UNIVERSIDAD ANDINA NESTOR CACERES VELÁSQUEZ

FACULTAD DE ENFERMERIA

CURSO: FARMACOLOGÍA

TEMA : FÁRMACOS INOTROPICOS

PRESENTADO POR: MARIA ELENA SARMIENTO QUISPE

SEMESTRE: TERCERO

DOCENTE : SANDRA APAZA

AREQUIPA - 2006.

Introducción

La causa fisiopatológica más común de la insuficiencia cardíaca es el fallo de bomba bebido a la disminución de la contractilidad miocárdica. Por ello, una de las aproximaciones terapéuticas más lógicas sería la utilización de fármacos inotrópicos positivos. Sin embargo, los fármacos inotrópicos positivos disponibles en la actualidad presentan una serie de limitaciones que les hacen ocupar un papel poco relevante en el manejo de la insuficiencia cardíaca crónica. El único fármaco de estas características utilizado en este contexto es la digoxina, cuya modesta eficacia queda oscurecida por el papel cada vez más relevante de los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), bloqueadores beta y diuréticos. Es en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda donde los fármacos inotrópicos positivos pasan a primer plano y muestran toda su eficacia. Aunque con la limitación de precisar la vía parenteral continua de administración y un cierto grado de monitorización cardíaca, resultan de gran utilidad clínica y son imprescindibles para el manejo de situaciones críticas agudas de descompensación cardiovascular.

Parte de la controversia y de la confusión que existe en el campo del manejo de la insuficiencia cardíaca con agentes inotrópicos se debe a que muchas veces estos medicamentos son erróneamente considerados como una clase única de fármacos con efectos fisiológicos y clínicos similares, cuando realmente los mecanismos de acción y efectos farmacológicos varían enormemente entre ellos (fig. 1). En 1993, Feldman propuso una clasificación que categoriza a los fármacos inotrópicos según su mecanismo de acción. Esta clasificación permite una mejor comprensión de las ventajas y limitaciones tanto de los agentes inotrópicos más tradicionales como de los nuevos fármacos que se van introduciendo en clínica e investigación

 

Indicaciones de uso de los fármacos inotrópicos

Con la excepción de los digitálicos, cuyos efectos clínicos son bastantes limitados, los restantes agentes inotrópicos positivos producen marcados efectos hemodinámicos. La infusión intravenosa de catecolaminas o inhibidores de la fosfodiesterasa es la terapia de elección en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda o de las descompensaciones críticas de la insuficiencia cardíaca crónica. Sin embargo, no están exentos de efectos secundarios, y su uso viene limitado tanto por sus efectos pro-arrítmicos como por la falta de eficacia medio-largo plazo, a causa del desa rrollo de un progresivo efecto de "tolerancia". Incluso existe cierta evidencia de que estos agentes pueden aumentar la mortalidad. Por tanto, su uso debe plantearse únicamente en contextos agudos, valorando una relación beneficio/riesgo favorable. En la práctica clínica actual, en la insuficiencia cardíaca aguda se usan casi exclusivamente las catecolaminas, con las que existe amplia experiencia clínica. El fármaco más utilizado es sin duda la dobutamina, que con frecuencia se asocia con la dopamina y otras catecolaminas. Los inhibidores de la fosfodiesterasa sólo se utilizan de forma muy ocasional, tanto de manera aislada como en combinación con catecolaminas. Los fármacos de clase III y IV no están aprobados para su uso clínico. Por supuesto, en la insuficiencia cardíaca crónica se siguen utilizando con frecuencia los digitálicos, aunque, como ya se ha dicho, su papel es cada vez más secundario.

 

Clase I

Fármacos simpaticomiméticos

Las aminas simpaticomiméticas se pueden dividir en dos categorías: por un lado, las catecolaminas endógenes (epinefrina, norepinefrina, noradrenalina, etc.) y, por otro, sus derivados sintéticos (dopamina, dobutamina, isoproterenol, etc.). Sus efectos farmacológicos dependen del

tipo de receptor estimulado y su localización. Así, se distingue 3 tipos de receptores celulares (tabla 3):

1. La activación de receptores ß -adrenérgicos (asociados a proteínas G de membrana celular) pone en marcha el sistema enzimático de la adenilato-ciclasa, provocando un aumento de la producción de AMP cíclico (AMPc). Éste es capaz de activar ciertas protein-quinasas, que mediante la fosforilación de proteínas localizadas en los canales L de Ca2+ provoca un incremento en la entrada y transporte intracelular de Ca2+. El aumento del Ca2+ citoplasmático (desde el espacio extracelular y desde el retículo sarcoplásmico) supone un aporte mayor del Ca2+ al sistema troponina-tropomiosina de la célula miocárdica, provocando un aumento de la fuerza de contracción (sístole), mientras que el incremento del transporte deCa2+ desde el citoplasma al interior del retículo sarcoplásmico aumenta la velocidad de relajación, mejorando la función diastólica (efecto lusitrópico positivo).

Existen dos tipos de receptores ß : los receptores ß 1, localizados a nivel de la célula miocárdica y cuya activación provoca un aumento de la contractilidad, y los receptores ß 2, localizados a nivel de la musculatura lisa vascular y en el tejido de conducción cardíaco (nodo sinusal y aurículoventricular). Su activación provoca vasodilatación y aumento de la frecuencia cardíaca.

2.La activación de receptores * -adrenérgicos provoca un aumento del Ca2+ intracelular al activar la enzima fosfolipasa C. Ésta provoca, a través de distintos metabolitos intermedios, la salida de Ca2+ del retículo sarcoplásmico y entrada de Ca2+ desde el espacio extracelular por fosforilación de proteínas de canal. Los receptores * 1 se localizan en el miocardio y en la musculatura lisa vascular, donde provocan aumento de la contractilidad y vasoconstricción respectivamente, sin tener efecto sobre la frecuencia cardíaca de forma directa. También existen receptores * 2, que inhiben la recaptación de noradrenalina endógena en las terminaciones presinápticas.

3. Los receptores dopaminérgicos están localizados en el territorio vascular mesentérico, cerebral y renal, y su activación provoca vasodilatación arteriolar con descenso de la tensión arterial, y aumento de la diuresis y natriuresis al mejorar la velocidad de filtración glomerular.

En líneas generales, los amimas simpaticomiméticas van a provocar, por un lado, un aumento de la contractilidad, del gasto y de la frecuencia cardíaca a través de la estimulación de receptores ß 1, y, por otro, vasodilatación arteriovenosa a través de los receptores ß 2. No obstante, en la insuficiencia cardíaca de grado avanzado existe una menor respuesta a estos fármacos debido a la disminución de la cantidad de receptores ß 1 en la superficie celular y a la reducción en los depósitos de noradrenalina a nivel cardíaco. Este fenómeno se conoce como down regulation y es responsable de la tolerancia clínica con su uso continuado. Asimismo, el aumento de la frecuencia cardíaca incrementa las demandas miocárdicas de oxígeno, y el aumento de calcio intracelular posee efecto arritmogénico. Además, hay que tener en cuenta, que la acción vasodilatadora que ejercen sobre la circulación renal, hace que aumente la activación del sistema renina-angiotensina aldosterona por parte de las células yuxtaglomerulaes, con los consiguientes efectos nocivos.

Esto explica el porqué, en el enfermo con insuficiencia cardíaca aguda, si bien a corto plazo tiene efectos beneficiosos, el tratamiento a largo plazo puede resultar perjudicial, incluso con efecto negativo sobre la supervivencia. Por tanto, su utilización debe ser razonada e individualizada en cada contexto clínico. A continuación se describen algunas de las propiedades de los fármacos adrenérgicos más comúnmente utilizados.

Dopamina

Es el precursor endógeno de la noradrenalina. Sus efectos son consecuencia de la activación de receptores dopaminérgi cos, y adrenérgicos * 1 y ß , así como del aumento de la liberación de noradrenalina presináptica.

Sus efectos farmacológicos varían en función de la dosis utilizada. Así:

1. A dosis bajas (0,5-2 µ g/kg/min), la dopamina estimula receptores D, localizados a nivel vascular y renal, provocando vasodilatación en dichos territorios. El efecto final es una disminución ligera de la tensión arterial, aumentando la diuresis y natriuresis, sin alteración de la frecuencia cardíaca. Asimismo, la estimulación de receptores D2 provoca una disminución de la secreción de aldosterona en respues ta a la angiotensina II, contribuyendo a aumentar la excreción de sodio.

2. A dosis intermedias (2-5 µ g/kg/min), la dopamina estimula además a los receptores ß 1 y ß 2, aumentando la contractilidad, el volumen minuto y la frecuencia cardíaca, con reducción de las resistencias periféricas.

3. A dosis altas (6-10 µ g/kg/min), aparecen efectos derivados de la estimulación * -adrenérgica, con aumento de la ten sión arterial y resistencias periféricas. El aumento de la contractilidad y frecuencia cardíacas comienza a provocar efectos perjudicales, como el incremento en las demandas de oxígeno miocárdicas, y el riesgo potencial de arritmias.

Por tanto, en el paciente con insuficiencia cardíaca, los mayores beneficios se obtienen con dosis bajas y medias, gracias al efecto vasodilatador y diurético, mientras que las dosis más altas resultarán más útiles en los pacientes con importante fallo cardíaco e hipotensión severa en shock cardiogénico, donde el efecto vasoconstrictor permite asegurar la perfusión de los órganos vitales.

Farmacocinética y efectos secundarios. La dopamina no se absorbe por vía oral. Su forma de administración es exclusivamente intravenosa, en forma de perfusión continua, dado que su vida media es muy corta. La extravasación local del fármaco puede provocar necrosis de la piel y tejido subcutáneo, por lo que su administración precisa cateterización de una vía central. Durante la infusión de dopamina pueden aparecer náuseas, vómitos, cefalea y taquicardia sinusal, que desaparecen al cesar o disminuir la velocidad de perfusión. A dosis más altas, pueden aparecer taquiarritmias supraventriculares, hipertensión, e incluso taquicardia ventricular, lo que hace conveniente la monitorización de estos pacientes cuando están siendo tratados con dosis medias altas. Además, el incremento de las demandas de oxígeno puede ocasionar isquemia miocárdica y aumentar el territorio infartado cuando éste es la causa de insuficiencia cardíaca.

Dobutamina

La dobutamina es un derivado sintético del isoproterenol, con acción selectiva sobre los receptores ß 1, débil sobre los * 1 y prácticamente nula sobre los ß 2.

Se administra, al igual que la dopamina, por vía intravenosa en perfusión continua (su vida media es de apenas 2 minutos), a una dosis de 2,5-10 µ g/kg/min, aunque en ocasiones se pueden precisar dosis de hasta 20 µ g/kg/min.

A dosis moderadas, la dobutamina es capaz de provocar un aumento de la contractilidad y del gasto cardíaco, dosis-dependientes, debido a la activación de receptores ß 1 y * 1, sin apenas efecto sobre frecuencia cardíaca ni el consumo miocárdico de oxígeno.

A dosis mayores de 15 µ g/kg/min, la estimulación añadida de receptores ß 2 provoca vasodilatación a nivel coronario y de la musculatura esquelética, y por acción de los receptores * 1, vasoconstricción del territorio esplácnico y renal. Como resultado final, las resistencias sistémicas apenas se modifican, y la tensión arterial se mantiene sin cambios. A pesar del aumento de contractilidad miocárdica, y por tanto del consumo de oxígeno, al provocar un descenso de las resistencias vasculares coronarias, el flujo a dicho nivel puede verse aumentado. A pesar de ello, el uso de dobutamina en pacientes con cardiopatía isquémica debe ser cuidadoso, teniendo en cuenta otros muchos factores que intervienen en las demandas de oxígeno al miocardio.

En dosis superiores a los 20 µ g/kg/min, el efecto de la dobutamina puede resultar en una caída en las resistencias vasculares sistémicas, con hipotensión y taquicardia refleja.

A pesar de no tener acción sobre receptores dopaminérgicos, la dobutamina, al igual que la dopamina, también es capaz de aumentar, aunque de modo más ligero, la diuresis y natriuresis, no por incremento del flujo renal, sino por el efecto sobre el gasto cardíaco.

Farmacocinética y reacciones adversas. La dobutamina, como se ha comentado anteriormente, requiere perfusión endovenosa continua para lograr los efectos deseados. Su vida media corta y sus rápidos efectos hemodinámicos la hacen un fármaco idóneo en el tratamiento agudo de la insuficiencia cardíaca grave.

Se metaboliza a nivel hepático a través de una transferasa, en su metabolito inactivo (3-metildobutamina), que se excreta por la orina.

Es un fármaco de baja toxicidad. El efecto adverso potencialmente más grave es el de las arritmias, pero con una incidencia significativamente menor que la dopamina y el isoproterenol. Uno de los efectos a tener en cuenta cuando se utiliza dobutamina es el aumento en la frecuencia cardíaca que provoca en los pacientes con fibrilación auricular, debido al estímulo en la conducción a través del nodo AV. Ello implica la necesidad de digitalizar previamente a dichos pacientes con el fin de controlar la respuesta ventricular.

Otros efectos son las náuseas, vómitos cefaleas, palpitaciones y angina, que ocurren en menos del 1% de los pacientes.

Asimismo, y al igual que la dopamina, la extravasación del fármaco desde el lugar de administración puede dar lugar a necrosis de la piel y tejido celular subcutáneo.

Inhibidores de la fosfodiesterasa

Los inhibidores de la fosfodiesterasa III tienen acción inotrópica y vsodilatadora. Sus efectos se consiguen a través de la inhibición de la enzima fosfodiesterasa III, encargada de la degradación del AMPc. Al aumentar la concentración del AMPc intracelular se activa la proteína-quinasa A, que desencadena la cascada de fosforilación de proteínas reguladoras de los canales de calcio, y la entrada de calcio a la célula. También se fosforilan proteínas de los canales de calcio del retículo sarcoplásmico, aumentando la velocidad de recaptación de calcio en el interior del mismo. Ese aumento de Ca2+i estimula a las proteínas contráctiles, provocando el aumento en la fuerza de contracción. Por otro lado, la activación de la ATPasa de Ca2+ del retículo sarcoplásmico aumenta la salida del mismo desde los miofilamento, estimulando la relajación miocárdica (efecto lusitrópico).

A nivel periférico, los inhibidores de la fosfodiesterasa, al aumentar los niveles de AMPc, ocasionan una disminución en la fosforilación de la miosina, provocando la relajación de la musculatura vascular, con descenso de la tensión arterial.

El resultado final de los mecanismos anteriores es el aumento de la contractilidad miocárdica (mejorando la función sistólica), vasodilatación y descenso de las resistencias arteriales sistémicas y pulmonares (con disminución de la postcarga), y mejoría de la función diastólica. La frecuencia cardíaca apenas se modifica.

Estos fármacos también aumentan la conducción a través de las aurículas y nodo auriculoventricular, con el consiguiente riesgo de taquiarritmias.

Amrinona

Aunque la amrinona puede administrarse tanto por vía oral como por vía intravenosa, sólo está disponible para el uso clínico la vía parenteral. La absorción por vía oral es aceptable, alcanzando la concentración plasmática pico en 60 minutos. Por vía intravenosa, sus efectos son inmediatos. La vida media del fármaco es de 2-3 horas en sujetos sanos. Sus niveles plasmáticos son difíciles de precisar, pues su metabolismo hepático por acetilación es muy variable en los distintos individuos, debido al gran polimorfismo genético que existe con respecto a las isoenzimas que lo catabolizan. A pesar de que la vía final es un metabolito inactivo, el 10%-30% del fármaco se elimina por vía renal sin metabolizar.

Su acción es básicamente vasodilatadora, con efecto inotrópico débil, por lo que su uso en la insuficiencia cardíaca grave ha sido sustituido por el de la milrinona.

Varios estudios, utilizando amrinona en el tratamiento crónico de la insuficiencia cardíaca, debieron suspenderse al objetivarse un aumento de mortalidad respecto a los grupos control, sobre todo en los pacientes con mayor deterioro de la clase funcional.

Los efectos secundarios de la amrinona son frecuentes, e incluyen hipotensión, molestias digestivas, cefalea, erupciones cutáneas, miositis, infiltrados pulmonares, poliarteritis, trombocitopenia (dosis-dependiente, hasta en un 15% de los pacientes), alteración de las enzimas hepáticas, etc.

Milrinona

La milrinona es un inhibidor de la fosfodiesterasa, 15 veces más potente que la amrinona, y con menores efectos secundarios, siendo mejor tolerada que la anterior.

Sus acciones incluyen vasodilatación periférica y amento de la contractilidad ventricular. Su efecto se potencia cuando se usa conjuntamente con la dobutamina. Esta asociación provoca un sinergismo entre la estimulación adrenérgica, el aumento de AMPc y la inhibición de la fosfodiesterasa.

La milrinona, además, se ha demostrado eficaz en el tratamiento de pacientes candidatos a trasplante cardíaco, debido a su potente acción vasodilatadora pulmonar, disminuyendo las resistencias vasculares pulmonares, mejorando la evolución de los pacientes trasplantados con insuficiencia cardíaca e hipertensión pulmonar previas, incluso en aquellos que mostraron escasa respuesta a la dobutamina.

Al igual que la amrinona, puede administrarse por vía oral (con un 100% de biodisponibilidad) o intravenosa. De esta última forma la única disponible en nuestro país los efectos se comienzan a ver en 2-3 minutos. Se administra inicialmente con una dosis de carga de 50-75 µ g/kg y seguidamente en perfusión continua, a una dosis de 0,50 µ g/kg/minuto. Su vida media es de 2-3 horas, y se elimina, en más del 80% por la orina sin metabolizar.

Posee menos efectos secundarios que la amrinona, y no ocasiona trombocitopenia. Lo más frecuente es la hipotensión ortostática, seguido de cefalea, mialgias y retención hidrosalina.

Indicaciones (catecolaminas e inhibidores de la fosfodiesterasa)

En la insuficiencia cardíaca aguda grave (tabla 4). El fármaco de elección es sin duda la dobutamina, sola o asociada a dopamina a dosis bajas. Los inhibidores de la fosfodiesterasa

(milrinona) se utilizan mucho más raramente. En general sólo se plantea su uso en situaciones

refractarias a catecolaminas o cuando aparece tolerancia a éstas (de forma combinada). Pueden ser de especial utilidad en el campo del trasplante cardíaco por su efecto vasodilatador pulmonar,

para el manejo del fallo cardíaco derecho con hipertensión pulmonar a la salida de bomba postrasplante. Asimismo, en pacientes en espera de trasplante cardíaco que han precisado apoyo inotrópico prolongado con milrinona no se ha visto taquifilaxia ni tolerancia. Es importante recordar,

que dado que estos fármacos facilitan la conducción AV, es preciso digitalizar previamente a los pacientes con fibrilación auricular.

 

La controversia de la infusión intermitente de inotrópicos

Desde hace años se sabe que la infusión aguda de inotrópicos (durante 3-4 días) resulta no sólo en una mejoría clínica inmediata, sino que puede mantenerse durante períodos de hasta 1-2 meses. Por lo tanto, se ha planteado la utilización de infusiones intermitentes de dobutamina, incluso en el contexto extrahospitalario, en pacientes con insuficiencia cardíaca refractaria a la terapéutica oral. El problema es que también sabemos que esta práctica puede aumentar la mortalidad de estos pacientes, predominantemente de forma súbita. Para explicar este fenómeno se han propuesto varias hipótesis: los efectos arritmógenos del AMPc, toxicidad cardíaca directa del AMPc, el fenómeno de down-regulation de los adrenorreceptores beta y el propio coste energético de la acción inotrópica.

Por los motivos expuestos, existe cierta controversia en la literatura sobre la conveniencia de utilizar esta alternativa terapéutica. Sin embargo, la experiencia clínica enseña que algunos pacientes en situación crítica pueden mejorar notablemente tras infusiones cortas de dobutamina. Por lo tanto, parece perfectamente razonable asumir un cierto aumento de la mortalidad en pacientes seleccionados. Un ejemplo podría ser aquel paciente en el que no está indicado el trasplante cardíaco y que permanece muy limitado funcionalmente (clase funcional III-IV) a pesar de optimizar el tratamiento convencional. En estos casos, la expectativa de vida ya está bastante reducida y la infusión intermitente de dobutamina puede suponer una mejoría importante de su calidad de vida, por lo que no tendría sentido privar a los pacientes de esta alternativa.

Clase II

Digoxina

Aunque durante muchos años los fármacos digitálicos han desempeñado un papel importante en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva, en la actualidad su papel es bastante secundario ante la aparición de otros fármacos mucho más eficaces. Sin embargo, utilizada de forma conjunta con inhibidores de la ECA, diuréticos y bloqueadores beta, puede proporcionar cierto beneficio clínico a largo plazo, mejorando la calidad de vida de los pacientes fundamentalmente a base de disminuir los episodios de insuficiencia cardíaca y evitando ingresos hospitalarios. Tiene una modesta acción inotrópica, junto con la capacidad de inhibir los mecanismos compensadores neurohormonales y de disminuir la frecuencia cardíaca en la fibrilación auricular. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición selectiva de la bomba ATPasa Na+-K+ de la célula miocárdica, provocando un aumento transitorio de la concentración de sodio intracelular, que a su vez, promueve la entrada de calcio, por un mecanismo de intercambio Na+-Ca2+.

Estos diversos efectos dan como resultado final un incremento del gasto cardíaco, descenso de la frecuencia cardíaca, y reducción de la presión y volumen telediastólicos pulmonares y de la presión capilar pulmonar. Así, mejora los síntomas de congestión pulmonar e hipoperfusión periférica, aumentando la capacidad funcional y tolerancia al ejercicio de los pacientes con insuficiencia cardíaca.

Efectos inotrópicos

A nivel cardíaco, la digoxina aumenta la disponibilidad del calcio de la fibra miocárdica. En pacientes con disfunción sistólica, la administración de digoxina tiene un modesto efecto inotrópico positivo, que ocasiona una mejora del gasto cardíaco, disminuye la presión en aurícula derecha y la presión capilar pulmonar, y disminuye la frecuencia cardíaca. En pacientes con disfunción diastólica, en teoría puede provocar efectos deletéreos al disminuir la relajación miocárdica por el aumento de calcio citoplasmático.

Efecto modulador neurohumoral

La digoxina tiene propiedades moduladoras neurohumorales, independientes del efecto inotrópico. En la insuficiencia cardíaca existe un aumento reactivo del tono simpático, consecuencia de la disminución de la sensibilidad de los barorreceptores a la presión arterial. Esto contribuye a aumentar los niveles de noradrenalina, renina y vasopresina de forma permanente. La digoxina disminuye la actividad plasmática de la renina y, por tanto, disminuye los niveles de angiotensina II y aldosterona. Este descenso de la síntesis y secreción de renina está produciendo tanto por efecto directo sobre el riñón como por aumento del volumen minuto, inhibición de la actividad simpática y aumento del péptido atrial natriurético.

Efectos electrofisiológicos

Además del efecto inotrópico, la digoxina tiene un claro efecto cronotrópico negativo. Esta acción se ejerce a nivel tanto de las células automáticas como del tejido de conducción auricular y ventricular. Es debida al aumento del tono vagal, inhibición del sistema simpático y también por un efecto directo sobre las células del tejido en conducción.

A dosis terapéuticas, aumenta el tono vagal y reduce la actividad del sistema simpático periférico, disminuyendo el automatismo e incrementando el potencial transmembrana de las células auriculares y del nodo AV, provocando un alargamiento del período refractario y enlentencimiento de la conducción AV. A dosis altas, provoca disminución de la frecuencia del nodo sinusal y puede ocasionar bradicardia, paros sinusales y bloqueo AV.

A dosis tóxicas, la digoxina provoca un incremento del automatismo que puede desembocar en la aparición de taquicardia por ectopia a nivel del nodo AV y sobre todo del sistema His-Purkinje, donde predomina la acción del sistema simpático, o bien, por fenómenos de reentrada consecuencia del enlentecimiento de la conducción por la vía normal.

Farmacocinética

La digoxina se absorbe bien por vía oral, con una biodisponibilidad que llega al 80%.

En general, se consideran niveles terapéuticos aquellos entre 0,5-1,5 ng/ml y tóxicos por encima de 2. No obstante, no existe buena correlación entre los niveles y los efectos clínicos, siendo muy variable en los distintos paciente s. De hecho, existen acciones que se consiguen con dosis inferiores a las habituales, como son los efectos neurohormonales.

Por vía intravenosa, el efecto comienza a verse en 10-30 minutos, siendo máximo a las 2 horas. Su vida media es de 36-48 horas en individuos con función renal normal, lo que permite administrarla en una sola dosis diaria.

La digoxina se excreta fundamentalmente por el riñón, sin apenas biotransformación, eliminándose diariamente un 30% de los depósitos del organismo. En la insuficiencia renal, la vida media de la

digoxina se alarga de 2 a 4 veces, precisando una reducción de la dosis. La dosificación de la digoxina debe individualizarse en función de la edad, peso corporal, función renal, grado de insuficiencia cardíaca y situaciones clínicas y/o metabólicas que pudieran estar alterando su respuesta.

Por vía intravenosa, una digitalización rápida requiere administrar 0,5 mg en una sola dosis, seguida de 0,25 mg cada 6-8 horas.

Por vía oral, se administran 0,25 mg cada 6-12 horas, con una dosis de mantenimiento de 0,25 mg alcanzándose niveles terapéuticos en 5 días. Aunque en nuestro país está muy extendida la costumbre de "descansar" no administrar las dosis de digoxina durante el fin de semana, no existe justificación farmacológica para esta práctica, salvo en el caso de pacientes ancianos, de bajo peso, o con función renal disminuida.

Efectos secundarios

Con niveles superiores a 2 ng/ml pueden aparecer diversos efectos secundarios (intoxicación digitálica). Los más frecuentes son gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarreas, dolor abdominal). Más raramente aparece visión borrosa y alteración de la percepción de los colores. A nivel cardíaco, la digoxina puede inducir todo tipo de arritmias; las más frecuentes son las extrasístoles ventriculares, bloqueo AV de primer grado o ligera bradicardia. Puede llegar a producir taquicardias (típicamente taquicardia auricular con bloqueo y taquicardia ventricular bidireccional) o bien grados avanzados de bloqueo AV.

Factores clínicos y metabólicos que modifican su respuesta

Existen numerosos factores capaces de modificar la sensibilización de cada paciente a los digitálicos, destacando sobre todo la hipopotasemia, que aumenta la excitabilidad de la célula miocárdica y el riesgo de arritmias por digoxina, incluso cuando se administran dosis terapéuticas. También la hipoxemia y la acidosis son situaciones en las que se inhibe la ATPasa Na+-K+, disminuyendo los niveles de potasio, lo cual favorece la toxicidad.

Indicaciones

La digoxina tiene fundamentalmente dos indicaciones: a) tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica y b) control de la frecuencia cardíaca en el flúter y la fibrilación auricular. En la insuficiencia cardíaca crónica, la digoxina se administra conjuntamente con los inhibidores de la ECA, bloqueadores beta y diuréticos. Está especialmente indicada en aquellos pacientes con insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular, siendo más controvertido su uso cuando permanecen en ritmo sinusal.

Como ya se ha dicho, tanto el efecto inotrópico como el efecto de control de la frecuencia ventricular son más bien modestos. De todas formas, estudios aleatorizados recientes han dejado establecido con claridad que este fármaco no aumenta la mortalidad (es el único inotrópico positivo en el que esto se ha demostrado) y que confiere una ligera mejoría sintomática. Además, pude reducir la incidencia de hospitalización por descompensación.

Clase III

Pimobendan y levosimendan

Los fármacos inotrópicos de clase III son capaces de mejorar la contractilidad al aumentar la sensibilidad por el Ca2+ de las proteínas contráctiles (sobre todo la troponina C) por un mecanismo intrínseco aún no bien conocido.

Ambos tienen, además, la capacidad de inhibir la fosfodiesterasa III, con los mismos efectos que amrinona y milrinona: aumentan el gasto cardíaco, con disminución de las presiones de llenado, y provocan vasodilatación y descenso de las resistencias pulmonares, con escaso efecto sobre la frecuencia y la presión arterial media.

El pimobendan a dosis de 2,5 a 5 mg mostró un efecto favorable sobre los síntomas y la tolerancia al ejercicio en pacientes con insuficiencia cardíaca leve. Sin embargo, estudios prospectivos han evidenciado que esas mismas dosis, empleadas en el tratamiento de enfermos en clase funcional II y III, aumentaban el riesgo de mortalidad. Aunque el resultado no fue estadísticamente significativo, hace poner en duda una vez más el tratamiento inotrópico a largo plazo con fármacos que inhiben la fosfodiesterasa.

El levosimendan, además del efecto sensibilizador del calcio y de inhibir a la fosfodesterasa III, activa los canales de K+ ATP- dependientes de las células miocárdicas, y en recientes trabajos experimentales, a través de ésta acción, se logra disminuir el tamaño del infarto al estimular la recuperación del miocardio "aturdido". Al aumentar la contractilidad del miocardio aturdido y también mejorar la función diastólica, provoca mejoría hemodinámica en pacientes con disfunción ventricular.

En dosis altas, al igual que otros inotrópicos, puede provocar taquicardia y arritmias. En la actualidad, estos fármacos no están aprobados para su uso clínico.

Clase IV

Vesnarinona

La vesnarinona es un agente inotrópico que se administra por vía oral. Sus efectos son producto de complejos mecanismos de acción, que comprenden la actuación sobre canales iónicos de potasio y sodio en la membrana celular, aumentado sus niveles en el citoplasma de las células miocárdicas. Asimismo, actúa inhibiendo débilmente la fosfodiesterasa y aumentando la entrada de Ca2+. Como consecuencia de lo anterior, prolonga la duración del potencial de acción y disminuye la frecuencia cardíaca. De hecho, la vesnarinona tiene efectos antiarrítmicos de clase III, al igual que el sotalol.

Además, tiene efectos sobre la secreción de determinadas citoquinas implicadas en el desarrollo y progresión de la insuficiencia cardíaca crónica (factor de necrosis tumoral [TNF], interleucina 6 [IL-6] etc.), por lo que se especula sobre el papel que pudiera desempeñar en la modulación y tratamiento de la insuficiencia cardíaca a largo plazo.

Sin embargo, aún quedan muchas dudas respecto a su manejo: así mientras que dosis altas (120 mg/día) demostraron eficacia, con dosis bajas no se observaba efecto beneficioso alguno a nivel hemodinámico. A pesar de ello, en los estudios aleatorizados más recientes utilizando vesnarinona frente a placebo (en pacientes con fracción de eyección inferior al 30%), se comprobó, que la administración prolongada del fármaco a dosis altas (120 mg /día), se asociaba a un aumento en la mortalidad de forma precoz (predominantemente muerte súbita), mientras que en la rama que recibió 60 mg/día se observó un número significativamente menor de muertes o empeoramientos clínicos que en el grupo placebo, consiguiendo una mejoría en la calidad de vida de los pacientes.

Sin embargo, en los últimos ensayos (Estudio VEST), incluso dosis de 60 mg/día se han asociado a un aumento en la mortalidad.

El efecto secundario más frecuente e importante de este fármaco es la neutropenia, que aparece hasta en el 3% de los pacientes tratados, precisando en casos determinados tratamientos con factor estimulante de las colonias granulocíticas.

En conclusión, el difícil manejo de la vesnarinona, así como la ausencia de datos a favor que apoyen el efecto beneficiosoa largo plazo sobre la supervivencia, plantean serias dudas sobre su futuro. En la actualidad no está aprobado para su uso clínico.

Conclusiones

A pesar de más de dos décadas de intensa investigación, el único fármaco inotrópico positivo administrado por vía oral disponible en clínica para el manejo de la insuficiencia cardíaca sigue siendo la digoxina. Esto se debe principalmente a que los fármacos de clase III y IV, aunque teóricamente muy atractivos, se asocian con un aumento de la mortalidad.

Por otra parte, el uso de fármacos de clase I (especialmente las catecolaminas) por vía parenteral en la insuficiencia cardíaca aguda está firmemente establecida. En este contexto se muestran tremendamente eficaces y seguros. Más controvertido es el uso de estos fármacos de forma crónica (infusiones intermitentes periódicas), donde pueden resultar en un aumento de la mortalidad, por lo que la relación beneficio/riesgo debe valorarse en cada caso.

Es interesante comprobar cómo, en el campo de los fármacos inotrópicos positivos, fármacos descubiertos hace ya muchos años, eficaces, seguros y baratos (como son la digoxina y las catecolaminas) no han podido ser superados ni desplazados todavía a pesar de la intensa actividad del mundo de la investigación clínica y de la industria farmacéutica.