticamente insolúvel em clorofórmio e acetona. Tem peso molecular de 419,87.

As embalagens devem ser protegidas do calor excessivo (temperatura superior a 40ºC) e da umidade.

PROCAINAMIDA

Lenita Wannmacher

Mecanismo de ação

É antiarrítmico de classe I-A que deprime a fase zero do potencial de ação, por diminuição do influxo de sódio durante a despolarização. Também reduz o efluxo de potássio na repolarização e o transporte transmembrana de cálcio. Com isso diminui a excitabilidade miocárdica e a velocidade de condução. Prolonga a repolarização.

Indicações

Tratamento e prevenção de recorrência de taquicardia ventricular, extra-sístoles, taquicardia atrial paroxística, fibrilação atrial.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco e procaína. Bloqueio atrioventricular de segundo e terceiro graus, distúrbios de condução intraventricular. Administração conjunta de ritonavir ou esparfloxacino. Torsades de pointes. Lúpus eritematoso sistêmico.

Precauções

Cautela com efeitos pró-arrítmicos, tendo sido descrita morte súbita e agravamento de arritmias. Reduzir dosagem em insuficiência hepática, idosos, insuficiência renal e insuficiência cardíaca congestiva, porque há reduzida eliminação, tornando maior a meia-vida do fármaco. Pode induzir LES com uso prolongado. Cautela em idosos e lactantes. Categoria de risco gestacional C (FDA).

Reações adversas

DE 1% A 10%:

Rash cutâneo, náusea, vômito, diarréia (3 a 4%), distúrbio do gosto.

< 1%:

Efeito pró-arrítmico, hipotensão, tonturas, confusão, alucinações, desorientação, febre, torsades de pointes, agranulocitose, angioedema, artralgia, mialgia, polineuropatia, síndrome similar ao lúpus eritematoso sistêmico.

Interações medicamentosas

Aumento de efeitos: cimetidina, ofloxacina, amiodarona, sotalol, esparfloxacina, trimetoprima.

Aumenta o bloqueio de antagonistas neuromusculares periféricos.

Farmacocinética

É rapidamente absorvida, atingindo pico plasmático em 60-90 e 15-60 minutos, respectivamente, após administração oral e intramuscular. A injeção intravenosa determina efeito imediato. Tem biodisponibilidade oral de 75-95%. Liga-se pouco a proteínas plasmáticas (15-20%). O volume de distribuição é 2 litros/kg em adultos e de 2,2 litros/kg em crianças. Cerca de metade da dose excreta-se em forma ativa pelo rim e a outra metade sofre acetilação hepática, originando o metabólito ativo N-acetilprocainamida (NAPA). As doses devem ser reduzidas em pacientes com insuficiência renal (devido à diminuição da depuração) e insuficiência cardíaca (pela redução da depuração e volume de distribuição). A meia vida é de 2,5-4,7 horas (adulto) e 1,7 horas (criança).

Prescrição / Cuidados de administração

Via oral

ADULTOS:

200-250 mg, a cada 3-6 horas

CRIANÇAS:

15-50 mg/kg/dia, fracionados a cada 3-6 horas.

Via intravenosa

ADULTOS:

Dose de ataque: 15-18 mg/kg, administrado em infusão durante 25-30 minutos. Repetir a cada 5 minutos, até a dose total de 1 g.

Dose de manutenção: 1-6 mg/min, em infusão contínua.

CRIANÇAS:

Dose de ataque: 3-6 mg/kg/dose, diluídos e administrados lentamente (5 min), repetidos a cada 5-10 minutos. Máximo de 100 mg/dose.

Dose de manutenção: 20-80 microgramas/kg/minuto, em infusão contínua com bomba. Não exceder 2 g/24 horas.

Via intramuscular

ADULTOS:

500-1000 mg, a cada 3-6 horas, até que a via oral possa ser iniciada.

CRIANÇAS:

50 mg/kg/dia, fracionados a cada 3-6 horas, até que a via oral possa ser iniciada.

Formas farmacêuticas

Disponível no Brasil:Cloridrato de procainamida:

Comprimido: 300 mgDisponíveis no exterior:

Cloridrato de procainamida:Comprimidos: 250 mg, 375 mg, 500 mgComprimido sulcado: 250 mgComprimidos de liberação modificada: 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mgCápsulas: 250 mg, 375 mg, 500 mgInjetáveis: 100 mg/mL, 500 mg/mL

Aspectos farmacêuticos

Comprimidos podem ser estocados em temperaturas acima de 27ºC, porém a refrigeração retarda a oxidação, causadora de coloração. Soluções mais escuras que amarelo claro devem ser descartadas.

PROPRANOLOL

Aline Matias de Freitas

Sinonímia

dexpropranolol

Mecanismo de ação

É agente betabloqueador não seletivo, com afinidade em receptor beta-1 (cardíaco) e beta-2 (brônquico, músculo liso vascular) adrenérgicos. O bloqueio betacardíaco resulta em diminuição da condução atrioventricular e supressão da automação, redução de freqüência e débito cardíacos, com diminuição do trabalho do coração e do consumo miocárdico de oxigênio. Há redistribuição de fluxo do subepicárdio para o subendocárdio, em decorrência de aumento do tempo de perfusão diastólica, o que contribui para os efeitos benéficos em cardiopatia isquêmica. O mecanismo de ação anti-hipertensiva permanece obscuro, podendo depender do bloqueio dos receptores beta cardíacos, de mecanismo central envolvendo a inibição da atividade simpática, da redução do retorno venoso, da redução relativa da vasoconstrição plasmática e da redistribuição do volume intravascular. A atividade antiarrítmica do propranolol é fruto do betabloqueio, com aumento do período refratário e diminuição na velocidade de condução no nódulo atrioventricular. Os mecanismos de ação propostos em enxaqueca incluem ações no SNC, efeitos vasculares periféricos, efeitos ansiolíticos e bloqueio do 5-hidroxitriptofano.

Indicações

Angina estável (angina de esforço). Infarto agudo do miocárdio. Isquemia miocárdica silenciosa. Hipertensão arterial sistêmica. Arritmias por hiperatividade adrenérgica, como taquicardias supraventriculares, flutter e fibrilação atriais. Cardiomiopatia hipertrófica. Prolapso de valva mitral. Enxaqueca. Tireotoxicose. Tremor essencial. Hipertensão portal. Manifestações de ansiedade.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco, insuficiência cardíaca congestiva, asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crônica, diabete melito tipo 1, doença do nó sinusal, vasculopatia periférica, choque cardiogênico, atraso na condução atrioventricular, hipotensão, depressão grave, estenose aórtica, feocromocitoma, acidose metabólica, síndrome de Raynaud, angina de Prinzmetal.

Precauções

Administrar com cautela a pacientes com insuficiência cardíaca congestiva descompensada, bloqueio atrioventricular, fraqueza muscular grave, doença broncoespástica, insuficiência cerebrovascular, miastenia grave, doença vascular periférica. Pode mascarar hipoglicemia em pacientes diabéticos. Reduz-se dose oral em insuficiência hepática. Não pode ser suspenso abruptamente pelo risco de efeito rebote, devendo ser descontinuado no decurso de 1 a 2 semanas. Segurança e eficácia em crianças ainda não foram estabelecidas. Deve ser usado com cautela em nutrizes e gestantes, pois diminui significativamente o fluxo placentário e associa-se a retardo de crescimento fetal intra-uterino. A categoria de risco para a gestação é C (FDA) ou D (no 2º e 3º trimestres).

Reações adversas

> 10%:

Bradicardia, depressão mental, diminuição da capacidade sexual.

DE 1% A 10%:

Falência congestiva do coração, redução da circulação periférica, confusão, alucinações, tontura, insônia, fadiga, erupção cutânea, diarréia, náusea, vômito, desconforto estomacal, fraqueza muscular, dispnéia.

< 1%:

Dor abdominal, hipotensão, diminuição da contratibilidade miocárdica, piora dos distúrbios na condução atrioventricular, pesadelos, sonhos muito reais, letargia, rubor, caspa, leucopenia, trombocitopenia, agranulocitose, broncoespasmo, extremidades frias.

Interações medicamentosas

Diminuem os efeitos do propranolol: sais de alumínio, barbitúricos, sais de cálcio, colestiramina, colestipol, antiinflamatórios não esteroidais, penicilinas,

rifampicina, salicilatos e sulfimpirazona. Os hormônios tireoidianos prejudicam as ações do propranolol.

Aumentam os efeitos do propranolol: diltiazem, felodipina, nicardipina, contraceptivos orais aumentam a biodisponibilidade e os níveis plasmáticos do propranolol, cimetidina, diuréticos de alça, propafenona, quinidina, ciprofloxacino, tioaminas.

O propranolol pode aumentar os efeitos de: acetaminofeno, varfarina, benzodiazepínicos. Diminui a depuração de lidocaína. Com diltiazem e verapamil aumenta a depressão de atividade dos nódulos sinusal e atrioventricular.

Aumenta a pressão sangüínea após descontinuação de clonidina. Junto com efinefrina pode ocorrer episódio hipertensivo seguido de bradicardia. Com alcalóides do ergot ocorre isquemia periférica. Aumenta os níveis de lidocaína. Aumenta a hipotensão postural produzida pela prazocina. Mascara os efeitos hipoglicêmicos de insulina e antidiabéticos orais. Aumenta a biodisponibilidade da flecainida. Pode diminuir a eliminação da teofilina. Vasoconstritores nasais podem ter efeito hipertensor aumentado pela falta de anteposição do bloqueio beta.

Farmacocinética

É completamente absorvido pelo trato gastrintestinal, porém a biodisponibilidade é baixa por metabolismo de primeira passagem. Isso não impede a administração oral, pois maiores doses determinam níveis plasmáticos adequados. A alimentação diminui metabolismo de primeira passagem, aumentando sua biodisponibilidade sistêmica. O pico de concentração plasmática acontece 1 a 2 horas após a ingestão oral e varia entre os indivíduos. Distribui-se aqmplamente por ter alta solubilidade lipídica. Liga-se às proteínas plasmáticas (> 90%). Atravessa a barreira hematoencefálica e a placenta e é distribuído ao leite materno. É metabolizado no fígado, e pelo menos um dos seus metabólitos (4-hidroxipropranolol) é biologicamente ativo. Os metabólitos são excretados na urina junto com pequena quantidade de propranolol não modificado. A meia-vida plasmática é de 3 a 6 horas. Não é significantemente dialisável.

Prescrição / Cuidados de administração

Via oral

No início de tratamento empregam-se menores intervalos de doses para evitar concentrações tóxicas logo após a administração e níveis subterapêuticos antes da próxima dose. Estabelecida a dosagem adequada, o intervalo pode ser aumentado para 12 horas, pois o efeito tende a durar mais que a meia-vida plasmática.

Arritmias

ADULTOS:

10 -160 mg/dia, divididos a cada 6 -8 horas. Dose máxima: 1 g/dia.

CRIANÇAS:

0,5-1 mg/kg/dia, divididos em intervalos de 12 horas.

Hipertensão arterial sistêmica

ADULTOS:

40-80 mg, divididos em intervalos de 12 horas. Aumentar a intervalos semanais, se necessário. A dose de manutenção é de 160-320 mg diários. Dose máxima diária: 640 mg.

CRIANÇAS:

0,5-1 mg/kg/dia, divididos em intervalos de 12 horas. Dose máxima: 16 mg/kg/dia.

Angina estável

Inicialmente 40 mg, duas a três vezes ao dia, mantendo 120-240 mg por dia. Máximo de dose diária: 320 mg.

Pós-infarto do miocárdio

5 a 21 dias após infarto: 40 mg, 4 vezes ao dia por 2 ou 3 dias, seguidos de 80 mg, duas vezes ao dia.

Profilaxia de enxaqueca

ADULTOS:

40 mg, 2 a 3 vezes ao dia. Dose de manutenção: 80-160 mg por dia.

CRIANÇAS:

20 mg, duas a três vezes ao dia.

Hipertensão porta

Inicialmente 40 mg, duas vezes ao dia, podendo aumentar para 80 mg duas vezes ao dia. Dose máxima diária:320 mg.

Sintomas de ansiedade (palpitação, tremor, suores)

40 mg, uma vez ao dia, aumentando para 40 mg, 3 vezes ao dia se necessário.

Via intravenosa

Pacientes recebendo propranolol via intravenosa devem ser monitorados cuidadosamente.

CRIANÇAS:

25 a 50 microgramas/kg, administrados vagarosamente. Esta dose pode ser repetida três a quatro vezes ao dia.

Arritmias

0,25-0,5 mg, a cada 5 minutos, até um máximo de 0,20 mg/kg.

Crise tireotóxica

1 mg, administrado por mais de 1 minuto. Se necessário, repetir 2 minutos após. Máximo de 10 mg em pacientes conscientes e 5 mg em pacientes sob anestesia.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Cloridrato de propranolol

Comprimidos: 10 mg, 40 mg, 80 mg

Cápsulas: 80 mg, 160 mgPó: 40 mgSolução injetável: 1 mg/mL

Disponíveis no exterior:Cloridrato de propranolol

Comprimidos: 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 90 mg, 160 mgComprimidos sulcados: 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mgCápsulas de liberação modificada: 60 mg, 80 mg, 120 mg, 160 mgSoluções orais: 1 mg/mL, 2 mg/mL, 4 mg/mL, 8 mg/mL, 10 mg/mL e 16

mg/mLSolução oral concentrada: 80 mg/mLInjeção: 1 mg/mL

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó cristalino, de branco a branco opaco, inodoro. Solúvel em água e álcool, levemente solúvel em clorofórmio, praticamente insolúvel em éter. Em solução aquosa se decompõe pela oxidação na cadeia isopropilamina, acompanhada por redução no pH e descoloração da solução. As soluções são mais estáveis em pH 3 e se decompõem rapidamente em meio alcalino.

Os comprimidos devem ser mantidos ao abrigo de luz, umidade e calor (temperatura de 15 a 30ºC). Formulações orais extemporâneas: suspensão de propranolol de 0,5 mg/mL pode ser preparada pela trituração de 3 comprimidos de propranolol de 40 mg e adição de xarope simples (600 mg/mL de sacarose) até o volume de 240 mL. Esta mistura é estável por 34 semanas, a 25ºC.

Quando administrado por via intravenosa é fisicamente incompatível com anfotericina B e diazóxido.

 

QUINIDINA

Lenita Wannmacher

Mecanismo de ação

É antiarrítmico de classe I-A que deprime a fase zero do potencial de ação, por diminuição do influxo de sódio durante a despolarização. Também reduz o efluxo de potássio na repolarização e o transporte transmembrana de cálcio. Com isso diminui a excitabilidade miocárdica e a velocidade de condução. Prolonga a repolarização.

Indicações

Reversão de fibrilação atrial paroxística (benefício definido).  Prevenção de recorrência de fibrilação atrial (benefício provável). Malária por Plasmodium falciparum.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco e aos derivados da cinchona. Bloqueio atrioventricular de segundo e terceiro graus, distúrbios de condução intraventricular. Administração conjunta de ritonavir ou esparfloxacino.

Precauções

Cautela com efeitos pró-arrítmicos, tendo sido descrita morte súbita com o uso de quinidina. Pode precipitar e agravar insuficiência cardíaca. Reduzir dosagem em insuficiência hepática, idosos, insuficiência renal e insuficiência cardíaca congestiva, porque há reduzida eliminação, tornando maior a meia-vida do fármaco. Evitar terapia intravenosa, pela vasodilatação e hipotensão resultantes. Monitorar potássio sérico, pois hipopotassemia pode agravar a toxicidade. Cautela em idosos e lactantes. Categoria de risco gestacional C (FDA).

Reações adversas

> 10%:

Bradicardia, cefaléia (15%), diarréia (35%), cólica (22%),

DE 1% A 10%:

Angina (6%), palpitação (7%), síncope (1% a 8%), efeito pró-arrítmico, fadiga (7%), fraqueza (5%), tremor (2%), incoordenação motora (1%), rash cutâneo (5%).

< 1%:

Reações alérgicas, cinconismo, bradicardia, assistolia, torsades de pointes, agranulocitose, angioedema, artralgia, broncoespasmo, hepatite, mialgia, neurite óptica.

Interações medicamentosas

Aumento de efeitos: outros antiarrítmicos, inibidores da CYP3A3/4 (eritromicina, claritromicina, troleandomicina, itraconazol, cetoconazol), amilorida, amiodarona, amprenavir, ritonavir, nelfinavir, esparfloxacina, cimetidina, verapamil, diltiazem.

Redução de efeitos: indutores enzimáticos (aminoglutetimida, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifampicina); nifedipina.

Reduz o efeito analgésico de codeína. Aumenta a toxicidade de digoxina e varfarina. Aumenta os níveis séricos de metoprolol, propranolol, timolol, propafenona, mexiletina e nifedipina.

Farmacocinética

É usada por vias oral, intravenosa e intramuscular. Após administração oral, o pico plasmático ocorre em 1-1,5 e 3-4 horas, respectivamente, com sulfato e gliconato de quinidina. Circula ligada a proteínas plasmáticas (80 a 90 %). A biodisponibilidade oral varia com o sal utilizado. O volume de distribuição é 2-3,5 litros/kg. Atravessa a

placenta e aparece no leite materno. Metaboliza-se no fígado, originando metabólitos inativos. A excreção urinária é de 15-25%, em forma não modificada. A meia vida é de 6-8 horas (adulto) e 2,5-6,7 horas (criança). A meia vida aumenta em idosos, cirróticos e insuficientes cardíacos. Gliconato, poligalacturonato e apresentação de sulfato para liberação prolongada permitem maior espaçamento entre as doses (até 12 horas), mas a absorção pode ser errática, exigindo titulação plasmática (concentração terapêutica de 2-5 microgramas/mL).

Prescrição / Cuidados de administração

Via oral

ADULTOS:

Dose de ataque: 200 mg, a cada 2 horas (total = 1 g)

Dose de manutenção: 800-2.400 mg/dia, fracionados a intervalos de 4-6 horas.

CRIANÇAS:

6 mg/kg, a cada 4-6 horas.

Via intravenosa

ADULTOS:

200-400 mg, diluídos e administrados lentamente (10 mg/min), a cada 4-6 horas.

CRIANÇAS:

2-10 mg/kg/dose, diluídos e administrados lentamente (10 mg/min), a cada 3-6 horas.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Sulfato de quinidina:

Comprimidos: 200 mg, 300 mgComprimido de liberação modificada: 250 mg

Disponíveis no exterior:Sulfato de quinidina:

Comprimidos: 200 mg, 300 mgComprimido de liberação modificada: 300 mg

Bisulfato de quinidina:Comprimido de liberação modificada: 250 mg

Gliconato de quinidina:Comprimido de liberação modificada: 324 mgComprimido de liberação modificada e sulcado: 324 mgInjeção: 80 mg/mL

Poligalacturonato de quinidina:Comprimido: 275 mg

Aspectos farmacêuticos

Existe sob forma de sulfato, bissulfato, gliconato e poligalacturonato de quinidina.

Comprimidos devem ser mantidos ao abrigo da luz direta e sob temperatura amena (18 a 22ºC). Não podem sofrer resfriamento mais intenso ou refrigeração, sob risco de se tornarem muito friáveis. Conservar em recipientes bem fechados e fotoprotetores. Tomar os comprimidos inteiros, sem mastigar.

SINVASTATINA

Ana Paula Barroso Hofer

Sinonímia

Velastatina; Sinvinolina

Mecanismo de ação

É derivado metilado da lovastatina que inibe competitivamente a redutase de 3 – hidroxi – 3 – metilglutaril – coenzima A (HMG – CoA), enzima que catalisa a biossíntese do colesterol nas etapas iniciais. Como resultado, reduz as concentrações do colesterol plasmático total e do colesterol ligado à lipoproteína de baixa densidade (LDL) e à lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL). Além disso, aumenta o colesterol ligado à lipoproteína de alta densidade (HDL) e reduz os triglicerídeos plasmáticos.

Indicações

Prevenção primária de cardiopatia isquêmica. Prevenção secundária de cardiopatia isquêmica. Tratamento adjuvante de hiperlipidemias em pacientes não-responsivos à dieta exclusivamente.Tratamento de hipercolesterolemia primária (heterozigótica, familiar e não familiar), dislipidemia mista (Fredrickson tipos IIa e IIb), hipercolesterolemia familiar homozigótica, hipertrigliceridemia isolada (Fredrickson tipo IV) e hiperlipoproteinemia tipo III.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a sinvastatina ou lovastatina ou outro inibidor da redutase 3–hidroxi–3–metilglutaril coenzima A. Doença hepática ativa ou elevações inexplicadas das transaminases séricas. Gravidez. Lactação.

Precauções

Recomenda-se cautela nas seguintes situações: alcoolismo, grande cirurgia, distúrbios hepáticos, hipotensão, infecção aguda grave, distúrbio metabólico, endócrino ou eletrolítico, transplantes com terapia imunossupressora e trauma.

Deve-se sempre tentar a correção de distúrbios lipídicos por métodos não farmacológicos antes de iniciar o uso do medicamento.

A sinvastatina, ocasionalmente, pode causar miopatia e/ou rabdomiólise.

A concentração da creatinina quinase pode aumentar temporariamente, assim como a concentração plasmática das transaminases.

A ocorrência de malformações esqueléticas em animais e a inibição da síntese do colesterol e de outros produtos da sua biossíntese que são essenciais ao desenvolvimento fetal resultam na contra-indicação do uso da sinvastatina durante a gravidez. Categoria de risco para a gestação X (FDA).

Reações adversas

DE 1% A 10%:

Cefaléia (3,5%), astenia (1,6%), flatulência (1,9%), dor abdominal (3,2%), diarréia (1,9%), constipação (2,3%), náusea e vômito (1,3%), dispepsia e pirose (1,1%), mialgia e fraqueza muscular (1,6%), aumento dos níveis de creatinina quinase sérica e infecção respiratória (2,1%).

< 1%:

Gosto anormal, visão embaçada, opacidade do cristalino.

Interações medicamentosas

Aumento de efeito ( risco de rabdomiólise e miopatia): amprenavir, claritromicina, cetoconazol, ciclosporina, danazol, diltiazem, eritromicina, fluconazol, fluvoxamina, indinavir, itraconazol, miconazol, mibefradil, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, troleandomicina, verapamil, derivados do ácido fíbrico e niacina. Uso conjunto de clofibrato, fenofibrato, genfibrozil e outros inibidores da HMG-CoA aumenta o risco de rabdomiólise.

Diminuição de efeito: rifampicina, ácido nicotínico e isradipina. Pode aumentar o risco de toxicidade da digoxina, assim como o risco de sangramento de varfarina. Antiácidos diminuem os níveis séricos de sinvatatina.

Farmacocinética

Ainda que 85% da dose seja absorvida após administração oral, menos de 5% atinge a circulação devido ao extenso metabolismo de primeira passagem. O pico plasmático é atingido em 1,3 a 2,4 horas. A taxa de ligação protéica é alta (95%). Sofre biotransformação hepática, originando por hidrólise metabólitos ativos. É excretada, principalmente, pelas fezes (60%) e parcialmente, na urina (13%). A eliminação no leite humano e os possíveis efeitos no lactente são desconhecidos, logo o seu uso é contra-indicado durante a amamentação. A meia-vida é de cerca de 3 horas.

Prescrição / Cuidados de administração

Devido à possibilidade de a síntese do colesterol ocorrer principalmente à noite, recomenda-se a administração das doses únicas de sinvastatina no período noturno.

Via oral

Dose inicial: 10-20 mg/dia, à noite. Dose de manutenção: 5 – 80 mg/dia, em dose única, à noite.

Ajustes posológicos, se necessário, devem ser feitos a intervalos não inferiores a 4 semanas, até o máximo de 80 mg/dia.

Hipercolesterolemia familiar homozigótica

40 mg à noite ou 80 mg/dia fracionados em 3 doses: 20 mg, 20 mg e 40 mg (dose noturna).

IDOSOS:

Reduções máximas do LDL-colesterol podem ser atingidas com dose diária de até 20 mg.

PACIENTES TRATADOS COM CICLOSPORINA:

Dose inicial: 5 mg/dia e dose máxima: 10 mg/dia.

PACIENTES TRATADOS COM DERIVADOS DO ÁCIDO FÍBRICO OU NIACINA:

Dose máxima: 10 mg/dia.

Ajuste de dose

O ajuste de dose não é necessário em pacientes com insuficiência renal leve a moderada; já os pacientes com insuficiência severa devem iniciar a terapia com 5 mg por dia.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Comprimidos: 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mgComprimidos revestidos: 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg

Disponíveis no exterior:Comprimidos: 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mgComprimidos revestidos: 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó branco. Seu peso molecular é de 418,6. Praticamente insolúvel em água, solúvel em álcool, clorofórmio e álcool metílico, moderadamente solúvel em propilenoglicol e muito ligeiramente solúvel em éter de petróleo. Deve ser estocado em atmosfera de nitrogênio. Os comprimidos devem ser estocados em recipientes herméticos e à temperatura entre 5 e 30oC.

TICLOPIDINA

Tatiana Chama Borges Luz

Mecanismo de ação

É inibidor da agregação plaquetária. Liga-se a receptor de ADP (adenosina difosfato), inibindo a ligação de fibrinogênio à glicoproteína GPIIb/IIIa (maior receptor de superfície envolvido na agregação plaquetária). Afeta as plaquetas em toda a sua vida útil. Inibe liberação dos constituintes granulares das plaquetas, coesão plaquetária e adesão das plaquetas ao endotélio e à placa ateromatosa, prolongando o tempo de sangramento. Também reduz a agregação quimicamente estimulada dos eritrócitos. Em alguns casos pode haver redução das concentrações de fibrinogênio e da viscosidade sanguínea.

Indicações

Profilaxia secundária de acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico em pacientes com AVC completo e com acidente vascular isquêmico transitório, os quais tenham com contra-indicação para aspirina. Profilaxia secundária de angina pectoris instável. Necessidade de maiores estudos para determinar beneficio em: tratamento de claudicação intermitente, oclusão arterial crônica, proteção de oclusão de enxerto na artéria coronária, hemorragia subaracnoidal, prevenção de trombose venosa profunda, redução da reoclusão pós-operatória em pacientes submetidos a angioplastia coronariana transluminal percutânea (PTCA) com stents intravasculares, prevenção da obstrução de cânulas e conectores nos desvios arteriovenosos da hemodiálise.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco, hemorragia ativa, desordens hematopoéticas como neutropenia ou trombocitopenia, disfunção hepática grave.

Precauções

Neutropenia pode ocorrer repentinamente, de maneira isolada ou em conjunto com trombocitopenia, devendo-se suspender a utilização do fármaco caso as contagens neutrofílica e plaquetária apresentem níveis inferiores a 1200/mm3 e 80.000/mm3, respectivamente. Monitorar contagem de plaquetas, tempo de protrombina, hemoglobina e hematócrito antes, durante e após o tratamento. Cautela em pacientes com predisposição a sangramento, incluindo presença de condições patológicas, tais como úlceras gástricas ou duodenais, traumatismos ou cirurgia recente. Caso seja possível, descontinuar o uso do fármaco entre 10 a 14 dias antes de cirurgias. Terapia simultânea com agentes anticoagulantes e antiinflamatórios não-esteróides aumentam o risco de hemorragia. O fármaco causa aumento dos níveis de colesterol e triglicérides séricos. O uso não é recomendado na presença de doença hepática grave. Não foram encontradas diferenças em relação a segurança e eficácia entre adultos e idosos, entretanto a sensibilidade individual de alguns idosos não deve ser ignorada. Estudos para avaliar a utilização do fármaco na gravidez, em seres humanos, ainda não foram realizados, entretanto o fármaco só deve ser utilizado nos

casos em que os benefícios suplantam os riscos. Não há informação disponível sobre excreção do fármaco no leite materno, embora esta tenha sido observada em estudos em animais. Em virtude dos potenciais eventos adversos, a utilização do fármaco durante a amamentação não é recomendada. Categoria de risco gestacional B (FDA). A segurança e a eficácia para uso em menores de 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas.

Reações adversas

> 10%:

Diarréia

DE 1% A 10%:

Vertigem, rash cutâneo, dispepsia, prurido, náusea, dor gastrintestinal, vômito, flatulência, anorexia, neutropenia, trombocitopenia e alterações nos testes de função hepática.

<1%:

Púrpura trombocitopênica trombótica, agranulocitose, eosinofilia, pancitopenia, trombocitose, supressão da medula óssea, hemorragia gastrintestinal, equimose, epistaxe, hematúria, menorragia, hemorragia conjuntival, hemorragia intracraniana (rara), urticária, dermatite exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, eritema nodoso, cefaléia, fraqueza, dor, zumbido, anemia hemolítica, anemia aplástica, hepatite, icterícia, necrose hepática, úlcera péptica, insuficiência renal, síndrome nefrótica, hiponatremia, vasculite, sepse, pneumonia, angioedema, lúpus eritematoso sistêmico, neuropatia periférica, atropatia, miosite.

Interações medicamentosas

Aumento do risco de hemorragia: anticoagulantes orais, antiagregantes plaquetários, heparina, antiinflamatórios não esteróides.

Redução da absorção do fármaco: antiácidos, cimetidina

Aumento das concentrações plasmáticas do fármaco: cimetidina, carbamazepina.

Diminui concentrações plasmáticas de: ciclosporina, digoxina.

Aumenta concentrações plasmáticas de: fenitoína, teofilina, omeprazol.

Farmacocinética

É rápida e quase completamente absorvido após administração oral (entre 80 a 90%). A presença de alimentos aumenta a biodisponibilidade em cerca de 20%. Atinge o pico plasmático em 1 a 3 horas. O início da ação é observado dentro de 6 horas. A ligação às proteínas plasmáticas é alta (cerca de 98%), principalmente a albumina e lipoproteínas. Sofre extenso metabolismo hepático através de N-dealquilação, N-oxidação e oxidação. Pelo menos 20 metabólitos foram observados. Aproximadamente 40 a 50% deles circulam covalentemente ligados às proteínas plasmáticas. Cerca de 60% são excretados na urina na forma de metabólitos e 25%, pelas fezes. A meia-vida de eliminação, após uma única dose, é de cerca de 7,9 horas

em adultos e de 12,6 horas em idosos. A depuração plasmática diminui em insuficiência renal, cirrose hepática e idosos.

Prescrição / Cuidados de administração

Via oral

ADULTOS:

250 mg, duas vezes ao dia, às refeições.

Formas farmacêuticas

Disponível no Brasil:Cloridrato de ticlopidina:

Comprimido revestido: 250 mg Disponíveis no exterior:

Cloridrato de ticlopidina:Comprimido: 250 mgComprimido revestido: 250 mg

Aspectos farmacêuticos

É derivado da clorobenziltienopiridina, utilizado na forma de cloridrato. O peso molecular é de 300.2. Apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco. Pouco solúvel em água e álcool desidratado, muito pouco solúvel em acetato de etila, praticamente insolúvel em éter. Uma solução a 2,5% em água tem pH de 3,5 a 4,0.

TRIANTERENO

Aline Matias de Freitas

Mecanismo de ação

É derivado pterídinico, relacionado quimicamente com ácido fólico e pertencente ao grupo dos diuréticos poupadores de potássio. Inibe a reabsorção renal de sódio induzida ou não por aldosterona, por meio de ação direta no tubulo renal distal e não por antagonismo competitivo com aldosterona. Invertendo a polaridade da diferença de potencial elétrico transtubular, inibe o transporte ativo de sódio e potássio. Causa aumento do potássio sérico. O início de ação é mais rápido comparado ao da espironolactona. Pouco eficaz quando usado sozinho, é geralmente dado em combinação com tiazídico ou diurético de alça, exercendo efeito corretivo sobre a hipopotassemia por eles induzida.

Indicações

Edema associado com insuficiência cardíaca congestiva, cirrose hepática e síndrome nefrótica. Edema induzido por esteróide, edema idiopático e edema

secundário a hiperaldosteronismo. Hipertensão arterial sistêmica, em combinação com tiazídicos.

Contra-indicações

Anúria, doença hepática grave, hiperpotassemia, hipersensibilidade ao triantereno, doença renal progressiva ou severa (creatinina sérica superior a 2,5 mg/dL). Não administrar a pacientes em uso de espironolactona, amilorida ou suplementação de potássio, bem como nos que usam inibidores da ECA.

Precauções

Usar com cuidado em pacientes com encefalopatia hepática, diabete melito, disfunção renal, hiperuricemia ou gota, história de cálculo renal ou que recebem sangue. Pacientes com estoques esgotados de ácido fólico ou com cirrose hepática podem ter maior risco de anemia megaloblástica. Pode interferir com a medida fluorescente da quinidina. Pode colorir levemente a urina de azul.

Fator de risco na gravidez é B (FDA). Se o fármaco for essencial para a nutriz, a amamentação deve ser suspensa. Segurança e eficácia em crianças não foram estabelecidas.

Reações Adversas

> 10%:

Náusea, vômitos e diarréia; erupção cutânea; febre medicamentosa, nefrite intersticial e cristalúria assintomática transiente. Triantereno bloqueia a diidrofolato redutase, podendo causar deficiência de folato que se expressa por anemia megaloblástica e pancitopenia. Isso ocorre particularmente em pacientes com cirrose hepática que depuram mal o fármaco.

DE 1% A 10%:

Hipotensão, edema, insuficiência cardíaca congestiva, bradicardia, vertigem, cefaléia, fadiga, erupção cutânea, constipação, náusea, dispnéia.

< 1%:

Desidratação, vermelhidão, ginecomastia, hiperpotassemia, hiponatremia hiperclorêmica, incapacidade para alcançar ou manter a ereção, acidose metabólica, hemorragia pós-menopausa.

Interações medicamentosas

Aumento de efeito do triantereno: amantadina (aumento do nível plasmático, por diminuição de excreção urinária); preparações de potássio e inibidores da ECA (hiperpotassemia); cimetidina (aumento da biodisponibilidade e diminuição da depuração renal e hidroxilação); indometacina (rápido progresso de deficiência renal aguda).

Diminuição de efeito do triantereno: antiinflamatórios não esteroidais (diminuição do fluxo sanguíneo renal causado por inibição de síntese de prostaglandinas renais).

Diminui efeito dos anticoagulantes orais, como resultado da redução do volume plasmático que conduz à concentração de fatores pró-coagulantes no sangue. Também, melhora da congestão hepática pode levar a aumento da função hepática, resultando em mais fatores pró-coagulantes no sangue. Ajuste de dose pode ser necessário.

Triantereno antagoniza alopurinol, colchicina, probenecida e sulfimpirazona (agentes uricosúricos).

Farmacocinética

É irregular mas rapidamente absorvido no trato gastrintestinal. Seu início de efeito ocorre entre 2 e 4 horas, e tem duração de 12 a 16 horas. Tem biodisponibilidade de 30 - 70%. Estima-se que 50 - 67% estejam ligados a proteínas plasmáticas. Atravessa a placenta e pode ser distribuído ao leite materno. A meia-vida plasmática é de 3 horas. É intensamente metabolizado, produzindo metabólito ativo (sulfato de hidroxitriantereno). Excreta-se na urina, como metabólito ou forma não modificada (21%).

Prescrição / Cuidados de administração

Via oral

ADULTOS:

Monoterapia: 100 mg, duas vezes ao dia, após as refeições.

Associado a outros diuréticos: 25-50 mg/dia. Não exceder de 300 mg/dia.

IDOSOS:

Podem ser mais sensíveis aos efeitos da dose usual de adultos.

Ajuste de dose

Deve ser ajustada em pacientes com cirrose.

Formas farmacêuticas

Disponível no Brasil:Só existe em associaçãoTriantereno + hidroclorotiazida

Comprimido: 50 mg + 25 mgDisponíveis no exterior:

Cápsulas: 50 mg, 100 mg

Aspectos farmacêuticos

Pó cristalino, amarelo, inodoro. Praticamente insolúvel em água, clorofórmio, éter, benzeno e hidróxidos alcalinos diluídos; muito pouco solúvel em álcool, ácido

acético e ácidos minerais diluídos; solúvel na proporção de 1:30 de ácido fórmico e 1:85 de 2-metoxietanol. Estocar em recipiente vedado. Proteger da luz

VARFARINA

Ana Paula Barroso Hofer

Mecanismo de ação

É um anticoagulante cumarínico que interfere com a síntese hepática de fatores de coagulação sangüínea II, VII, IX e X por bloqueio da ação da vitamina K.

A vitamina K é reduzida a hidroquinona (KH2) que, por sua vez, oxida-se a seu epóxido (KO). Essa reação está acoplada à carboxilação de resíduos glutamatos, processo essencial para transformação dos fatores hepáticos de coagulação em proteínas biologicamente ativas. A regeneração da vitamina K reduzida é feita por uma epóxido redutase, cuja inibição por varfarina determina que aqueles fatores não sejam repostos, instalando-se a hipocoagulabilidade após se consumirem os que já existem em circulação.

Indicações

Tratamento e prevenção de trombose venosa profunda, tromboembolia pulmonar e complicações tromboembólicas associadas com fibrilação atrial. Profilaxia de embolismo sistêmico após infarto do miocárdio.

Contra-indicações

Hipersensibilidade à varfarina, doença hepática ou renal grave, gravidez, hipertensão grave sem controle, hemorragias, feridas ulcerativas abertas, hemofilia, doença ulcerativa ativa no trato gastrintestinal, discrasias sangüíneas, após ato cirúrgico extenso e endocardite bacteriana.

Precauções

Em pacientes com risco de hemorragia, embora possa ser usada com extrema precaução. O tratamento é individualizado e as doses são monitorizadas pelo tempo de protrombina (TP) que avalia o funcionamento da via extrínseca ou pelo INR. Algumas condições podem resultar em aumento da resposta anticoagulante: carcinoma, hepatite, icterícia obstrutiva, fístula biliar, estado febril, cirurgia recente, radioterapia, deficiência de vitamina K, diarréia, desnutrição, hipertiroidismo, hipoprotrombinemia inicial, idade avançada e hipertensão moderada a severa. Mulheres e idosos são mais sensíveis à varfarina. Em contraposição, edema, hiperlipidemia, diabete melito, hipotiroidismo, resistência hereditária à anticoagulantes orais, gravidez e hipercolesterolemia podem diminuir o efeito anticoagulante. Deve ser utilizado com cuidado em pacientes com tuberculose ativa. Pacientes com deficiência na proteína C apresentam risco aumentado de síndrome de necrose de pele. A dose nunca deve ser dobrada e deve ser administrada sempre no mesmo horário, preferencialmente com o estômago vazio. Uma grande ingestão de alimentos ricos em vitamina K pode reduzir a efetividade da droga. O álcool deve ser evitado, pois seu

uso crônico inibe o metabolismo da varfarina. Quando superdosagem ocorrer, a droga deve ser descontinuada imediatamente e vitamina K deve ser administrada. Tem ação teratogênica.

Categoria de risco para a gestação: X (FDA). Não são relatados efeitos sobre o lactente.

Reações adversas

DE 1% A 10%:

Lesões cutâneas, alopécia, necrose dérmica, anorexia, náusea, vômito, diarréia, hemorragia, leucopenia e hemoptise.

< 1%:

Agranulocitose, anorexia, febre, hepatotoxicidade, rash, problemas renais, úlceras bucais.

Interações medicamentosas

Evitar o uso concomitante de qualquer droga em pacientes tratados com varfarina.

Diminuição dos efeitos anticoagulantes: Barbitúricos, carbamazepina, dicloxacilina, griseofulvina, glutetimida, nafcilina e rifampicina, devido ao aumento do metabolismo. Estrógenos, anticoncepcionais orais e vitamina K, em razão do aumento de fatores pró-coagulantes. Hidróxido de alumínio e colestiramina, por diminuição da absorção. Sucralfato, espironolactona e ácido ascórbico, por outros mecanismos.

Aumento dos efeitos anticoagulantes: Alopurinol, amiodarona, antifúngicos, álcool, cloranfenicol, clorpropamida, cimetidina, ciprofloxacina, sulfametoxazol+trimetoprima, dissulfiram, flutamida, isoniazida, metronidazol, norfloxacino, ofloxacino, omeprazol, fenilbutazona, fenitoína, propafenona, propoxifeno, inibidores da protease, quinidina, sulfonamidas, tamoxifeno, tolbutamida, zafirlukast e zileutom, devido à inibição do metabolismo. Alguns antibióticos orais, resultado do decréscimo de bactérias intestinais produtoras de vitamina K. Cloral hidratado, clofibrato, diazóxido, ácido etacrínico, miconazol, ácido nalidíxico, salicilatos, sulfoniluréias, paracetamol, esteróides anabolizantes, claritromicina, danazol, eritromicina, genfibrozil, glucagônio, propranolol, propiltiouracil, ranitidina, sulindaco, tetraciclina, hormônios da tireóide, vitamina E, uroquinase, diuréticos de alça, ciclofosfamida, vacina para o vírus da influenza, estreptoquinase e antiinflamatórios não esteroidais, através de outros mecanismos.

Potencialização do risco de sangramento: Cefalosporinas, dipiridamol, ácido acetisalicílico, indometacina, oxifenbutazona, penicilinas (injetável), fenilbutazona, salicilatos e sulfimpirazona, devido a inibição da agregação plaquetária. Quinidina, quinina e antimetabólitos, inibindo os fatores pró-coagulantes. Drogas ulcerogênicas: adrenocorticóides, indometacina, oxifenbutazona, fenilbutazona, produtos com potássio, salicilatos e antiinflamatórios não esteroidais.

Muitos produtos fitoterápicos podem potencializar as ações da varfarina: ginseng, dan shen, ginko biloba, extrato de alho, dong quai e Harpagophytum procumbens.

Varfarina pode aumentar os efeitos de hipoglicemiantes orais e fenitoína e diminuir os efeitos da ciclosporina.

Farmacocinética

É rápida e completamente absorvida no trato gastrintestinal. Liga-se de modo acentuado às proteínas plasmáticas (97 a 99%), em particular à albumina. O início de efeito ocorre em 3 a 4 dias (após gasto dos fatores de coagulação circulantes), e sua ação anticoagulante perdura por 2 a 5 dias. Apresenta volume de distribuição de 0,11 a 0,2 l/kg. Atravessa a placenta. É metabolizada no fígado por enzimas microssomais hepáticas e eliminada na urina, principalmente na forma de metabólitos inativos. É excretada no leite humano em sua forma inativa. A meia-vida de eliminação varia de 20 a 60 horas.

O ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática pode ser necessário, visto que o fígado é responsável pela produção dos fatores de coagulação, assim como pelo metabolismo da varfarina.

Prescrição / Cuidados de administração

Via oral

ADULTOS:

5 a 15 mg/dia, a cada 24 horas, por 2 a 5 dias; a dose é então ajustada de acordo com os resultados do tempo de protrombina; a dose de manutenção varia de 2 a 10 mg/dia.

LACTENTES E CRIANÇAS:

0,05 a 0,34 mg/kg/dia.

Via intravenosa

2 a 5 mg/dia, administrados em injeção em bolo, durante 1 a 2 minutos em veia periférica.

A solução injetável não é recomendada para uso intramuscular.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Varfarina sódica:

Comprimidos: 1 mg, 2 mg, 2,5 mg, 4 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mgDisponíveis no exterior:

Varfarina sódica:Comprimidos: 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 2,5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7,5 mg,

10 mgComprimidos sulcados: 1 mg, 2 mg, 2,5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7,5

mg, 10 mgPó liofilizado para injeção: 2 mg, 5 mg

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó higroscópico e branco. Seu peso molecular é de 330,3. Muito solúvel em água e álcool, solúvel em acetona e ligeiramente solúvel em clorofórmio e éter; uma solução a 1% em água apresenta pH entre 7,6 a 8,6. Deve ser

armazenada em recipientes herméticos e protegida da luz. A varfarina é uma mistura racêmica de quantidades aproximadamente iguais de 2 isômeros opticamente ativos, as formas R e S, contudo o isômero S é 2 a 5 vezes mais potente como anticoagulante que o isômero R. A apresentação injetável deve ser reconstituída com 2,7 mL de água estéril para injeção e é quimica e fisicamente estável por 4 horas à temperatura ambiente; a solução não deve ser refrigerada. Deve-se descartar a porção não utilizada. Incompatibilidade com sulfato de amicacina, aminofilina, cloreto de amônio, ácido ascórbico, ceftazidima, cloridrato de cimetidina, lactato de ciprofloxacino, cianocobalamina, cloridrato de dobutamina, epinefrina, cloridrato de esmolol, sulfato de gentamicina, cloridrato de labetalol, metaraminol, cloridrato de metronidazol, ocitocina, promazina, tetraciclina, vancomicina e complexo de vitaminas B e C.

VERAPAMIL

Milena Oliveira Bittencourt

Sinonímia

Iproveratril.

Mecanismo de ação

É agente antiarrítmico e antianginoso, bloqueador de canais de cálcio da classe das fenilalquilaminas. Inibe o movimento do íon cálcio através de canais lentos nas membranas de músculos cardíaco e liso por bloqueio não competitivo dos canais de cálcio tipo L voltagem-sensíveis. Relaxa o músculo liso arterial e não afeta a pré-carga significativamente. Diminui resistência vascular coronária, aumenta fluxo coronariano e, com isso, aumenta a oferta de oxigênio ao miocárdio. Deprime a contração mecânica do músculo liso vascular e reduz a resistência periférica total (pós-carga), com conseqüente ação anti-hipertensiva. Exerce efeitos inotrópico, cronotrópico e dromotrópico negativos diretos. Deprime a formação de impulso (automaticidade) e a velocidade de condução. Possui fraca propriedade anestésica local (1,6 vezes a da procaína).

Indicações

Angina estável e vasoespástica; fibrilação atrial; taquicardia supraventricular paroxística associada ou não às síndromes de Wolfe-Parkinson-White e Lown-Ganong-Levine; tratamento da hipertensão arterial sistêmica.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a verapamil ou a outros antagonistas dos canais de cálcio. Bradicardia sinusal. Bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro graus. Taquicardia ventricular. Choque cardiogênico. Terapia intravenosa concomitante com betabloqueador. Insuficiência cardíaca congestiva. Hipotensão arterial (sistólica de 90 mmHg ou menos).

Precauções

Atenção especial é requerida ao usar verapamil como antiarrítmico em bebês que podem ser mais suscetíveis às arritmias induzidas pelo verapamil. Há necessidade de ajuste de dose em idosos, deficientes hepáticos e renais (DCE<10 mL/minuto, reduzir a dose em 50% a 75%). Recomenda-se reduzir a dose em pacientes com transmissão neuromuscular atenuada. Usar com cautela nos casos de: exacerbação da angina no início do tratamento. Evitar retirada abrupta, pois pode ocorrer crise hipertensiva e exacerbação da angina. Pode ser administrado junto ou longe das refeições. Evitar suco de toronja, podendo-se substituir por suco de laranja. As concentrações de verapamil e norverapamil no leite materno variam entre 16% e 60% da concentração do plasma; quantidades não detectáveis foram encontradas no bebê. A administração durante a lactação representa risco mínimo ao bebê. Estudos adequados quanto ao uso na gravidez ainda não foram realizados. O verapamil pode ser detectado no sangue da veia umbilical no parto. Recomenda-se uso na gravidez somente quando claramente necessário e quando os benefícios superarem o perigo potencial ao feto. Categoria de risco para a gestação C (FDA).

Reações adversas

>10%:

Hiperplasia gengival (19%).

DE 1% A 10%:

Constipação (7,3% V.O.), tontura (3,5% V.O., 1,2% I.V.), náusea (2,7% V.O., 0,9% I.V.), hipotensão (2,5% V.O., 3% I.V.), cefaléia (2,2% V.O., 1,2% I.V.), edema periférico (2,1% V.O.), tosse (1,9%), ICC (1,8% V.O.), edema pulmonar (1,8% V.O.), fadiga (1,7% V.O.), astenia (1,7% V.O.), hipotensão sintomática (1,5% I.V.), bradicardia (1,4% V.O., 1,2% I.V.), dificuldades na respiração (1,4% V.O.), bloqueio atrioventricular de primeiro, segundo e terceiro grau (1,2% V.O.), dermatite/erupção (1,2% V.O.), taquicardia severa (1% I.V.).

< 1%:

Angina, dissociação atrioventricular, dor no peito, infarto do miocárdio, palpitações, síncope, diarréia, xerostomia, sede, sofrimento gastrintestinal, dispesia, púrpura (vasculite), equimose, contusão, petéquias, hematoma, exantema, hiperceratose, máculas, prurido, urticária, eritema multiforme, acidente cerebrovascular, confusão, desordens de equilíbrio, distúrbios do sono, distúrbios psiquiátricos (depressão, amnésia, paranóia, psicose, alucinações), tremor, sonolência, vertigem, espasmos musculares, dor muscular, inflamação muscular, fadiga muscular, parestesia, artralgia, perda de cabelo, suor, síndrome de Stevens-Johnson, visão turva, zumbido, ginecomastia, galactorréia/hiperprolactinemia, micção aumentada, menstruação pontual, dificuldades sexuais, rubor, desconforto abdominal, espasmos abdominais, espasmo broncolaríngeo, insuficiência respiratória, diaforese, fraqueza, nervosismo, claudicação, nistagmo.

OUTRAS REAÇÕES ADVERSAS SEM INCIDÊNCIA RELATADA:

Flatulência, perfuração intestinal do cólon sigmóide e evacuações com fezes de massa circular engrossadas e duras no cólon distal e proximal, obstrução gastrintestinal, efeito antiplaquetário, eosinofilia, problemas na condução, disfunção do ventrículo esquerdo, fibrilação atrial, choque cardiogênico, síndrome do nó sinusal, fibrilação ventricular, assistolia, reações extrapiramidais, desordens perceptivas (frio

dolorido, torpor ou sensações de ruptura, especialmente nas pernas), tolerância à glicose, aumentos nos níveis de triglicerídeos e colesterol VLDL, dano à mucosa oral, insuficiência renal aguda e crônica, hepatotoxicidade, dermatite esfoliativa, erupções psoriasiformes, mudança de cor no cabelo, congestão nasal ou no peito, sinusite, rinite, edema nas pernas, lassidão, íleo paralítico (rara), parada cardíaca (2 relatos), tumor de células pancreáticas (2 relatos), evento pró-arritmia (1 relato), dissociação eletromecânica (1 relato), hiperglicemia acompanhada de acidose metabólica, hipercalemia e bradicardia severa (1 relato), hipoglicemia (1 relato), pseudo-obstrução intestinal (1 relato), colestase (1 relato), hepatite (1 relato), asma (1 relato), eritemalgia secundária (1 relato), hipertricose (1 relato), fasciculação (1 relato), distonia mioclônica (1 relato).

Interações medicamentosas

Aumentam o efeito do verapamil: Aldesleucina; alprostadil; amiodarona; anestésicos inalatórios - desflurano, enflurano, halotano, isoflurano, óxido nitroso, sevoflurano; antagonistas da angiotensina II; antipsicóticos; bloqueadores betadrenérgicos (efeitos aditivos e metabolismo reduzido de alguns betabloqueadores); bupivacaína; claritromicina (eliminação reduzida); disopiramida (administrar 48 horas antes ou 24 horas depois do verapamil); diuréticos; eritromicina; fleicainida; inibidores da ECA; mepivacaína; procainamida; quinidina (também possível toxicidade pela quinidina pela inibição do seu metabolismo; evitar associação em paciente com cardiomiopatia hipertrófica); saquinavir (depuração reduzida); cimetidina e ritonavir (metabolismo reduzido); itraconazol, quinupristina, dalfopristina e suco de toronja (inibição do metabolismo); prazosina e terazosina (efeitos aditivos e absorção aumentada).

Diminuem o efeito do verapamil: Estrógenos (retenção induzida de fluidos); cálcio (antagonismo); indometacina (inibição da síntese de prostaglandinas renais e/ou retenção induzida de sódio e fluidos); naficilina (concentrações plasmáticas diminuídas; evitar associação); simpaticomiméticos; vitamina D; fenitoína, rifabutina e rifampicina (metabolismo aumentado); fenobarbital e sulfimpirazona (depuração aumentada).

Drogas que têm seu efeito aumentado: Álcool (inibição da eliminação); alfentanil (concentrações plasmáticas aumentadas); aspirina (risco de sangramento aumentado pela inibição da agregação induzida pelo ADP); bloqueadores neuromusculares – pancurônio, succinilcolina, tubocurarina, vecurônio (efeitos aditivos); buspirona (inibição do efeito de primeira passagem); etomidato (possível depressão respiratória e apnéia); inibidores da HMG-CoA redutase - atorvastatina, cerivastatina, lovastatina, sinvastatina (risco aumentado de miopatia ou rabdomiólise pela inibição do metabolismo); cafeína, carbamazepina, ciclosporina, midazolam, teofilina e tacrolimus (metabolismo reduzido); digitoxina e digoxina (inibição da depuração renal e/ou extra-renal); dofetilida, ropivacaína, sirolimus, tretinoína e valproato (inibição do metabolismo); doxorrubicina e imipramina (depuração reduzida).

O verapamil pode diminuir as concentrações sérias de lítio. Neurotoxicidade foi relatada em um paciente com concentrações séricas de lítio dentro da faixa terapêutica recomendada.

O uso concomitante de dantroleno pode provocar hipercalemia e depressão cardíaca pela influência na concentração intracelular de cálcio.

Há relato de toxicidade aguda por verapamil manifestada por completo bloqueio cardíaco após administração de ceftriaxona e clindamicina.

Farmacocinética

É quase completamente absorvido (90%) no trato gastrintestinal e sofre extenso efeito de primeira passagem; a biodisponibilidade é de cerca 20%. É usado como mistura racêmica; a biodisponilidade é isômero-específica e depende de via de administração, freqüência de administração, doses e formas de apresentação. A biodisponibilidade é igual a 20% a 35% na forma de liberação rápida (33% a 65% para o enantiômero R e 13% a 34% para o enantiômero S), 10% a 35% na forma de liberação sustentada e 20% a 35% na forma de liberação lenta controlada. Nos pacientes cardíacos de cuidado intensivo, a absorção é de 13% a 14%; pacientes com fibrilação atrial crônica, 35%; e com doença hepática, 50% a 55%.

Ligação a proteínas é cerca de 90% (94% de isômero R e 88% de isômero S). É fracamente distribuído ao SNC, sendo encontrado no fluido cerebroespinhal. O volume de distribuição varia de 2,4 a 6,8 L/kg. O pico plasmático leva 1 a 2 horas para ser atingido na forma de liberação rápida, 7 a 9 horas na forma de liberação lenta e 11 horas na forma de liberação lenta controlada; pela via intravenosa leva 20 minutos.

No fígado, 65% a 80% do fármaco sofrem metabolismo mediado pelo citocromo P450. Treze metabólitos foram identificados no plasma, sendo o principal o norverapamil que possui 20% da potência cardiovascular do verapamil.

A meia-vida de eliminação é de 4 a 12 horas; na doença hepática corresponde a 14 a 16 horas. A depuração renal do verapamil é de 7,3 a 8,7 mL/h/kg e do norverapamil, 8,2 a 14 mL/h/kg. Cerca de 70% do fármaco são excretados pelo rim, sendo 3-4% como droga inalterada. Cerca de 9-16% são eliminados nas fezes.

A resposta inicial na angina leva de 30 a 90 minutos (via oral); na hipertensão, de 1 a 2 horas na forma de liberação rápida e de 4 a 5 horas na forma de liberação lenta controlada; e na arritmia, de 1 a 5 minutos (via intravenosa).

A resposta máxima na angina é alcançada em 8 horas (via oral); na arritmia, em 10 minutos por via intravenosa e em 48 horas por via oral; na hipertensão, em 6 a 8 horas na forma de liberação rápida. No caso de arritmia, o efeito dura de 0,5 a 6 horas por via intravenosa. Verapamil e norverapamil não são dialisáveis.

Prescrição / Cuidados de administração

Via oral

Angina

Formas de liberação rápida – iniciar com 80 mg, 3 vezes ao dia, com incrementos diários ou semanais. A maioria dos pacientes responde a 240-360 mg/dia. Dose de 40 mg, 3 vezes ao dia, pode ser adequada em pacientes idosos ou com disfunção hepática.

Formas de liberação lenta controlada – iniciar com 180 mg à noite. Aumento da dose pode ocorrer a cada noite para 240 mg e então para 360 mg. As doses usuais estão entre 180-360 mg, porém alguns pacientes podem responder a 480 mg à noite.

Arritmias

Formas de liberação rápida:

Pacientes digitalizados (com fibrilação ou palpitação atrial) geralmente requerem entre 240 e 320 mg/dia, divididos em 3 ou 4 doses. Doses maiores (até 480 mg/dia) são sugeridas para profilaxia da taquicardia supraventricular paroximal em pacientes não digitalizados.

Para pacientes pediátricos (17 anos ou menos), no tratamento a longo prazo da taquicardia supraventricular na ausência de pré-excitação, recomendam-se 1 a 3 mg/kg/dose, a cada 8 horas.

Hipertensão arterial sistêmica

Formas de liberação rápida:

Iniciar com 80 mg, 3 vezes ao dia (doses iniciais de 40 mg recomendadas em hepatopatas ou idosos). Pouco benefício terapêutico adicional é adquirido acima de 360 mg/dia.

Forma de liberação lenta:

Iniciar com 240 mg pela manhã (120 mg podem ser necessários em idosos ou em pacientes de baixo peso corporal). Se resposta satisfatória não for alcançada dentro de 24 horas, aumentar a dose. Se estiver trocando a forma de liberação rápida, a mesma dose total diária pode ser administrada em dose única com a forma de liberação lenta. Administrar às refeições. As cápsulas também podem ser abertas, derramando os grânulos em uma colher; os grânulos devem ser imediatamente engolidos (não mastigados) segue-se a ingestão de um copo de água.

Formas de liberação lenta controlada:

Iniciar com 180 mg à noite. Aumento da dose pode ocorrer a cada noite para 240 mg e então para 360 mg. As doses usuais estão entre 180 e 360 mg, porém alguns pacientes podem responder a 480 mg à noite. No caso de cápsulas, iniciar com 200 mg ao deitar. Aumento da dose pode ocorrer subseqüentemente a cada noite para 300 ou 400 mg. Alguns pacientes podem ser responder com doses de 100 mg (pacientes fracos, idosos, disfunções renal e hepática).

CRIANÇAS:

A dose inicial é de 3 mg/kg/dia 3 vezes ao dia. Dose usual de 3 a 4 mg/kg/dia, 3 vezes ao dia. Dose máxima de 8 mg/kg/dia até 480 mg/dia, fracionada em 3 vezes ao dia.

Via intravenosa

Arritmias

Reversão de taquicardia supraventricular paroxística, fibrilação ou flutter atrial

ADULTOS:

Dose inicial: 5-10 mg (0,075 a 0,15 mg/kg), em bolus, por 2 minutos. Em idosos, administrar por 3 minutos para minimizar os efeitos indesejáveis.

Dose adicional: 10 mg, após 30 minutos.

No suporte cardíaco avançado, a dose inicial para a reversão da taquicardia supraventricular paroxísitca é de 2,5 a 5 mg, em 2 minutos, seguidos por 5 a 10 mg em 15 a 30 minutos se a taquicardia persistir e não houver nenhuma resposta adversa à dose inicial. Recomenda-se dose máxima cumulativa de 20 mg.

CRIANÇAS (MAIS DE 2 ANOS):

Dose inicial: 0,1-0,3 mg/kg (faixa usual de 0,75 a 2 mg), em bolus por 2 minutos, sob monitorização contínua por eletrocardiograma. Dose máxima: 5 mg.

Dose adicional: 0,1-0,3 mg/kg, em bolus por 2 minutos, 30 minutos após. Dose máxima:10 mg.

Infusão intravenosa contínua

Injeção em bolus pode ser seguida por uma infusão de manutenção de 0,005 mg/kg/min ou 0,375 mg/min. Reduzir a dose em pacientes com disfunção do miocárdio e/ou na presença de betabloqueadores ou digitálicos. Iniciar com dose de 0,0001 mg/kg/min e aumentar de acordo com a freqüência cardíaca. Em pacientes pediátricos, infusões intermitentes ou contínuas não são recomendadas.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Cloridrato de verapamil:

Comprimido: 80 mgComprimidos revestidos: 40 mg, 80 mg, 120 mg, 180 mg, 240 mgComprimidos de liberação modificada: 180 mg, 240 mgComprimidos revestidos e de liberação modificada: 120 mg, 240 mgDrágeas: 40 mg, 80 mg, 120 mgDrágea de liberação modificada: 240 mgSolução injetável: 2,5 mg/mL, 5 mg/mL

Disponíveis no exterior:Cloridrato de verapamil:

Comprimidos: 40 mg, 80 mg, 120 mgComprimidos revestidos: 40 mg, 80 mg, 120 mg, 160 mgComprimidos revestidos e sulcados: 80 mg, 120 mgComprimidos de liberação modificada: 120 mg, 180 mg, 240 mgComprimidos revestidos e de liberação modificada: 120 mg, 180 mg, 240

mgComprimido revestido, sulcado e de liberação modificada: 240 mgCápsulas de liberação modificada: 100 mg, 120 mg, 180 mg, 200 mg, 240

mg, 300 mg, 360 mgInjeção: 2,5 mg/mLSolução oral: 8 mg/mL

Aspectos farmacêuticos

Peso molecular igual a 491,07. Pó branco ou praticamente branco, praticamente inodoro e cristalino. Solúvel em água; levemente solúvel em álcool; livremente solúvel em clorofórmio; praticamente insolúvel em éter. Uma solução a 5% em água possui pH de 4,5 a 6,5. Sua estabilidade não é afetada por temperatura e umidade, mas pode ser afetada pela longa exposição à luz solar e fluorescência muito forte. A solução intravenosa é estável em pH 3 a 7; ocorre precipitação em pH alcalino. O pó deve ser armazenado em recipiente hermético, protegido da luz. As ampolas devem ser armazenadas à temperatura ambiente (15 a 30°C) e protegidas da luz. Evitar o congelamento.

Os comprimidos de liberação rápida devem ser armazenados entre 15 e 30° C; os comprimidos de liberação lenta, entre 15° e 25°C; as cápsulas, entre 20° e 25°C; os comprimidos de liberação lenta controlada, entre 20° e 25°C; as cápsulas de liberação lenta controlada, entre 15° e 30°C. Todas as formas devem ser armazenadas em recipientes herméticos e resistentes à luz.

São soluções intravenosas compatíveis: cloreto de sódio, dextrano 40 e 75, dextrose, lactato de sódio, manitol, Ringer lactato, solução de Ringer.

São drogas compatíveis: ácido ascórbico, sulfato de amicacina, aminofilina (80 mg verapamil:1 g aminofilina), amiodarona, ampicilina (80 mg verapamil:4 g ampicilina), lactato de anrinona, sulfato de atropina, azlocilina, tosilato de bretílio, cloreto de cálcio, gliconato de cálcio, carbenicilina, cefamandol, cefapirina, cefazolina, cefotaxima, cefoxitina, cimetidina, ciprofloxacino, claritromicina, clindamicina, succinato de cloranfenicol, fosfato de dexametasona, diazepam, digoxina, dobutamina (160 mg verapamil:250 mg dobutamina; 1,25 g verapamil:1 g dobutamina; 0,2 mg/mL verapamil+4 mg/mL dobutamina 1:1), dopamina, epinefrina, eptifibatide, lactobionato de eritromicina, famotidina, fenitoína, fenobarbital, mesilato de fentolamina, furosemida, sulfato de gentamicina, heparina, hidralazina (0,2 mg/mL verapamil+1 mg/mL hidralazina 1:1), fosfato de hidrocortisona, succinato de hidrocortisona, hidromorfona, anrinona, insulina regular, isoproterenol, lidocaína, sulfato de magnésio, mecilinam, meperidina, bitartarato de metaraminol, meticilina, metildopa, metilprednisolona, metoclopramida, lactato de milrinona, morfina, moxalactam, multivitaminas, naloxona, nitroglicerina, nitroprusseto de sódio, norepinefrina, ocitocina, oxacilina (80 mg verapamil:4 g oxacilina), pancurônio, penicilina G, pentobarbital, fenitoína, fosfato de potássio, piperacilina, cloreto de potássio, fosfato de potássio, procainamida, propofol (2,5 mg/mL verapamil+0,01 mg/mL propofol 1:1), propranolol, sulfato de protamina, gliconato de quinidina, rapacurônio, teofilina, ticarcilina, sulfato de tobramicina, tolazolina, vancomicina, vasopressina, complexo de vitaminas B e vitamina C.

São drogas incompatíveis: albumina, aminofilina (100 e 400 mg verapamil:1 g aminofilina), ampicilina (2,5 mg/mL verapamil+40 mg/mL ampicilina 1:1), anfotericina B, bicarbonato de sódio, dobutamina (80 mg verapamil:500 mg dobutamina), floxacilina, hidralazina (80 mg verapamil:40 mg hidralazina), mezlocilina, naficilina, oxacilina (2,5 mg/mL verapamil+40 mg/mL oxacilina 1:1), propofol (10 mg/mL verapamil+2,5 mg/mL propofol 1:1), sulfametoxazol/ trimetoprima.

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