farmacología - usmler - (2da edicion)

http://medicomoderno.blogspot.com

LANGE

U S M LER OA D M A P

FARMACOLOGÍA

BERTRAM KATZUNG, MD, PhD

Professor Emeritus Department of Cellular and Molecular Pharmacology University of California, San Francisco

ANTHONY TREVOR, PhD

Professor Emeritus Department of Cellular and Molecular Pharmacology University of California, San Francisco

Traducción: Dr. Camilo de la Fuente Sandoval

MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA • LISBOA MADRID • NUEVA YORK • SAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULO AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL • NUEVA DELHI SAN FRANCISCO • SINGAPUR • ST. LOUIS • SIDNEY • TORONTO

Editor sponsor: Javier de León Fraga Corrección de estilo: Aurelio García Magaña Supervisor de edición: Camilo Heras Martínez Supervisora de producción: Olga A. Sánchez Navarrete

USMLE ROAD MAP PARA FARMACOLOGÍA

Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorización escrita del editor.

DERECHOS RESERVADOS © 2007, respecto a la primera edición en español por, McGRAWHILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V. A subsidiary of The McGrawHill Companies, Inc.

Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C.P. 01376, México, D.F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. Núm. 736

ISBN 13: 978-9-70-106141-1

ISBN 10: 970-10-6141-1

Translated from the second English edition of USMLE Road Map: Pharmacology Copyright © 2006, 2003 by McGrawHill Companies, Inc. All Rights Reserved ISBN 0071445811

1234567890 Impreso en México

09865432107 Printed in Mexico

NOTA

La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosifi- cación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha infor- mación se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fárma- cos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.

CO NT E NI DO

Uso de la serie Road Map para una revisión satisfactoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . vii

Agradecimientos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ix

Capítulo 1 Principios generales de farmacología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1I. Definiciones 1 II. Principios de farmacocinética 1 III. Principios de farmacodinámica 6 IV. Regulación y desarrollo de fármacos 11 Problemas clínicos 11 Respuestas 13

Capítulo 2 Farmacología del sistema nervioso autónomo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14I. Anatomía autonómica 14 II. Bioquímica de transmisores 14 III. Fisiología de la acción autonómica 17 IV. Fármacos colinomiméticos 20 V. Fármacos colinolíticos y pralidoxima 22 VI. Simpatomiméticos 24 VII. Bloqueadores de adrenorreceptores 27 Problemas clínicos 29 Respuestas 30

Capítulo 3 Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 I. Hipertensión 31 II. Angina de pecho 36 III. Insuficiencia cardiaca 38 IV. Arritmias cardiacas 41 V. Diuréticos y otros fármacos que actúan en el riñón 44 Problemas clínicos 47 Respuestas 48

Capítulo 4 Fármacos para alergia, inflamación, trastornos sanguíneos e inmunitarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 I. Histamina y antihistamínicos 49 II. Serotonina y fármacos relacionados 49 III. Eicosanoides 52 IV. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos y fármacos utilizados en fiebre, dolor leve y dolor de cabeza 53 V. Fármacos utilizados en la gota 54 VI. Fármacos antilípidos 55 VII. Anticoagulantes, fármacos antiplaquetarios y fibrinolíticos 56 VIII. Fármacos utilizados en anemias y otros trastornos de formación sanguínea 57 IX. Fármacos utilizados en el asma 59 Problemas clínicos 61 Respuestas 62

Capítulo 5 Fármacos del sistema nervioso central . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64I. Introducción a los fármacos para el sistema nervioso central (CNS) 64 II. Sedantes hipnóticos 64 III. Fármacos antiepilépticos (AED) 68 IV. Anestésicos generales 71 V. Anestésicos locales 72

iii

iv Contenido

VI. Relajantes del músculo esquelético 73 VII. Fármacos para el parkinsonismo y otros trastornos del movimiento 75 VIII. Fármacos para la psicosis y el trastorno bipolar 77 IX. Antidepresivos 79 X. Analgésicos opioides 81 XI. Fármacos de abuso 84 Problemas clínicos 85 Respuestas 87

Capítulo 6 Hormonas y otros agentes endocrinos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89I. Fármacos hipotalámicos e hipofisarios 89 II. Fármacos tiroideos 90 III. Esteroides suprarrenales y antagonistas 91 IV. Fármacos gonadales, antagonistas e inhibidores 93 V. Fármacos pancreáticos 95 VI. Fármacos que afectan el metabolismo mineral del hueso 98 Problemas clínicos 99 Respuestas 101

Capítulo 7 Agentes antimicrobianos: antibióticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102I. Inhibidores de la síntesis de la pared celular: penicilinas 102 II. Inhibidores de la síntesis de la pared celular: cefalosporinas, carbapenems y vancomicina 104 III. Inhibidores de la síntesis de proteínas: macrólidos, clindamicina, tetraciclinas y cloranfenicol 106 IV. Inhibidores de la síntesis de proteínas: aminoglucósidos, estreptograminas y linezolida 108 V. Inhibidores de la síntesis de ácido fólico: sulfonamidas y trimetoprim 110 VI. Inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos: fluoroquinolonas 112 VII. Fármacos antimicobacterianos 113 VIII. Antimicrobianos diversos 114 Problemas clínicos 115 Respuestas 117

Capítulo 8 Fármacos antimicóticos, antivíricos y antiparasitarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119I. Fármacos antimicóticos 119 II. Fármacos antivíricos 121 III. Fármacos antiparasitarios 125 Problemas clínicos 127 Respuestas 131

Capítulo 9 Fármacos antineoplásicos e inmunofarmacología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132I. Quimioterapia para el cáncer 132 II. Inmunofarmacología 137 Problemas clínicos 140 Respuestas 142

Capítulo 10 Toxicología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144I. Introducción 144 II. Químicos ambientales 144 III. Químicos de la agricultura 145 IV. Metales pesados 146 V. Manejo del envenenamiento 147 Problemas clínicos 149 Respuestas 151

Capítulo 11 Temas especiales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153I. Farmacología gastrointestinal 153

Contenido v

II. Vacunas y otros materiales de inmunización 155 III. Productos herbolarios y suplementos nutricionales 156 IV. Interacciones farmacológicas 159 Problemas clínicos 160 Respuestas 163

Apéndice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165

Índice alfabético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173

Uso de la

Ser ie Road Map par a una r e v is ión sa t isf actor ia

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CLÍNICA Correlaciones clínicas: vinculan los temas con sus aplicaciones clínicas y, en consecuencia, simplifican también la comprensión y memorización.

Problemas clínicos: ofrecen casos prácticos para responder las preguntas del USMLE basadas en situaciones hipotéticas.

Explicación de las respuestas: constituyen herramientas de aprendizaje que permiten reconocer fortalezas y debilidades.

Agradecimientos

Nuestras gracias a Jason Malley, Karen Edmonson y Regina Y. Brown por sus esfuerzos editoriales

ix

1 1

PRINCIP IOS GENERALES FARMA C OL OGÍA

I. Definiciones A. La farmacología es la ciencia de la interacción a un nivel molecular de los químicos

con los seres vivos. B. La toxicología es el área de la farmacología que trata con los efectos indeseados de

los químicos en los seres vivos. C. Los fármacos son químicos que alteran la función de los seres vivos por interacciones a

nivel molecular. Estos cambios funcionales suelen ser benéficos (terapéuticos) o tóxicos. D. Los sitios de unión de los fármacos son los componentes de los seres vivos con

los que los fármacos interactúan. Si la unión de un fármaco produce un cambio funcional, el sitio donde ocurre se llama receptor. Si no hay alteración en la función después de la unión del fármaco, se le nombra sitio de unión inerte.

E. La farmacocinética describe las acciones de los sistemas biológicos en los fármacos, incluyendo la absorción, distribución y eliminación.

F. La farmacodinámica describe las acciones detalladas de los fármacos en los sistemas vivos.

II. Principios de farmacocinética A. Movimiento de los fármacos en el cuerpo

1. Los fármacos, para que los absorba y distribuya el organismo humano, cruzan ba rreras como la pared intestinal y la hematoencefálica. Esto requiere difusión pasiva o transporte activo.

2. La difusión pasiva a través de membranas de lípidos requiere cierto grado de solu bilidad en los lípidos. a. La solubilidad en los lípidos la determina, en parte, la carga eléctrica de la

molécula. b. Para los ácidos y bases débiles (las cuales incluyen la mayor parte de los fárma

cos), la carga es determinada por el pH del medio, de acuerdo con la ecuación de HendersonHasselbalch:

Log (forma protonada/forma no protonada) pKa pH

donde la forma protonada de un ácido débil carece de carga y es más liposoluble. La forma no protonada de una base débil es más liposoluble y carece de carga (fig. 11).

3. El transporte activo de los fármacos por moléculas acarreadoras especiales ocurre si los fármacos se estructuran en relación con moléculas endógenas, como los aminoácidos o los azúcares. Algunos fármacos muy grandes o muy polares (vitamina

1

CC

AA PP ÍÍ TT UU LL OO

11

DE

2 USMLE Road Map Farmacología

Sangre pH = 7.4

Orina pH = 5.4

Membrana lipídica

Difusión lipídica

RNH2

(1 mg/L)

RNH2

(1 mg/L)

Forma soluble en lípidos

Henderson-

RN+H3

(1 mg/L)

RN+H3

(99 mg/L)

Forma insoluble en lípidos

Figura 1-1. El atrapamiento Henderson-Hasselbalch ocurre cuando un fármaco ácido débil o básico débil se equilibra separando regiones con diferente pH a través de la membrana. Para una base débil, como el fármaco hipotético que se muestra (pKa = 7.4), la región con un menor pH (mayor concentración de protones) atrapa más fármaco porque la forma protonada contiene menos lípido soluble y no puede difundirse cuando regresa a través de la membrana. La ecuación de Henderson-Hasselbalch predice que si la concentración total de esta base débil en la sangre es 2 mg/L con pH de 7.4 (50% neutral, 50% protonado), la concentración de equilibrio en la orina con pH de 5.4 será 100 mg/L (1 mg/L no protonada, 99 mg/L protonada). Este principio se usa en la desintoxicación de pacientes con sobredosis: se acelera la excreción acidificando la orina cuando el paciente ingiere una base débil, o alcalinizando si es un ácido débil.

B12, hierro) forman un complejo con las proteínas y se transportan activamente hacia el interior de las células por endocitosis.

4. El tamaño de la molécula del fármaco también afecta el movimiento de un fár maco a través del cuerpo. a. Las moléculas muy pequeñas (litio, alcohol y gases) se difunden rápido a las

distintas partes del cuerpo. b. Las moléculas de proteína grandes (enzimas trombolíticas y toxina botulínica)

se difunden poco. B. Absorción

1. Los fármacos pueden administrarse directo en su sitio de acción o absorberse por la circulación para distribuirse a sitios de acción distantes.

2. Existen numerosas vías de administración. a. La administración intravenosa provee absorción instantánea y completa.

H+

H+

Efecto

Hasselbalch

Capítulo 1: Principios generales de farmacología 3

b. La vía oral es la vía de administración más frecuente por su comodidad; sin embargo, la mayor parte de los fármacos presentan una absorción lenta y menos completa que por otras vías.

c. La mayor parte de las otras vías de administración (p. ej., intramuscular, subcutánea y rectal) cae entre ambos extremos.

d. La vía transdérmica, en la cual un fármaco desde un vehículo especial se libera lentamente, se utiliza para obtener una acción prolongada.

ABSORCIÓN DE UN FÁRMACO

• Las formulaciones especiales se utilizan con frecuencia para modificar la tasa de absorción de los fárma-cos. Por ejemplo, la inyección intramuscular de fármacos disueltos en aceite provee una absorción lenta; la ingesta oral de fármacos encapsulados, que se disuelven despacio, provee, de manera similar, una absor-ción lenta y continua.

3. El efecto de primer paso se refiere a la eliminación que ocurre cuando un fármaco lo absorbe primero el intestino y pasa a través del hígado vía la circulación portal. Como el hígado es el principal órgano metabolizador de fármacos en el cuerpo, los metaboliza con facilidad logrando un gran efecto de primer paso y una baja biodisponibilidad.

4. La biodisponibilidad (F) para cualquier vía de administración se calcula de una gráfica de concentración plasmática contra el tiempo. El área bajo la curva de la concentración plasmática (AUC) se utiliza para cuantificar la absorción hacia la circulación sistémica:

F AUC(vía)/AUC(IV )

C. Distribución 1. Una vez que el torrente sanguíneo absorbe los fármacos, éstos se distribuyen a

otros tejidos. 2. La tasa y extensión de la distribución depende de muchos factores.

a. Flujo sanguíneo al tejido: los tejidos con un alto flujo sanguíneo (vísceras, cere bro y músculo) reciben cantidades significativas del fármaco en corto tiempo. Los órganos con una perfusión pequeña (hueso y grasa) lo reciben con más lentitud.

b. Tamaño del órgano: los órganos muy grandes (p. ej., el músculo esquelético) pue den absorber grandes cantidades de fármaco si se le permite llegar al estado estable.

c. Solubilidad del fármaco: los fármacos con solubilidad alta en las grasas alcan zan, en estado estable, concentraciones mayores en tejidos con un gran conte nido graso (p. ej., tejido adiposo y cerebro).

d. Unión: los fármacos que se unen a macromoléculas en un tejido pueden tener una distribución restringida. Por ejemplo, los que se unen ávidos a la albúmina plasmática (p. ej., la warfarina) pueden restringirse con eficacia al compartimiento vascular.

e. Volumen de distribución: el volumen de distribución (Vd) de un fármaco es una constante proporcional definida como

Vd = cantidad de fármaco en el cuerpo/concentración plasmática

D. Eliminación 1. Los fármacos se eliminan (su acción concluye) en formas moleculares inactivas por

el metabolismo o por excreción. Los metabolitos de los fármacos eventualmente son excretados, pero el término de su acción es de mayor importancia.

2. La mayor parte de los fármacos siguen una cinética de eliminación de primer orden, esto es, la tasa de eliminación es proporcional a la concentración plasmática (fig. 12A).

CORRELACIÓN CLÍNICA


A Eliminación de primer orden B Eliminación de orden cero

35

30

25

20

15

10

5

0

35

30

25

20

15

10

5

0

0 1 2

Tiempo (h)

3 4 0 1 2

Tiempo (h)

3 4

Figura 1-2. A, en la eliminación de primer orden, la tasa de eliminación es proporcional a la concentración. B, tres fármacos siguen la eliminación de orden cero: el etanol en todas las concentraciones clínicas relevantes, y la aspirina y la fenitoína a concentraciones altas o tóxicas. La tasa de eliminación es constante durante la eliminación de orden cero.

a. Sólo tres fármacos clínicos importantes siguen una cinética de eliminación de orden cero (fig. 12B), esto es, la tasa de eliminación es fija e independiente de la concentración plasmática.

b. La cinética de orden cero se aplica al etanol en todas las concentraciones clínicas importantes y a la fenitoína y aspirina en concentraciones altas.

3. La eliminación de los fármacos que siguen una cinética de primer orden se caracteriza por la depuración, Cl, una constante de proporcionalidad. La depuración se define como

CI tasa de eliminación/concentración plasmática

4. La vida media (t½) de eliminación de los fármacos que siguen a una eliminación de primer orden se define como el tiempo requerido (después de una distribución completa) para que la cantidad de fármaco en cualquier compartimiento caiga 50%. Se puede obtener si se deriva de las gráficas de concentración plasmática contra tiempo (fig. 13), o calcularla como:

t1/2 0.693 Vd / CI

5. Para la mayor parte de los fármacos, la eliminación se lleva a cabo por metabolismo hepático o excreción renal. a. Pocos fármacos son metabolizados por los riñones. b. La excreción de fármacos y sus metabolitos ocurre con regularidad por la orina,

sin embargo algunos se secretan por la bilis. c. Los gases con frecuencia se excretan por los pulmones.

6. El metabolismo de los fármacos involucra dos grandes vías químicas. a. Las vías de fase I involucran alteraciones que hacen al fármaco más reactivo y

capaz de combinarse con grupos polares conjugados.

Conce

ntr

aci

ón p

lasm

áti

ca (

C )

p

Conce

ntr

aci

ón p

lasm

áti

ca (

C )

p

Resto de los fármacos

Etanol, altas concentraciones de fenitoína, aspirina

5 Capítulo 1: Principios generales de farmacología

4.0

3.0 Dosis

2.0 distribución

α 1.0

Eliminación, t 1/2β

0.5

Fase de eliminación 0.25

0.12

0.0625

0 4 8 12 24

Tiempo (h) (escala lineal)

36 48

Figura 1-3. Una curva típica de concentración plasmática contra tiempo después de una inyección intravenosa. Observe que el eje de la concentración es logarítmico. A un periodo inicial de distribución rápida en los tejidos, la concentración sigue un curso de eliminación en línea recta, y la vida media de eliminación se determina midiendo el tiempo en una disminución de 50 por ciento.

b. Las vías de fase II incluyen la conjugación de un grupo polar (sulfato, acetato y glucuronato) a la molécula del fármaco.

7. La fase I del metabolismo con regularidad involucra a uno o más miembros de la gran familia de enzimas hepáticas del citocromo P450 (CYP450). Las enzimas del citocromo catalizan la oxidación (lo más importante), la reducción y la hidrólisis.

8. Los miembros más importantes de esta familia CYP450 (1A2, 2C9, 2D6 y 3A4) y otros son susceptibles a inhibición por ciertos fármacos y a amplificación (inducción) por otros. La inhibición o inducción producen importantes interacciones fármacofármaco.

E. Regímenes de dosificación 1. El cálculo del régimen de dosificación requiere el conocimiento de la concentra

ción plasmática terapéutica efectora y de los parámetros farmacocinéticos para el fármaco en el paciente.

2. La dosis de carga debe “llenar” el volumen de distribución del fármaco (Vd) para alcanzar la concentración plasmática efectora (Cp):

Vd Cp Dosis de carga =

F

Conce

ntr

aci

ón s

éri

ca (

C)

(mg/m

l)

(esc

ala

logarí

tmic

a)

Fase de

Distribución

t 1/2

t1/2β

Tejidos Sangre


3. La dosis de mantenimiento debe sustituir al fármaco que se elimina del cuerpo a través del tiempo para mantener una concentración plasmática efectora estable (Cp), lo cual involucra a la depuración (Cl ):

Cl Cp Dosis de mantenimiento F

a. El intervalo en la dosificación para un régimen de dosis de mantenimiento por lo general se basa en la vida media del fármaco, de tal manera que las concen traciones pico y estacionarias no varíen en exceso de la Cp efectora.

b. La mayor parte de los fármacos orales se administran una o más veces al día, rara vez más de cuatro veces.

c. Los fármacos con vida media muy corta se administran por una vía diferente (p. ej., infusión intravenosa) o en fórmulas de liberación lenta o prolongada.

CORRECCIÓN EN LOS REGÍMENES DE DOSIFICACIÓN

• La corrección en los regímenes de dosificación puede ser necesaria en un paciente específico tomando en cuenta las variaciones en la farmacocinética.

• La enfermedad afecta en forma significativa la depuración de los fármacos. Por ejemplo, los pacientes con una enfermedad hepática o renal grave suelen presentar una disminución en la depuración de fármacos que se eliminan por estas vías.

• En contraste, el volumen de distribución rara vez cambia de manera significativa con la enfermedad.


III. Principios de farmacodinámica A. Tipos de receptor

1. Los receptores de los fármacos pueden dividirse en cinco grupos. 2. Estos grupos tienen diferentes localizaciones y efectos (cuadro 11).

B. Interacciones fármacoreceptor 1. La mayor parte de los fármacos agonistas (activadores del receptor) y antagonistas

(bloqueadores del receptor) se unen al receptor con enlaces débiles y reversibles. 2. Unos cuantos antagonistas forman enlaces covalentes fuertes, creando una acción irreversible.

C. Relaciones dosisrespuesta graduadas 1. Cuando un fármaco antagonista se aplica en dosis crecientes a un sistema que res

ponde muy bien y los incrementos en la actividad se graban, se obtiene entonces una curva dosisrespuesta (fig. 14). La unión del fármaco a sus receptores sigue una curva similar.

2. Dos propiedades importantes del fármaco se derivan de: la concentración o dosis para el efecto máximo medio (EC50 o ED50) y el efecto máximo (Emáx). a. La EC50 es una medición de la potencia del fármaco y la afinidad por su receptor. b. El Emáx es la medición de la respuesta máxima que se espera de un fármaco en

este sistema. c. Las mediciones que corresponden a las gráficas de concentraciónunión son Kd y Bmáx.

D. Relaciones dosisrespuesta cuantitativas 1. Cuando una intensidad específica de una respuesta a un fármaco debe defi

nirse y las dosis requeridas para obtenerla se miden en una población grande de


Cuadro 1-1. Tipos de receptores de fármacos

Tipo de Receptor Acción Localización Ejemplos de fármacos

Esteroide Modula la expresión del gen en el núcleo celular

Citoplasma o núcleo Estrógeno, corticosteroide, hormona tiroidea

Canal iónico Se abre para permitir la difusión iónica

Membrana celular Acetilcolina (en el receptor nicotínico de acetilcolina)

Tirosina cinasa transmembrana

Fosforila proteínas citoplasmáticas

Membrana celular Insulina

JAK-STAT Activa una proteína cinasa citoplasmática (STAT)

Membrana celular y citoplasma

Citocinas

Unido a proteína G Activa una proteína G membranal que modula una enzima o un canal

Membrana celular Noradrenalina, acetilcolina (en un receptor muscarínico)

sujetos, las variaciones biológicas resultan en un rango de dispersión de estas dosis (fig. 15).

2. La dosis definida puede tener un efecto terapéutico o tóxico. La comparación de la dosis media para producir un efecto tóxico se utiliza para determinar el índice terapéutico (IT).

100

50

0

0 0.5 5.0 50 500

Dosis (escala log)

Figura 1-4. Curva graduada de dosis-respuesta. Cuando la dosis se grafica en un eje logarítmico, el incremento en la respuesta describe una curva sigmoidal. La dosis que produce 50% de la respuesta máxima es llamada EC50 o ED50 y el efecto máximo es llamado Emáx.

Cam

bio

en l

a f

recu

enci

a c

ard

iaca

(lati

dos/

min

)

Emáx

EC50


100

90

80

orcentaje acumulado que refleja un efecto

taje acumulado de muerte en

terapéutico cada dosis

70 60

50

40

30

20

10

0 LD50 50

1.25 2.5 5.0 10 20 40 80 160 320 640

Dosis (mg)

Figura 1-5. Curvas dosis-respuesta cuantitativas. Las variaciones biológicas causan una dispersión de las dosis requeridas para producir una respuesta específica en una población. En este estudio, las dosis requeridas para producir un efecto terapéutico (izquierda) y un efecto letal (derecha) fueron graficadas contra el porcentaje de ratones que muestran el efecto.

IT LD50/EC50

3. El índice terapéutico en ocasiones se utiliza en investigación para comparar la se guridad de diferentes miembros de una familia de fármacos.

E. Antagonismo fármacofármaco 1. Un fármaco que se une a un receptor sin activarlo actúa como antagonista. 2. De manera similar, un fármaco que se une a cualquier porción de la molécula del

receptor y lo inactiva por una acción química, producirá antagonismo a la acción de los agonistas.

3. Antagonismo farmacológico competitivo: la unión reversible a un receptor que es superada por un agonista, aumenta el EC50 medida del fármaco agonista pero no tiene efecto sobre el Emáx (fig. 16A).

4. Antagonismo farmacológico irreversible: si la unión irreversible no es superada a cualquier concentración del agonista disminuirá en consecuencia el Emáx, pero no afectará la EC50 para los agonistas (fig. 16B). Sin embargo, si existen receptores sobrantes, la EC50 se desvía hacia la derecha por dosis pequeñas del agonista hasta que todos los receptores sobrantes se bloqueen. Incrementos posteriores en la dosis del antagonista disminuirán el Emáx.

5. Antagonismo fisiológico: la unión de un fármaco antagonista a un receptor que produce el efecto opuesto a los de otro fármaco antagonista que actúa como se gundo receptor se llama antagonismo fisiológico. Los efectos en el Emáx y en la EC50 son farmacodependientes y dosisdependientes.

Porc

enta

je d

e indiv

iduos

que r

esp

onden

P Porcen

ED


A B

100 100

75 75

Efecto del

antagonista Efecto del

50 50

Agonista Agonista 25 25 antagonista antagonista

competitivo reversible

0 0

0.0 0.1 1.0 10 100 1 000 0.0 0.1 1.0 10 100 1 000

Dosis del agonista (escala log) Dosis del agonista (escala log)

Figura 1-6. Curvas de agonista dosis-respuesta en la presencia de antagonistas competitivo e irreversible. A, un antagonista competitivo desvía la curva graduada dosis-respuesta hacia la derecha pero no altera el efecto máximo. B, un antagonista irreversible reduce el efecto máximo pero no altera la ED50 a menos que haya receptores sobrantes.

100

Agonista

75

50

Agonista parcial

25

0

0.0 0.1 1.0 10 100 1000

Dosis (escala log)

Figura 1-7. Efectos de los agonistas parciales en las curvas graduadas dosis-respuesta. Cuando se dan por separado, los agonistas parciales producen un efecto máximo menor al que crea un agonista total. La ED50 puede ser menor o mayor que la del agonista total. Cuando un agonista parcial se administra en dosis crecientes en presencia de una concentración fija alta de un agonista total, el agonista parcial disminuye la respuesta siguiendo el desplazamiento del agonista total (no se muestra en la figura).

Porc

enta

je d

el

máxim

o

Porc

enta

je d

el m

áxim

o

Porc

enta

je d

el

máxim

o

total

A

gonista

más un

sol

o

ir

an

tagonist

a

Agonist

a más

sol

o

un


ANTAGONISTAS FISIOLÓGICOS • Los antagonistas fisiológicos pueden ser muy efectivos y de acción rápida. • Por ejemplo, la adrenalina es el tratamiento de elección en la anafilaxis. • En esta condición potencial fatal, la adrenalina actúa como antagonista fisiológico a los leucotrienos y

otros mediadores que no actúan en los receptores de adrenalina.


6. Antagonismo químico: un fármaco que se une químicamente a un agonista y evita que actúe sobre sus receptores es un antagonista químico.

F. Efecto de agonista parcial 1. Algunos fármacos de una misma familia se unen al mismo receptor, pero no todos

producen el mismo efecto máximo (Emáx). 2. Los fármacos que producen un menor efecto completo observado para ese sistema

de receptores, aun cuando se administren dosis que saturen completamente los receptores, se llaman agonistas parciales (fig. 17).

Cuadro 1-2. Tipos de pruebas de fármacos

Tipo de prueba Propósito Sujetos

Pruebas en animales

Perfil farmacológico

Determinar todas las acciones útiles y tóxicas del fármaco y sus mecanismos

Ratones, ratas, perros, otros

Toxicidad reproductiva

Determinar efectos teratogénicos, mutagénicos y en la fertilidad

Ratones, ratas, conejos, otros

Toxicidad crónica Pruebas a largo plazo para efectos tóxicos Ratones, ratas, otros

Ensayos en humanos (requiere aprobación de una solicitud IND1)

Fase 1 Determinar el rango de dosis útil, la farmacocinética y los efectos tóxicos mínimos

25 a 30 voluntarios normales pagados

Fase II Determinar la eficacia del fármaco en la enfermedad blanco bajo condiciones altas de control

Cientos de pacientes con la enfermedad blanco

Fase III Determinar la eficacia del fármaco en la enfermedad blanco bajo condiciones de uso frecuente

Cientos a miles de pacientes

Comercialización para uso en humanos (requiere aprobación de una NDA2)

Fase IV Vigilancia de toxicidades que se reportan durante el uso normal

Pacientes

1 IND: la Solicitud de Exención de un Nuevo Fármaco en Investigación tramita el permiso para probar el fármaco en humanos.2 NDA: la Solicitud de Nuevo Fármaco tramita el permiso para comercializar el fármaco.


3. Los agonistas parciales que se unen de manera reversible a los mismos receptores, actúan como antagonistas farmacológicos competitivos cuando se combinan con agonistas totales.

IV. Regulación y desarrollo de fármacos A. En Estados Unidos la Food and Drug Administration (FDA) es la agencia guber

namental que regula las condiciones en que se desarrollan, prueban y comercializan los fármacos previstos para uso médico.

B. Las pruebas de fármacos siguen un patrón de pruebas en animales y ensayos en humanos (cuadro 12).

C. En Estados Unidos, los fármacos de prescripción contienen instrucciones complejas de acuerdo a su uso. 1. Algunos fármacos sólo pueden comprarse con las instrucciones de la persona que

prescribe (prescripción). 2. Los fármacos más simples y seguros, los de venta libre al público, se comerciali

zan para su venta sin necesidad de una prescripción. D. En Estados Unidos, los fármacos controlados son considerados con un potencial

significativo para uso ilícito (debido a su potencial adictivo y otras razones). 1. Los fármacos controlados se clasifican de acuerdo al peligro social percibido. 2. Los fármacos controlados clase I, que se emplean para investigación, son prohibidos

para su prescripción u otro uso. 3. Los fármacos controlados clase II incluyen fármacos altamente adictivos (opioidesy estimulantes fuertes) que, sin embargo, tienen importantes usos médicos.

4. Los fármacos controlados clases III, IV y V incluyen los que son progresivamente menos adictivos.

PROBLEMAS CLÍNICOS Un niño de 35 kg con enfermedad cardiaca requiere tratamiento inmediato con un fármaco antiarrítmico, la procainamida. El libro de texto menciona los siguientes valores farmacoci néticos para la procainamida en una persona de 70 kg: Vd: 130 L, Cl: 36 L/h, disponibilidad oral: 83% y concentración terapéutica: 5 mg/L.

1. ¿Qué dosis intravenosa de carga debe administrarse? A. 180 mg. B. 225 mg. C. 270 mg. D. 325 mg. E. 783 mg.

2. ¿Qué cantidad de infusión intravenosa debe utilizarse para mantener la concentración terapéutica de 5 mg/L? A. 90 mg/h. B. 108 mg/h. C. 180 mg/h.


D. 217 mg/h. E. 650 mg/h.

3. ¿Cuál es la vida media de la procainamida prevista en este niño? A. 2.1 h. B. 2.5 h. C. 3.6 h. D. 5.0 h. E. 10 h.

Una compañía está desarrollando un nuevo fármaco para la hipertensión en pacientes ambulatorios. Las curvas de dosisrespuesta que se muestran en la figura 18 son el resultado de las pruebas de este fármaco en animales.

4. ¿Cuál de los siguientes términos describe mejor a este nuevo fármaco? A. Antagonista farmacológico competitivo completo. B. Antagonista farmacológico irreversible. C. Agonista farmacológico competitivo parcial. D. Antagonista fisiológico. E. Antagonista químico.

5. ¿Cuál de los siguientes no necesita terminarse antes de que un fármaco pueda probarse en humanos? A. Pruebas de toxicidad aguda en animales. B. Pruebas de toxicidad reproductiva en animales. C. Aprobación de una Solicitud de Exención de un Nuevo Fármaco en Investigación

(IND). D. Aprobación de una Solicitud de Nuevo Fármaco (NDA).

Cam

bio

en la f

recu

enci

a c

ard

iaca

(lati

dos/

min

)

100

dosis alta

50

del fármaco

0

Dosis (escala log)

Figura 1-8. Curvas dosis-respuesta.

Isoproterenol solo a

Isoproterenol + dosis crecientes

Isoproterenol solo

Fármaco nuevo solo


RESPUESTAS 1. La respuesta es D. Este paciente tiene la mitad del peso de un adulto promedio, al que le

corresponden los valores de farmacocinética dados. Por tanto, el volumen de distribución y la depuración en este niño se aproximan a la mitad de estos valores. El fármaco se administra por vía intravenosa así que la biodisponibilidad oral es irrelevante. La dosis de carga llena el volumen de distribución por lo que la dosis requerida es

Dosis de carga Vd Cp (blanco) 130 L/2 5 mg/L 325 mg

2. La respuesta es A. Para mantener una concentración plasmática constante, la tasa de admi nistración se iguala a la tasa de eliminación:

Tasa de infusión tasa de eliminación (en estado estable) Cl Cp (blanco)

En este niño de 35 kg, Cl es 18 L/h, por lo que

Tasa de infusión 5 mg/L 18 L/h 90 mg/h

3. La respuesta es B. La vida media se determina por el cociente de Vd y Cl:

t½ 0.693 Vd/Cl 0.693 130 L/36 L/h 2.5 h

4. La respuesta es C. Las curvas dosisrespuesta muestran que el nuevo fármaco tiene la misma acción cualitativa en la frecuencia cardiaca que el agonista total isoproterenol. El efecto máximo del nuevo fármaco es menor al que se observa en el isoproterenol, por lo que el nuevo fármaco actúa como un agonista parcial en los receptores de isoproterenol (adrenorreceptores β).

5. La respuesta es D. La NDA es la solicitud formal de permiso para comercializar un

fármaco para uso médico general. Ésta no puede preceder a la colección de datos clínicos pero se somete a pruebas después de que los ensayos clínicos han sido completados.

14

ARMA C OL OGÍA DEL SISTEMA VI UTÓNOMO

I. Anatomía autonómica A. El sistema nervioso autónomo (ANS) controla las funciones involuntarias del

cuerpo como la respuesta pupilar a la luz, el foco visual, la presión sanguínea, ladigestión y la excreción. 1. El ANS contiene componentes sensoriales (aferentes) y motores (eferentes). 2. Los músculos y tejidos inervados incluyen al músculo liso, músculo cardiaco y

las glándulas (fig. 21). 3. El ANS difiere del sistema motor somático (voluntario) en que tiene una sinapsis

ganglionar en la vía eferente. B. El ANS se divide en sistemas simpático y parasimpático.

1. En el sistema simpático, los ganglios se localizan cerca de la columna vertebral, así que las neuronas preganglionares son cortas y las posganglionares, largas.

2. En el sistema parasimpático, los ganglios se encuentran próximos a los órganosinervados, así que las neuronas preganglionares son largas y las posganglionares, cortas.

II. Bioquímica de transmisores A. Neurotransmisores del sistema nervioso parasimpático

1. La acetilcolina es el principal neurotransmisor del miembro motor del sistemaparasimpático en las sinapsis de células efectoras ganglionares y posganglionares.

2. Otras sustancias que se encuentran en las vesículas transmisoras (trifosfato de ade nosina [ATP] y péptidos) funcionan como cotransmisores cuando se libera acetil colina.

3. La acetilcolina sintetiza la colina, la cual es transportada desde el espacio extracelular hacia la neurona, y la acetilcoenzima A (AcCoA) es sintetizada en la mito condria en la terminación nerviosa (fig. 22).

4. La acetilcolina se bombea a las vesículas de almacenamiento con un acarreador, y permanece en la vesícula hasta que se libera por la interacción de proteínas espe cíficas de membrana relacionadas con la vesícula (VAMP) con proteínas de la terminación nerviosa de la membrana celular, conocidas como proteínas relacio nadas con el sinaptosoma (SNAP).

5. La liberación del transmisor ocurre cuando el calcio entra en la terminación ner viosa y dispara una interacción entre VAMP y SNAP, y produce la formación de un poro desde la vesícula a la hendidura sináptica extracelular. La toxina botulí nica es una enzima que se une a ciertas VAMP o SNAP, y así bloquea la liberación del transmisor desde las terminaciones nerviosas colinérgicas.

14

CC

F


22

NE R

OSO A

15 Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo

ACh N ACh

M Parasimpático

Músculo cardiaco y liso, células glandulares, terminaciones nerviosas

Médula oblonga

ACh N

Simpático Glándulas sudoríparas

ACh M

ACh N NE

α, β Simpático

Músculo cardiaco y liso, células glandulares, terminaciones nerviosas Médula

espinal ACh N

D

D1

Simpático Músculo liso renal vascular

ACh N

Epi, NE ACh N Médula suprarrenal

Somático Músculo esquelético

t

Figura 2-1. Diagrama esquemático del sistema eferente autónomo. Además de las fibras parasimpáticas de los nervios craneales que se muestran, otras abandonan la columna espinal a nivel del sacro. Se muestran los transmisores primarios y los tipos de receptor.

6. La terminación de la acción de la acetilcolina ocurre a través de hidrólisis del transmisor por la acetilcolinesterasa, la cual se encuentra en la sinapsis.

USO DE LA TOXINA BOTULÍNICA • La toxina botulínica se encuentra disponible como fármaco. Puede inyectarse en áreas localizadas para

producir una inhibición controlada de la liberación de acetilcolina, útil en el alivio de condiciones espásti-cas, reducción de arrugas faciales y hasta en el control de la sudación excesiva.

B. Neurotransmisores del sistema nervioso simpático 1. El transmisor en los ganglios simpáticos es la acetilcolina, pero el transmisor en

las sinapsis de las células efectoras posganglionares varía con el tejido inervado. 2. Para las glándulas sudoríparas termorreguladoras y para algunas fibras vasodilata doras que llegan a los vasos sanguíneos del músculo esquelético, la acetilcolina es el transmisor que se libera desde la fibra posganglionar.

3. Los procesos de síntesis, almacenamiento, liberación y terminación de acetilcolina en las neuronas simpáticas son idénticos a los procesos que ocurren en las fibras parasimpáticas.

4. Para la mayor parte de los tejidos, la norepinefrina (noradrenalina) es el transmi sor que se libera desde las fibras simpáticas posganglionares.

5. Síntesis de norepinefrina: la tirosina se bombea hacia el citoplasma de la termi nación nerviosa con un acarreador, es hidroxilada a dopa (paso limitado por fre cuencia) y entonces se convierte a dopamina.


o


COLINÉRGICA NORADRENÉRGICA Hemicolinio

Colina Tirosina

Tirosina Colina

+ Acetil-CoA Transportador TH

DOPA ChAT

ACh Dopamina Vesamicol

ACh NE

Ca2+ Ca2+

+ +

ACh NE

Botulínica Captura 1 Guanetidina

Colina +

Acetato

Cocaína, TCA

Difusión, metabolismo

ACh AChE

NE

Colinorreceptor Adrenorreceptor

Figura 2-2. Diagrama esquemático de terminaciones nerviosas colinérgicas y noradrenérgicas típicas.

a. La dopamina se bombea hacia vesículas transmisoras donde se transforma en norepinefrina (fig. 22).

b. La hidroxilación de tirosina puede inhibirla el fármaco metirosina. 6. La dopamina y la norepinefrina reciclada se bombean hacia vesículas de almace namiento, donde se les protege de la monoaminooxidasa que se encuentra en la mitocondria de la terminación nerviosa.

7. La norepinefrina se libera de la terminación nerviosa por una interacción del cal cio con las VAMP y SNAP, similar a lo que ocurre en las neuronas colinérgicas.

8. La norepinefrina no se metaboliza en la sinapsis. En cambio, su acción termina cuando regresa hacia la terminación nerviosa (se le recaptura) o se difunde hacia fuera de la sinapsis.

NEURONAS SINTETIZADORAS DE NOREPINEFRINA Y TOXINA BOTULÍNICA • Las neuronas sintetizadoras de norepinefrina no poseen el mecanismo endocítico para capturar a la

toxina botulínica. Por tanto, a diferencia de las neuronas colinérgicas, las sintetizadoras de norepinefrina no son inhibidas.



III. Fisiología de la acción autonómica A. Tipos de receptor y segundos mensajeros

1. Los transmisores que se liberan de los nervios autónomos activan receptores en la membrana celular postsináptica. Los principales tipos de receptor para acetilcolina y norepinefrina (y agentes relacionados) se listan en el cuadro 21.

2. Los receptores muscarínicos y de norepinefrina se acoplan a enzimas efectoras y canales con proteínas G, las cuales traducen la activación del receptor a un efecto enzimático apropiado para el tipo particular de célula involucrada.

3. Después de la activación de una enzima efectora por parte de una proteína G, sur gen los segundos mensajeros (inositol, 1,4,5trifosfato [IP3], diacilglicerol [DAG] y AMP cíclico [cAMP]) para producir la acciones posteriores de los transmisores.

4. Además de activar a los receptores postsinápticos, los transmisores activan con fre cuencia receptores presinápticos (véase Modulación presináptica, más adelante).

B. Efectos de la activación del ANS 1. La activación de cualquier sección del ANS por lo general desencadena múltiples

efectos, en ocasiones involucrando a todo el cuerpo (cuadro 22). 2. Estos efectos proveen blancos terapéuticos importantes para fármacos autónomos. Las nemotecnias frecuentes son: Efectos simpáticos: pelear o volar Efectos parasimpáticos: descansar y digerir

Cuadro 2-1. Tipos de receptores mayores para los transmisores autónomos y fármacos relacionados.

Tipo de receptor

Efecto y segundos mensajeros Transmisor Proteína G Localización

Acetilcolina Nicotínico Ninguna Ganglios Abre los canales de Na , de K , despolariza la célula

Muscarínico Gq Músculo liso, algunas glándulas

Incrementa los segundos mensajeros IP3 y DAG Disminuye el cAMP, abre canales de K

Gi Músculo cardiaco

Norepinefrina α1 Gq Músculo liso, algunas glándulas

Incrementa los segundos mensajeros IP3 y DAG

α2 Gi Músculo liso, terminaciones nerviosas preganglionares, CNS

Disminuye el segundo mensajero cAMP

β1, β2, β3 Gs Músculo liso y cardiaco, aparato yuxtaglomerular, adipocitos

Incrementa el segundo mensajero cAMP


Cuadro 2-2. Efectos de la actividad nerviosa autónoma

Órgano o tejido

Efecto de descarga simpática (tipo de receptor)

Efecto de descarga parasimpática (tipo de receptor)

Ojo Dilata la pupila (α) Contrae la pupila, enfoca para visión cercana (M)

Vías aéreas Dilata los bronquiolos (β2) Contrae los bronquiolos (M)

Tubo GI Disminuye la motilidad (α, β2) Aumenta la motilidad, secreción (M)

Tracto GU Contrae los esfínteres, media la eyaculación (α)

Contrae las paredes de la vejiga (M), media la erección

Vasos Contrae las arteriolas en la piel y los vasos esplácnicos (α), dilatación en los vasos del músculo esquelético (β2)

Poco efecto

Corazón Acelera todos los marcapasos y la conducción AV, aumenta la fuerza de contracción (β1, β2)

Disminuye la frecuencia sinusal y la conducción AV, aumenta el periodo refractario AV (M)

Glándulas exocrinas

Aumenta la sudación (M), salivación (leve, α)

Aumenta la salivación de forma marcada, aumenta las secreciones lagrimal, gástrica, duodenal y pancreática

Efectos metabólicos

Aumenta la glucogenólisis, ácidos grasos en sangre, liberación de renina, y la liberación y captura de potasio; potencia los efectos tiroideos (β)

Poco efecto

Músculo esquelético

Aumenta la fuerza (α); causa temblor (β2)

Poco efecto

C. Integración de efectos autónomos 1. La integración de la acción del ANS en un sitio con la acción en otros sitios se

acompaña por muchos procesos, los más importantes son la compensación del nivel de los órganos y la modulación local presináptica.

2. Los procesos compensatorios del nivel de los órganos controlan el sistema cardiovas cular y, en menor medida, el tubo gastrointestinal (GI) y el tracto genitourinario (GU). a. En el sistema cardiovascular, la presión arterial sanguínea se vigila de manera

precisa con los nervios barorreceptores. Cuando suceden cambios (p. ej., de bidos a un fármaco que disminuye la presión) existe una fuerte respuesta com pensatoria para intentar regresar al nivel de presión previo.

b. Estas respuestas son mediadas por el ANS y por el sistema hormonal, esquema tizado en la figura 23.

3. La modulación presináptica de la liberación de transmisores se lleva a cabo a tra vés de receptores en las membranas de las terminaciones nerviosas.


CENTRO VASOMOTOR (f)

Sistema nervioso autónomo

parasimpático

Sistema nervioso autónomo simpático

Barorreceptores

Resistencia vascular

periférica

Frecuencia cardiaca

Fuerza contráctil

Tono venoso

Presión arterial media

Gasto cardiaco

Volumen expulsado

Retorno venoso

Volumen sanguíneo

Aldosterona

Flujo/presión

sanguínea renal Renina Angiotensina

Figura 2-3. Control autónomo y hormonal de la función cardiovascular. El circuito autónomo (parte superior) actúa más o menos rápido (segundos a minutos), mientras que el circuito hormonal actúa más lentamente (horas a días). Este diagrama también se aplica a la acción de muchos fármacos cardiovasculares y diuréticos (véase cap. 3).

a. Estos receptores responden al principal transmisor del nervio y a otras muchas sustancias. Por ejemplo, las terminaciones nerviosas que liberan norepinefrina, han mostrado tener adrenorreceptores α2 así como receptores muscarínicos, de histamina, serotonina, angiotensina, opioides y otros más.

b. Estos receptores pueden ser moduladores positivos o negativos, por ejemplo, pueden aumentar o disminuir la liberación de norepinefrina.

EL RECEPTOR PRESINÁPTICO α2

• El receptor presináptico α2 se estudia con gran detalle debido a que la clonidina, un importante fár- maco antihipertensivo, tiene su efecto principal sobre este receptor.

• La activación de este receptor disminuye la liberación de norepinefrina.


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Cir

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o


IV. Fármacos colinomiméticos A. Mecanismos y espectro de acción

1. Los fármacos que imitan a la acetilcolina pueden actuar por dos mecanismos diferentes: activando en forma directa los receptores colinérgicos o inhibiendo la acetilcoli nesterasa, con lo que bloquean la acción de terminación de la acetilcolina endógena. a. Al igual que la acetilcolina, los colinomiméticos de acción directa pueden ser

afines para los receptores muscarínicos y los nicotínicos, o más selectivos, y acti var sólo uno de los dos.

b. Los colinomiméticos de acción indirecta (inhibidores de la colinesterasa) son amplificadores que actúan sólo donde la acetilcolina se libera de las reservasendógenas. Como resultado tienen poco o nulo efecto en los receptores colinérgicos no inervados presentes en el endotelio de los vasos sanguíneos.

2. Los prototipos y agentes relacionados se listan en el cuadro 23. B. Acciones de los colinomiméticos muscarínicos

1. Ojo: el músculo liso del constrictor de la pupila y el músculo ciliar están contraídos. La pupila está miótica y el ojo enfoca en visión cercana.

2. Vías aéreas: el músculo liso de las vías aéreas está contraído. Pueden existir sibilancias. 3. Tractos GI y GU: el músculo liso está contraído y la motilidad aumentada. Los

esfínteres por lo general están relajados. 4. Vasos sanguíneos: el músculo liso de la mayor parte de los vasos tiene pocos co

linorreceptores, pero el endotelio que cubre los vasos contiene muchos receptores muscarínicos no inervados. a. Si estos receptores se activan con un colinomimético de acción directa, las célu

las endoteliales producen óxido nítrico, un potente vasodilatador. b. El óxido nítrico se difunde muy rápido en el músculo liso vascular contiguo

produciendo relajación. c. La presión sanguínea puede disminuir de manera significativa y producir re

flejos en los barorreceptores (fig. 23). 5. Corazón: al corazón lo inerva el nervio vago, el cual causa bradicardia y conduc ción auriculoventricular (AV) disminuida al descargar de manera activa. a. Los colinomiméticos de acción indirecta provocan un efecto similar, amplifi

cando los efectos endógenos de la acetilcolina. b. En contraste, los colinomiméticos de acción directa por lo general provocan su

ficiente hipotensión para desencadenar una fuerte taquicardia compensatoria.

Cuadro 2-3. Fármacos colinomiméticos

Mecanismo Afinidad del receptor Fármacos

Directo Ambos, muscarínico y nicotínico Acetilcolina, carbacol

Sólo muscarínico Muscarina, pilocarpina, betanecol

Sólo nicotínico Nicotina, succinilcolina

Indirecto Poco o nulo (se une a la colinesterasa) Edrofonio, neostigmina, fisostigmina, paratión


6. Glándulas exocrinas: las glándulas lagrimales, salivales y sudoríparas termorregu ladoras (ecrinas) son estimuladas.

C. Acciones de los colinomiméticos nicotínicos 1. Ganglios autónomos: tanto los ganglios simpáticos como parasimpáticos pueden

activarse. Las acciones sobre órganos con doble inervación (p. ej., la pupila y el nodo sinoauricular del corazón) son impredecibles.

2. Uniones neuromusculares del músculo esquelético: la apertura de los canales de Na+ y de K+ en la placa terminal produce la despolarización e inicia las contracciones de las unidades del músculo. La despolarización sostenida, la cual es causada por agonistas nicotínicos de acción larga como la succinilcolina, ocasiona el bloqueo de la propagación de impulsos desde la placa terminal a la membrana del músculo esquelético, llevando a una parálisis.

D. Usos clínicos 1. Los colinomiméticos se utilizan en el tratamiento del glaucoma.

a. Incrementan la salida del humor acuoso por constricción de la pupila y el músculo ciliar, lo cual disminuye la presión intraocular.

b. La pilocarpina o la fisostigmina se aplican de manera tópica para disminuir la toxicidad sistémica.

2. Los colinomiméticos son para tratamiento del íleo paralítico, una pérdida de la actividad peristáltica posible después de cirugía o lesión neurológica. a. Los medicamentos producen un incremento predecible en la motilidad, pero debe

tenerse cuidado y descartar una obstrucción antes de administrarlos. b. El betanecol o la neostigmina se administran por vía oral o subcutánea.

3. La retención urinaria es otra complicación de la cirugía o del daño neurológico que debe tratarse con colinomiméticos. Si se descarta la obstrucción, el betanecolo la neostigmina son tratamientos eficaces.

4. La miastenia grave es una enfermedad autoinmunitaria, en la cual los receptores nicotínicos del músculo esquelético se destruyen en forma progresiva y se produce una debilidad muscular grave. a. La debilidad se combate aumentando la actividad de la acetilcolina endógena. b. El edrofonio, un inhibidor de colinesterasa de acción más corta (15 min), en

ocasiones se utiliza para diagnosticar el padecimiento, debido a que al adminis trarse por vía parenteral, produce un incremento rápido y un diagnóstico alto en la fuerza de la musculatura voluntaria.

c. Los inhibidores de la colinesterasa de acción larga (neostigmina, cerca de 4 h o piridostigmina, cerca de 8 h), por vía oral para tratamiento a largo plazo.

d. Los colinomiméticos de acción directa no aportan beneficio alguno en el trata miento de la miastenia grave.

5. Otros usos: los inhibidores de la colinesterasa, en especial los inhibidores de orga nofosfatos (p. ej., paratión), se utilizan mucho en la agricultura como insecticidas. La exposición de los agricultores a estos agentes puede ocasionarles toxicidad grave.

TRATAMIENTO DE LA MIASTENIA GRAVE Y EL GLAUCOMA • En la miastenia grave, una rara enfermedad, se requiere que se usen colinomiméticos de acción indirecta,

los cuales pueden salvar la vida. Los fármacos inmunosupresores también son importantes. • El glaucoma es una enfermedad común en la gente anciana que se atiende con frecuencia con bloquea-

dores beta, prostaglandinas o tratamiento no farmacológico. Pueden emplearse colinomiméticos pero no son fármacos de primera elección para el tratamiento del glaucoma.



E. Toxicidad 1. Las toxicidades de los colinomiméticos de acción directa e indirecta son similares, pero debido a que los inhibidores de la colinesterasa amplifican las acciones nicotíni cas y muscarínicas de la acetilcolina endógena, se observan más manifestaciones nico tínicas. Las toxicidades se recuerdan mejor con la mnemotécnica DUMBBELSS. D Diarrea, defecación (un efecto muscarínico) U Urgencia urinaria (un efecto muscarínico) M Miosis (constricción de las pupilas, un efecto muscarínico) B B E

Broncoespasmo (un efecto muscarínico) Bradicardia (un efecto muscarínico) Excitación (del sistema nervioso central [CNS] y los receptores nicotínicos del músculo esquelético, seguido de depresión posexcitatoria o bloqueo) Lagrimeo (un efecto muscarínico) Salivación (un efecto muscarínico) Sudación (un efecto muscarínico)

L S S

2. La exposición a insecticidas, poderosos inhibidores de la colinesterasa, como el paratión, puede producir efectos fatales muy pronto, y el diagnóstico y un tratamiento rápidos son esenciales.

V. Fármacos colinolíticos y pralidoxima A. Mecanismos y espectro de acción

1. Los bloqueadores de receptores muscarínicos son antagonistas farmacológicos competitivos que desvían hacia la derecha la curva graduada dosisrespuesta para los agonistas. La atropina es el fármaco prototipo (cuadro 24) y existen muchos otros fármacos para su uso clínico.

SOBREDOSIS MUSCARÍNICA • La sobredosis con fármacos antimuscarínicos como la atropina por lo general se trata de manera sinto-


mática. Si se requiere tratamiento farmacológico, el antídoto que se emplea es la fisostigmina, un inhibidor de la colinesterasa.

2. Los bloqueadores de receptores nicotínicos incluyen dos grupos separados de fármacos que bloquean de manera selectiva los ganglios o la unión neuromuscular en el músculo esquelético. a. Los bloqueadores de los ganglios se usan rara vez, pero los neuromusculares

(cap. 5) son muy importantes en la anestesiología moderna. b. Los bloqueadores nicotínicos actúan como antagonistas farmacológicos com

petitivos. B. Acciones y toxicidades de los bloqueadores muscarínicos

1. CNS: en dosis terapéuticas, los bloqueadores muscarínicos producen sedación, alguna disminución del mareo por movimiento y una reducción en el temblor par kinsoniano. En dosis tóxicas pueden causar alucinaciones o convulsiones.

2. Ojo: estos fármacos causan midriasis y cicloplejía marcadas. Incluso en dosis bajas, los pacientes con glaucoma pueden experimentar un incremento peligroso en la presión intraocular.

3. Vías aéreas: los bloqueadores muscarínicos tienen poco efecto sobre las vías aéreas nor males, pero es posible disminuir el broncoespasmo en algunos pacientes con asma.

4. Tubo GI: las dosis terapéuticas elevadas disminuyen la hipermotilidad y la secre ción de ácido gástrico, pero se prefiere el uso de otros fármacos. La salivación se disminuye de manera marcada con dosis bajas.

Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 23

Cuadro 2-4. Algunos fármacos antimuscarínicos representativos

Fármaco Propiedades Usos

Atropina Soluble en lípidos, entra al CNS y al ojo fácilmente, duración de acción de 4-8 h excepto el ojo, > 72 h

Disminuye las secreciones de la vía aérea y el bloqueo AV; causa midriasis y cicloplejía; es un antídoto importante para la sobredosis por colinomiméticos

Escopolamina Similar a la atropina, fuerte efecto antimareo por movimiento

Disminuye el mareo por movimiento; causa midriasis y cicloplejía

Benzotropina Entra fácilmente al CNS Tratamiento parkinsoniano

Glucopirrolato Entra de forma insuficiente al CNS, buen bloqueo muscarínico periférico

Disminuye los efectos parasimpáticos en los tractos GI y GU

Ipratropio Entra de forma insuficiente al CNS, vida media corta en sangre

Utilizado para asma por vía inhalada

Oxibutinina Entra al CNS pero tiene un fuerte bloqueo muscarínico periférico

Disminuye la urgencia urinaria, espasmo

5. Tracto GU: las dosis moderadas disminuyen el tono vesical y precipitan la retención urinaria, en particular en hombres mayores.

6. Sistema cardiovascular: en dosis terapéuticas no hay efecto sobre los vasos, pero por lo general ocurre un aumento en la frecuencia cardiaca y en la velocidad de conducción AV debido a bloqueo vagal. En dosis altas produce enrojecimiento de la piel (por un mecanismo desconocido).

C. Acciones y toxicidades de los bloqueadores nicotínicos (cuadro 25) 1. Aunque los bloqueadores de nivel ganglionar entran muy poco al CNS, tienen efecto

insuficiente o nulo sobre la unión neuromuscular, bloquean los ganglios simpáticos y los parasimpáticos por lo que tienen una gran variedad de acciones autónomas. a. Debido a que disminuyen la presión sanguínea de manera marcada, se emplean

principalmente en el tratamiento de la hipertensión. b. Sin embargo, se utilizan poco porque sus toxicidades autonómicas son muy

poco tolerables (cicloplejía, hipotensión ortostática, estreñimiento, retenciónurinaria y disfunción sexual).

2. Los bloqueadores neuromusculares comparten dos modelos de acción: el anta gonismo farmacológico competitivo de la acetilcolina o la acción agonista pro longada de tipo acetilcolina (véase cuadro 57). a. Los antagonistas, también conocidos como bloqueadores no despolarizantes,

que previenen la despolarización normal de la placa terminal, se les pueden su perar aumentando la concentración de acetilcolina en la sinapsis (p. ej., con inhibidores de colinesterasa). (1) Estos agentes se emplean con mucha frecuencia en procedimientos quirúr

gicos de duración media y larga.


Cuadro 2-5. Propiedades de algunos fármacos bloqueadores nicotínicos

Fármaco Propiedades Usos

Hexametonio Prototipo de bloqueador ganglionar, sin efectos en CNS

Ninguno (antihipertensivo obsoleto)

Trimetafán Bloqueador ganglionar de muy poca duración, sólo parenteral

Utilizado en urgencias hipertensivas

D-Tubocurarina Larga duración (30-60 min), prototipo de bloqueador neuromuscular no despolarizante, liberador de histamina y bloqueador ganglionar débil; requiere buena función renal para la eliminación

Produce parálisis neuromuscular para cirugía, por lo general se requiere ventilación mecánica

Succinilcolina Un agonista que causa bloqueo neuromuscular despolarizante, tiempo de acción muy corto (3-10 min)

Produce parálisis neuromuscular de muy corta duración

(2) Las toxicidades de los agentes no despolarizantes consisten en hipotensión (por la liberación de histamina y el bloqueo ganglionar) y por un bloqueo neuromuscular excesivo que requiere apoyo respiratorio prolongado.

b. La succinilcolina, un agente despolarizante, es un agonista que causa despolarización prolongada de la placa terminal neuromuscular y bloquea la conducción de los impulsos a la membrana muscular provocando parálisis. (1) La fase de despolarización (fase I) no puede superarse o revertirse. (2) Después de un periodo variable, la parálisis que produce la succinilcolina

se convierte a un tipo no despolarizado (fase II) y puede revertirse con la administración de inhibidores de la colinesterasa.

(3) Un mayor empleo de succinilcolina contribuye a facilitar la intubación y a otros procedimientos de corta duración.

(4) La toxicidad de la succinilcolina produce un aumento de la presión intraabdominal, arritmias y dolor muscular posoperatorio.

D. Pralidoxima: un regenerador de la colinesterasa 1. La pralidoxima se utiliza como un antídoto en casos de envenenamiento grave

por inhibidores de la colinesterasa que producen el empleo de insecticidas orga nofosforados (la atropina también se utiliza en todos los casos de envenenamiento por inhibidores de la colinesterasa).

2. La pralidoxima, un antagonista químico, posee una muy alta afinidad con el átomo de fósforo de los insecticidas. Se combina con el fósforo rompiendo los enlaces entre el insecticida y la enzima colinesterasa y regenerando la enzima libre.

3. La pralidoxima se utiliza en infusión intravenosa durante las primeras 24 a 48 h después de la exposición a insecticidas.

4. Toxicidades: la sobredosis puede causar debilidad muscular.


VI. Simpatomiméticos A. Clasificación: acción directa e indirecta

1. Los fármacos simpatomiméticos de acción directa se combinan con y activan adrenorreceptores (receptores adrenérgicos; algunos ejemplos incluyen las cateco laminas epinefrina, norepinefrina, dopamina e isoproterenol.

2. Los simpatomiméticos de acción indirecta producen un aumento en la norepinefrina (o, en el CNS, dopamina) en la sinapsis, lo que a su vez activa los adreno receptores. Esto ocurre por dos mecanismos. a. Las anfetaminas y la efedrina desplazan al transmisor de las reservas dentro de la terminación nerviosa.

b. La cocaína y los antidepresivos tricíclicos inhiben la recaptura del transmisor en la terminación nerviosa después de su liberación.

B. Clasificación: selectividad de receptores 1. Cada una de las tres mayores familias de adrenorreceptores comprenden muchos

tipos diferentes de receptores. a. Los receptores α están divididos en dos grandes familias, α1 y α2. Los agonis

tas prototipo se listan en el cuadro 26. b. Los receptores β se dividen en tres familias: β1, β2 y β3 (cuadro 26). c. Los receptores de dopamina se dividen en cinco familias: de D1 a D5. Sólo las

familias D1 y D2 se han relacionado con funciones mayores en los tejidos perifé ricos, pero las cinco juegan papeles importantes en la función del CNS.

C. Acciones a nivel de los órganos 1. CNS: al contrario de las catecolaminas, la mayor parte de los agentes actúan de

manera indirecta, como las anfetaminas, a través de la barrera hematoencefálica. a. Los agentes de acción indirecta producen una secuencia de efectos estimulantes

dosisdependiente, que va desde el alertamiento leve y la reducción de la fatiga hasta una elevación definitiva del estado de ánimo, insomnio, anorexia marcada y euforia.

b. Aunque no están del todo entendidas, estas acciones en el CNS se encuentran más cercanas en relación con la liberación de dopamina que en la liberación de norepinefrina.

2. Ojo: la activación de los receptores α1 en el músculo dilatador de la pupila pro duce midriasis.

3. Vías aéreas: la activación de receptores β2 ocasiona broncodilatación. 4. Tubo GI: tanto los receptores α como los β median la disminución de la motilidad. 5. Tracto GU: los receptores α1 median el aumento del tono de esfínter en la vejiga y la próstata; los receptores β2 median la relajación uterina.

6. Vasos sanguíneos: véase el cuadro 27 para estos efectos. 7. Corazón: los receptores β (los β1 y β2) median la contractilidad miocárdica au

mentada y la frecuencia cardiaca incrementada. Los efectos netos de los simpatomiméticos sobre la frecuencia cardiaca dependen de los reflejos evocados por los cambios en la presión sanguínea, como se indica en el cuadro 27.

8. Otros efectos: los receptores β median la glucogenólisis y la hiperglucemia. a. Los niveles sanguíneos de insulina y de ácidos grasos libres aumentan. b. Puede ocurrir hiperpotasemia seguida de hipopotasemia y leucocitosis. c. En el músculo esquelético los agonistas β2 producen temblor con casi todas las

dosis, y los agonistas α pueden aumentar la fuerza con dosis altas.


Cuadro 2-6. Subtipos de adrenorreceptor en tejidos autónomos y sus propiedades

Segundo mensajero Receptor Prototipos Proteína G Efectos

α (todos) Norepinefrina, epinefrina, fenilefrina

Depende de la subfamilia



α1 Midodrina Gq ↑ IP3, DAG Contracción de músculo liso

α2 Clonidina Gi ↓ cAMP Inhibición de liberación de transmisor, contrac-ción de músculo liso

β (todos) Isoproterenol, epinefrina

Gs ↑ cAMP Depende de la beta subfamilia

β1 Dobutamina Gs ↑ cAMP Estimulación cardiaca, aumento en la libera-ción de renina

β2 Albuterol Gs ↑ cAMP Estimulación cardiaca, relajación de músculo liso, glucogenólisis, temblor

β3 — Gs ↑ cAMP Lipólisis

Dopamina (todos)

Dopamina Depende de la subfamilia



D1 Fenoldopam Gs ↑ cAMP Vasodilatación

D2 — Gi ↓ cAMP Inhibición de la liberación de transmisor

USOS DE LOS SIMPATOMIMÉTICOS • CNS: las anfetaminas se utilizan para tratar el trastorno por déficit de atención hipercinético, la nar-

colepsia y para disminuir el apetito. • Pulmonar y cardiaco: la epinefrina es el fármaco de elección para el choque anafiláctico. Los agonistas

β2 (por inhalación) son los fármacos de elección para el broncoespasmo asmático agudo, y los agonis-tas β se utilizan ocasionalmente para aumentar la frecuencia cardiaca.

• Vascular: los agonistas α se emplean para disminuir el flujo sanguíneo (para reducir el sangrado y la con-gestión y para prolongar la anestesia local). La dopamina se utiliza para mantener el flujo sanguíneo renal en el choque. La midodrina se usa para el tratamiento de la hipotensión ortostática idiopática.

• GU: los agonistas α se utilizan en ocasiones para disminuir la incontinencia urinaria; los agentes orales de acción indirecta prolongada como la efedrina son apropiados. Los agonistas β2 como la ritodrina y la



Cuadro 2-7. Efectos de algunos simpatomiméticos en los vasos sanguíneos, presión sanguínea y frecuencia cardiaca

Efecto en el tono vascular en Efecto en la presión sanguínea

Efecto en la tendencia cardiaca

Piel, víscera

Músculo esquelético Fármaco Receptores Riñones

Norepinefrina α1, α2, β1 ↑↑ (↑) (↑) ↑↑↑ ↓↓ (Reflejo)

Epinefrina α1, α2, β1, β2 ↑↑ ↓↓ (↑) ↑↑ Variable

Isoproterenol β1, β2 — ↓↓ — ↓↓ ↑↑↑

Dopamina D2 (β, α en con- centración mayor)

— — ↓↓ ↑ Variable

Fenilefrina α1, α2 ↑ (↑) ↑ ↑ ↓↓ (Reflejo)

Albuterol β2 — ↓↓ — ↓ ↑

Los paréntesis alrededor de las flechas indican un efecto pequeño.

terbutalina se emplean en ocasiones para suprimir el trabajo de parto pretérmino, aunque su utilidad es controversial.

D. Toxicidades 1. Las anfetaminas y la cocaína tienen un alto potencial adictivo, y son fármacos

controlados a menos que sean mezclados con otros agentes. También pueden pro vocar convulsiones.

2. Todos los simpatomiméticos pueden causar arritmias e infarto al miocardio. 3. En concentraciones sistémicas altas, los agonistas α pueden causar un accidente cerebrovascular hemorrágico; en concentraciones locales altas pueden causar is quemia al tejido local y necrosis.

VII.Bloqueadores de adrenorreceptores A. Clasificación y espectro de acción

1. La mayor parte de los bloqueadores de adrenorreceptores son selectivos a los recep tores α y β.

2. Dos fármacos con acciones combinadas se analizan con los bloqueadores β. B. Bloqueadores α

1. Los bloqueadores selectivos α1 (p. ej., prazosín) y el bloqueador no selectivo fen tolamina son antagonistas farmacológicos competitivos; estos bloqueos pueden ser sobrepasados por grandes concentraciones de agonistas α, lo cual puede pro ducirse por la descarga de catecolaminas desde un feocromocitoma.

2. El bloqueador no selectivo fenoxibenzamina es irreversible en su modo de accióny, por tanto, se prefiere en el manejo del feocromocitoma.

3. Los bloqueadores α previenen la contracción del músculo liso que producen de manera normal los agonistas α endógenos o exógenos.


a. El mayor efecto cardiovascular que producen los bloqueadores α es una disminución en la resistencia periférica y la presión sanguínea, que se acompaña con frecuencia de taquicardia refleja.

b. En presencia de concentraciones altas de epinefrina, los bloqueadores α causan una inversión de respuesta al agonista en la presión sanguínea: la respuesta hipertensiva normal (mediada por receptores α) se convierte en una respuesta hipotensiva (mediada por receptores β2). Este fenómeno único se llama inversión de epinefrina.

c. En el tracto GU, los receptores α median la concentración del músculo liso prostático; los bloqueadores α son capaces de disminuir la obstrucción urina ria en los hombres con hiperplasia prostática benigna.

USO DE BLOQUEADORES α • Los bloqueadores selectivos α1 se utilizan por vía oral en la hipertensión esencial (primaria) y en la hiper-

plasia prostática benigna. • Los bloqueadores no selectivos α se utilizan casi exclusivamente para el feocromocitoma.

4. Toxicidades: todos los bloqueadores α causan taquicardia, una respuesta refleja a la disminución de la presión sanguínea, aunque los bloqueadores α no selectivos causan una taquicardia más marcada que los bloqueadores α1 selectivos. La fenoxibenzamina y la fentolamina causan malestar GI; los agentes selectivos α1 en ocasiones suelen producir una respuesta hipotensiva postural exagerada después de la primera o segunda dosis.

C. Bloqueadores β 1. Los bloqueadores β se utilizan en una gran variedad de condiciones y, por tanto, se

producen con una variedad de propiedades. Todos los bloqueadores β que tienen uso clínico son antagonistas farmacológicos competitivos.

2. El propranolol es el prototipo de un bloqueador β antagonista completo. 3. El pindolol es el prototipo de un agonista parcial β y se utiliza exclusivamente

como un antagonista. El atenolol es un prototipo de antagonista β1 selectivo. 4. El carvedilol y el labetalol promueven acciones de bloqueo α y β. 5. Todos estos fármacos se activan por la vía oral y mantienen periodos de acción

intermedia. Algunos también se emplean por vía tópica en el ojo. 6. El esmolol es un bloqueador β de muy corta acción que se administra por vía pa renteral.

7. Los bloqueadores β tienen importantes efectos a nivel de los órganos. a. CNS: los bloqueadores β producen con frecuencia sedación y letargo, y dismi

nución en la ansiedad. b. Ojo: los bloqueadores β disminuyen la secreción de humor acuoso. No hay

efecto significativo sobre la pupila o el foco. c. Vías aéreas: los bloqueadores β causan broncoespasmo marcado en pacientes

con enfermedad de las vías aéreas, en especial asma. d. Sistema cardiovascular: los bloqueadores β disminuyen la frecuencia cardiaca

y la conducción AV y decrecen la contractilidad miocárdica. Esto produce una reducción muy útil de la presión sanguínea en pacientes hipertensos.

e. Tractos GI y GU: los bloqueadores β tienen poco efecto en ellos. f. Otros: los bloqueadores β disminuyen el temblor del músculo esquelético, la liberación de glucosa por parte del hígado, la liberación de renina por parte del riñón y los efectos de la hormona tiroidea.


Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 29

EMPLEO DE LOS BLOQUEADORES β

• Los bloqueadores β se utilizan mucho en el tratamiento de la hipertensión, la angina y las arritmias. • El uso a largo plazo ha mostrado una disminución en la mortalidad y morbilidad en pacientes que tuvie-

ron un infarto al miocardio y en aquellos con insuficiencia cardiaca. • Los bloqueadores β orales disminuyen el temblor familiar y el pánico escénico. • Los bloqueadores β tópicos se emplean con frecuencia en el tratamiento del glaucoma. • Los bloqueadores β intravenosos y orales son útiles en el tratamiento de la tirotoxicosis.

8. Toxicidades: los bloqueadores β pueden causar depresión cardiaca sintomática (bradicardia, bloqueo AV y disminución en el gasto cardiaco) y broncoespasmo grave en pacientes con asma. La terapia crónica produce una elevación moderada de los niveles de glucosa, lípidos y ácido úrico. Los síntomas de hipoglucemia (p. ej., de la sobredosis de insulina) se enmascaran.


PROBLEMAS CLÍNICOS Un adolescente se presenta al dentista local para la extracción de un molar impactado. Nunca le aplicaron un procedimiento dental y se encontraba tan nervioso que el dentista no pudo administrar el anestésico local. Por tanto el dentista inyectó un fármaco sedante por vía intravenosa, el cual produjo un efecto calmante inmediato. El dentista en ese momento administró el anestésico y pudo realizar la extracción. No hubo complicaciones y el sangrado fue mínimo.

Cuando al paciente se le pidió que regresara a la sala de espera, se desmayó al ponerse de pie. Inmediatamente recobró la conciencia, pero tenía taquicardia marcada cada vez que intentaba pararse. Después de 30 min de descanso los síntomas ortostáticos se resolvieron y fue capaz de marcharse.

1. ¿Qué mecanismo causó el desmayo en el paciente?

2. ¿Qué efecto del fármaco sedante pudo haber causado el desmayo?

3. ¿Cuál de los siguientes medicamentos es el más apropiado para uso oral en pacientes que con frecuencia se desmayan cuando se levantan? A. Epinefrina. B. Isoproterenol. C. Atropina. D. Efedrina. E. Prazosín.

Un granjero entra a la sala de urgencias después de exponerse en el campo a un insecticida organofosforado. Tiene sibilancias y muestra signos de broncoespasmo grave.

4. ¿Cuál de los siguientes no se espera como signo de envenenamiento por un insecticida inhibidor de la colinesterasa? A. Midriasis. B. Incremento en la salivación.


C. Aumento en los ruidos intestinales. D. Urgencia urinaria. E. Espasmos de músculo esquelético seguidos de parálisis.

5. ¿Cuál de las siguientes combinaciones de fármacos debe emplearse en el tratamiento de este granjero? A. Atropina y epinefrina. B. Epinefrina e isoproterenol. C. Norepinefrina y propranolol. D. Atropina y pralidoxima. E. Pralidoxima y propranolol.

RESPUESTAS

1. El desmayo ocurre por un gasto cardiaco y una perfusión del cerebro inadecuados. El desmayo transitorio de este tipo es común que aparezca debido a la reserva venosa –la reserva venosa en las partes dependientes del cuerpo y una disminución del retorno venoso al corazón– en el momento en que el sujeto se levanta.

2. La constricción de las arteriolas y las venas de las piernas es un reflejo postural importante que maneja el sistema nervioso simpático cuando los barorreceptores marcan una caída en la presión sanguínea. Debido a que los receptores β todavía son funcionales, se observa una taquicardia marcada. El fármaco sedante probablemente tuvo un efecto significativo de bloqueo β. Un ejemplo de este fármaco es la prometazina.

3. La respuesta es D. Los pacientes con hipotensión ortostática crónica pueden tener hipovolemia, la cual se trata empleando fármacos hormonales que aumentan la retención de sal, tales como fludrocortisona. Los pacientes con un volumen sanguíneo normal, que es posible presenten disfunción autónoma, se tratan mejor con un agonista α de acción prolongada por vía oral como la efedrina.

4. La respuesta es A. Los pacientes que muestran envenenamiento por un inhibidor de la colinesterasa presentan el síndrome DUMBBELSS (véase el texto). El efecto en el ojo es la constricción pupilar (miosis) no la dilatación (midriasis).

5. La respuesta es D. Los pacientes con envenenamiento por un insecticida inhibidor de la colinesterasa siempre deben recibir atropina y, por lo general, también pralidoxima.

25

TERAP IA ARA DADES CARDIO VASCUL ARES

I. Hipertensión A. Grupos de fármacos antihipertensivos

1. La hipertensión tiene consecuencias graves, y con frecuencia fatales, que incluyenembolia, infarto al miocardio e insuficiencia renal.

2. La hipertensión se trata con cuatro grandes grupos de fármacos: diuréticos, sim patopléjicos, vasodilatadores y antagonistas de angiotensina (fig. 31).

3. Estos fármacos son muy efectivos para disminuir la presión sanguínea. B. Diuréticos

1. Los diuréticos disminuyen la presión sanguínea, al menos, por dos mecanismos: la reducción del volumen sanguíneo y la alteración del tono del músculo liso vascular (véase sección V en diuréticos).

2. Las tiazidas (p. ej., la hidroclorotiazida) son adecuadas para la hipertensión leve a moderada, pero se requieren los diuréticos de asa para el tratamiento de la hiper tensión grave (p. ej., furosemida).

3. Las tiazidas se administran por vía oral, y los diuréticos de asa por vía oral o pa renteral, lo cual depende de la urgencia de la situación. Por ejemplo, en la hi pertensión maligna (hipertensión grave con daño orgánico rápido progresivo), la furosemida se administra por vía intravenosa.

4. Toxicidades: las toxicidades se presentan en la sección V, en diuréticos. C. Fármacos simpatopléjicos

1. Los fármacos simpatopléjicos disminuyen la descarga simpática, o sus efectos, en el sistema cardiovascular (fig. 32).

2. Los simpatopléjicos de acción central son agonistas selectivos α2. a. La clonidina y la metildopa son útiles en la hipertensión leve a moderada. b. La clonidina y la metilnorepinefrina (el metabolito activo de la metildopa) ac

tiva los receptores α2 del tallo cerebral y disminuye el tono simpático, y por tanto reduce el gasto cardiaco y, en menor medida, la resistencia periférica.

c. La clonidina se activa al momento que se ingiere, mientras la metildopa es un profármaco que convierte el sistema nervioso central (CNS) en metilnorepinefrina. La metilnorepinefrina se almacena en las vesículas de las neuronas noradrenér gicas y se libera lentamente.

d. El tiempo de acción de la clonidina oral es de 8 a 12 h y la preparación dér mica, cerca de 7 días.

e. El tiempo de acción de la metildopa oral es de 12 a 24 horas.

31

CC

FAR


MA C O ENFERME

33

P


Simpatopléjicos

Sistema autónomo simpático

Corazón

Diuréticos

Riñón

Renina Arteriolas

Aldosterona

Angiotensina

Vasodilatadores Antagonistas de angiotensina

Figura 3-1. Los sitios de acción de los diuréticos, simpatopléjicos, vasodilatadores y antagonistas de angiotensina, los cuales comprenden los cuatro mayores grupos de fármacos empleados para disminuir la presión sanguínea.

f. Toxicidades: en las dosis antihipertensivas comunes, la clonidina tiene una toxicidad mínima, pero la suspensión súbita puede causar hipertensión de rebote grave. La toxicidad de la metildopa incluye sedación, bradicardia y, de manera rara, anemia hemolítica.

3. Los bloqueadores ganglionares son agonistas del colinorreceptor nicotínico (véase cap. 2). a. El trimetafán, un agente parenteral, es muy raro que se emplee en la disminu ción rápida de la presión arterial elevada grave o para la inducción de hipotensión controlada (la cual es útil en algunos tipos de cirugía).

b. El trimetafán bloquea el canal nicotínico en las células autónomas ganglionares y previene la transmisión sináptica.

c. El fármaco se administra por infusión intravenosa continua, y el tiempo de ac ción es de uno a tres minutos.

d. Toxicidades: el trimetafán puede causar hipotensión ortostática marcada, vi sión borrosa, estreñimiento y retención urinaria.

4. Los bloqueadores de las neuronas simpáticas posganglionares incluyen a la re serpina y la guanetidina. a. La reserpina y la guanetidina, que alteran el almacenamiento y la liberación

de la norepinefrina y otros neurotransmisores amina, se emplean rara vez. b. La reserpina bloquea la captura de catecolaminas y de 5hidroxitriptamina(5HT) en vesículas de almacenamiento, mermando las reservas de transmiso res en las terminaciones nerviosas.

33 Capítulo 3: Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares

CNS (1)

Terminación nerviosaadrenérgica (3)

Ganglios (2)

Corazón

Receptor-β (4)

Terminación nerviosaadrenérgica (3)

Vasos

Receptor-α (4)

Figura 3-2. Los sitios de acción de los cuatro grupos de simpatopléjicos: 1) agentes de acción central, 2) bloqueadores ganglionares, 3) bloqueadores de neurona simpática posganglionar y 4) bloqueadores de adrenorreceptores.

c. La guanetidina evita la liberación de las vesículas del transmisor y, de manera secundaria, también reducen las reservas de norepinefrina.

d. La reserpina es activa por la vía oral y tiene una duración de 12 a 24 horas. e. La guanetidina también se emplea por la vía oral y tiene un tiempo de acción de varios días.

f. Toxicidades: la reserpina puede causar depresión psiquiátrica grave, así que la dosis tiende a limitarse; el fármaco no debe ser utilizado en pacientes depri midos. La reserpina también puede causar diarrea, congestión nasal y disfunción sexual. La guanetidina no penetra al CNS, pero causa las mismas toxicidades periféricas que la reserpina, además de hipotensión ortostática marcada y reten ción de sal y agua.

5. Los bloqueadores de adrenorreceptores α incluyen el prazosín, el doxazosín y el terazosín, los cuales se emplean en la hipertensión leve a moderada. a. Estos fármacos bloquean de manera selectiva los receptores α1, causando una

disminución en la resistencia periférica. b. Los bloqueadores selectivos α1 son agentes activos por la vía oral con un tiempo de acción de 10 a 24 horas.

c. Toxicidades: pueden surgir hipotensión marcada ocasional en la primera dosis, taquicardia leve, y retención de sal y agua.


6. Los bloqueadores de adrenorreceptores β son muy importantes como monoterapia para la hipertensión moderada y también como parte de la polifarmacia para la hipertensión moderada a grave. a. Estos fármacos incluyen múltiples subgrupos: agentes β1selectivos (p. ej., atenolol y metoprolol), fármacos con pocos efectos en el CNS (atenolol), agonistas bloqueadores β parciales (pindolol), bloqueadores β que carecen de efectos anestésicos locales (timolol), fármacos con alguna acción vasodilatadora (carvedilol) y bloqueadores β de muy corta duración (esmolol).

b. El esmolol se utiliza para urgencias hipertensivas y arritmias agudas. c. Excepto el esmolol (sólo intravenoso), los bloqueadores β son activos por la vía

oral, el tiempo de acción varía de 6 a 24 h (excepto para el esmolol, el cual es activo por 15 min).

d. Toxicidades: los bloqueadores β pueden causar asma, bradicardia, bloqueo au riculoventricular (AV) e insuficiencia cardiaca. Dentro de las toxicidades menos peligrosas se incluyen lentitud mental, alteraciones en el sueño, disfunción sexual y aplanamiento en la respuesta a la hipoglucemia.

D. Vasodilatadores 1. Los fármacos vasodilatadores son importantes como parte de la polifarmacia para la hipertensión grave (cuadro 31). El subgrupo de los bloqueadores de los canales de calcio también se utiliza en la monoterapia para la hipertensión leve a moderada.

2. La hidralazina se activa por la vía oral y tiene un tiempo de acción de 4 a 8 horas. a. Toxicidades: la hidralazina causa taquicardia compensatoria moderada (la cual se previene con reserpina o un bloqueador β) y retención de sal y agua (las cua les se deben prevenir con un diurético de asa).

b. La hidralazina también puede causar lupus eritematoso sistémico reversible. 3. El minoxidil se activa por la vía oral y se convierte a su metabolito activo, sulfato de minoxidil. Su tiempo de acción es de 4 a 5 horas. a. Toxicidades: el minoxidil causa taquicardia compensatoria grave (la cual debe

prevenirse con un bloqueador β) y retención de sal y agua (que se deben preve nir con un diurético de asa).

b. El minoxidil causa hirsutismo, lo cual impulsó a que se comercialice como una preparación en loción para restaurar el cabello (Rogaine).

4. Los bloqueadores (tipo L) de los canales de calcio cardiacos y vasculares ba lanceados, como el verapamilo y el diltiazem, poseen una eficacia similar para deprimir el músculo liso cardiaco y el vascular.

Cuadro 3-1. Mecanismos de acción del vasodilatador

Mecanismos de vasodilatación Ejemplos de fármacos

Liberación de óxido nítrico Hidralazina, nitroprusiato

Apertura de los canales de potasio e hiperpolarización

Sulfato de minoxidil, diazóxido

Bloqueo de los canales de calcio tipo L Bloqueadores de los canales de calcio(verapamil diltiazem, nifedipina)


a. Se activan por vía oral, con vida media de 6 a 7 horas. b. Toxicidades: ambos fármacos pueden causar taquicardia, bloqueo AV, insufi

ciencia cardiaca, estreñimiento y edema. 5. Los bloqueadores de los canales de calcio vasoselectivos incluyen a las dihidro piridinas (p. ej., nifedipina), las cuales producen un mayor bloqueo en los vasos que en el corazón de los canales de calcio tipo L. a. Las dihidropiridinas son activas por vía oral y tienen vida media de 6 a 24 horas. b. Toxicidades: la nifedipina de liberación inmediata causa una caída súbita de la

presión sanguínea con una descarga simpática compensatoria. Las dihidropiri dinas producen estreñimiento y edema, así como (aunque esto es raro) bradi cardia, bloqueo AV e insuficiencia cardiaca.

6. Los fármacos parenterales para las urgencias hipertensivas incluyen al nitro prusiato y al diazóxido, los cuales se aplican por vía intravenosa. a. El nitroprusiato libera de manera espontánea óxido nítrico en la sangre, se usa

ampliamente en Estados Unidos, mientras el diazóxido, que abre los canales de potasio, se emplea con menor frecuencia.

b. El tiempo de acción del nitroprusiato es de pocos segundos y se requiere una infusión intravenosa constante. El diazóxido tiene un tiempo de acción de va rias horas y puede administrarse con inyecciones intermitentes.

c. Toxicidades: el nitroprusiato suele causar hipotensión excesiva y taquicardia; puede ocurrir acumulación de metabolitos cianuro y tiocianato. El diazóxido produce taquicardia, retención de sal y agua e hiperglucemia.

E. Antagonistas de la angiotensina 1. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) (p. ej., captopril y enalapril) se emplean como monoterapia en la hipertensión leve y moderada, y son muy benéficos durante la insuficiencia cardiaca y la diabetes. a. Estos fármacos bloquean la enzima convertidora de angiotensina, con lo que

disminuyen la síntesis de angiotensina I en angiotensina II. b. También inhiben la degradación de la bradicinina, un péptido vasodilatador. c. Los inhibidores de la ACE se activan por vía oral y pueden ingerirse una vez al día, aun cuando su vida media es muy corta (1 a 2 h).

d. Toxicidades: los inhibidores de la ACE causan tos, daño renal en la enfermedad vascular renal no diabética y daño renal grave en el feto (están contraindicados de manera absoluta durante el embarazo).

2. Los inhibidores del receptor de angiotensina (p. ej., losartán) se utilizan en pa cientes que toleran los inhibidores de la ACE. a. Estos fármacos bloquean los receptores de angiotensina II tipo AT1 en el cora

zón, los vasos sanguíneos, la corteza suprarrenal y los riñones. b. Los inhibidores del receptor de angiotensina se activan por vía oral y tienen

tiempos de acción de 4 a 10 horas. c. Toxicidades: los agentes inhibidores del receptor de angiotensina causan menos tos que los inhibidores de la ACE, pero pueden conducir a daño renal en el feto, por lo que están contraindicados de manera absoluta en el embarazo.

MANEJO FARMACOLÓGICO DE LA HIPERTENSIÓN • Los pacientes con hipertensión primaria o esencial son tratados con frecuencia con monoterapia (tra-

tamiento con un fármaco), por ejemplo, una tiazida, un bloqueador β, un bloqueador de los canales de calcio o un inhibidor de la ACE.



• El tratamiento es escalado a la polifarmacia (múltiples fármacos) si la monoterapia falla. • Los fármacos se seleccionan de grupos diferentes para maximizar su efectividad y minimizar la toxicidad

(p. ej., un diurético más un simpatopléjico más un vasodilatador). • La hipertensión de urgencia o maligna se relaciona con el riesgo de infarto al miocardio o accidente

cerebrovascular inminentes. – Los pacientes son hospitalizados y tratados con un vasodilatador parenteral, un bloqueador β y un diurético de asa. – La presión disminuye gradualmente en un periodo de varias horas, no de forma súbita, para prevenir los efectos isquémicos de una perfusión disminuida.

II. Angina de pecho A. Tipos de angina

1. La angina es un dolor opresivo, recurrente y grave en el pecho, cuello, hombro o brazo que resulta de la isquemia miocárdica causada por un flujo sanguíneo co ronario inadecuado para las necesidades del corazón (fig. 33). Los síntomas de la angina son atípicos de manera frecuente en las mujeres.

2. Puede ocurrir cuando la demanda de oxígeno aumenta (angina de esfuerzo) o por una contracción reversible de la arteria coronaria (angina variable).

3. El síndrome coronario agudo (angina inestable) apunta hacia un infarto al mio cardio inminente y se trata como una urgencia médica.

B. Nitratos 1. La nitroglicerina, el dinitrato de isosorbide y otros nitratos orgánicos se em

plean tanto en la angina de esfuerzo como en la angina variable.

Vasodilatadores, iacos

Requerimiento miocárdico de oxígeno

Flujo coronario

Ateroma, retorno venoso

Revascularización, fármacos vasodilatadores (para angina variable)

Figura 3-3. El balance de la demanda miocárdica (requerimiento de oxígeno) con el suministro (flujo sanguíneo coronario). El tratamiento para la angina se dirige hacia la reducción de la demanda miocárdica de oxígeno (disminuyendo la presión sanguínea, la frecuencia cardiaca, la fuerza o el retorno venoso) o mejorando el flujo coronario (despejando o reemplazando los vasos bloqueados o dilatando las arterias contraídas).

depresores card

Balance normal

PS, FC, fuerza,

vasoespasmo

Capítulo 3: Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares 37

Cuadro 3-2. Efectos de un fármaco o de fármacos combinados en las variables que determinan el requerimiento cardiaco de oxígeno1

Bloqueadores β o blo-queadores de los canales de calcio solos

Nitrato combinado y bloqueador β de los ca-nales de calcio Variable Nitratos solos

Frecuencia cardiaca Aumento en el reflejo Disminución Disminución o sin efecto

Presión arterial Disminución Disminución Disminución

Presión diastólica final y tensión de fibras

Disminución Aumento Disminución

Contractilidad Aumento en el reflejo Disminución Disminución o sin efecto

Tiempo de eyección Disminución en el reflejo Aumento Sin efecto

1 Efectos indeseables (efectos que pueden aumentar el requerimiento cardiaco de oxígeno) se muestran en itálicas; los efectos benéficos se muestran en negritas.

2. Estos medicamentos son venodilatadores que actúan por la liberación de óxido nítrico en el músculo liso de los vasos sanguíneos.

3. Los nitratos disminuyen el retorno venoso (precarga, presión diastólica final), tamaño cardiaco y el consumo miocárdico de oxígeno durante la diástole (cuadro 32).

4. Tienen menos efectos en la resistencia vascular periférica y pueden disminuir la presión sanguínea (poscarga).

5. La nitroglicerina intravenosa es útil en el síndrome coronario agudo. 6. Los nitratos se encuentran disponibles en muchas presentaciones, incluyendo la

sublingual, la oral y el parche transdérmico. 7. Toxicidades: los nitratos causan taquicardia, hipotensión ortostática y dolor de

cabeza. El tratamiento con el parche transdérmico de nitroglicerina se sujeta al desarrollo de tolerancia importante, si permanece en la piel por más de 12 horas.

NITRITOS • Los nitritos (nota, no nitratos) rara vez se utilizan en la angina, pero se emplean en la aplicación médica

como antídotos para el envenenamiento por cianuro.

C. Bloqueadores de los canales de calcio 1. El verapamilo, el diltiazem, la nifedipina y otras dihidropiridinas causan relaja ción del músculo liso y depresión cardiaca.

2. Se utilizan en la profilaxis de la angina de esfuerzo o en la variable, pero tienen poco o nulo beneficio en el síndrome coronario agudo.

3. Los bloqueadores de los canales de calcio actúan en la angina de esfuerzo por vasodi latación periférica (disminución en la poscarga) y reducción en el trabajo cardiaco.

4. Previene el vasoespasmo en la angina vasoespástica. 5. Toxicidades: pueden ocurrir efectos cardiovasculares excesivos (hipotensión, blo

queo AV y bradicardia), estreñimiento y edema.



D. Bloqueadores β 1. Los bloqueadores del adrenorreceptor β, como el propranolol, previenen la an

gina disminuyendo la presión sanguínea y el trabajo cardiaco. 2. No son efectivos en la angina variable, pero sí muy importantes en la angina de

esfuerzo y en el síndrome coronario agudo. III. Insuficiencia cardiaca

A. Fisiopatología 1. La insuficiencia cardiaca (HF) es una enfermedad progresiva y muy letal que

puede surgir después de una hipertensión descontrolada, el infarto al miocardio, la disfunción valvular, la miocarditis vírica y otras condiciones.

2. Las manifestaciones primarias incluyen una disminución en el gasto cardiaco y respuestas compensatorias desfavorables como una descarga simpática excesiva y retención de sal y agua (fig. 34).

3. Los cambios a largo plazo incluyen la remodelación, la hipertrofia cardiaca y la apoptosis de las células cardiacas.

4. Los periodos largos de disminución lenta en la función cardiaca se complican por la presencia de periodos de descompensación aguda.

B. Diuréticos 1. Los diuréticos son útiles en casi todos los casos de HF (cuadro 33). 2. Los diuréticos de asa (p. ej., furosemida) son particularmente efectivos en el

edema pulmonar agudo y en la HF crónica grave. 3. Las tiazidas (p. ej., hidroclorotiazida), adecuadas en la insuficiencia crónica leve. 4. La espironolactona presenta una disminución en la morbilidad y la mortalidad

(véase la sección V, en diuréticos). C. Antagonistas de la enzima convertidora de angiotensina

1. Los inhibidores de la ACE (p. ej., captopril) disminuyen la morbilidad y la mor talidad en los pacientes con insuficiencia crónica grave.

2. Son agentes de primera elección (junto con los diuréticos) en la HF y se utilizanpor vía oral. Si los pacientes no toleran los inhibidores de la ACE, se emplean los antagonistas del receptor de angiotensina II (p. ej., losartán).

3. Estos fármacos disminuyen la remodelación y el exceso simpático en la HF cró nica. Tienen un poco o nulo efecto en la contractilidad cardiaca o en las manifestaciones de la descompensación aguda.

4. Toxicidades: los inhibidores de la ACE causan tos y daño renal en el feto, por tanto están contraindicados en el embarazo (véase sección I, en hipertensión).

D. Bloqueadores del adrenorreceptor β 1. Ciertos bloqueadores β (p. ej., carvedilol y metoprolol) han mostrado que pro

longan la vida en la HF crónica. Se utilizan por vía oral. 2. No está claro el mecanismo de acción de los bloqueadores β en la HF. Puede invo

lucrar una disminución en la producción de la renina y angiotensina, y una reduc ción en la apoptosis de las células cardiacas.

3. Toxicidades: los bloqueadores β empeoran la HF, bloquean la AV, y producenhipotensión y sedación.

E. Agonistas del adrenorreceptor β y dopamina 1. La dobutamina es un agonista selectivo β1 que se aplica durante la insuficiencia

cardiaca aguda grave por vía parenteral. Debido a que el tiempo de acción es corto


Fármacos inotrópicos + Gasto cardiaco positivos

Señales del seno carotídeo

Flujo sanguíneo renal

Liberación de renina

Bloqueadores-β

Descarga simpática Inhibidores de

la ACE

Angiotensina II

Todos los antagonistas Fuerza

Frecuencia

Precarga

Poscarga

Remodelación

Diuréticos Vasodilatadores

Figura 3-4. Procesos fisiopatológicos y blancos de fármacos en la insuficiencia cardiaca. La activación del sistema nervioso simpático y el sistema renina-angiotensina-aldosterona compensa al inicio el desempeño cardiaco disminuido, pero posteriormente acelera el proceso de insuficiencia cardiaca. Los fármacos que interfieren con estas respuestas compensatorias son útiles en el tratamiento. Es probable que los bloqueadores β tengan muchos sitios de acción adicionales.

(minutos), la dobutamina se administra en una infusión intravenosa. La dopa mina provee algunos beneficios y muestra toxicidades similares en la insuficiencia aguda a pesar de no ser selectiva β1.

2. La dobutamina y la dopamina disminuyen la fuerza cardiaca y la poscarga, lo que produce un incremento en el gasto cardiaco.

3. Toxicidades: estos fármacos es probable que causen taquicardia, arritmias y angina. F. Glucósidos cardiacos 1. Los glucósidos cardiacos son moléculas esteroideas derivadas de la digital y otras

plantas. La digoxina es el único glucósido cardiaco importante en EUA.


Cuadro 3-3. Tratamiento de la insuficiencia cardiaca

Grupo de fármacos Fármacos Efectos benéficos

Insuficiencia crónica (Oral)

Diuréticos Tiazidas, furosemida, espironolactona

Disminución en la precarga, poscarga; espironolactona efectos de aldosterona disminuidos

Glucósido cardiaco Digoxina Efecto inotrópico positivo

Vasodilatadores Hidralazina, dinitrato de isosorbide Disminución en la precarga, poscarga

Antagonistas de angiotensina

Captopril, losartán Disminución en la remodelación, precarga, poscarga, apoptosis

Bloqueadores β Carvedilol, metoprolol Disminución en la remodelación, precarga, poscarga, apoptosis

Insuficiencia aguda (parenteral)

Diuréticos Furosemida Disminución en las presiones pulmonares, precarga

Agonistas β1 Dobutamina Aumento en la fuerza cardiaca, gasto

Vasodilatadores Nitroprusiato, nitroglicerina Disminución en la precarga, poscarga

2. La digoxina, que se emplea principalmente en la HF, bloquea la Na , K ATPasa e incrementa el sodio intracelular. a. La disminución del gradiente de sodio externo/interno resulta en una menor

expulsión de calcio desde la célula y un aumento en las reservas de calcio en el retículo sarcoplásmico.

b. Debido a esto aumenta la liberación de calcio y produce un aumento en la con tractilidad.

3. La digoxina también tiene un efecto parasimpatomimético cardiaco que dismi nuye la conducción AV. Esta acción es útil en la fibrilación auricular.

4. La digoxina se encuentra disponible en presentación oral e intravenosa. Su vida media es de 36 horas.

5. Toxicidades: los glucósidos cardiacos son muy tóxicos. Éstos causan arritmias cardiacas, malestar GI y, rara vez, efectos neuroendocrinos. Una sobredosis grave produce falla cardiaca; este envenenamiento letal debe ser tratado con anticuerpos contra digoxina (Digibind).

G. Inhibidores de la fosfodiesterasa 1. La amrinona, la milrinona, la aminofilina y la teofilina se usan en ocasiones por

vía parenteral para la descompensación aguda en la HF. El tiempo de acción varía entre dos a ocho horas.


2. Estos fármacos inhiben la fosfodiesterasa (PDE), con lo cual aumentan la cantidad de cAMP en los vasos y el tejido cardiaco.

3. Toxicidades: los efectos tóxicos principales de los inhibidores de la PDE son las arritmias cardiacas. La aminofilina y la teofilina también originan convulsiones. Los inhibidores de PDE no son usados con frecuencia en HF debido a esas toxicidades.

H. Vasodilatadores 1. El nitroprusiato y la nitroglicerina se administran por vía intravenosa para la

descompensación aguda. La nesiritida es un vasodilatador nuevo, también con propiedades diuréticas. Es un péptido y se utiliza por vía intravenosa en la insufi ciencia cardiaca aguda. El dinitrato de isosorbide y la hidralazina se emplean en forma ocasional por vía oral en la HF crónica.

2. Los vasodilatadores disminuyen la poscarga (al aumentar la fracción de eyección)y la precarga (al reducir los requerimientos de oxígeno del miocardio) (véase sec ción I, en hipertensión y sección II, en angina de pecho).

3. Toxicidades: los nitrovasodilatadores producen hipotensión ortostática. Todos los vasodilatadores pueden producir taquicardia. La nesiritida produce daño renal.

INSUFICIENCIA CARDIACA

• La insuficiencia cardiaca es una enfermedad común con una alta tasa de mortalidad. Por tanto, los trata-mientos que presentan una disminución en la mortalidad (inhibidores de la ACE, algunos bloqueadores βy los bloqueadores de los receptores de aldosterona) tienen una gran importancia clínica.

IV. Arritmias cardiacas A. Las arritmias surgen por anormalidades en la actividad del marcapaso o de la con

ducción cardiaca. B. El tratamiento incluye dispositivos eléctricos (marcapasos y desfibriladores), abla

ción eléctrica del tejido cardiaco anormal y fármacos. C. Los fármacos para el tratamiento de las arritmias (cuadro 34) se dividen en cin

co grupos, de acuerdo a sus acciones. 1. Grupo I actúan como bloqueadores de los canales de sodio. 2. Grupo II actúan como bloqueadores de los adrenorreceptores β. 3. Grupo III actúan como bloqueadores de los canales de potasio IK. 4. Grupo IV actúan como bloqueadores de los canales de calcio tipo L. 5. Otros fármacos incluyen la adenosina y los iones de potasio y de magnesio.

D. Los tres subgrupos de bloqueadores de los canales de calcio se clasifican en duración del potencial de acción (AP) por sus efectos (fig. 35).

E. Las acciones de estos fármacos en las características de los potenciales se reflejan en los efectos electrocardiográficos (ECG). 1. Los fármacos del grupo IA disminuyen la conducción intraventricular (aumento en la duración del QRS) e incrementan la duración del potencial de acción ventricular (aumento en el intervalo QT).

2. Los fármacos del grupo IB son muy selectivos para un tejido anormal y tienen poco efecto sobre el ritmo sinusal normal en el ECG.

3. Los fármacos del grupo IC disminuyen de manera selectiva la conducción intraventricular (aumento en la duración del QRS).

4. Los fármacos del grupo II disminuyen la conducción AV y, por tanto, prolongan el intervalo PR.



Cuadro 3-4. Propiedades de los fármacos antiarrítmicos prototipo

Vida media

Intervalo PR

Duración del QRS

Intervalo QT Fármaco Grupo Vía Toxicidades

Adenosina Misc 3 segundos Intra- venosa

↑↑↑ — — Enrojecimiento, hipotensión, moles- tia en el pecho

Amiodarona IA, III 1 a 10 semanas

Oral, intravenosa

↑ ↑↑ ↑↑↑↑ Depósitos corneales y en la piel, disfunción, tiroidea, fibrosis pulmonar

↓ o ↑1 Disopiramida IA 6 a 8 h Oral ↑ ↑↑ Efectos antimus- carínicos, insuficiencia cardiaca, arritmia torsade2

Esmolol II 10 min Intra- venosa

↑↑ — — Bradicardia, bloqueo AV

Flecainida IC 20 h Oral ↑ Ligero

↑↑ — Nuevas arritmias

Ibutilida, dofetilida

III 6 a 7 h

Oral — — ↑↑↑ Arritmia torsade

—3 Lidocaína IB 1 a 2 h Intra- venosa

— — Convulsiones (raro)

Mexiletina, tocainida

IB 12 h Oral — —3 — Convulsiones (raro)

↓ o ↑1 Procainamida IA 2 a 4 h Oral, intravenosa

↑ ↑↑ Lupus (reversible), arritmia torsade

Propranolol II 8 h Oral, intravenosa

↑↑ — — Bradicardia, bloqueo AV, insuficiencia cardiaca

↓ o ↑1 Quinidina IA 6 h Oral, intravenosa

↑ ↑↑↑ Cinconismo, trombocitopenia, arritmia torsade

(continúa)


Cuadro 3-4. Propiedades de los fármacos antiarrítmicos prototipo (continuación)

Vida media

Intervalo PR

Duración del QRS

Intervalo QT Fármaco Grupo Vía Toxicidades

Sotalol III, II 7 h Oral ↑↑ — ↑↑↑ Arritmia torsade

Verapamil IV 7 h Oral, intravenosa

↑↑ — — Bloqueo AV, insuficiencia cardiaca, estreñimiento

1 El PR disminuye a través de la acción antimuscarínica o aumenta a través de la acción del bloqueo del canal. 2 Arritmia torsade (torsade de pointes) es una taquicardia ventricular polimórfica muy rápida. 3 La lidocaína, la mexiletina y la tocainida enlentecen la velocidad de conducción en las células ventriculares isquémicas despolarizadas pero no en el tejido normal.

Todos los fármacos grupo I Grupo IA

0 mV

Fase 0

ERP -85 mV

Ca Todos los fármacos grupo I Na

Afuera

Meembbraanna

Adentro

Todos los fármacos grupo I K1 Na Ca Kr

Corrientes de potencial de acción

Corrientes diastólicas

Figura 3-5. Los efectos de los agentes antiarrítmicos clase I. Los fármacos clase IA prolongan el potencial de acción, los fármacos clase IB disminuyen el potencial de acción y los fármacos clase IC no tienen efecto sobre la duración del potencial de acción.

Grupo IB

Grupo IC

(INa)

Fase 3 (IK)


5. Los fármacos del grupo III prolongan el potencial de acción ventricular e incrementan el intervalo QT.

6. Los fármacos del grupo IV disminuyen la conducción AV y prolongan el intervalo PR. 7. La adenosina disminuye y bloquea la conducción AV de manera marcada, y se em

plea en las arritmias por reentrada nodal. Los iones de potasio y de magnesio son útiles en las arritmias causadas por digoxina.

FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS

• Los fármacos antiarrítmicos contienen un índice terapéutico muy bajo, y es posible que provoquen nue-vas arritmias e insuficiencia cardiaca. El ensayo de supresión de arritmias cardiacas (CAST ) mostró que en los pacientes tratados de manera profiláctica con fármacos del grupo IC aumenta la mortalidad 2.5 veces comparado con los pacientes que recibieron placebo.

V. Diuréticos y otros fármacos que actúan en el riñón A. Inhibidores de la anhidrasa carbónica

1. Los diuréticos inhibidores de la anhidrasa carbónica (p. ej., acetazolamida) se uti lizan para tratar el glaucoma, el mal de altura y para disminuir la alcalosis metabólica.

2. Estos diuréticos bloquean la anhidrasa carbónica en el borde de cepillo y el cito plasma de las células de los túbulos proximales (fig. 36) y en otros tejidos (ojo y cerebro). Sus efectos sobre los electrólitos se resumen en el cuadro 35.

3. La acetazolamida se activa por vía oral. Pocos miembros del grupo (como la dor zolamida) existen en presentación tópica para el glaucoma. Estos fármacos tienen un tiempo de acción de 8 a 12 horas.

4. Toxicidades: los inhibidores de la anhidrasa carbónica que se ingieren por vía oral pueden causar malestar gastrointestinal (GI), parestesias y encefalopatía hepática(en pacientes con insuficiencia hepática grave). Éstos son sulfonamidas y tienen reacción alergénica cruzada con otras sulfonamidas.

B. Diuréticos de asa 1. Los diuréticos de asa (como la furosemida y el ácido etacrínico) se emplean en

condiciones relacionadas con hipertensión moderada o grave, o retención de líqui dos (p. ej., HF, cirrosis y síndrome nefrótico).

2. Estos fármacos bloquean un simporter de Na /K /2Cl en la porción ascendente del asa de Henle. En este segmento de la nefrona hay un aumento en la excreción de calcio y magnesio por efecto indirecto.

3. Los diuréticos de asa se activan por vía oral, pero también es posible aplicarlos por vía intravenosa. Su periodo de acción es de dos a cuatro horas.

4. Toxicidades: los diuréticos de asa suelen producir hipopotasemia, ototoxicidad y deterioro renal. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos disminuyen estos efectos (son sulfonamidas a excepción del ácido etacrínico).

DIURÉTICOS DE ASA

• Los diuréticos de asa son muy útiles en el manejo de la hipercalcemia grave. Sin embargo, al aplicar el fármaco diurético debe acompañarse con una infusión salina para prevenir la hemoconcentración.

C. Tiazidas 1. Las tiazidas (p. ej., hidroclorotiazida y otros) se utilizan en el tratamiento de la

hipertensión leve a moderada, insuficiencia cardiaca leve, formación crónica de pie dras de calcio y diabetes insípida nefrogénica.




Túbulo contorneado proximal

1

Túbulo contorneado

distal

Ca2+ + 4

Túbulo recto

proximal

2 Túbulo Na+ K+

Glomérulo colector

Ca2+

K+ 3

Mg+

2Cl– Corteza Na+

5 K+ 3

DIURÉTICOS K+

2Cl– Porción ascendente

gruesa

1

2

3

Acetazolamida

Agentes osmóticos (manitol)

Agentes de asa (p. ej., furosemida)

Tiazidas

Antagonistas de aldosterona

Antagonistas de ADH

Porción descendente

delgada

2

Porción ascendente

delgada 2 6

4

5

6

Túbulo

colector

Asa de

Henle

Médula interna

Figura 3-6. Los mayores sistemas de transporte y los sitios de acción de los fármacos en el túbulo renal. Los símbolos con flechas indican los transportadores conocidos que son blancos de los fármacos listados en el recuadro.

2. Estos diuréticos bloquean un simporter de Na /Cl en el túbulo contorneado distal. Aumentan la reabsorción de calcio y disminuyen su concentración en la orina.

3. Las tiazidas se activan por vía oral, y se emplean por esta ruta casi de manera exclusiva. Su tiempo de acción es de ocho a 12 horas.

4. Toxicidades: la pérdida de potasio es la toxicidad presente más importante. Las tiazidas también pueden elevar la glucosa sanguínea, los lípidos y el ácido úrico si se utilizan dosis elevadas. En ocasiones pueden causar hiponatremia. Son sulfonamidas. Los antiinflamatorios no esteroideos disminuyen la eficacia de las tiazidas.

D. Diuréticos ahorradores de potasio (antagonistas de aldosterona) 1. Los diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona, eplerenona, amilorida y triamtereno) se emplean para la prevención de la pérdida de potasio causada por otros diuréticos. La espironolactona y la eplerenona son en particular efectivas en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y otras condiciones en que se encuentra alta la aldosterona.

H2O

H2O

ADH

H+

Médula externa Na+ Aldosterona

H2O

PTH NaCl NaCl NaHCO3


Cuadro 3-5. Cambios en los electrólitos producidos por fármacos diuréticos

Orina

Grupo de fármaco NaCl NaHCO3 K+ Ca2+ pH corporal

Inhibidores de la anhidrasa carbónica ↑ ↑↑↑ ↑ — Acidosis

Diuréticos de asa ↑↑↑↑ — ↑ ↑↑ Alcalosis

Tiazidas ↑↑ ↑, — ↑ ↓↓ Alcalosis

Diuréticos ahorradores de K+ ↑ — ↓ — Acidosis

2. La espironolactona y la eplerenona bloquean el receptor citoplásmico de aldosterona. La amilorida y el triamtereno bloquean los canales de sodio en el túbulo colector.

3. Estos fármacos son activos por vía oral y tienen un tiempo de acción de 12 a 72 horas. 4. Toxicidades: la hiperpotasemia es la que presenta mayor toxicidad. Puede ocurrir malestar GI. La espironolactona tiene efectos antiandrógenos; pero no la eplerenona. Estos fármacos no son sulfonamidas.

E. Diuréticos osmóticos 1. El manitol, el mayor de los diuréticos osmóticos, se utiliza para el tratamiento del glaucoma agudo y para proteger al riñón de la carga de solutos que produceuna lesión por aplastamiento o la quimioterapia.

2. Debido a que es una molécula pequeña y no reabsorbible, el manitol inhibe de manera osmótica la reabsorción de agua en las porciones de la nefrona permeables al agua.

3. El manitol se administra por vía intravenosa y tiene un tiempo de acción de una a dos horas.

4. Toxicidades: el manitol causa frecuentemente dolor de cabeza, malestar GI, hipo tensión e hiponatremia leve seguida de hipernatremia.

F. Agonistas de la hormona antidiurética 1. En la diabetes insípida por deficiencia hipofisaria, la vasopresina, o su análogo desmopresina, son efectivas para restaurar la normalidad en el poder de concen tración de la orina.

2. En la deficiencia hipofisaria los conductos colectores responden a la vasopresina e insertan canales de agua adicionales (acuaporinas) en la membrana luminal para facilitar la reabsorción de agua.

3. Por el contrario, en la diabetes insípida nefrógena no responde a los péptidos hipo fisarios y debe tratarse de manera indirecta con tiazidas, como la hidroclorotiazida. La osmolalidad de la orina aumenta, pero no a los niveles máximos normales.

4. En la diabetes insípida nefrógena las tiazidas se emplean para disminuir el volu men sanguíneo; esto causa reabsorción compensatoria de agua del túbulo proximal y reduce el volumen urinario.

5. El tiempo de acción de la vasopresina y de la desmopresina es de 4 a 8 horas. Las tiazidas tienen una acción de 12 horas.

6. Toxicidades: la vasopresina y la desmopresina rara vez causan vasoconstricción con hipertensión o espasmo coronario. Las tiazidas pueden producir hiponatremia, hi perlipidemia e hiperuricemia.


G. Antagonistas de la hormona antidiurética 1. La demeclociclina se utiliza en el síndrome de secreción inapropiada de hor mona antidiurética (SIADH) para prevenir la hiponatremia peligrosa.

2. La demeclociclina (como el ion de litio) causa diabetes insípida nefrógena yatrogé nica porque bloquea la acción de los péptidos tipo hormona antidiurética.

3. La demeclociclina se utiliza por vía oral y tiene un tiempo de acción de 10 a 16 horas. 4. Toxicidades: la demeclociclina, como otras tetraciclinas, produce trastornos en el

desarrollo de huesos y dientes en los niños. También se han reportado exantema,malestar GI y disfunción hepática.

PROBLEMAS CLÍNICOS Una mujer de 55 años acude a una clínica porque un trabajador en una feria de salud le dijo que tenía presión sanguínea alta. Ella niega problemas médicos previos, pero sus padres fallecieron por enfermedad cardiovascular (infarto al miocardio y evento vascular cerebral) y a su hermano se le trata por hipertensión. Medidas repetidas de la presión sanguínea muestran un promedio de 160/105 mmHg. A excepción de una obesidad moderada, el resto de la exploración física es negativa. Los laboratorios de rutina muestran diabetes tipo 2.

1. ¿Cuál de los siguientes fármacos sería el menos apropiado para esta paciente?A. Captopril. B. Diazóxido. C. Diltiazem. D. Hidroclorotiazida. E. Propranolol.

2. ¿Cuál de los siguientes fármacos es el más apropiado para esta paciente? A. Captopril. B. Diazóxido. C. Diltiazem. D. Hidroclorotiazida. E. Propranolol.

Un hombre de 73 años que acude al médico manifiesta dificultad para respirar por las noches e hinchazón de los tobillos. El paciente ha disminuido la actividad física en este año por el dolor torácico que surge cuando realiza algún esfuerzo. La exploración física revela estertores en los pulmones, crecimiento del hígado y edema blando en ambos tobillos. La presión sanguínea es de 140/90 mmHg y la frecuencia cardiaca de 95 latidos por minuto. El ECG en reposo presenta condiciones normales. Las enzimas cardiacas y los electrólitos sanguíneos son normales.

3. ¿Cuáles de los siguientes deben incluirse en el tratamiento inmediato? A. Atenolol y reserpina. B. Furosemida y captopril.


C. Nitroglicerina sublingual y verapamil. D. Digoxina y diltiazem. E. Dobutamina e hidroclorotiazida.

4. ¿Cuál de los fármacos siguientes tiene más probabilidad de prolongar la vida de este paciente? A. Captopril. B. Digoxina. C. Diltiazem. D. Furosemida. E. Nitroglicerina.

5. ¿Cuál de los fármacos siguientes tiene más probabilidad de provocar hipopotasemia en este paciente? A. Captopril. B. Digoxina. C. Diltiazem. D. Furosemida. E. Nitroglicerina.

RESPUESTAS 1. La respuesta es B. El diazóxido, un fármaco parenteral, no es apropiado para este tipo de

paciente. No es útil en pacientes no hospitalizados con hipertensión crónica; y su uso se reserva para pacientes hospitalizados con una hipertensión aguda grave. Además, con frecuencia causa hiperglucemia, la cual no es muy deseable en un paciente con diabetes.

2. La respuesta es A. Un inhibidor de la ACE como el captopril es un antihipertensivo de elección en un paciente con hipertensión y diabetes. Estos fármacos son efectivos en muchos pacientes con hipertensión y han mostrado que previenen el daño renal diabético.

3. La respuesta es B. El problema inmediato mayor es la insuficiencia cardiaca. La furosemida y el captopril son los fármacos apropiados para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. El atenolol o la digoxina pueden agregarse más adelante. El problema secundario del paciente es la angina de esfuerzo, la cual puede mejorar al tratar la insuficiencia cardiaca. Si la angina no cede después de controlar la insuficiencia cardiaca, entonces es apropiado utilizar un bloqueador β o un nitrato de acción prolongada con la nitroglicerina transdérmica.

4. La respuesta es A. Sólo tres grupos de fármacos muestran de manera convincente que pro

longan la vida de los pacientes con insuficiencia cardiaca. Estos son los inhibidores de la ACE, ciertos bloqueadores β y la espironolactona. El fármaco de elección es el captopril.

5. La respuesta es D. Los diuréticos que actúan en el túbulo proximal, la porción ascendente del asa de Henle (furosemida) y el túbulo contorneado distal pueden causar hipopotasemia. Los antagonistas de la angiotensina (inhibidores de la ACE y los bloqueadores del receptor de angiotensina) y los antagonistas de la aldosterona (espironolactona) causan hiperpotasemia.

FÁRMA C OS PARA GIA, INFL AMA CIÓN,

TRASTORNOS SANGUÍN E O S INMUNI TARIOS

I. Histamina y antihistamínicos A. La histamina es un neurotransmisor y un mediador de las respuestas inmunitarias. 1. Se sintetiza a partir de la histidina (un aminoácido) y se almacena en las vesículas

de los mastocitos, en los basófilos y en algunas terminaciones nerviosas. 2. El ácido imidazolacético (IAA), un metabolito de la histamina, se cuantifica en

un volumen elevado en la orina de los pacientes con mastocitosis. B. Los efectos de la histamina son mediados por tres receptores unidos a proteína G

(cuadro 41). C. La histamina y otros agonistas a estos receptores no tienen utilidad clínica, pero los

antihistamínicos son de gran importancia. D. Los fármacos bloqueadores H1 (los antihistamínicos tradicionales) se dividen en

tres grupos (cuadro 42). 1. Los bloqueadores H1 se utilizan con mucha frecuencia en el tratamiento de la fie

bre del heno y en la urticaria, y en algunas pocas alteraciones alérgicas mediadas por la inmunoglobulina E (IgE).

2. Toxicidades: reflejan sus efectos en el sistema nervioso autónomo (ANS) y en el sistema nervioso central (CNS) (cuadro 42).

E. Los fármacos bloqueadores H2 como la cimetidina, la famotidina, la nizatidina y la ranitidina se emplean en el tratamiento de la enfermedad acidopéptica, en especial en la pirosis y la úlcera péptica. 1. Estos medicamentos son muy seguros y se clasifican como fármacos de venta libre. 2. Las toxicidades incluyen (casi se restringen a la cimetidina) la inhibición del cito

cromo hepático P450 (CYP450) y de enzimas metabolizadoras de fármacos y una acción antiandrogénica.

F. No hay fármacos bloqueadores H3 disponibles.

II. Serotonina y fármacos relacionados A. La serotonina (5hidroxitriptamina, 5HT) se sintetiza a partir del aminoácido

triptófano y se almacena en las vesículas de las plaquetas, en las neuronas y en las células enterocromafines del intestino.

49

CCC

AAAPPPÍÍÍTTTUUULLLOOO

444

ALER

E


Cuadro 4-1. Receptores de histamina y sus funciones

Receptor Proteína G Localización Función

Aumento en IP3 y DAG,1

contracción del músculo liso (excepto vasos); aumento en la secreción

H1 Gq Músculo liso, células glandulares, algunas terminaciones nerviosas

H2 Gs Células parietales (estómago), corazón

Aumento en el cAMP, aumento en la secreción de ácido, estimulación cardiaca

H3 ? Terminaciones nerviosas Modulación de la liberación del transmisor

1 IP3, inositol 1,4,5-trifosfato; DAG, diacilglicerol.

1. El ácido hidroxiindolacético (HIAA), un importante metabolito, aumenta su volumen en la orina de pacientes con tumor carcinoide.

2. Los efectos del aumento en la serotonina (y otras sustancias) que produce el tumor carcinoide incluyen diarrea, broncoespasmo, cambios variables en la presión sanguínea y enrojecimiento de la cara.

B. Los efectos de la serotonina son mediados por un gran número de receptores, de los cuales cuatro tienen importancia clínica (cuadro 43).

C. La serotonina no tiene utilidad alguna como fármaco, pero se utilizan dos tipos de agonistas selectivos. 1. Los agonistas 5HT1D (p. ej., sumatriptán) son útiles en el tratamiento de la migraña. La toxicidad incluye el vasoespasmo coronario raro.

Cuadro 4-2. Antagonistas de histamina H1

Grupo Ejemplos Usos Toxicidades

Primera generación, antiguo

Difenhidramina, dimenhidrinato

Alergia, ayuda en el sueño, enfermedad por movimiento, náusea por la quimioterapia

Bloqueo α y muscarínico fuerte; muy sedante

Primera generación

Clorfeniramina, ciclicina

Alergia Menos efectos en el ANS

Segunda generación

Fexofenadina, loratadina, desloratadina, cetirizina

Alergia Efectos insignificantes en el CNS y el ANS

51 Capítulo 4: Fármacos para alergia, inflamación, trastornos sanguíneos e inmunitarios

Cuadro 4-3. Receptores de serotonina clínicos importantes y sus funciones

Receptor Tipo Localización Función

5-HT1D Acoplado a G Neuronas, ¿otros?

Media el incremento de IP3, DAG1

5-HT2 Acoplado a G Músculo liso, ¿otros?

Media el incremento de IP3, DAG; contracción del músculo liso

5-HT3 Canal iónico Quimiorreceptores Media náusea y vómito

5-HT4 Acoplado a G Neuronas en el intestino

Media el incremento en la motilidad gastrointestinal

1 IP3, inositol 1,4,5-trisfosfato; DAG, diacilglicerol.

TRATAMIENTO DE LA MIGRAÑA

• Los ataques agudos de migraña se tratan con analgésicos simples, con sumatriptán o un fármaco “trip- tano” similar, o bien con ergotamina.

• La profilaxis de la migraña recurrente grave que utiliza propranolol, amitriptilina, bloqueadores de los canales de calcio y otros fármacos tiene un éxito parcial.


2. Los agonistas 5HT4 (p. ej., tegaserod y cisaprida) incrementan la liberación de acetilcolina en el intestino y aumentan la motilidad. a. En situaciones que se caracterizan por peristalsis inadecuada, esto es útil. b. La toxicidad de la cisaprida incluye la arritmia de torsade de pointes, la cual ha cau

sado restricción en el uso del fármaco. La diarrea es la mayor toxicidad del tegaserod. D. Los antagonistas 5HT2 (p. ej., la ketanserina) se han desarrollado para el trata

miento de pacientes con tumor carcinoide, pero algunos fármacos más antiguos con efectos de sobreposición (p. ej., la fenoxibenzamina, un 5HT y un bloqueador α, o la ciproheptadina, un bloqueador 5HT y H1) parecen poseer igual efectividad. La ketanserina se utiliza en Europa para tratar la hipertensión.

E. Los agonistas 5HT3 (p. ej., ondansetrón) son muy útiles como fármacos antináuseas y antieméticos en pacientes que se someten a anestesia general o quimioterapia.

F. Los alcaloides ergotamínicos son agonistas parciales complejos de los receptores 5HT, los adrenorreceptores α y los receptores dopamina. 1. Los alcaloides naturales incluyen la ergotamina y la ergonovina, los cuales se em

plean para el tratamiento de la migraña y como un oxitócico, respectivamente. 2. Los ergotamínicos semisintéticos incluyen a la bromocriptina, que se utiliza en la hiperprolactinemia y el parkinsonismo, y la pergolida, que se administra en el parkinsonismo.

3. La dietilamida del ácido lisérgico (LSD) es un derivado ergotamínico con efec tos alucinógenos poderosos pero sin usos médicos.


III. Eicosanoides A. Los eicosanoides son productos del ácido araquidónico, un ácido graso de 20

carbonos, que se encuentra en las membranas celulares. Las dos familias más importantes de eicosanoides son las prostaglandinas (PG) y los leucotrienos (LT).

B. La enzima ciclooxigenasa produce las prostaglandinas en las formas COX1 y COX2. 1. La COX1, presente en los tejidos donde las prostaglandinas son útiles (p. ej., el

estómago, donde las PG protegen la mucosa contra el ácido). 2. La COX2 parece ser un mediador muy importante de los procesos fisiopatológi

cos, en especial en la inflamación de las articulaciones. 3. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (véase sección IV) son inhibidores de la COX.

C. Los leucotrienos se sintetizan a partir del ácido araquidónico por la enzima lipooxigenasa.

Cuadro 4-4. Acciones de algunos eicosanoides

Eicosanoide Efectos Usos clínicos

Prostaglandinas

PGE2 (endógeno) Vasodilatación, broncodilatación, oxitócico

Oxitócico (como dinoprostona)

Análogo PGE1 de misoprostol

Aumento en la secreción y moco en el estómago

Prevención de úlceras inducidas por NSAID

Análogo PGE1 alprostadil Relajación de músculo liso Disfunción eréctil

PGF2α

(endógeno) Vasoconstricción, broncocons- tricción, oxitócico

Ninguno

PGF2α análogo latanoprost

Aumento del drenado del humor acuoso

Glaucoma crónico

Prostaciclina (PGI2) Previene la agregación plaquetaria, vasodilatación

Hipertensión pulmonar grave (como epoprostenol)

Tromboxano (TXA2) Facilita la agregación plaquetaria Ninguno

Leucotrienos

LTB4 Quimiotaxis de leucocitos Ninguno

LTC4 Broncoconstricción Ninguno

LTD4 Broncoconstricción Ninguno


1. Los leucotrienos parecen ser importantes en las respuestas a retos inmunológicos (p. ej., asma y choque anafiláctico). Los inhibidores de los leucotrienos se utilizan en el asma (véase sección IX).

2. Las acciones de algunos eicosanoides se listan en el cuadro 44. IV. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos y fármacos utilizados en fiebre,

dolor leve y dolor de cabeza A. A los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) se les llama así para

distinguirlos de los esteroides (p. ej., prednisona; véase capítulo 6): los esteroides tienen acciones antiinflamatorias poderosas, mientras que los NSAID tienen efectos antiinflamatorios más débiles, sin embargo son más adecuados para el tratamiento a largo plazo porque son menos tóxicos. 1. Los NSAID más antiguos incluyen al ácido acetilsalicílico y al salicilato. 2. Los NSAID no selectivos de la COX incluyen a la indometacina, el ibuprofén y

muchos otros (cuadro 45). 3. Los inhibidores selectivos de la COX2 son aún nuevos e incluyen al celecoxib y al valdecoxib.

4. El ácido acetilsalicílico difiere de todos los otros NSAID debido a que bloquea la ciclooxigenasa, especialmente en las plaquetas, de manera irreversible. Por lo tanto, su efecto antiplaquetario tiene mayor duración (24 a 48 h) que su efecto antiinfla matorio y analgésico (4 a 6 h).

Cuadro 4-5. Propiedades de los NSAID

Fármacos Vida media Comentarios

Ácido acetilsalicílico

15 minutos (pero el metabolito activo tiene una vida media larga, véase ácido salicílico)

Se convierte a ácido salicílico; muy utilizado para dolor, fiebre, inflamación y acción antiplaquetaria

Celecoxib 11 h Inhibidor selectivo de la COX-2; una sulfonamida

Diclofenaco 1.1 h Uso general en inflamación, dolor

Ibuprofén 2 h Uso general en inflamación, dolor

Indometacina 4 a 5 h Uso general en inflamación, dolor

Ketorolaco 4 a 10 h Uso parental en dolor; un sustituto de los opioides

Naproxeno 12 h Acción más larga

Piroxicam 20 h Acción más larga

Ácido salicílico 3 a 15 h Metabolito activo del ácido acetilsa- licílico, eliminación de orden cero en concentraciones altas


B. Los NSAID los absorbe bien el organismo después de su administración por vía oral. La mayor parte los excreta el riñón.

C. Las toxicidades de los NSAID incluyen malestar gastrointestinal (GI), úlceras pépticas con o sin sangrado, daño renal y desvío del metabolismo del ácido araquidónico hacia la vía de los leucotrienos. Este último efecto rara vez se presenta en la clínica como una respuesta alérgica al ácido acetilsalicílico, incluyendo anafilaxis. 1. Los inhibidores selectivos de la COX2 tienen un menor riesgo de sangrado GI, pero se relacionan con un aumento en el riesgo de eventos cardiovasculares (infarto al miocardio y accidente cerebrovascular).

2. El uso del ácido acetilsalicílico en niños con infecciones virales se ha relacionado con un aumento en el riesgo de síndrome de Reye.

D. El acetaminofén tiene eficacia analgésica y antipirética similar a la del ácido acetilsalicílico, pero es un inhibidor de la COX muy débil y tiene poco o nulo efecto antiinflamatorio. En sobredosis, los metabolitos del acetaminofén pueden causar necrosis hepática.

APLICACIONES CLÍNICAS DE LOS NSAID

• El ácido acetilsalicílico, en dosis bajas, es un agente antiplaquetario muy efectivo, y se utiliza mucho para reducir el riesgo de infarto al miocardio y accidente cerebrovascular.

• El acetaminofén y todos los NSAID, en dosis moderadas, son analgésicos leves efectivos para condicio-nes como el dolor de cabeza y dolores musculares y articulares, y también disminuyen la fiebre. La mayor parte de estos agentes también son efectivos en la dismenorrea, en la cual las prostaglandinas liberadas desde el endometrio juegan un papel importante.

• Los NSAID (pero no el acetaminofén), en dosis mayores, son fármacos antiinflamatorios efectivos y se usan mucho para la artritis. Es desafortunado que no disminuyan la progresión del daño articular.

V. Fármacos utilizados en la gota A. La gota es una enfermedad metabólica crónica que se caracteriza por una carga

corporal elevada de ácido úrico manifestada por depósitos de cristales de urato en tejidos blandos y articulaciones.

B. Estos cristales desencadenan episodios de artritis dolorosa aguda en las articulaciones. C. Se emplean tres clases de fármacos para el tratamiento de la gota.

1. Los agentes antiinflamatorios son la línea principal en la terapéutica para el dolor articular agudo. a. El ibuprofén y la indometacina se utilizan con mucha frecuencia. b. La colchicina, fármaco que inhibe la movilidad de las células inflamatorias en

los tejidos por interferencia en el ensamblado de los microtúbulos, es muy se lectiva para la artritis gotosa.

c. Por lo general la colchicina se restringe a una dosis profiláctica baja debido a toxicidad GI y hepática.

2. Los agentes uricosúricos son efectivos para aumentar la excreción de ácido úrico en la orina. El probenecid y la sulfinpirazona se emplean para inhibir el transporte de reabsorción del ácido úrico en el segmento recto del túbulo proximal de la nefrona.

3. Un inhibidor de la síntesis de ácido úrico (alopurinol) inhibe la enzima xanti naoxidasa y reduce la concentración del ácido úrico muy insoluble, mientras au menta la concentración de la xantina y la hipoxantina, los precursores más solublesdel ácido úrico.


Capítulo 4: Fármacos para alergia, inflamación, trastornos sanguíneos e inmunitarios 55

TRATAMIENTO DE LA GOTA • Los ataques agudos de gota requieren fármacos antiinflamatorios fuertes, analgésicos fuertes o ambos. • La indometacina y el ketorolaco, NSAID con ambas propiedades, se emplean con mucha frecuencia para

este propósito. El ketorolaco puede utilizarse por vía parenteral. • La profilaxis de la gota es posible acompañarla con uricosúricos o alopurinol. • Los uricosúricos pueden precipitar un ataque inmediato y siempre deben usarse al inicio junto con col-

chicina u otros agentes. • Los beneficios del alopurinol son pocos al inicio y más adecuados en el tratamiento a largo plazo.

VI. Fármacos antilípidos A. La hiperlipidemia causa ateroesclerosis y es uno de los mayores contribuyentes a

la enfermedad cardiovascular (angina, insuficiencia cardiaca, infarto al miocardio y accidente cerebrovascular). 1. La mayor parte de los lípidos que se encuentran en la sangre consisten en lipo proteínas (complejos macromoleculares de colesterol, otros lípidos y proteínas) y triglicéridos (ésteres de ácidos grasosglicerol).

2. Además de la enfermedad cardiovascular, la hipertrigliceridemia contribuye a au mentar el riesgo de pancreatitis aguda.

B. Los fármacos utilizados en la hipercolesterolemia incluyen las estatinas, resinas, ezetimibe, niacina y fibratos. 1. Las estatinas (p. ej., lovastatina y atorvastatina) son inhibidores de la síntesis de

colesterol. La disminución en la concentración de colesterol intracelular aumenta la producción de receptores de unión a la lipoproteína de baja densidad (LDL) en el hígado, lo cual incrementa la eliminación de las partículas de LDL del torrente sanguíneo (fig. 41). La mayor parte de las estatinas disminuyen el colesterol LDL y su efecto es reducido en los triglicéridos, pero con la atorvastatina se disminuyen ambos.

2. Las resinas (p. ej., la colestiramina y el colestipol) son macromoléculas no absorbibles que se unen y previenen la reabsorción de colesterol y ácidos biliares desde el intestino (fig. 41). La reducción en el retorno de colesterol hacia el hígado estimulala producción de receptores LDL y un aumento en la eliminación de partículas de LDL. Las resinas tienden a aumentar los triglicéridos.

3. El ezetimibe es un fármaco nuevo que reduce la absorción de colesterol en el intestino. Su mecanismo de acción es desconocido.

4. La acción de la niacina (ácido nicotínico y vitamina B3) no se entiende del todo, pero las dosis altas causan una disminución en la secreción de partículas de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) del hígado hacia la sangre y una reducción en la formación de LDL (fig. 41). La niacina también es efectiva para la hipertrigliceridemia y aumenta las lipoproteínas de alta densidad (HDL).

5. Los fibratos (p. ej., el gemfibrozilo y el fenofibrato) activan los receptores α ac tivos proliferadores de peroxisomas (PPARα), que incrementan la síntesis de la lipoproteína lipasa y otras enzimas involucradas en el metabolismo de los lípidos (fig. 41). Con esto se disminuyen las concentraciones séricas de triglicéridos y también puede haber una reducción en la LDL.

C. Son varias las toxicidades de los fármacos antilípidos. 1. Las estatinas producen daños graves al músculo esquelético del hígado e interfieren en el organismo de los infantes con la mielinización. Estos fármacos están contra indicados durante el embarazo.



Células endoteliales

Sangre

Intestino Hepatocitos

Ac-CoA LDL Inhibidores

de la HMG-CoA

LDL

HMG-CoA

Gemfibrozilo

Colesterol LDL IDL R

Ácidos biliares

Niacina

VLDL VLDL

Resinas

Oxidación de lípidos

Figura 4-1. Diagrama esquemático de los sitios de acción de los fármacos antilipidémicos.

2. La niacina causa un enrojecimiento incómodo transitorio acompañado de comezón cuando se aplican dosis altas en la hiperlipidemia. La intensidad de esta reacción se disminuye con ácido acetilsalicílico. La niacina también, de manera rara, ocasiona elevación de las enzimas hepáticas, hiperuricemia e intolerancia a la glucosa.

3. Las resinas tienen un sabor arenoso desagradable y causan molestias GI, incluyendo distensión y estreñimiento. Pueden surgir problemas durante la absorción de vitaminas y fármacos liposolubles. Debe evitarse el empleo de resinas en la hipertrigliceridemia.

4. Los fibratos causan náusea, exantema y posible incremento en el efecto de los fármacos antiplaquetarios. En ocasiones también hay riesgo de litiasis vesicular.

VII. Anticoagulantes, fármacos antiplaquetarios y fibrinolíticos A. Los anticoagulantes incluyen a la warfarina, un agente oral, y a la heparina, la cual

debe administrarse por vía parenteral. La heparina se encuentra disponible tanto en la forma de alto peso molecular (HMW) como de bajo peso molecular (LMW). 1. La warfarina actúa bloqueando la reactivación del epóxido de la vitamina K; es un

antagonista competitivo de la vitamina K. a. Debido a que la vitamina K es fundamental para la síntesis hepática de los fac

tores II, VII, IX y X de la coagulación, la warfarina provoca una merma gradual

+

Lipoproteína lipasa


de los factores activos y la inhibición de la formación de trombina durante el proceso de coagulación.

b. Los efectos de la warfarina varían de manera significativa según el paciente y deben monitorearse con la prueba del tiempo de protrombina (PT).

2. La heparina en su forma de HMW se une al factor de coagulación Xa y a la antitrombina III. a. La antitrombina III se activa 1 000 veces más en la forma acoplada, por lo que al exponerse al fármaco la coagulación se inhibe de manera inmediata. (1) La heparina es una molécula polimérica grande con un MW de 12 000 a

30 000 que puede administrarse por vía intravenosa o subcutánea. (2) Debido a una respuesta variable, la coagulación debe monitorearse con la

prueba del tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT). b. Las heparinas de LMW (p. ej., la enoxaparina y la dalteparina) son fragmen

tos con un peso molecular menor (de 6 000 a 15 000). (1) Estos fármacos inhiben el factor Xa, pero tienen un menor efecto que la

heparina de HMW sobre la antitrombina III. (2) No requieren monitoreo continuo, pues hay respuesta en el paciente.

3. Las aplicaciones clínicas más importantes de las heparinas y la warfarina son la prevención y el tratamiento de la coagulación venosa, en particular la trombosis venosa profunda.

4. Toxicidades: la mayor toxicidad que producen los anticoagulantes es el sangrado. La warfarina es teratogénica y no puede emplearse en mujeres embarazadas. La heparina, por lo general, causa una trombocitopenia dosisdependiente leve, pero en ocasiones suele causar una pérdida plaquetaria más grave.

B. Los fármacos antiplaquetarios, los cuales interfieren con la agregación plaquetaria, son particularmente importantes en la prevención de la coagulación arterial como en el síndrome coronario agudo y el infarto al miocardio. La toxicidad más importante es el sangrado. 1. El ácido acetilsalicílico bloquea la síntesis de tromboxano en las plaquetas de

manera irreversible y tiene un efecto de 24 a 48 h en dosis muy bajas (<300 mg/ día). Otros NSAID tienen un efecto similar pero más corto y reversible.

2. El clopidogrel y la ticlopidina son fármacos orales que bloquean el receptor de difosfato de adenosina (ADP) en las plaquetas de manera irreversible.

3. Los fármacos fibán (la eptifibatida y el tirofibán) y el abciximab, un anticuerpo monoclonal, inhiben de manera competitiva la unión del fibrinógeno al receptor plaquetario IIb/IIIa. Los bloqueadores IIb/IIIa se aplican por vía parenteral.

C. Los fármacos fibrinolíticos (cuadro 46) activan el plasminógeno endógeno a plasmina, una enzima que degrada la fibrina y, por tanto, disuelve los coágulos preformados. 1. Desafortunadamente, la plasmina también degrada la fibrina y el fibrinógeno de

los coágulos protectores; por tanto la mayor toxicidad de todos los fármacos fibrinolíticos es el sangrado.

2. En la embolia pulmonar y en el infarto al miocardio es la aplicación clínica más importante cuando se administra por vía intravenosa.

VIII. Fármacos utilizados en anemias y otros trastornos de formación sanguínea A. La anemia, una deficiencia en la masa o en la función de los eritrocitos (RBC), ocu

rre por una dieta inadecuada en hierro, ingesta irregular de vitaminas, producción deficiente de RBC y degradación acelerada de los RBC (anemia hemolítica).


Cuadro 4-6. Fármacos fibrinolíticos

Fármaco Fuente Costo Toxicidad

Estreptocinasa Cultivo bacteriano Bajo Respuesta alérgica; sangrado

Alteplasa (tPA), reteplasa Tecnología de DNA recombinante Muy alto Sangrado

Urocinasa Cultivo de células humanas Muy alto Sangrado

B. La anemia por deficiencia de hierro, la más común, se trata de manera efectiva con hierro suplementario en la dieta. El hierro es un irritante para el tracto GI y en los niños puede causar envenenamiento fatal.

C. La anemia megaloblástica se produce por la absorción inadecuada de ácido fólico o vitamina B12. 1. El ácido fólico se absorbe con facilidad desde el intestino, por lo que agregar un

suplemento en la dieta es un tratamiento adecuado. 2. La vitamina B12 requiere para su absorción de la presencia del factor intrínseco. 3. En la anemia perniciosa y el cáncer gástrico la síntesis del factor intrínseco es in

adecuada, por lo que el suplemento de la vitamina en la dieta no es muy efectivo. En esta situación debe administrarse, por lo general, una vez al mes, vitamina B12 por vía parenteral.

USO Y TOXICIDAD DEL HIERRO Y LAS VITAMINAS EN LA ANEMIA • Para la anemia por deficiencia de hierro simple, el suplemento oral en forma de sulfato ferroso o gluco-

nato ferroso es efectivo. Las sales de hierro férrico se absorben de manera escasa. • El hierro irrita el estómago, y por ello algunos pacientes no toleran las dosis que se requieren para la co-

rrección rápida de una deficiencia grave. El hierro parenteral (el hierro dextrano, el complejo sucroso de hierro, y el complejo gluconato de hierro) se encuentra disponible para estos pacientes.

• Debido a que las formulaciones orales de hierro se emplean con frecuencia en mujeres con niños pequeños, el envenenamiento pediátrico con hierro es un problema importante. Las manifestaciones incluyen vómito, dolor abdominal, diarrea y enteritis necrotizante, seguidos de choque, letargo, acidosis metabólica y muerte. El diagnóstico oportuno y el tratamiento con un quelante de hierro, la deferoxamina, son esenciales.

• El ácido fólico y la vitamina B12 no son tóxicos. El ácido fólico se encuentra en muchas comidas “enriquecidas”.

D. La depresión en la producción de las células sanguíneas puede tratarse con cua tro factores de crecimiento diferentes. 1. La producción inadecuada de RBC es frecuente en los pacientes con insuficiencia renal crónica debido a que la cantidad de eritropoyetina (la cual es secretada por los riñones), un factor de crecimiento natural, cae a un nivel anormal. La epoyetina surge durante la insuficiencia renal y en el SIDA (cuadro 47). La producción inadecuada de RBC, leucocitos y plaquetas sucede de manera frecuente en los pacientes que reciben dosis altas de fármacos de quimioterapia para cáncer.

2. El sargramostim (factor estimulador de colonia de granulocitosmacrófagos, GMCSF) es un factor de crecimiento general para precursores de células sanguíneas.

3. El filgrastim (factor estimulador de colonia de granulocitos, GCSF) es un factor de crecimiento más selectivo de neutrófilos.

4. La interleucina 11 (IL11) se emplea para estimular la producción plaquetaria (cuadro 47).


Capítulo 4: Fármacos para alergia, inflamación, trastornos sanguíneos e inmunitarios 59

Cuadro 4-7. Factores de crecimiento utilizados para anemia, leucopenia y trombocitopenia

Alteración Fármaco Efectos Toxicidad

Anemia Epoyetina (eritropoyetina recombinante humana)

Aumenta la producción de eritrocitos

Hipertensión, eventos tromboembólicos

Granulocitopenia Filgrastim (factor estimulador de colonias de granulocitos recombinante humano, G-CSF)

Aumenta la producción de neutrófilos

Dolor óseo

Sargramostim (factor estimulador de colonias de granulocitos-macró- fagos recombinante humano GM-CSF)

Estimula a la mayor parte de los precursores de la médulapero principalmente aumenta la producción de neutrófilos

Fiebre, mialgia, edema pulmonar y periférico

Trombocitopenia Oprelvekin (interleucina 11 recom-binante humana)

Estimula la producción de plaquetas

Fatiga, dolor de cabeza, mareo

IX. Fármacos utilizados en el asma A. El asma se caracteriza por episodios transitorios de broncoconstricción superpues

tos en inflamación crónica de las vías aéreas. 1. El tratamiento, por tanto, consiste en aplicar broncodilatadores para el control de

los síntomas y fármacos antiinflamatorios para profilaxis (fig. 42). 2. La broncoconstricción sintomática en el asma parece ser mediada en mayor me

dida por la liberación de leucotrienos y otros activadores de músculo liso desde los mastocitos y los eosinófilos en las vías aéreas.

B. Los broncodilatadores se conforman por agonistas selectivos β2, bloqueadores muscarínicos y teofilina. 1. Los agonistas selectivos β2 (véase cap. 2) son los fármacos de elección en los epi

sodios agudos de broncoconstricción asmática. a. Actúan como antagonistas fisiológicos contra los leucotrienos y otros bronco

constrictores incrementando el cAMP en el músculo liso. b. Los agentes como el albuterol, el metaproterenol y otros se aplican con un

inhalador de dosis graduadas, repetidas tantas veces como se requiera para con trolar los síntomas.

c. Las toxicidades incluyen temblor y taquicardia, pero es importante no limitar la cantidad del fármaco durante el ataque agudo debido a que la broncoconstric ción sin control puede ser fatal.

2. El ipratropio y el tiotropio son antagonistas muscarínicos tipo atropina. a. Se encuentran disponibles en forma de inhaladores en dosis graduadas, pero no

son tan efectivos como los agonistas selectivos β2.


Exposición al antígeno (polvo, polen, etc.)

Evitación

Antígeno e IgE en mastocitos

Cromoglicato de sodio, esteroides

Mediadores (leucotrienos, citocinas, etc.) Agonistas beta,

teofilina, antagonistas muscarínicos

Esteroides, cromolín, antagonistas

de leucotrienos

Respuesta temprana: broncoconstricción

Respuesta tardía: inflamación

Hiperreactividad bronquial

Síntomas agudos

Figura 4-2. Fisiopatología y estrategias de tratamiento en el asma. (Modificada y redibujada de Cockcroft DW: La respuesta bronquial tardía en la patogénesis del asma y su modulación por el tratamiento. Ann Allergy 1985;55:857.)

b. La toxicidad produce resequedad en la boca y, de manera rara, taquicardia y cicloplejía.

3. La teofilina es una metilxantina relacionada con la cafeína y la teobromina, pero es un broncodilatador más efectivo que cualquiera de las otras dos. a. Actúa por inhibición de la fosfodiesterasa, una enzima que degrada el AMPc. b. Ésta no se activa por vía inhalada, y el fármaco por lo general se emplea por vía oral. c. Las toxicidades sistémicas (trastornos GI, temblor, arritmias y convulsiones en la sobredosis) es posible que aparezcan.

C. Entre los fármacos antiinflamatorios para el asma se incluyen los corticosteroi des, estabilizadores de los mastocitos y antagonistas de leucotrienos. 1. Los corticosteroides son los agentes profilácticos más importantes que se emplean

para el asma y se aplican con inhalador de dosis graduadas, cada vez que sea posi ble, para minimizar la toxicidad sistémica. a. Los esteroides que más se utilizan en el asma incluyen la beclometasona, la fluticasona y muchos otros más.


b. Estos fármacos actúan inhibiendo la producción y liberación de leucotrienos y citocinas inflamatorias.

c. Cuando el tratamiento inhalado no es el adecuado, se emplea la administración oral o parenteral para controlar la inflamación de la vía aérea y los síntomas.

d. Las toxicidades de los corticosteroides inhalados incluyen retardo temporal del crecimiento en niños jóvenes e infección por el hongo Candida en la laringe. Las toxicidades de los corticosteroides sistémicos se describen en el capítulo 6.

2. Entre los estabilizadores de los mastocitos están el cromoglicato de sodio y el nedocromil, compuestos con una insolubilidad muy alta que pueden administrarse con un inhalador de dosis graduadas, prácticamente sin absorberse y sin toxicidad sistémica. a. Es probable que estos fármacos actúen inhibiendo la liberación de mediadores alérgi

cos e inflamatorios de los mastocitos, incluyendo leucotrienos, citocinas e histamina.b. El cromoglicato de sodio también se encuentra disponible en fórmulas para tra

tamiento de condiciones alérgicas oculares, nasales y gastrointestinales. 3. Los antagonistas de los receptores de leucotrienos incluyen el zafirlukast y el montelukast. a. Estos fármacos, que se activan por vía oral, es una ventaja para el tratamiento en niños jóvenes y otros que no pueden usar inhaladores.

b. Estos medicamentos no son tan efectivos como los corticosteroides y no tienen valor en el broncoespasmo agudo.

PROBLEMAS CLÍNICOS Una mujer de 26 años acude a una clínica de alergia quejándose de secreción en la nariz y comezón en los ojos. Los síntomas se vuelven particularmente graves durante los meses de primavera. Ya intentó con antihistamínicos de venta libre, que ayudan a disminuir los síntomas, pero también causan efectos secundarios que le resultan intolerables.

1. ¿Cuál de los siguientes fármacos usted no recomendaría? A. Cetirizina. B. Desloratadina. C. Difenhidramina. D. Fexofenadina. E. Loratadina.

Un hombre de 45 años está en tratamiento de quimioterapia por un tumor testicular. 2. ¿Cuál de los siguientes fármacos es más probable que se utilice como antiemético? A. Bromocriptina. B. Ergotamina. C. Ibuprofeno. D. Ondansetrón. E. Sumatriptán.


Un hombre de 63 años tiene glaucoma y requiere tratamiento para disminuir la presión in traocular.

3. ¿Cuál de los siguientes eicosanoides es más probable que se utilice? A. Alprostadil. B. Dinoprostona. C. Latanoprost. D. Misoprostol. E. Prostaciclina.

Una mujer de 65 años acude a su consultorio refiriendo heces negras y “sintiéndose débil”. El examen de las heces para sangre oculta es demasiado positivo y su hemoglobina es 8 g/dl (la normal es 12 a 14 g/dl). La historia médica revela que ella padece artritis reumatoide desde hace 15 años. Por recomendación médica, ella trata sus síntomas con ácido acetilsalicílico logrando mantener un buen control de la artritis reumatoide. Se le diagnostica sangrado gastrointestinal secundario a NSAID.

4. ¿Cuál de los siguientes fármacos controlará su artritis reumatoide con el menor riesgo de sangrado? A. Diclofenaco. B. Ibuprofeno. C. Ketorolaco. D. Naproxeno. E. Valdecoxib.

A un hombre de 57 años en un programa de escrutinio se le encontró colesterol total (285 mg/dl, deseado <200 mg/dl) y triglicéridos elevados. Él tiene una historia familiar de enfermedad cardiovascular.

5. ¿Cuál de los siguientes fármacos no debe utilizarse en su tratamiento? A. Atorvastatina. B. Colestipol. C. Gemfibrozil. D. Lovastatina. E. Niacina.

RESPUESTAS 1. La respuesta es C. Todos los fármacos listados son antihistamínicos sedantes de segunda

generación, excepto la difenhidramina. Ésta posee la propiedad elevada sedante y tiene acciones de bloqueo autonómicas significativas.


2. La respuesta es D. El ondansetrón, un antagonista 5HT3, es un agente antiemético efectivo y muy utilizado en la quimioterapia y después de la anestesia general. Los otros fármacos listados no tienen acción antiemética.

3. La respuesta es C. El latanoprost, un análogo de PGF2α es un tratamiento tópico contra el glaucoma útil.

4. La respuesta es E. Todos los fármacos listados son NSAID efectivos que poseen la capacidad de disminuir los síntomas en la artritis reumatoide. Sin embargo todos, a excepción del valdecoxib, son inhibidores no selectivos relativos de la COX1 y la COX2 y, por tanto, son más propensos a causar sangrado GI. El valdecoxib (y el celecoxib) son inhibidores selectivos de la COX2 y disminuyen la inflamación con un riesgo menor de sangrado GI, aunque tienen un mayor riesgo de toxicidad cardiovascular.

5. La respuesta es B. Las resinas que se unen a los ácidos biliares, el colestipol y la colestiramina, se relacionan frecuentemente con aumentos en las VLDL y los triglicéridos. Éstos no deben utilizarse en pacientes con hipertrigliceridemia significativa. La niacina y los fibratos son agentes primarios para la trigliceridemia. La atorvastatina es la estatina más efectiva para disminuir tanto los triglicéridos como los niveles de LDL.

64

C OS DEL SISTEMA RVIOSO CENTRAL

I. Introducción a los fármacos para el sistema nervioso central (CNS) A. Blancos de acción de los fármacos del CNS

1. En los canales iónicos regulados por voltaje se incluyen los canales de Na de las membranas de los axones y los canales de Ca2 de las membranas presinápticas.

2. Los canales iónicos regulados por neurotransmisores son principalmente de dos tipos. a. Los canales iónicos acoplados en forma directa (sin segundos mensajeros) com

prenden a los canales de Cl regulados por los receptores de ácido γaminobutírico (GABAA).

b. Los canales iónicos acoplados a proteína G (utilizan AMP cíclico [cAMP], trifosfato de inositol [IP3] y diacilglicerol [DAG] como segundos mensajeros) representan la mayor parte de los sistemas neurotransmisores del CNS.

B. Transmisores del CNS 1. Los principales neurotransmisores del CNS son el ácido glutámico, GABA, acetil

colina, dopamina, norepinefrina, serotonina y péptidos opioides. 2. Los neurotransmisores del CNS, incluyendo a sus receptores y acciones farmacoló

gicas, se encuentran listados en el cuadro 51. C. Sitios de acción de los fármacos del CNS

1. La mayor parte de los fármacos terapéuticos importantes del CNS tienen efecto a nivel de las sinapsis.

2. En la figura 51 se ilustran algunos posibles mecanismos de los fármacos del CNS. II. Sedanteshipnóticos

A. Clasificación y farmacocinética 1. Las subclases de los sedanteshipnóticos, son las benzodiazepinas (cuadro 52),

los carbamatos (meprobamato), los barbitúricos (fenobarbital y secobarbital), los alcoholes (etanol e hidrato de cloral), fármacos más nuevos (zolpidem y zaleplón) y el ansiolítico selectivo buspirona.

2. Los sedantes hipnóticos son metabolizados por las enzimas hepáticas; algunos for man metabolitos activos (p. ej., diazepam, hidrato de cloral). La duración de sus efectos varía desde unas horas (p. ej., triazolam y zolpidem) hasta más de un día (p. ej., diazepam y fenobarbital).

B. Mecanismos de acción 1. Las benzodiazepinas (BZ) se unen a componentes (receptores de BZ) del com

plejo macromolecular del canal iónico de clororeceptor de GABAA (fig. 52),

64

CC

FÁRMA


55

NE

Capítulo 5: Fármacos del sistema nervioso central 65

Cuadro 5-1. Neurotransmisores del CNS

Transmisor Receptores Acciones farmacológicas

Ácido glutámico Excitatorios Se antagoniza con la ketamina, la fenciclidina y los antiepilépticos más nuevos

GABA Inhibidores Los sedantes-hipnóticos y los fármacos antiepilépticos facilitan los receptores GABAA, el baclofeno activa los receptores GABAB

Acetilcolina M1, excitadores; M2, inhibidores; N, excitadores

Los bloqueadores de receptores M (p. ej., la atropina) antagonizan los receptores M1 y los M2; los inhibidores de la AChE facilitan la ACh

Dopamina Inhibidores Se antagonizan con los antipsicóticos viejos; se activan con los medicamentos antiparkinsonianos, las anfetaminas y la cocaína

Norepinefrina Excitadores o inhibidores Su efecto se amplifica con los inhibidores de la MAO, los antidepresivos tricíclicos, las anfetaminas y la cocaína

Serotonina Excitadores o inhibidores Su efecto se amplifica con inhibidores de la MAO, los inhibidores selectivos de la serotonina, los antidepresivos tricíclicos, algunos estimulantes del CNS y los alucinógenos

Péptidos opioides Inhibidores Su efecto se amplifica con los analgésicos opioides; se antagoniza con la naloxona y la naltrexona

aumentando las acciones inhibidoras del GABA. Esta acción puede revertirse con flumazenil, un antagonista de los receptores de BZ.

2. Los barbitúricos facilitan las acciones del GABA, al unirse a un sitio diferente de los receptores de BZ; sus acciones no se revierten con el flumazenil. Los barbitúricos también son antagonistas de los receptores de glutamato y bloquean los canales de Na .

3. El zolpidem y el zaleplón actúan en los receptores de BZ y sus acciones se revierten con el flumazenil.

4. Los alcoholes pueden facilitar al GABA (pero no por medio del receptor BZ), o bloquear los receptores de glutamato.

5. La buspirona es un agonista parcial de los receptores 5hidroxitriptamina (5HT1A); su efecto ansiolítico puede iniciar en una a dos semanas.


1

2

Síntesis

4

Metabolismo

3

Almacenamiento

5

Liberación

6

Recaptura

Degradación

7 Receptor 8

Conductancia iónica 9

Figura 5-1. Sitios de acción de los fármacos del CNS. Los fármacos pueden alterar 1) los potenciales de acción en las fibras presinápticas; 2) la síntesis del transmisor; 3) el almacenamiento del transmisor; 4) el metabolismo del transmisor dentro de la terminación nerviosa; 5) la liberación del transmisor; 6) la recaptura o 7) la disposición extracelular del transmisor; 8) el receptor postsináptico, o 9) los efectos postsinápticos que siguen a la activación del receptor. (Reproducida con permiso de Katzung BG (editor): Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.)

C. Farmacodinamia 1. La depresión del CNS es dosisdependiente e incluye sedación, hipnosis, anestesia

y coma. 2. La mayor parte de los sedantes hipnóticos suprimen el sueño de los movimientos

oculares rápidos (REM) y si se discontinúan de forma abrupta, provocan “rebote” de sueño REM.

3. Las benzodiazepinas ocasionan amnesia anterógrada y tienen efectos miorrelajan tes y anticonvulsivos.

4. Con el uso crónico, se desarrolla tolerancia y dependencia. Si se discontinúan de manera abrupta, suele ocurrir síndrome de abstinencia, caracterizado por agita ción, temblor, hiperreflexia y ataques. Este síndrome no se presenta con la suspen sión de la buspirona.

D. Usos clínicos 1. Los sedantes hipnóticos se utilizan mucho para tratar estados de ansiedad generali

zada, ataques de pánico, trastornos fóbicos, problemas de sueño, estados de espas ticidad muscular y ataques convulsivos.

67 Capítulo 5: Fármacos del sistema nervioso central

Cuadro 5-2. Características de sedantes-hipnóticos seleccionados

Fármaco Indicaciones Características específicas

Alprazolam Ansiedad, ataques de pánico, fobias

Diazepam Ansiedad, sedación preoperatoria, relajación muscular, estados de abstinencia, estado epiléptico

BZ de larga acción

Midazolam Sedación preoperatoria, anestesia intravenosa

BZ de más corta duración

Triazolam Trastornos del sueño BZ de corta duración

Fenobarbital Ansiedad, ataques, estados de abstinencia

De muy larga duración

Secobarbital Trastornos del sueño De corta duración; alto potencial de abuso

Zolpidem Trastornos del sueño Sedación diurna mínima

Buspirona Ansiedad generalizada No es depresor del CNS; inicio de acción lenta;no tiene potencial adictivo

Cl– Picrotoxina Barbitúricos

? β

GABA β

GABA

Benzodiazepinas α

α BZ

Extracelular γ

Intracelular

Canal de iones

Figura 5-2. Mecanismos de acción de las benzodiazepinas. (Reproducida con permiso de Zorumski CF, Isenberg KE: Insights into the structure and function of GABA- benzodiazepine receptors: ion channels and psychiatry. Am J Psychiatry 1991; 148:162-173.)


2. Los fármacos de larga acción (p. ej., diazepam) con aumento gradual de la dosis, se utilizan para suprimir los síntomas de abstinencia.

E. Toxicidad 1. Las acciones farmacodinámicas incluyen la depresión del CNS, que produce fallas cognitivas, sedación diurna no deseada y disminución de las habilidades psicomo toras. La sobredosis causa depresión respiratoria y falla vasomotora.

2. Las interacciones farmacológicas son la adición o potencialización de la depresión del CNS. Los barbitúricos inducen a las enzimas hepáticas metabolizadoras de los fármacos y precipitan ataques agudos de porfiria. El hidrato de cloral desplaza a la warfarina de su unión con las proteínas plasmáticas.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE ESTADOS ANSIOSOS Y DE TRASTORNOS DEL SUEÑO • Además de las benzodiazepinas, los antidepresivos tricíclicos (p. ej., la imipramina), los inhibidores de la

monoaminooxidasa (MAO; p. ej., fenelzina) y los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (SSRI), son fármacos útiles en el tratamiento de ataques de pánico y trastornos fóbicos.

• El trastorno de ansiedad generalizada responde al tratamiento con buspirona e SSRI (p. ej., paroxetina), así como a las benzodiazepinas.

• El zolpidem, el zaleplón y el triazolam se usan con frecuencia en los trastornos del sueño. • Los barbitúricos de corta duración, el hidrato de cloral, y otros fármacos diferentes a los sedantes-hipnóti-

cos (p. ej., prometazina), también suelen utilizarse como “píldoras para dormir”.

F. Etanol 1. El etanol se metaboliza inicialmente por la deshidrogenasa de alcohol (ADH)

(fig. 53). a. Debido a la alta afinidad del etanol por la ADH, éste compite en el envenena

miento por metanol o por etilenglicol para prevenir la formación de metabolitos tóxicos.

b. El fomepizol, un inhibidor de la ADH, también se usa con este propósito. c. El acetaldehído, que forma el etanol, se metaboliza a acetato por medio de la alde

hído deshidrogenasa, una enzima que se inhibe por el disulfiram y otros fármacos. 2. Los efectos iniciales son la sedación dosisdependiente, las alteraciones del juicio, la disartria, la ataxia y el coma. a. El etanol es un vasodilatador y cardiodepresor. b. Se maneja la intoxicación aguda con apoyo ventilatorio, dextrosa y tiamina.

3. Los efectos crónicos que produce son tolerancia y dependencia (los síntomas de abstinencia pueden ser muy graves, incluyendo el delirium tremens), irritación gas trointestinal (GI), disfunción hepática, neuropatía periférica, síndrome de Wer nickeKorsakoff (por deficiencia de tiamina) y disfunción endocrina. El etanol es teratogénico (síndrome de alcoholismo fetal) y produce retraso mental y anormali dades craneofaciales.

4. Dentro del tratamiento del alcoholismo se utiliza el disulfiram, la naltrexona y los antidepresivos.

III. Fármacos antiepilépticos (AED) A. Los mecanismos de acción de los AED se encuentran en el cuadro 53. B. Las características de los AED convencionales se encuentran en el cuadro 54. C. Su uso clínico depende del tipo específico de ataque.



Etanol CH3CH2OH

NAD+

Deshidrogenasa

de alcohol

NADPH + O2

MEOS

NADP+ NADH

Fomepizol

Acetaldehído CH3CHO

NAD+

Deshidrogenasa de aldehído

NADH

Disulfiram Acetato CH3COO–

Figura 5-3. Metabolismo del etanol por la deshidrogenasa de alcohol (ADH) y el sistema microsómico oxidante de etanol (MEOS). (Reproducida con permiso de Katzung BG [editor]: Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.)

1. Las crisis tonicoclónicas generalizadas o parciales se tratan con fenitoína, carbama zepina o ácido valproico.

2. Los ataques de ausencia se tratan con etosuximida o ácido valproico. 3. En los síndromes mioclónicos se aplica ácido valproico. 4. El estado epiléptico se trata con diazepam, lorazepam, fenitoína o fenobarbital

intravenosos. D. La toxicidad de los AED convencionales se encuentra en el cuadro 54. E. Las características de los AED más nuevos se encuentran en el cuadro 55.

Cuadro 5-3. Mecanismos de acción de los fármacos antiepilépticos

Mecanismos de acción Fármacos

Potenciación de GABA Benzodiazepinas, barbitúricos, gabapentina, tiagabina y vigabatrina

Bloqueo de los canales de Na Carbamazepina y fenitoína, altas dosis de barbitúricos y ácido valproico

Bloqueo de los canales de Ca2 Etosuximida y ácido valproico

Antagonismo del ácido glutámico Felbamato, lamotrigina y topiramato


Cuadro 5-4. Características de los viejos fármacos antiepilépticos

Fármacos Aspectos característicos Toxicidad

Carbamazepina Se emplea en ataques tónico- clónicos parciales; también se emplea en la neuralgia del trigémino y los trastornos bipolares

Depresión del CNS, hematotoxicidad, induce a las enzimas metabolizadoras de fármacos,1

teratógena (anormalidades craneofaciales)

Clonazepam Se usa en ataques mioclónicos; también, en estados de ansiedad, migraña y trastornos bipolares

La sedación se limita por la dosis; riesgo de dependencia

Etosuximida Se emplea sólo en ataques de ausencia

Molestias gastrointestinales, letargo, cefalea

Fenobarbital Fármaco de base tónico-clónica y en ataques parciales; también se utiliza en estados de ansiedad y de abstinencia

Depresión del CNS, riesgo de dependencia, induce las enzimas metabolizadoras de fármacos1

Fenitoína Se emplea en crisis tónico- clónicas y parciales y en trastornos bipolares; sus aspectos farmacocinéticos incluyen absorción oral variable, competencia por la unión a proteínas plasmáticas e inducción de las enzimas metabolizadoras de fármacos1

Depresión del CNS, hematotoxicidad, hirsutismo, hiperplasia gingival, osteomalacia, teratógena (anomalías craneofaciales)

Ácido valproico El AED de más amplio espectro; se utiliza en ataques de ausencia, mioclónicos, parciales y tónico- clónicos; también en trastornos bipolares y migraña

Molestias gastrointestinales, hepatotoxicidad, inhibición del metabolismo de fármacos, teratógena (espina bífida)

1 Los AED pueden disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales.

ANTICONCEPCIÓN ORAL EN LA EPILEPSIA

• Los fármacos antiepilépticos que inducen a las enzimas metabolizadoras de fármacos pueden aumentar el metabolismo de los esteroides estrogénicos y, es posible, reducir la efectividad de los anticonceptivos orales.

• Se recomienda, que las pacientes tratadas con estos fármacos, incluyendo la carbamazepina, el fenobarbital y la fenitoína, utilicen otros métodos anticonceptivos para evitar el embarazo.

• Esto es en particular importante por el efecto teratogénico de muchos de los fármacos antiepilépticos.



Cuadro 5-5. Características de los antiepilépticos más nuevos

Fármaco Usos clínicos Toxicidad

Felbamato Medicamento de base en ataques parciales, el síndrome de Lennox-Gastaut y los síndromes mioclónicos

Anemia aplásica, hepatotoxicidad

Gabapentina Ataques parciales, trastorno bipolar, dolor neuropático, migraña

Sedación, trastornos del movimiento, leucopenia

Lamotrigina Medicamento de base en ataques de ausencia y parciales

Sedación, hematotoxicidad reacciones dérmicas (con riesgo de vida)

Tiagabina Medicamento de base en ataques parciales Mareo, temblor

Topiramato Medicamento de base en ataques parciales Sedación, labilidad emocional, temblor; pérdida de peso

Vigabatrina Medicamento de base en ataques parciales Sedación, ganancia de peso, confusión, toxicidad ocular

IV. Anestésicos generales A. Conceptos

1. La anestesia general produce inconsciencia, analgesia, amnesia, relajación musculary pérdida de los reflejos.

2. Los protocolos de anestesia incluyen anestésicos inhalados o intravenosos, o ambos, frecuentemente con relajantes del músculo esquelético y anestésicos locales.

B. Anestésicos inhalados 1. Se incluyen agentes como el óxido nitroso y los hidrocarburos halogenados (cua

dro 56).2. Los mecanismos de acción son el bloqueo de los canales de NA en las membra

nas o la activación del flujo de Cl mediado por GABA, o ambos. 3. El valor MAC (concentración alveolar mínima del anestésico, como porcentaje

del aire inspirado) está inversamente relacionado con la potencia anestésica del gas. Los valores MAC se utilizan para calcular la dosis, son aditivos y disminuyen conforme aumenta la edad del paciente.

4. El índice de solubilidad sangre:gas de los agentes inhalados determina la rapidezde inicio y la recuperación. Los agentes con bajos índices (p. ej., el óxido nitroso y el desflurano) tienen un inicio de acción más rápido y una duración de anestesia más corta que los agentes con alta solubilidad sanguínea (p. ej., enflurano y halotano).

5. Las acciones farmacodinámicas son el aumento del flujo sanguíneo cerebral, la relajación del músculo liso uterino, y la disminución de la respuesta ventilatoria a la hipoxia.

C. Anestésicos intravenosos 1. El tiopental, un barbitúrico, tiene un inicio de acción rápido (inducción de la

anestesia) y una corta duración de acción debido a su redistribución del cerebro a otros tejidos. Disminuye el flujo sanguíneo cerebral.


Cuadro 5-6. Características de los anestésicos inhalados

Valor MAC (% de aire respirado)

Índice de solubilidad sangre:aire

Características específicas Agente Efectos CV

Óxido nitroso >100 0.47 Mínimos Baja potencia; de rápido inicio y recuperación

Desflurano 6.5 0.42 Vasodilatación Irritación de las vías aéreas; recuperación rápida

Sevoflurano 2.0 0.69 Depresión miocárdica

Inicio de acción y recuperación rápidas

Enflurano 1.7 1.8 Depresión miocárdica

Espasmos musculares tónico-clónicos

Isoflurano 1.4 1.4 Vasodilatación Secreción bronquiolar y bronquiespasmos

Halotano 0.8 2.3 Depresión miocárdica

Hepatitis; sensibiliza el miocardio a las aminas endógenas

2. El midazolam es una benzodiazepina con efectos amnésicos. La recuperación de este agente se facilita con el flumazenil.

3. El fentanil y los opioides relacionados tienen menos acciones cardiovasculares que los anestésicos inhalados. La recuperación puede facilitarse con el uso de naloxona.

4. El propofol tiene un inicio de acción rápido, una recuperación rápida y tiene pro piedades antieméticas.

5. La ketamina causa “anestesia disociativa”, con reacciones de emergencia y estimu lación cardiovascular.

V. Anestésicos locales A. Farmacocinética

1. Disposición: los ésteres (p. ej., la procaína), por lo general son inactivados por las colinesterasas plasmáticas; las amidas (p. ej., lidocaína y bupivacaína) las inactivanlas enzimas hepáticas.

2. Absorción sistémica: con excepción de la cocaína, los otros anestésicos locales se absorben muy rápido en la sangre; la coadministración de un agonista α prolonga su acción.

B. Mecanismos de acción 1. Ionización: los anestésicos locales atraviesan las membranas en su forma no ioni

zada; sus formas ionizadas interactúan con los componentes de los canales de Na

localizados por dentro de las membranas excitables (fig. 54).


Canal de Na+ −H+

Fármaco Fármaco

+H+

Exterior Na+

Difusión en la membrana

Receptor Membrana Na+ Fármaco

Fármaco+

Interior

Difusión citoplásmica

+H+ + Fármaco Fármaco

−H+

Figura 5-4. Diagrama esquemático de los canales de sodio en una membrana excitable (p. ej., un axón) y las vías mediante las cuales una molécula de anestésico local (fármaco) puede llegar a su receptor. Los iones de sodio no son capaces de pasar a través del canal si el fármaco está unido al receptor. El anestésico local se difunde dentro de la membrana cuando está en su forma no cargada.También está presente la forma cargada (fármaco+) en los espacios acuosos extracelular e intracelular.

2. Acciones dependientes del estado: los anestésicos locales interactúan con los canales de Na en su estado abierto o inactivo. Las fibras de diámetro pequeño que disparan con gran frecuencia (incluyendo las de tipo Aδ y C) son las más sensibles.

C. Toxicidad 1. Los efectos en el CNS varían desde la sedación hasta las convulsiones. 2. Los efectos cardiovasculares son la vasodilatación y la depresión miocárdica (con

excepción de la cocaína). 3. Las reacciones alérgicas se presentan con el uso de ésteres de anestésicos locales,

por la formación de ácido paraaminobenzoico (PABA). VI. Relajantes del músculo esquelético

A. Conceptos 1. Los bloqueadores neuromusculares (NM) se utilizan para provocar parálisis mus

cular y facilitar la cirugía o la ventilación asistida. 2. Los fármacos espasmolíticos reducen la elevación anormal del tono muscular que

surge durante las disfunciones neurológicas o las enfermedades musculares. B. Bloqueadores NM no despolarizantes

1. La tubocuranina es el prototipo de este tipo de fármacos; los fármacos relaciona dos varían en su farmacocinética y su farmacodinamia (cuadro 57).

2. Mecanismos de acción: su competitividad antagonista evita la despolarización que produce la acetilcolina (ACh) en la placa terminal del músculo esquelético (fig. 55). Este efecto se revierte con los inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE).

3. Las toxicidades incluyen la parálisis respiratoria y los efectos autonómicos.


Cuadro 5-7. Características de los bloqueadores neuromusculares

Fármaco Farmacocinética Farmacodinamia

Tubocurarina Eliminación renal; larga duración de acción

Bloquea los ganglios del ANS;causa liberación de histamina

Atracurio Desintegración espontánea Mínimos efectos sobre el ANS

Mivacurio Se metaboliza por la colinesterasa plasmática; corta duración

Mínimos efectos sobre el ANS

Pancuronio Eliminación renal; larga duración Bloquea los receptores muscarínicos cardiacos

Vecuronio Eliminación biliar; corta duración No tiene efectos en el ANS

Succinilcolina Se metaboliza por la colinesterasa plasmática

Estimula los ganglios del ANS y los receptores muscarínicos cardiacos

C. Bloqueadores NM despolarizantes 1. La succinilcolina tiene un periodo de acción corta (3 a 6 min), después de una

sola dosis, ya que su metabolismo es rápido por medio de las colinesterasas plas máticas; en algunos pacientes se mantiene una larga duración de la acción por carencia enzimática (variación genotípica).

2. Mecanismos de acción: la placa terminal se despolariza y causa fasciculaciones breves seguidas de parálisis flácida (fase I), no reversible por los inhibidores de

Agonista

Bloqueador no despolarizante

Bloqueador despolarizante

Cierre normal

Apertura normal

Cierre bloqueado

Apertura bloqueada

Figura 5-5. Interacciones farmacológicas con el receptor de ACh en la placa terminal del músculo esquelético. Arriba: ACh, el agonista normal, abre los canales de sodio. Abajo a la izquierda: los bloqueadores no despolarizantes se unen al receptor y evitan la apertura del canal. Abajo a la derecha: la succinilcolina causa despolarización inicial (fasciculación) y después despolarización persistente del canal, lo que ocasiona relajación muscular. (Reproducida con permiso de Katzung BG [editor]: Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.)


AChE. Si continúa la infusión, se repolariza la placa muscular (fase II), pero per manece bloqueada (en forma similar al bloqueo no despolarizante).

3. Entre las toxicidades se encuentra el malestar GI, la emesis, el dolor muscular y la hiperpotasemia.

D. Espasmolíticos 1. El diazepam facilita la inhibición presináptica mediada por GABAA. 2. El baclofeno activa a los receptores GABAB en la médula espinal. 3. El dantroleno disminuye la liberación de Ca2 en el retículo sarcoplásmico del

músculo esquelético, pero ocasiona debilidad importante. 4. La ciclobenzaprina actúa a nivel central disminuyendo los espasmos agudos que se producen por lesiones musculares, pero no es efectiva en la parálisis cerebral o la lesión de la médula espinal.

HIPERTERMIA MALIGNA

• Los protocolos de anestesia que utilizan agentes halogenados inhalados, con relajantes musculares como la tubocurarina y la succinilcolina, pueden ocasionar hipertermia maligna.

• Esta es una condición rara, pero riesgosa para la vida, que produce rigidez muscular, labilidad autónoma y ataques por la liberación descontrolada de Ca2 del retículo sarcoplásmico.

• Las variaciones en el gen del receptor de rianodina pueden ser las responsables de que este problema se presente en algunos pacientes.

• El dantroleno, que bloquea la liberación de calcio, se emplea en el tratamiento de los síntomas de la hipertermia maligna.

VII. Fármacos para el parkinsonismo y otros trastornos del movimiento A. Conceptos

1. La enfermedad de Parkinson se acompaña con pérdida de la actividad dopaminérgica en el estriado, lo que resulta en una acción excesiva de ACh (fig. 56). a. En el tratamiento se utilizan fármacos que aumentan la actividad dopaminér

gica o disminuyen la colinérgica. b. El uso de medicamentos antipsicóticos que bloquean los receptores de dopa

mina en el estriado, produce disfunción extrapiramidal reversible, con síntomasparecidos al parkinsonismo.

2. En la enfermedad de Huntington está disminuida la función del GABA y au menta la dopaminérgica (fig. 56). Los fármacos que bloquean los receptores do paminérgicos mejoran el problema.

B. Levodopa 1. Mecanismos de acción: la levodopa acumula su actividad en el CNS, donde se

convierte a dopamina por la acción de la dopa descarboxilasa; se emplea junto con la carbidopa, un inhibidor periférico de la descarboxilasa.

2. Uso clínico: la levodopa se emplea con mucha frecuencia en el parkinsonismo. 3. Entre los efectos tóxicos se encuentran la discinesia, la hipotensión, el malestar

gastrointestinal, los efectos conductuales y la rápida fluctuación en la respuesta clí nica (el fenómeno de encendidoapagado).

C. Bromocriptina y pergolida 1. Mecanismos y uso: los derivados ergotamínicos activan los receptores estriados de

dopamina (DA); se aplican como agentes individuales o en combinación con otros fármacos.



Normal

Sustancia nigra

Cuerpo estriado

Dopamina

Acetil- GABA colina

Parkinsonismo Agonistas

de la dopamina +

Fármacos antimuscarínicos

Enfermedad de Huntington

Figura 5-6. Ilustración esquemática de las secuencias de neuronas involucradas en el parkinsonismo y la corea de Huntington. Arriba: neuronas en el cerebro normal. En medio: neuronas en el parkinsonismo. Se pierde la neurona dopaminérgica. Abajo: neuronas en la enfermedad de Huntington. La neurona GABAérgica se pierde. (Reproducida con permiso de Katzung BG [editor]: Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.)

2. Las toxicidades incluyen efectos gastrointestinales, discinesias, hipotensión, aluci naciones, infiltrados pulmonares y eritromelalgia.

D. Pramipexol y ropinirol 1. Mecanismos y usos: estos fármacos activan los receptores estriados de DA; son

fármacos de primera línea en etapas tempranas del tratamiento. 2. Las toxicidades incluyen discinesias, hipotensión, lasitud y somnolencia.

E. Antimuscarínicos 1. Mecanismos de acción: la benzotropina y otros medicamentos similares bloquean

los receptores muscarínicos estriados. 2. Usos clínicos: estos fármacos se utilizan como coadyuvantes en el parkinsonismo;

mejoran el temblor, la rigidez, pero no la movilidad. Alivian los efectos extrapiramidales reversibles que producen los fármacos antipsicóticos más viejos.

3. La toxicidad incluye mareo, confusión e ideas delirantes; sus efectos periféricos se parecen a los de la atropina.

F. Otros agentes que se emplean en el parkinsonismo 1. La selegilina inhibe la MAO tipo B, que metaboliza la dopamina.

a. Se emplea junto con otros agentes, o como agente único en el tratamiento de etapas tempranas.


b. Su metabolismo hepático produce la formación de anfetamina. c. Entre los efectos tóxicos que crea está el insomnio, la discinesia y la hipotensión.

2. La entacapona y la tolcapona, inhiben la catecolOmetiltransferasa (COMT). a. Bloquean la conversión de levodopa a 3Ometildopa, la cual es capaz de com

petir con la levodopa en su captura en el CNS. b. Estos fármacos se emplean junto con la levodopa para mejorar la respuesta. c. La tolcapona es hepatotóxica.

3. La amantadina aumenta la función dopaminérgica o bloquea los receptores musca rínicos, o ambos. Su toxicidad produce efectos conductuales y dermatotoxicidad.

EFICACIA DE LA LEVODOPA EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

• En la mayoría de los pacientes, la efectividad de la levodopa empieza a disminuir después de cinco años de tratamiento.

• Existen dos posibles explicaciones para esta pérdida de la actividad terapéutica: –La degeneración progresiva de las neuronas nigroestriadas hasta un punto en que quedan pocas terminaciones nerviosas disponibles para la conversión de levodopa a dopamina. –La neurotoxicidad debida al estrés oxidativo que induce la levodopa.

G. Fármacos para otros trastornos del movimiento 1. La enfermedad de Huntington se trata con haloperidol y fenotiazinas, las cuales

bloquean los receptores de dopamina; o con tetrabenazina, que merma las aminas cerebrales.

2. El síndrome de Tourette se trata con haloperidol y pimozida. 3. Las discinesias que se inducen por fármacos se tratan con bloqueadores musca rínicos, que mejoran la disfunción extrapiramidal reversible.

4. El temblor se trata con propranolol. 5. En la enfermedad de Wilson se aplica penicilamina.

VIII. Fármacos para la psicosis y el trastorno bipolar A. Conceptos

1. La hipótesis dopaminérgica propone que la esquizofrenia puede deberse a un “exceso funcional” de la dopamina en el CNS. Los fármacos que bloquean los re ceptores de dopamina pueden mejorar los síntomas de la esquizofrenia, mientras que los que activan a estos receptores exacerban los síntomas o causan psicosis.

2. La eficacia de los antipsicóticos más viejos se correlaciona con su afinidad como antagonistas de los receptores cerebrales para dopamina D2. El bloqueo de estos receptores en el estriado produce disfunción extrapiramidal.

3. Los antipsicóticos más nuevos tienen baja afinidad por los receptores D2, y alta afinidad por los receptores de serotonina 5HT2A. La disfunción extrapiramidal se reduce y pueden revertirse los síntomas negativos de la esquizofrenia.

B. Agentes antipsicóticos 1. Clasificación: los antipsicóticos más viejos son las fenotiazinas (p. ej., clorproma zina, tioridazina y trifluoroperazina) y las butirofenonas (p. ej., haloperidol).Entre los antipsicóticos nuevos se encuentran la clozapina, la olanzapina, la ris peridona, la quetiapina, la ziprasidona, y el aripiprazol.

2. Farmacocinética: estos fármacos los absorbe bien el organismo, se depositan en los tejidos corporales (vidas medias largas) y requieren metabolizarse para elimi narse.



C. Farmacodinamia 1. El antagonismo de los receptores de dopamina es la base de la acción antipsicó tica de los fármacos viejos, esta eficacia es antiemética, y es la responsable de la disfunción extrapiramidal y la hiperprolactinemia.

2. El antagonismo de los receptores muscarínicos produce efectos como los de la atropina, en particular con la tioridazina y la clozapina.

3. El antagonismo de los receptores αadrenérgicos es la causa de las acciones hi potensoras de las fenotiazinas y la clozapina.

4. El antagonismo de los receptores de histamina H1 impulsa a emplear algunas fenotiazinas como antihistamínicos.

5. El efecto sedante es marcado con el uso de las fenotiazinas. D. Usos clínicos

1. Los antipsicóticos reducen los síntomas positivos de la esquizofrenia y facilitan la funcionalidad del paciente. Tienen un inicio de acción lenta (semanas).

2. Se aplican en el tratamiento inicial de estados de manía, el tratamiento de mantenimiento en los trastornos bipolares (antipsicóticos nuevos), en los trastornos esquizoafectivos, el síndrome de Tourette (haloperidol y molindona), la corea de Huntington (haloperidol), la psicosis tóxica inducida por drogas y, muy posiblemente, en los síntomas psiquiátricos relacionados con la enfermedad de Alzheimer y el parkinsonismo (agentes nuevos). Las fenotiazinas (p. ej., la proclorperazina) se emplean como antieméticos.

E. Toxicidad 1. Disfunción extrapiramidal: los efectos reversibles incluyen síntomas parkinsonia

nos, acatisia y distonías agudas. El manejo se logra con la disminución de la dosis y el uso de los antagonistas de los receptores muscarínicos, o sustituyéndolos por antipsicóticos nuevos.

2. Discinesias tardías: éstas se presentan, principalmente, con los fármacos más vie jos y consisten en movimientos coreoatetoides que surgen después de largo tiempo de tratamiento y que pueden ser irreversibles. a. Es probable que surjan por la hipersensibilidad de los receptores dopaminérgicos. b. No existe algún antídoto para estos síntomas, pero pueden responder a la tetra

benazina. c. La clozapina no exacerba los síntomas.

3. Efectos endocrinos y metabólicos: los fármacos más viejos causan amenorreagalac torrea y ginecomastia. Los antipsicóticos nuevos pueden causar disfunción metabó lica, incluyendo ganancia ponderal y trastornos del metabolismo de carbohidratos.

4. Síndrome neuroléptico maligno: éste es un síndrome raro, similar a la hiperter mia maligna.

5. Toxicidad por sobredosis: los síntomas aparecen por las acciones bloqueadoras en los receptores y una depresión del CNS; la mayor parte de los fármacos disminuye el umbral del ataque.

6. Los efectos tóxicos específicos incluyen la agranulocitosis (clozapina), la cardiotoxicidad y la pigmentación retiniana (tioridazina).

DESEQUILIBRIO NEUROQUÍMICO EN EL CNS

• En la enfermedad de Parkinson, la pérdida de neuronas dopaminérgicas del sistema nigroestriado pro-duce actividad colinérgica excesiva, y esto lleva a disfunción extrapiramidal. En el tratamiento se utilizan los agonistas dopaminérgicos o los bloqueadores muscarínicos, o ambos.



• En la esquizofrenia existe exceso de actividad dopaminérgica que puede atenuarse con fármacos que bloquean a los receptores de dopamina; en la corea de Huntington, los síntomas pueden aliviarse con agentes bloqueadores de los receptores dopaminérgicos.

• En la depresión mayor, el tratamiento farmacológico incluye a fármacos que pueden corregir la “deficiencia funcional” en la neurotransmisión noradrenérgica o serotoninérgica.

F. Litio y otros fármacos para el tratamiento del trastorno bipolar 1. Farmacocinética: el litio se absorbe bien al ingerirse por vía oral, se distribuye en el agua corporal total y se elimina por vía renal. Debido a su estrecha ventana terapéu tica, deben monitorearse los niveles plasmáticos cuando se inicia el tratamiento.

2. Mecanismos de acción: el litio inhibe el reciclaje de la fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) de la membrana ya que bloquea la desfosforilación del inositol difosfato.

3. Uso clínico: el litio es el medicamento estándar en el mantenimiento del trastorno bipolar.

4. Toxicidades: los efectos neurológicos adversos son temblor, sedación, afasia y ataxia. El litio produce acné, edema, bocio y diabetes insípida, y es teratogénico (malformaciones cardiacas).

5. Fármacos alternativos: son efectivos la carbamazepina, el clonazepam, la gabapen tina, la lamotrigina, el ácido valproico y la olanzapina.

IX. Antidepresivos A. Conceptos

1. La hipótesis aminérgica de la depresión menciona que el trastorno se debe a una disminución funcional en la norepinefrina o serotonina cerebral, o ambas.

2. La mayor parte de los fármacos efectivos en el tratamiento de la depresión mayor parece facilitar la actividad de las aminas cerebrales.

B. Clases de fármacos y acciones sobre las aminas del CNS 1. Los inhibidores de la monoaminooxidasa (MAOI) (p. ej., la fenelzina) inhiben la MAO tipo A y producen un aumento en los niveles presinápticos de norepinefrina y serotonina.

2. Los tricíclicos (TCA) (p. ej., amitriptilina, imipramina y clomipramina) blo quean la recaptura neuronal de norepinefrina y serotonina, aumentando sus ac ciones postsinápticas.

3. Los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (SSRI) (fluoxetina, ci talopram, paroxetina y sertralina) bloquean la recaptura neuronal de serotonina.

4. Los antidepresivos heterocíclicos de segunda y tercera generación tienen diver sas acciones (fig. 57). a. La amoxapina y la maprotilina bloquean la recaptura de norepinefrina. b. La mirtazapina antagoniza a los receptores α2 presinápticos, aumentando la

liberación de norepinefrina. c. La trazodona bloquea la recaptura de serotonina. d. La venlafaxina bloquea la recaptura de norepinefrina y serotonina. e. El bupropión no tiene acción significativa sobre la norepinefrina o la serotonina.

C. Farmacodinamia 1. Acciones sobre el CNS: además de sus efectos en las aminas cerebrales, los TCA y la mayor parte de los heterocíclicos (especialmente la mirtazapina y la trazo dona) causan sedación que se potencia con otros depresores del CNS. Los SSRI, el bupropión y la venlafaxina pueden producir ansiedad, insomnio y temblores. La mayor parte de estos fármacos pueden provocar ataques en una sobredosis.


Neurona noradrenérgica

Neurona serotoninérgica

Inhibidores de la MAO

Receptores alfa2

Metabolitos MAO MAO Metabolitos

Mirtazapina Recaptura de NE Recaptura de 5-HT

Receptor de NE

Receptor 5-HT Desipramina,

maprotilina Fluoxetina, trazodona

Neurona postsináptica

Figura 5-7. Posibles sitios de acción de los fármacos antidepresivos. La inhibición de la recaptura neuronal de norepinefrina (por los antidepresivos tricíclicos) y de serotonina (por los SSRI y los tricíclicos) aumenta la actividad sináptica de estos neurotransmisores. La inhibición de la MAO aumenta los depósitos presinápticos de norepinefrina y de serotonina, lo que produce un mayor efecto en el neurotransmisor. El bloqueo de los autorreceptores α2 presinápticos evita la retroalimentación negativa de la liberación de norepinefrina. Nota: éstos son efectos iniciales de los antidepresivos.

2. Acciones periféricas: los TCA, la amoxapina, la maprotilina y la nefazodona ocasionan efectos colaterales atropínicos por su antagonismo en los receptores muscarínicos. a. Los TCA y los MAOI producen ganancia ponderal; los SSRI con frecuencia

inducen pérdida de peso. b. Pueden existir interacciones farmacológicas por la inhibición de las isoenzimas hepá

ticas del citocromo P450, por ejemplo, con la nefazodona, los SSRI y la venlafaxina. c. Los MAOI también inhiben el metabolismo de ciertas aminas simpatomiméticas

y de la tiramina, es decir, tienen el potencial de producir reacciones hipertensivas. D. Usos clínicos

1. Trastornos depresivos mayores: los SSRI y los nuevos heterocíclicos se emplean en casi todos los pacientes con depresión mayor porque producen menos efectos secundarios y son seguros, aun en una sobredosis. Los TCA también son efectivos,pero los MAOI en la actualidad se usan poco.

2. Otros usos: los TCA y los SSRI se utilizan en los trastornos bipolares, de pánico y fóbicos. a. Los TCA también sirven en el tratamiento del dolor neuropático y la enuresis.


b. Los SSRI están aprobados para el tratamiento de estados de ansiedad, bulimia, trastorno obsesivocompulsivo y trastorno disfórico premenstrual (PMDD).

c. El bupropión se utiliza en la abstinencia de la dependencia a la nicotina. E. Toxicidades

1. MAOI: la sobredosis produce agitación, hipertermia, estado comatoso y ataques. Pueden ocurrir reacciones hipertensivas después de la ingesta de alimentos con tiramina.

2. TCA: la sobredosis causa hiperpirexia, depresión respiratoria, hipotensión, coma, arritmias cardiacas y convulsiones (las “3 ces”).

3. SSRI: cuando los SSRI se utilizan con otros fármacos que aumentan sus efectos serotoninérgicos, puede presentarse el síndrome serotoninérgico. a. Los síntomas incluyen rigidez muscular, hipertermia, inestabilidad cardiovascu

lar y ataques epilépticos. b. Los fármacos implicados incluyen a los MAOI y a los TCA.

4. Heterocíclicos: la amoxapina causa ataques epilépticos si se sobredosifica; la ma protilina produce ataques epilépticos y cardiotoxicidad.

IDEACIÓN SUICIDA • La FDA recientemente ha emitido señales de alarma a los proveedores de salud por el aumento en el riesgo sui-

cida (pensamientos y conductas suicidas) en niños y adolescentes que se tratan con fármacos antidepresivos.

X. Analgésicos opioides A. Conceptos

1. Los blancos de los analgésicos opioides son los receptores de los péptidos opioides endógenos (es decir, las encefalinas y las endorfinas) de múltiples subtipos (mu [µ], kappa [κ] y delta [δ]).

2. La mayor parte de los opioides son activadores no selectivos de los receptores y pueden clasificarse como agonistas fuertes, parciales o débiles, según sea su eficacia analgésica. La naloxona y la naltrexona bloquean los receptores mu (µ).

3. Los agonistaantagonistas (nalbufina y pentazocina) activan los receptores kappa(κ), pero bloquean los receptores mu (µ).

B. Subclases de fármacos y farmacocinética 1. Subclases: la morfina (prototipo), la meperidina, la metadona y el fentanil son

agonistas fuertes; la codeína, oxicodona e hidrocodona son agonistas moderados; el propoxifeno es un agonista débil (cuadro 58).

2. Farmacocinética: la biodisponibilidad por vía oral de la morfina es limitada por su metabolismo de primer paso. Los analgésicos opioides por lo general se inactivanpor el metabolismo. La morfina forma un metabolito activo, el 6glucurónido, y la codeína se convierte parcialmente a morfina. La meperidina se metaboliza a norme peridina; ésta produce ataques si se acumula. La duración de los efectos analgésicos varía de una a dos horas (fentanil) y de seis a ocho horas (buprenorfina).

C. Mecanismos de acción 1. En cuanto a la analgesia, los opioides tienen efectos espinales y supraespinales. 2. La analgesia espinal se debe a la activación de receptores opioides presinápticos

que ocasionan un aumento en el influjo de Ca2 y disminución de la liberación de los neurotransmisores involucrados en la nocicepción (fig. 58).

3. La analgesia supraespinal surge durante la activación de receptores opioides post sinápticos de la médula espinal y del mesencéfalo, lo cual causa inhibición de las neuronas involucradas en las vías del dolor por aumento en el flujo de iones de K .



Cuadro 5-8. Características de los analgésicos opioides selectos

Anal- gesia

Depresión respiratoria

Potencial de abuso

Otras características Fármaco Receptores

Morfina Fuerte antagonista mu (µ)

Marcada Marcado Libera histamina; pobre biodisponibilidad por vía oral

Meperidina Fuerte antagonista mu (µ)

Marcada Marcado Bloquea los receptores muscarínicos

Metadona Fuerte antagonista mu (µ)

Marcada Marcado Potencial de toxicidad por abstinencia

Oxicodona Moderado antagonista mu (µ)

Moderada Moderado Potencial de toxicidad por sobredosis con las preparaciones de liberación prolongada

Codeína Moderado antagonista mu (µ)

Moderada Moderado Analgesia aditiva al administrarse con ácido ace- tilsalicílico y acetaminofén

Propoxi-feno

Débil agonista mu (µ)

/ Leve Moderado Toxicidad por sobredosis y signos de abstinencia

Nalbufina Antagonista kappa (K), antagonista mu (µ)

( ) Moderada Moderado Toxicidad por sobredosis, puede no responder a la naloxona

Pentazocina Antagonista kappa (K), antagonista mu (µ)

Leve Mínimo Puede impedir la acción analgésica de los antago-nistas mu (µ) fuertes

D. Farmacodinamia 1. Analgesia: su eficacia varía, dependiendo del agente. 2. Sedación: los agonistas fuertes causan mayor sedación (euforia). 3. Depresión respiratoria: el aumento de PCO2 causa vasodilatación cerebral; en la

sobredosis, la causa de muerte es la disminución del impulso respiratorio. 4. Cardiovascular: la vasodilatación en el cerebro, puede aumentar la presión intra

craneal; la morfina causa vasodilatación por liberación de histamina. 5. Gastrointestinal: la disminución en la peristalsis ocasiona estreñimiento. 6. Otros músculos lisos: los opioides causan relajación del músculo liso uterino y

contracción del músculo liso de los conductos biliares, la vesícula biliar, y los uré teres (con excepción de la meperidina).

7. Pupilas: los opioides (con excepción de la meperidina) producen miosis. 8. Supresión de la tos: los opioides tienen efecto antitusivo. 9. Emesis: los opioides estimulan los quimiorreceptores en la zona de disparo.


Centros superiores del CNS (percepción y reacción al dolor)

Analgesia supraespinal: la activación de los receptores opioides postsinápticos

causa del flujo de K+ hiperpolari- zación (PPI).

Del gris periacueductal

Núcleo del rafe

Analgesia espinal: la activación de los receptores opioides presinápticos ocasiona del influjo de Ca2+ disminución de la

Médula espinal

liberación de neurotransmisores excitatorios.

Estímulo doloroso

Aferente secundario

Aferente primario

Figura 5-8. Sitios espinales y supraespinales de la acción de los opioides. La activación de los receptores opioides presinápticos en los aferentes primarios de la médula espinal disminuye el influjo deiones de Ca2+, con lo que se evita la liberación de neurotransmisores excitatorios como la sustancia P. La activación de los receptores postsinápticos en las neuronas ascendentes de las vías del dolor en el núcleo del rafe (supraespinal) aumenta el flujo de iones de K+, lo cual produce potenciales postsinápticos inhibidores (PPI).

10. Tolerancia: su uso crónico produce una marcada tolerancia a la mayor parte de las acciones, con excepción del estreñimiento y la miosis.

11. Dependencia: la dependencia psicológica y física se presenta de acuerdo al fár maco y su dosis. a. Con los agonistas fuertes, es mayor la posibilidad de abuso. b. Si hay una suspensión en forma abrupta se presenta el síndrome de abstinen

cia caracterizado por bostezos, escalosfríos, piloerección, rinorrea, lagrimeo,agitación, calambres gastrointestinales graves y tirones musculares.


c. La abstinencia puede precipitarse si se administra naloxona durante el trata miento crónico con analgésicos opioides.

E. Usos clínicos 1. Analgesia: la elección del fármaco se basa en la necesidad analgésica. 2. Supresión de la tos: los fármacos útiles incluyen la codeína y el dextrometorfano. 3. Estados diarreicos: los fármacos útiles son la loperamida y el difenoxilato. 4. Anestesia: los fármacos incluyen al fentanil y la morfina. 5. Estados de abstinencia: la metadona con reducción gradual, se utiliza para su

primir los síntomas de abstinencia de opioides. La naltrexona se usa para dismi nuir la apetencia en el alcoholismo.

MORFINA Y EDEMA PULMONAR

• Además del uso de nitroglicerina y diuréticos de asa, se ha utilizado la morfina en el edema pulmonar car-diogénico ya que sus efectos vasodilatadores reducen la precarga.

• Aunque sus efectos ansiolíticos pueden ser benéficos, existe poca evidencia de que la morfina tenga efec-tos directos significativos a nivel hemodinámico y sus efectos adversos potenciales, como la depresión res-piratoria, sobrepasan su utilidad.

• Por lo general, se prefieren bajas dosis de benzodiazepinas para mejorar la ansiedad en los pacientes con edema pulmonar.

F. Toxicidad 1. La sobredosis puede provocar coma con marcada depresión respiratoria e hipo

tensión, y requiere el uso de naloxona. 2. Entre las interacciones se encuentra la depresión del CNS, que es aditiva con otras

drogas, incluyendo el alcohol. La meperidina puede provocar crisis hipertensivas si se usa junto con inhibidores de la MAO, y síndrome serotoninérgico con SSRI.

XI. Fármacos de abuso A. Conceptos y categorías de fármacos

1. El abuso de fármacos es el uso de sustancias ilícitas, o el uso excesivo o no médico de un fármaco lícito. Un reforzador para continuar con el abuso ocurre cuando se presentan síntomas de abstinencia durante la suspensión de un fármaco.

2. Entre las drogas de abuso se encuentran la cocaína, las anfetaminas y sus deri vados, los hipnóticos sedantes (incluyendo etanol), la heroína y otros analgésicos opioides, la marihuana, los alucinógenos, la fenciclidina y los inhalantes (solventes, óxido nitroso y nitritos).

B. Toxicidad por sobredosis 1. Estimulantes del CNS: las anfetaminas y la cocaína producen agitación, hiperten

sión, taquicardia, hipertermia, midriasis, arritmias y convulsiones. La intoxicación con metilenodioximetanfetamina (MDMA, éxtasis) se parece a la intoxicación por anfetaminas.

2. Los sedanteshipnóticos producen disartria, conducta de embriaguez, pulso débil y rápido, piel húmeda, respiración superficial, midriasis y coma.

3. Los analgésicos opioides provocan miosis, mareo, náusea, piel húmeda, depresión respiratoria y coma.

4. Los alucinógenos (LSD y mezcalina) provocan náusea, debilidad, parestesias y síntomas perceptuales y psicológicos marcados.

5. La fenciclidina provoca nistagmo, rigidez muscular, hipertensión y convulsiones.



6. Inhalantes: el óxido nitroso provoca la muerte porque ocasiona oxigenación inadecuada; los nitritos, taquicardia refleja, y los solventes que se inhalan, depresión del CNS, insuficiencia respiratoria, coma e intoxicación sistémica.

DROGAS DEL CNS QUE DEBEN EVITARSE DURANTE EL EMBARAZO

• Entre los fármacos que se conocen o sospecha producen efectos teratogénicos se encuentran la carbama-zepina (anormalidades craneofaciales), el etanol (retraso mental y microcefalia), el litio (malformaciones cardiacas), la fenitoína (anormalidades craneofaciales) y el ácido valproico (espina bífida).

• Entre los fármacos que contribuyen a la depresión de las funciones neonatales, si se utilizan poco antes del término del embarazo o durante el parto, se encuentran los anestésicos, los analgésicos opioides, los sedantes-hipnóticos y los antidepresivos tricíclicos.


PROBLEMAS CLÍNICOS Un varón de 30 años se queja de inquietud, sensación de “estar en el borde”, dificultad para concentrarse y alteración en los patrones del sueño. Tiene historia previa de abuso de alcohol y acude a reuniones de Alcohólicos Anónimos. Se le diagnostica trastorno de ansiedad generalizada y prescribe un fármaco que se considera efectivo en este trastorno, con mínimo potencial de abuso.

1. ¿Cuál de los siguientes fármacos es el apropiado para el tratamiento del paciente? A. Alprazolam. B. Bupropión. C. Haloperidol. D. Naltrexona. E. Paroxetina.

Después de tomar el fármaco durante unas semanas, el paciente se queja de temblores, insom nio y disfunción sexual, incluyendo anorgasmia.

2. ¿Cuál de los siguientes fármacos es una alternativa (apropiada) para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada en este paciente? A. Buspirona. B. Clomipramina. C. Clozapina. D. Diazepam. E. Trazodona.

El rendimiento escolar en un niño de 9 años decreció en los últimos meses por falta de atención y “soñar despierto”. El niño posee una inteligencia promedio. Tiene pequeños lapsos de 10 a 15 seg en que mira fijamente hacia el espacio. Estos episodios se presentan varias veces en una hora y el niño parece no darse cuenta de ellos. En un EEG se encuentran complejos generalizados de espigas y ondas de 3 Hz de predominio frontal.


3. ¿Cuál de los siguientes fármacos es posible que sea más efectivo en el tratamiento de este niño? A. Baclofeno. B. Dantroleno. C. Etosuximida. D. Imipramina. E. Fenitoína.

4. Si se le administra ácido valproico a este niño, ¿cuál de los siguientes exámenes debe reali zarse para establecer una basal? A. Función auditiva. B. Depuración de creatinina. C. Función hepática. D. Coeficiente de inteligencia. E. Agudeza visual.

Una mujer de 50 años tiene una larga historia de tratamiento con medicamentos psiquiátricos en condiciones que han requerido hospitalización en varias ocasiones durante la última década. Presenta movimientos estereotípicos orolinguales y masticatorios, así como chupeteo involuntario de los labios y protrusión lingual.

5. Según los síntomas, ¿cuál de los siguientes diagnósticos es el más probable? A. Signos de abstinencia por suspensión abrupta de litio de mantenimiento. B. Síndrome neuroléptico maligno. C. Trastorno obsesivocompulsivo. D. Discinesia tardía. E. Síndrome de Tourette.

Unos amigos llevan a urgencias a un varón joven, irritable y hostil. Refieren al doctor que está en abstinencia de un “sedante” no prescrito por un médico. El paciente presenta deshidratación, hipertermia, taquicardia, taquipnea y temblor de las manos. 6. Si el paciente presenta convulsiones en la sala de urgencia, que requiere del uso de lorazepam intravenoso, ¿de cuál de los siguientes fármacos es más probable que esté presentando abstinencia? A. Amitriptilina. B. Buspirona. C. Heroína. D. Metanfetamina. E. Secobarbital.

7. ¿Cuál de los siguientes resulta de la administración epidural de fentanil? A. Activación de los receptores excitatorios de glutamato. B. Desmielinización.


C. Inhibición de la liberación de sustancia P. D. Convulsiones por la formación de metabolitos neurotóxicos. E. Analgesia supraespinal.

8. ¿Cuál de las siguientes oraciones acerca del metabolismo de los agentes neurofarmacoló gicos es la más precisa? A. Los efectos analgésicos de la codeína se deben a su conversión metabólica a metadona. B. Las deficiencias de acetilcolinesterasa son responsables de la relajación muscular

prolongada cuando se utiliza succinilcolina. C. Los pacientes con enfermedad de Parkinson que utilizan selegilina, pueden presen

tar una crisis hipertensiva si consumen queso y vino. D. La metabolización fase II de la morfina lleva a la formación de un metabolito activo. E. Todos los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina forman metabolitos

activos con largas vidas medias de eliminación.

RESPUESTAS 1. La respuesta es E.

2. La respuesta es A. Los fármacos con ningún o mínimo potencial de abuso y efectivos en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG) son la buspirona, la paroxetina y la venlafaxina. Aunque las benzodiazepinas, como el alprazolam y el diazepam, son efectivas en el TAG, éstas son inapropiadas para un paciente con antecedentes de abuso de drogas. El bupropión y la trazodona son antidepresivos heterocíclicos, y la clozapina y el haloperidol son antipsicóticos; ninguno de ellos ha probado tener eficacia en el TAG. La clomipramina, un antidepresivo tricíclico, es el fármaco básico para el tratamiento del trastorno obsesivocompulsivo. La naltrexona puede disminuir la apetencia en el manejo de la dependencia de alcohol, pero no es un fármaco ansiolítico.

3. La respuesta es C. El niño presenta varios síntomas característicos de crisis de ausencia. El diagnóstico preliminar se confirmaría con un EEG. La etosuximida y el ácido valproico han probado ser eficaces en los ataques de ausencia.

4. La respuesta es C. La anorexia, el vómito, el malestar general y el letargo pueden preceder a los cambios en la función hepática característicos de la toxicidad por ácido valproico. Por ello, deben realizarse pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento con este agente y en intervalos frecuentes durante los primeros seis meses de tratamiento.

5. La respuesta es D. Las discinesias tardías son efectos adversos que se presentan durante el tratamiento de estados psicóticos con fármacos que bloquean los receptores de dopamina en el estriado (p. ej., haloperidol y fenotiazinas). Estos movimientos musculares coreoatetoides irregulares, que aparecen por la sensibilización de los receptores dopaminérgicos, no se revierten fácilmente aun cuando se suspenda el medicamento, y se exacerban con bloqueadores muscarínicos. Una de las principales ventajas de los antipsicóticos nuevos es que con mucho menor probabilidad ocasionan disfunción extrapiramidal.


6. La respuesta es E. El varón joven que se describe presenta síntomas de abstinencia de la dependencia física a sedantes hipnóticos. La intensidad de los síntomas es equivalente con el abuso de altas dosis de barbitúricos de corta acción (p. ej., secobarbital o “rojos”). Los síntomas son parecidos a los que se presentan tras la interrupción abrupta de la ingesta excesiva de alcohol, y muy diferentes a los que se presentan durante la abstinencia de analgésicos opioides (p. ej., heroína) o estimulantes (p. ej., metanfetamina).

7. La respuesta es C. La activación que producen los analgésicos opioides de los receptores opioides presinápticos en los aferentes primarios crean analgesia espinal, ya que inhiben la liberación de neurotransmisores (incluyendo la sustancia P) involucrados en la respuesta al dolor.

8. La respuesta es D. La morfina6glucurónido tiene actividad analgésica equivalente a la que posee la morfina. La codeína se metaboliza y se transforma en morfina, no metadona. La prolongación de la acción de la succinilcolina ocurre en pacientes con deficiencia de esterasas no específicas, no de acetilcolinesterasa. Las reacciones hipertensivas con la tiramina ocurren en pacientes que toman inhibidores de la MAO tipo A; la selegilina inhibe la forma B de la enzima. La fluoxetina es el único SSRI que forma metabolitos de larga duración (norfluoxetina).

HORMONAS Y O TR OS GENTES ENDOCRINOS

I. Fármacos hipotalámicos e hipofisarios A. La mayor parte de las hormonas que produce el hipotálamo y la hipófisis (cuadro

61) actúan en los receptores de la superficie de la célula, en particular en los que están unidos a la proteína G.

B. Los agentes hipotalámicos e hipofisarios de utilidad clínica se administran por vía parenteral. 1. La hormona de crecimiento (GH) (somatotropina), una proteína que se pro duce con tecnología de DNA recombinante, se utiliza para el tratamiento de la deficiencia de GH, síndrome de Turner y para mejorar el crecimiento en niños que padecen insuficiencia renal crónica. La GH se emplea indebidamente o se abusa de ella por individuos que buscan crecimiento muscular o disminuir el proceso de envejecimiento. La somatostatina inhibe la liberación de la GH.

2. El octreótido es un octapéptido sintético análogo de la somatostatina útil para retrasar la progresión o reducir la actividad de varios trastornos endocrinos, como la acromegalia, el carcinoide, el gastrinoma y el glucagonoma.

3. La hormona estimulante de tiroides (TSH) es un péptido que se utiliza (en oca siones) sólo para propósitos de diagnóstico en los trastornos tiroideos.

4. La hormona adrenocorticotrópica (ACTH, adrenocorticotropina), otro péptido, se empleó mucho en el tratamiento de condiciones alérgicas e inflamatorias, pero se ha reemplazado casi por completo por los esteroides suprarrenales. Aún se encuentra disponible.

5. La hormona liberadora de corticotropina (GnRH) y muchos análogos peptídi cos (p. ej., leuprolida, goserelina y nafarelina) se utilizan en el tratamiento de la infertilidad en mujeres y para tratar tumores responsables de reducir la producciónde esteroides gonadales. Estos agentes estimulan la liberación de gonadotropinas cuando se administran en pulsos, pero es un inhibidor poderoso de la hipófisis si se administra de manera continua o en inyecciones de depósito.

6. La hormona foliculoestimulante (FSH) y los péptidos similares (p. ej., la uro folitropina y las folitropinas recombinantes) se emplean en el tratamiento de la infertilidad en ambos sexos.

7. La hormona luteinizante recombinante humana (LH, lutropina alfa), la go nadotropina coriónica humana (hCG), un producto natural que se usa para sustituir la LH, la gonadotropina coriónica recombinante (gonadotropina co riónica alfa) y las menotropinas, otro producto natural que combina la actividad de la FSH y LH, se emplean en el tratamiento de la infertilidad.

89

CC


66

A


Cuadro 6-1. Algunas hormonas hipotalámicas, hipofisarias y órganos blanco

Hormona hipotalámica

Hormona blanco de los tejidos Hipófisis Tejido blanco

Hormona liberadora de la hormona de crecimiento

Hormona de crecimiento

Hígado Somatomedinas

Somatostatina Hormona de crecimiento

Hígado Somatomedinas

Hormona liberadora de tirotropina

Tirotropina Tiroides Tiroxina

Hormona liberadora de corticotropina

Hormona adrenocorticotrópica

Corteza suprarrenal Glucocorticoides, mineralocorticoides, andrógenos

Oxitocina Ninguna Músculo liso de útero, conductos de la mama

Ninguna

Vasopresina Ninguna Túbulos renales, músculo Ninguna liso de los vasos

8. La oxitocina administrada por inyección estimula el trabajo de parto o aumenta la contracción uterina después del parto; se utiliza en aerosol nasal para estimular la expulsión de leche en las mujeres que lactan.

9. La vasopresina (hormona antidiurética, ADH), se emplea en el tratamiento de la diabetes insípida hipofisaria. a. La desmopresina, un análogo de la ADH, posee un mayor tiempo de acción y se emplea con más frecuencia.

b. Estos fármacos no son útiles en el tratamiento de la diabetes insípida nefrogénica, en la cual se aplican diuréticos tiazídicos para disminuir el volumen urinario (véase cap. 3).

II. Fármacos tiroideos A. La deficiencia tiroidea (hipotiroidismo o mixedema) se trata con la reposición

simple de tiroxina. 1. La levotiroxina (T4, tiroxina) se encuentra estandarizada, es barata y fácil de adquirir. 2. La triyodotironina (T3, liotironina), con un tiempo de acción más corto y rá

pido se emplea de manera ocasional. 3. Estas hormonas, que se activan por vía oral, actúan principalmente en los recepto

res intracelulares que influyen en la expresión génica. B. La hiperactividad tiroidea (hipertiroidismo) se trata de muchas maneras. La biosín

tesis de hormonas tiroideas y los blancos del tratamiento se muestran en la figura 61. 1. Las tioamidas son los fármacos antitiroideos más importantes.

a. El propiltiouracilo y el metimazol, fármacos que se activan por vía oral, inter fieren en la incorporación del yodo hacia la tiroglobulina, y es posible que blo queen el acoplamiento de los monómeros monoyodotirosina y diyodotirosina para formar tiroxina y triyodotironina.

91 Capítulo 6: Hormonas y otros agentes endocrinos

Glándula tiroides

Tiroglobulina

MIT-DIT- T3-T4

Peroxidasa Transporte de

I− − I I°

Yoduros

Proteólisis Yoduros, tioamidas

Tejidos periféricos

Sangre

T4,T3 T4,T3

Ipodato, bloqueadores

beta T3

Figura 6-1. Sitios de acción de algunos fármacos antitiroideos. I , ion de yodo; I°, yodo elemental. No se muestra: 131I radiactivo, el cual destruye la glándula tiroides.

b. La toxicidad incluye exantema, hipoprotrombinemia y agranulocitosis. 2. El yodo radiactivo (131I) es un tratamiento efectivo en la tirotoxicosis.

a. Debido a que la tiroides toma con avidez el yodo radiactivo (por tanto evita otros tejidos), la radiación emitida por el isótopo es suficiente para destruir parte o toda la glándula tiroides.

b. La mayoría de los pacientes llevan tratamiento de mantenimiento con levoti roxina.

3. El medio de contraste yodado (p. ej., el ipodato) provee un tratamiento rápidoy efectivo para la tormenta tiroidea disminuyendo la liberación de tiroxina de la glándula y bloqueando la conversión de tiroxina a triyodotironina.

4. Las sales de yoduro y el yoduro inhiben la incorporación de yodo a la molécula de tiroglobulina, también la liberación de tiroxina desde la glándula tiroides y son en particular útiles para disminuir la vascularidad de la glándula antes de la tiroidec tomía.

5. Los bloqueadores beta (p. ej., el propranolol) son muy útiles para el manejo de la tormenta tiroidea. El propranolol controla la taquicardia y otras arritmias relaciona das con el hipertiroidismo e inhibe la conversión de tiroxina a triyodotironina.


III. Esteroides suprarrenales y antagonistas A. Mecanismos de acción

1. Receptores de los esteroides: los corticosteroides se unen a los receptores citosóli cos, y los complejos que se forman se someten a dimerización para poder ingresar al núcleo de la célula. Ahí, alteran la expresión génica al unirse a elementos nuclea res de respuesta específicos del tejido.

2. Efectos metabólicos: los glucocorticoides aumentan la gluconeogénesis, la secre ción de insulina, la lipogénesis y la lipólisis. a. Los efectos catabólicos incluyen la degradación de proteína muscular y tejido

linfoide, osteoporosis e inhibición del crecimiento. b. Los mineralocorticoides aumentan la síntesis de transportadores de iones y de

los canales de Na en los túbulos colectores renales. 3. Acciones inmunosupresoras y antiinflamatorias: los glucocorticoides inhiben

algunos de los mecanismos involucrados en las funciones inmunológicas mediadaspor células. a. Altas dosis de glucocorticoides producen una disminución en la síntesis de pros

taglandinas y leucotrienos por inhibición de la fosfolipasa A2, reducen la COX 2 en el mRNA, decrecen el factor activador de plaquetas (PAF) y disminuyen la síntesis de interleucina2 (IL2).

b. Las consecuencias celulares incluyen disminución en la migración de leucocitos, reducción en la fagocitosis, estabilización de la permeabilidad capilar y reduc ción de la proliferación y activación de linfocitos.

B. Fármacos y farmacocinética 1. Corticosteroides naturales: el cortisol, el mayor glucocorticoide natural, se metabo

liza muy rápido y presenta un tiempo de acción corto cuando se aplica por vía oral. a. El cortisol tiene efectos mineralocorticoides significativos. b. La aldosterona es el mayor mineralocorticoide natural.

2. Corticosteroides sintéticos: los glucocorticoides sintéticos tienen mayores tiem pos de acción y menos efecto mineralocorticoide que el cortisol. a. La prednisona, la triamcinolona y la dexametasona (en orden por aumentoen el tiempo de acción) son glucocorticoides sintéticos.

b. La fludrocortisona es un mineralocorticoide sintético. C. Usos clínicos

1. Disfunción suprarrenal: los glucocorticoides y los mineralocorticoides se emplean en la terapia de reemplazo en la enfermedad de Addison y como suplemento en los estados agudos de insuficiencia suprarrenal (infección, choque y traumatismo).

2. Usos no endocrinos: los glucocorticoides se utilizan para tratar una gama de tras tornos inflamatorios e inmunitarios, incluyendo el asma, el cáncer, las enferme dades del colágeno, el rechazo al órgano de trasplante, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y para prevenir el síndrome de dificultad respiratoria del neonato relacionado con el parto prematuro.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS CONTRA FISIOLÓGICAS DE LOS FÁRMACOS

• La farmacología endocrina ilustra las diferencias marcadas que existen entre las dosis bajas de los fárma- cos (fisiológicas) y las altas (farmacológicas).

• La terapia de reemplazo en los estados de deficiencia hormonal involucra el uso de dosis fisiológicas de hormonas y, en consecuencia, los efectos adversos no son graves por lo general.



• En los trastornos inflamatorios o inmunológicos se necesitan por lo general dosis farmacológicas de esteroides, que en ocasiones producen efectos adversos graves.

D. Toxicidades 1. La supresión de ACTH resulta en atrofia suprarrenocortical. 2. Un estado cushingoide involucra la remoción de grasa y la atrofia muscular. 3. Los efectos metabólicos de los glucocorticoides incluyen hiperglucemia y un au mento en la demanda de insulina (acción diabetogénica), osteoporosis, necrosis aséptica de la cadera y disminución del crecimiento esquelético en los niños. Los fármacos con actividad mineralocorticoide producen alteraciones electrolíticas, edema e hipertensión.

4. Otras toxicidades incluyen úlceras gastrointestinales, disminución en la curación de heridas, cataratas, glaucoma, aumento de infecciones y disfunción mental.

E. Antagonistas de corticosteroides 1. Antagonistas del receptor: la espironolactona bloquea los receptores de aldos

terona (véase cap. 3, sección de diuréticos). La mifepristona, un antagonista del receptor de progestina, también bloquea los receptores de glucocorticoides. Se le utiliza en el síndrome de Cushing.

2. Inhibidores de la síntesis: el ketoconazol, que inhibe la síntesis de esteroides cor ticosteroides y gonadales, se emplea en el carcinoma suprarrenal, cáncer de mama y en el hirsutismo. La metirapona, la cual inhibe la 11hidroxilación, se usa en pruebas diagnósticas de la función suprarrenal.

IV. Fármacos gonadales, antagonistas e inhibidores A. Mecanismos

1. Las hormonas gonadales naturales incluyen los estrógenos, las progestinas y los andrógenos. a. Múltiples funciones endocrinas se crean por la unión de las hormonas a recep

tores intracelulares específicos en los tejidos de respuesta. b. La interacción de estos complejos hormonareceptor con elementos de respuesta

nuclear llevan una modulación en la transcripción génica, generando accionesespecíficas en los tejidos.

2. Los agentes que modifican las funciones naturales de las hormonas gonadales lo hacen por activación o antagonismo de sus receptores o por inhibición en la sín tesis de hormona. Los sitios de acción de las hormonas ováricas y sus análogos se muestran en la figura 62.

B. Clases de fármacos 1. Entre los estrógenos se incluyen el estradiol (natural), los estrógenos equinos conjugados, el etinilestradiol, el mestranol y el dietilestilbestrol (no esteroideo).

2. Entre los agentes que influyen en la actividad estrogénica están el tamoxifeno y el raloxifeno (moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, SERM), el clomifeno (un agonista parcial) y el anastrozol (un inhibidor de la aromatasa).

3. Las progestinas, como la medroxiprogesterona, la noretindrona y el norgestrel, son activadores de receptor; la mifepristona es un antagonista de receptor.

4. Entre los andrógenos se incluyen a la metiltestosterona y los esteroides anabóli cos (p. ej., oxandrolona).

5. Entre los antiandrógenos se encuentran, por ejemplo, la flutamida (un antagonista de receptor), la finasterida (un inhibidor de la 5αreductasa), el ketocona zol (un inhibidor de la síntesis) y la leuprolida (un análogo de GnRH).


Hipotálamo GnRH

Clomifeno Anticonceptivos orales

+ +

FSH LH Hipófisis

+ + Estrógeno

Ovario

Progesterona Estrógeno

+ Tamoxifeno Mama, útero, hueso, otro

Tejidos

+ Estrógenos posmenopáusicos

Figura 6-2. Blancos para las hormonas ováricas y análogos. El clomifeno, un agonista parcial, es el principal antagonista de los receptores hipofisarios de estrógenos; esto previene la retroalimentación negativa y aumenta la salida de las hormonas gonadotrópicas hipofisarias. El tamoxifeno, un SERM (véase texto), es principalmente un antagonista en los receptores de estrógenos en la mama, pero actúa como un agonista en el hueso. Los anticonceptivos disminuyen la salida de FSH y LH desde la hipófisis por activación de los receptores de retroalimentación.

MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES DE ESTRÓGENOS (SERM)

• Los SERM activan los receptores de estrógenos (E) en algunos tejidos, pero en otros actúan como agonistas parciales o antagonistas.

• El tamoxifeno antagoniza los receptores E en el tejido mamario, pero los activa en el tejido endometrial. • El raloxifeno activa los receptores E en el hueso, pero antagoniza los receptores E en los tejidos mamario y

endometrial.

C. Aplicaciones clínicas 1. Los usos clínicos de los estrógenos, las progestinas y los antagonistas se muestran en

el cuadro 62. 2. Los usos clínicos de los andrógenos y antagonistas pueden consultarse en el cuadro 63. D. Toxicidades

1. Los estrógenos producen náusea, sensibilidad mamaria, hiperplasia endometrial, migraña, fenómenos tromboembólicos, enfermedad de la vesícula biliar e hipertrigliceridemia; durante el embarazo el dietilestilbestrol forma adenocarcinoma vaginal en el producto.

2. Las progestinas generan acné, disminución del colesterol en la lipoproteína de alta densidad (HDL), depresión, hirsutismo y ganancia de peso.

3. Los andrógenos generan masculinización (feminización en dosis altas), cierre pre maturo de la epífisis, ictericia colestásica y cambios mentales.


Capítulo 6: Hormonas y otros agentes endocrinos 95

Cuadro 6-2. Usos clínicos de los estrógenos, progestinas y antagonistas

Uso clínico Fármacos

Hipogonadismo femenino Estrógenos conjugados, etinilestradiol

Terapia de reemplazo hormonal;osteoporosis

Estrógenos y progestinas (la combinación disminuye la hiperplasia endometrial); raloxifeno

Oral:1 combinaciones de estrógenos y progestinas, o progestinas solas Parenteral: medroxiprogesterona (IM), o combinaciones de es- trógenos y progestinas como parche transdérmico o aro vaginal

Anticoncepción (inhibición de la retroalimentación de la FSH y LH hipofisarias)

Dismenorrea y sangrado uterino Estrógenos, análogos GnRH, progestinas

Infertilidad Clomifeno, un agonista parcial en los receptores E hipofisarios, aumenta la FSH y LH; análogos de GnRh

Abortifacientes Mifepristona (antagonista de progestina) y prostaglandina

Endometriosis Anticonceptivos orales, análogos de GnRH, danazol (inhibe la síntesis de la hormona ovárica)

Cáncer de mama Tamoxifeno (antagonista del receptor de estrógeno); anastrozol(inhibidor de la aromatasa)

1 Los anticonceptivos orales disminuyen la incidencia de cáncer endometrial y ovárico, dismenorrea, endometriosis, y enfermedad inflamatoria pélvica.

INHIBICIÓN DE LA RETROALIMENTACIÓN EN LA FARMACOLOGÍA ENDOCRINA

• La inhibición en la retroalimentación es la base de las acciones anticonceptivas de las hormonas ováricas. Las hormonas ováricas interactúan con receptores de células en hipotálamo o hipófisis anterior, o ambos, para prevenir ovulación inhibiendo la liberación de GnRH y las gonadotropinas hipofisarias FSH y LH.

V. Fármacos pancreáticos A. Conceptos

1. La insulina es un polipéptido producto de la proinsulina y liberada por insulinó genos, incluyendo la glucosa, por las células beta pancreáticas. a. Los mayores blancos de la insulina son el hígado (aumenta la captura de glu cosa y se almacena como glucógeno), el músculo (aumento en la captura de glucosa e incremento en la síntesis de glucógeno y proteína) y el tejido adiposo(crece la captura de glucosa y el almacenamiento de triglicéridos y disminuye en la lipólisis).

b. Los receptores de insulina en estos tejidos funcionan como tirosinacinasas trans membranales.

2. La diabetes mellitus surge por una deficiencia de insulina o una reducción de la sensibilidad para actuar en los tejidos blanco, o ambas.



Cuadro 6-3. Usos clínicos de los andrógenos y los antagonistas

Uso clínico Fármacos

Hipogonadismo masculino Derivados de testosterona (orales, parche), metiltestosterona

Síntesis anabólica de proteínas Nandrolona, oxandrolona

Hiperplasia prostática benigna Finasterida (también utilizada en el patrón de calvicie masculina)

Carcinoma de próstata Flutamida, leuprolida, ketoconazol

Hirsutismo Flutamida, anticonceptivos orales, espironolactona

a. En las estrategias de manejo se aplican la insulina y fármacos antidiabéticos ora les y el control de la dieta, peso y presión sanguínea.

b. Los pacientes con diabetes tipo 1 tienen un requerimiento absoluto de insulina.B. Formas de insulina y toxicidades

1. Formas de insulina: la insulina humana para administración subcutánea está dis ponible en múltiples formas que difieren en su inicio de acción, tiempo para los efectos pico y tiempo de acción. a. Las formas de acción rápida y corta que se emplean en el control de la hiperglucemia

posprandial comprenden la insulina lispro (pico < 0.5 h) e insulina cinc regular. b. Las formas de mantenimiento (insulinas NPH y lenta) varían en el tiempo

para llegar a la actividad pico (4 a 12 h) y en la duración (18 a 24 h). c. La insulina glargina, de acción más prolongada (> 24 h), no tiene pico.

2. Toxicidades de la insulina: la hipoglucemia por sobredosis de insulina puede reque rir uso rápido de glucosa oral o parenteral, o glucagon por inyección intramuscular. a. Los niños, los ancianos y los pacientes con nefropatía son más susceptibles a la hipoglucemia.

b. Las reacciones locales en los sitios de inyección incluyen enrojecimiento, hin chazón y comezón.

c. Las alergias sistémicas (raras) producen exantemas graves y posible anafilaxis.

CETOACIDOSIS DIABÉTICA • La hiperglucemia prolongada, y como resultado de dosis no aplicadas o inadecuadas de insulina, causa

anorexia, sed, enrojecimiento, taquicardia, aliento con olor a acetona, respiraciones de Kussmaul y acido-sis. Puede poner en riesgo la vida y necesita tratamiento intravenoso con formas de insulina de rápida ac-ción y manejo meticuloso de los desarreglos de electrólitos y acidobase.

C. Sulfonilureas 1. Mecanismos: las sulfonilureas, agentes hipoglucémicos orales que bloquean los

canales de K en las membranas de las células beta pancreáticas, abren canales de Ca2 regulados por voltaje. a. La entrada de Ca2 provoca la liberación de insulina desde las vesículas de al

macenamiento (fig. 63). b. La liberación de glucagon desde las células pancreáticas alfa se inhibe y, de ma

nera subsecuente, las células tanto del músculo como del hígado aumentan su sensibilidad a la insulina.


Capítulo 6: Hormonas y otros agentes endocrinos 97

Fármacos sulfonilurea (bloquea, despolariza)

Canal de K+

Canal de Ca2+ (abre por despolarización)

ATP K+

Transportador de glucosa

Ca2+ Glucosa Metabolismo

Filamento Gránulos de de miosina insulina

Insulina

Figura 6-3. Un modelo de liberación de insulina. Los insulinógenos (p. ej., la glucosa) aumentan el ATP en la célula beta pancreática, lo cual cierra los canales de K+. La despolarización de membrana resultanteabre canales de Ca2+ con puentes de voltaje; la entrada de Ca2+ causa secreción de insulina. Las sulfonilureas y la repaglinida cierran los canales de K+, causando liberación de insulina de una manera similar a la de los insulinógenos.

2. Fármacos y farmacocinética: existen dos grupos de sulfonilureas. a. Las sulfonilureas más antiguas (p. ej., clorpropamida y tolbutamida) tienen

tiempos de acción variables (6 a 60 h), se metabolizan y eliminan sin cambios por la orina, y pueden desplazarse de las proteínas plasmáticas por muchos fár macos con un incremento de las propiedades hipoglucémicas.

b. Las sulfonilureas nuevas (glimepirida, glipizida y gliburida) tienen tiempo de acción de 10 a 24 h y no son desplazadas por las proteínas plasmáticas.

3. Usos clínicos: las sulfonilureas se emplean en la diabetes tipo 2, como monotera pia, y en combinaciones con otros fármacos, incluida la insulina.

4. Toxicidades: la hipoglucemia y la ganancia de peso son comunes, los exantemas y otras reacciones alérgicas son raros.

D. Tiazolidinedionas 1. Mecanismos: las tiazolidinedionas estimulan los receptores activos proliferadores de peroxisomas (PPAR) involucrados en la transcripción de los genes que responden a la insulina, que crean una sensibilización de los tejidos blanco de la insulina, con un aumento en la captura de glucosa y una disminución en la gluconeogénesis.

2. Fármacos y usos clínicos: la pioglitazona y la rosiglitazona reducen la hipergluce mia tanto en ayuno como posprandial; y se les utiliza mucho en la diabetes tipo 2, como monoterapia o en combinaciones con otros fármacos, incluida la insulina.

3. Toxicidades: la hipoglucemia es rara, pero la ganancia de peso es común. La pioglita zona aumenta el metabolismo de los fármacos por inducción del citocromo P450, y disminuye las concentraciones séricas de los anticonceptivos orales y la ciclosporina.

E. Otros fármacos antidiabéticos orales 1. La metformina disminuye los niveles de glucosa posprandiales y en ayuno por

mecanismos aún desconocidos. a. El fármaco no es un secretagogo de insulina y no causa hipoglucemia. b. Produce dificultad gastrointestinal y posee el potencial para acidosis láctica.


2. La acarbosa y el miglitol disminuyen la glucosa sanguínea posprandial por inhibición de αglucosidasas en las vellosidades intestinales, las cuales disminuyen la formación de carbohidratos absorbibles. a. Los efectos adversos incluyen dificultad gastrointestinal. b. No ocurre hipoglucemia.

3. La repaglinida es una meglitinida de acción corta que libera insulina por el mismo mecanismo de las sulfonilureas.

F. Glucagon 1. Fuente y efectos: el glucagon es un péptido que producen las células pancreáti

cas. La activación de los receptores de glucagon (acoplados a proteínas G) crean un aumento en el AMP cíclico y conducen a la glucogenólisis hepática y a la gluco neogénesis, estimulación cardiaca y relajación del músculo liso.

2. Usos clínicos: el glucagon se emplea en el tratamiento de la hipoglucemia, reversión de la sobredosis por bloqueadores β y en la relajación del intestino para la visualización por rayos X.

VI. Fármacos que afectan el metabolismo mineral del hueso A. El calcio y el fosfato son los componentes minerales más importantes del hueso. Sus

niveles en la sangre los controla de forma rigurosa la hormona paratiroidea y la vitamina D; ejercen un menor control, la calcitonina, los glucocorticoides y los estrógenos.

B. La hormona paratiroidea (PTH) es un péptido grande que se sintetiza en las glándulas paratiroides que contienen la tiroides. 1. Actúa a través del receptor de la proteína G para aumentar la reabsorción de calcio de la orina y hueso.

2. Aumenta el calcio sanguíneo. C. La vitamina D es un secosteroide que se forma en la piel con moléculas precursoras

de vitamina D. 1. Es común que se emplee como suplemento alimenticio, en particular en la leche. 2. Los metabolitos activos que se forman en el hígado y el riñón aumentan la absor

ción de calcio y potasio intestinal y disminuyen la excreción renal. Éstos aumentan los niveles sanguíneos de ambos iones.

D. La calcitonina, un péptido que secreta la tiroides, disminuye la resorción ósea y, por tanto, el calcio y el potasio sanguíneos. Las preparaciones inyectable y en aerosol nasal de calcitonina de salmón se encuentran disponibles para la disminución aguda del calcio sérico. El uso crónico afecta la formación de los huesos.

E. Los estrógenos son importantes para mantener la densidad ósea en las mujeres premenopáusicas. 1. La pérdida de estrógenos hace a las mujeres premenopáusicas más susceptibles de

padecer osteoporosis. 2. La prevención de la osteoporosis es un indicador para aplicar terapia de reemplazo

con estrógenos en mujeres posmenopáusicas. F. Los bifosfonatos (alendronato, etidronato, pamidronato y risedronato) son

moléculas orgánicas de polifosfatos que estabilizan la estructura cristalina del hueso y disminuyen la resorción de hueso. 1. Los bifosfonatos más antiguos (p. ej., etidronato y pamidronato) disminuyen la

formación de hueso, pero son efectivos en la prevención de la osteoporosis posmenopáusica y las fracturas.


2. Los nuevos bifosfonatos (p. ej., alendronato) aumentan la formación de hueso, y es común que se les utilice en el tratamiento de la osteoporosis (posmenopáusica e inducida por glucocorticoides) y en la enfermedad de Paget. El alendronato produce ulceración esofágica si no se ingiere con abundante agua.

G. El ion de flúor (F ) es efectivo para fortalecer los cristales de hidroxiapatita en el esmalte de los dientes y está indicado como un aditivo en el agua para la prevención de caries dental en los niños. 1. No está claro si el flúor aumenta la fuerza del hueso en los pacientes con riesgo de osteoporosis.

2. En dosis tóxicas aumenta la formación del hueso en sitios ectópicos (p. ej., tejidos blandos).

PROBLEMAS CLÍNICOS Un paciente con hipertiroidismo grave se presenta en la sala de urgencias con arritmia car diaca, hipertermia, delirium y choque.

1. ¿Cuál de los siguientes fármacos no debe ser considerado para su tratamiento? A. Ion yoduro en solución. B. Propranolol. C. Propiltiouracilo. D. Norepinefrina. E. Medio de radiocontraste ipodato.

Un hombre se presenta para evaluación de infertilidad. El examen revela un nivel bajo de tes tosterona, testículos pequeños y una cuenta espermática muy baja.

2. ¿Cuál de los siguientes sería el tratamiento adecuado? A. Desmopresina. B. Leuprolida en una inyección de depósito de acción prolongada. C. Menotropinas. D. Octreótido. E. Tiroxina.

Un hombre de 80 años sufrió tres fracturas en los últimos dos años. La imagen de densidad ósea revela un adelgazamiento significativo en el hueso.

3. ¿Cuál de los siguientes será el tratamiento más apropiado para este paciente? A. Alendronato. B. Estrógeno. C. Flúor. D. Hormona paratiroidea. E. Vitamina E.

Un paciente con lupus eritematoso sistémico (SLE) que se trata con fármacos antiinflamato rios desarrolla de manera abrupta náusea y vómito, dolor abdominal, hipertermia y choque


inexplicable refractario a líquidos y presores. Los niveles séricos y de sodio están por debajo de los valores normales.

4. ¿Cuál es la explicación más probable para estos signos y síntomas? A. La suspensión aguda del uso de glucocorticoides. B. El desarrollo de insuficiencia cardiaca secundaria por el uso excesivo de fármacos

antiinflamatorios no esteroideos. C. La exacerbación de los síntomas del SLE. D. Por los efectos mineralocorticoides excesivos de los esteroides. E. El paciente desarrolló síndrome de Cushing.

En un hombre de 63 años se ha considerado tratamiento farmacológico para hiperplasia pros tática benigna (HPB).

5. ¿Cuál de las siguientes aseveraciones acerca del manejo de este paciente es la acertada? A. El antígeno prostático específico (APE) basal debe determinarse antes del trata

miento farmacológico. B. El tratamiento con doxazosín previene la formación de dihidrotestosterona. C. Los estrógenos son los fármacos de elección en la HPB. D. La finasterida mejora los síntomas de la HPB por la activación de los adrenorrecep

tores α. E. En forma de depósito, la leuprolida disminuye las gonadotropinas circulantes.

Un paciente con diabetes tipo 2 al que se mantiene con un agente oral desarrolla síntomas que incluyen sudoración, mareo, palpitaciones, temblores y hormigueo de las manos y labios.

6. ¿Si estos síntomas se relacionan con un fármaco, cuál de los siguientes sería el agente cau sal más probable? A. Acarbosa. B. Gliburida. C. Prednisona. D. Metformina. E. Tiazidas.

La prescripción de anticonceptivos orales se considera en una paciente de 35 años.

7. ¿Cuál de las condiciones médicas siguientes es la menos probable de ser una contraindica ción relativa? A. Depresión. B. Enfermedad de la vesícula biliar. C. Hipertensión. D. Migraña. E. Enfermedad inflamatoria pélvica.

Muchos fármacos diferentes se utilizan para disminuir el dolor y otros síntomas relacionados con la endometriosis.


8. ¿Cuál de las siguientes aseveraciones es incorrecta? A. El danazol inhibe el incremento en la mitad del ciclo de FSH y LH. B. La leuprolida causa una regulación a la baja de la secreción hipofisaria de gonadotropina. C. Los síntomas de endometriosis se exacerban por el uso de anticonceptivos orales. D. La medroxiprogesterona causa decidualización y atrofia endometrial. E. Los agentes farmacológicos no curan la endometriosis.

RESPUESTAS 1. La respuesta es D. Todos los fármacos mencionados son apropiados, excepto la norepinefri

na. La actividad simpática es anormalmente alta en la tormenta tiroidea y la norepinefrina exacerbaría las arritmias y el choque.

2. La respuesta es C. Las menotropinas se utilizan con frecuencia en el tratamiento de la infertilidad debido a que combinan la actividad de la FSH y LH. Los otros fármacos mencionados no sirven en la infertilidad.

3. La respuesta es A. Un bifosfonato como el alendronato es el tratamiento más apropiado porque aumenta la densidad mineral ósea. Los estrógenos son inapropiados debido a que el paciente es un hombre. El flúor, la hormona paratiroidea y la vitamina D no han mostrado una disminución en las fracturas.

4. La respuesta es A. El paciente presenta una crisis suprarrenal. La insuficiencia suprarrenocortical secundaria ocurre cuando los esteroides exógenos que se suprimen del eje hipofisario suprarrenal son suspendidos muy rápido. La reposición de la dosis es necesaria.

5. La respuesta es E. El antígeno prostático específico (APE) basal casi siempre se encuentra elevado en la hiperplasia prostática benigna (HPB) y no requiere tratamiento farmacológico. El doxazosín es un bloqueador α; la finasterida inhibe la 5αreductasa, disminuyendo la dihidrotestosterona. Los estrógenos rara vez se acepta emplearlos en la HPB. La leuprolida (un análogo de GnRH), cuando se utiliza en forma de depósito disminuye las gonadotropinas, creando una disminución de la síntesis de andrógenos.

6. La respuesta es B. Los síntomas experimentados por este paciente con diabetes son típicos de una hipoglucemia. Los glucocorticoides y los diuréticos tiazídicos causan hiperglucemia, creando un incremento en la necesidad de insulina. La acarbosa, que disminuye la glucosa posprandial, y la metformina rara vez ocasionan reacciones hipoglucémicas. Las nuevas sulfonilureas (p. ej., gliburida) son liberadoras potentes de insulina y con frecuencia producen hipoglucemia.

7. La respuesta es E. Los componentes de estrógeno de los nuevos anticonceptivos orales se relacionan con exacerbación de la enfermedad en la vesícula biliar y ataques de migraña. Los componentes de progestina pueden producir depresión grave, una razón frecuente para suspender el uso de anticonceptivos orales. En una paciente hipertensa de 35 años los anticonceptivos orales aumentan el riesgo de fenómenos tromboembólicos.

8. La respuesta es C. El manejo farmacológico puede aliviar los síntomas de endometriosis, pero no es curativo. Los anticonceptivos orales, progestinas, análogos de la hormona liberadora de gonadotropina y el danazol son efectivos en el manejo sintomático de este trastorno común.

102

GENTES ANTIMICROBIANOS: ANTIBIÓTIC OS

I. Inhibidores de la síntesis de la pared celular: penicilinas A. Clasificación 1. Las penicilinas son antibióticos bactericidas que contienen una estructura de un

anillo βlactámico que debe estar intacto para la actividad antibacteriana. 2. Las subclases de penicilinas difieren en sus actividades antimicrobianas según la

susceptibilidad para la inactivación de enzimas microbianas que rompen la estruc tura del anillo (βlactamasas).

a. Los fármacos de espectro corto susceptibles a la penicilinasa incluyen la pe nicilina G y la penicilina V.

b. Los fármacos de espectro corto resistentes a la penicilinasa incluyen la meti cilina y la nafcilina.

c. Los fármacos de espectro amplio susceptible a la penicilinasa incluyen la ampicilina, la amoxicilina y la ticarcilina.

B. Mecanismos 1. Mecanismos de acción: las penicilinas se unen a proteínas específicas (proteínas

de unión a penicilina, PBP) en las membranas citoplásmicas de las bacterias e in hiben la transpeptidación, el paso final en la síntesis de la pared celular (fig. 71), y también activan enzimas autolíticas, las cuales causan lesiones en la membrana y en la pared celular de la bacteria.

2. Mecanismos de resistencia: existen tres mecanismos primarios que producen la pérdida de la actividad antibacteriana. a. La formación de penicilinasas (p. ej., por estafilococos y bacilos gramnegativos) es un mecanismo importante de resistencia bacteriana.

b. Los cambios en la estructura de las PBP previenen la unión (p. ej., el que se ob serva en Staphylococcus aureus resistente a meticilina [MRSA], también llamadoStaphylococcus aureus resistente a nafcilina [NRSA] y Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina [PRSP]).

c. El cambio en la estructura de la porina impide el acceso a la membrana citoplásmica (p. ej., el que se observa en las cepas de seudomonas resistentes a ticarcilina).

C. Farmacocinética 1. Biodisponibilidad oral: el ácido gástrico inactiva algunas penicilinas (p. ej., peni

cilina G). 2. Eliminación: la mayor parte de las penicilinas se elimina por secreción tubular

activa con vidas medias de menos de 60 min; la nafcilina es eliminada en la bilis y la ampicilina pasa por el ciclo enterohepático.

102

CC

A


77

103 Capítulo 7: Agentes antimicrobianos: antibióticos

Porina

Membrana externa

Pared celular

Peptidoglucano

Beta-lactamasa Espacio periplásmico

PBP

PBP Membrana citoplásmica

Figura 7-1. Los β-lactámicos y la síntesis de pared celular bacteriana. La membrana externa que se muestra en este diagrama simplificado sólo se encuentra presente en organismos gramnegativos. A esta pared la penetran proteínas (porinas) permeables a sustancias hidrofílicas como los antibióticos β-lactámicos. Las cadenas de peptidoglucanos (mureínas) están entrecruzadas por transpeptidasas que se encuentran en la membrana citoplásmica, relacionadas de cerca con proteínas de unión a penicilina (PBP). Los antibióticos β-lactámicos se unen a las PBP e inhiben la transpeptidación, el paso final en la síntesis de la pared celular. Éstos también activan enzimas autolíticas que producen lesiones en la pared celular. Las β-lactamasas, las cuales inactivan los antibióticos β-lactámicos, pueden estar presentes en el espacio periplásmico o en la superficie externa de la membrana citoplásmica. (Reproducida con permiso de Katzung BG [editor]: Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.)

3. Forma de depósito: la penicilina G benzatínica tiene una vida media de más de 14 días.

D. Usos clínicos 1. Los usos clínicos de las penicilinas dependen de la subclase a la cual pertenece la

penicilina. 2. El cuadro 71 lista los usos clínicos de las diversas penicilinas.

E. Toxicidades 1. Existe una gran variedad de reacciones de hipersensibilidad con una incidencia de 5 a 6%. Se asume alergenicidad cruzada completa entre las diferentes penicilinas.

2. Las reacciones gastrointestinales incluyen náusea, diarrea e infecciones oportunis tas potenciales por hongos (tubo GI superior) o bacterias (colitis relacionada con antibióticos).

3. El exantema maculopapular es una reacción a la ampicilina.


Cuadro 7-1. Usos clínicos de las penicilinas

Penicilina Infecciones

Penicilina G Estreptococos comunes, neumococos (si son susceptibles), enterococos (sinergia con los aminoglucósidos), meningococos, Treponema pallidum (fármaco de elección) y espiroquetas relacionadas

Nafcilina, oxacilina y fármacos relacionados Infecciones estafilocócicas conocidas o sospechadas (no MRSA)

Amoxicilina y ampicilina Estreptococos susceptibles, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Listeria monocytogenes y Helicobacter pylori

Ticarcilina y fármacos relacionados Bacilos gramnegativos incluyendo Pseudomonas aeruginosa (sinergia con los aminoglucósidos)

INHIBIDORES DE LA PENICILINASA

• Las actividades antibacterianas de ciertas penicilinas son aumentadas por su administración conjunta con químicos como el ácido clavulánico y el sulbactam.

• Estos compuestos actúan como inhibidores suicidas de las penicilinasas bacterianas. • La amoxicilina, un fármaco susceptible de penicilinasa, tiene actividad contra las cepas de estafilococo

que producen penicilinasas cuando se utilizan en combinación con ácido clavulánico. • Asimismo, la actividad de la ticarcilina contra ciertos bacilos gramnegativos aumenta si se administra en

conjunto con sulbactam, un inhibidor de la penicilinasa.

II. Inhibidores de la síntesis de la pared celular: cefalosporinas, carbapenems y vancomicina A. Cefalosporinas

1. Mecanismos: las cefalosporinas son βlactámicos con mecanismos de acción idén ticos a las penicilinas. La resistencia puede ocurrir por la formación de βlactamasa (cefalosporina) y cambios en las PBP.

2. Clasificación: existen cuatro generaciones de cefalosporinas que difieren en su espectro antibacteriano y farmacocinética (cuadro 72).

3. Farmacocinética: la mayoría de las cefalosporinas se eliminan por secreción tubu lar activa con vidas medias de una a dos horas. a. La cefoperazona y la ceftriaxona se eliminan en la bilis. b. Los fármacos de primera y segunda generaciones no entran al sistema nervioso

central (CNS). c. Los fármacos de tercera generación pueden suministrar niveles adecuados en

líquido cefalorraquídeo (CSF) para el tratamiento de meningitis bacteriana.


Capítulo 7: Agentes antimicrobianos: antibióticos 105

Cuadro 7-2. Usos clínicos de las cefalosporinas

Cefalosporinas Infecciones

Primera generación: cefazolina, cefalexina

Cocos grampositivos (no MRSA), Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y algunas especies de Proteus

Segunda generación: cefotetán, cefaclor

Bacilos gramnegativos incluyendo Bacteroides fragilis (cefotetán); Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis (cefaclor)

Tercera generación Muchos cocos grampositivos y gramnegativos y bacilos gramnegativos incluyendo cepas formadoras de ß-lactamasa; fármacos individuales tienen actividad contra organismos específicos incluyendo Pseudomonas (ceftazidima), anaerobios (ceftizoxima) y gonococos (ceftriaxona, cefixima)

Cuarta generación La cefipima combina la actividad grampositiva de los fármacos de primera generación con la actividad gramnegativa de los fármacos de tercera generación

B. Usos clínicos 1. Los usos clínicos de las cefalosporinas dependen de la generación del fármaco. 2. En el cuadro 72 se listan los usos clínicos de las cefalosporinas.

LIMITACIONES DE LAS CEFALOSPORINAS

• Las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones tienen un amplio espectro de acción antibacteriana que incluye a muchos patógenos significativos.

• Sin embargo hay brechas notables en la actividad antibacteriana de las cefalosporinas. • Ninguna de las cefalosporinas tiene actividad clínica útil en el tratamiento de infecciones por estafiloco-

cos resistentes a meticilina, especies de Listeria, enterococos, Mycoplasma pneumoniae o clamidia.

C. Toxicidades 1. Existe una amplia gama de reacciones alérgicas con una incidencia de 1 a 2%.

a. Se debe asumir una alergenicidad cruzada completa entre las diferentes cefalos porinas.

b. Entre las penicilinas y las cefalosporinas ocurre una alergenicidad cruzada parcial. 2. Otros efectos incluyen náusea y diarrea e infecciones oportunistas; algunas cefalos

porinas (p. ej., cefotetán) producen hipoprotrombinemia y reacciones tipo disulfi ram con el etanol.

D. Carbapenems 1. El imipenem y el meropenem son bactericidas, antibióticos resistentes a penici

linasa con una amplia actividad contra bacterias grampositivas y gramnegativas, incluidos los anaerobios.

2. Los carbapenems son agentes intravenosos que se eliminan por el riñón (se dismi nuye la dosis en insuficiencia renal); el imipenem se utiliza con cilastatina, la cual bloquea su metabolismo por dihidropeptidasas renales.

3. Las toxicidades incluyen náusea, diarrea, exantema en la piel y convulsiones por aplicación de dosis altas.



E. Vancomicina 1. Mecanismos: la vancomicina es un inhibidor bactericida de la síntesis de la paredcelular. a. Inhibe las reacciones de glucosilación uniéndose a la terminación DAlaDAlaen las cadenas de pentapéptidos de los peptidoglucanos.

b. La resistencia (en enterococos) involucra una disminución en la unión del fár maco por reposición de la terminación DAla por Dlactato.

2. Farmacocinética: la vancomicina no se absorbe desde el tracto gastrointestinal; se aplica por vía parenteral, penetra la mayor parte de los tejidos y se elimina por vía renal (se disminuye la dosis en insuficiencia renal).

3. Usos clínicos: la vancomicina es el fármaco de elección para Staphylococcus au reus resistente a meticilina (MRSA) y es un fármaco de reserva para las infecciones enterocócicas y para la colitis seudomembranosa.

4. Toxicidades: incluyen escalofríos, fiebre, enrojecimiento difuso, ototoxicidad potencial y nefrotoxicidad.

RESISTENCIA NEUMOCÓCICA A ANTIBIÓTICOS • En la década pasada la prevalencia de las cepas de Streptococcus pneumoniae resistentes a fármacos

(PRSP) aumentó en todo el mundo. • La resistencia a las penicilinas confiere una susceptibilidad disminuida a muchos otros antibióticos β-lac-

támicos, el mecanismo involucra cambios en las proteínas de unión con la penicilina. • Las cepas PRSP con frecuencia son resistentes a macrólidos, tetraciclinas y trimetoprim-sulfametoxazol, pero en

la actualidad responden a las nuevas fluoroquinolonas incluyendo a la levofloxacina y a la esparfloxacina. • La vancomicina permanece activa contra la mayor parte de los neumococos.

III. Inhibidores de la síntesis de proteínas: macrólidos, clindamicina, tetraciclinas y cloranfenicol A. Mecanismos de acción y resistencia

1. Estos fármacos, aunque tienen diversas estructuras químicas, son inhibidores bac teriostáticos de la síntesis de proteínas que actúan a nivel ribosómico (fig. 72).

2. Mecanismos de acción: los macrólidos y la clindamicina se unen a la subunidad 50S para bloquear la translocación; el cloranfenicol también se une a dicha subu nidad, pero inhibe la transpeptidación ya que previene la unión de la región aminoacil del tRNA con carga; las tetraciclinas se unen a la subunidad 30S para prevenir la unión del tRNA con carga al sitio aceptor del complejo ribosomamRNA.

3. Mecanismos de resistencia: en los cocos grampositivos la resistencia a los ma crólidos involucra la metilación del “receptor” 50S, previniendo la unión de los antibióticos. La resistencia al cloranfenicol involucra la formación de acetiltransfe rasas que inactivan al fármaco. La disminución de la acumulación intracelular es el mecanismo primario de resistencia a las tetraciclinas.

B. Antibióticos macrólidos 1. Los fármacos incluyen eritromicina, azitromicina y claritromicina. 2. Farmacocinética: todos los fármacos tienen una buena biodisponibilidad oral.

a. La eritromicina (excreción biliar) y la claritromicina (metabolismo y depuración renal) tienen vidas medias menores a cinco horas.

b. La azitromicina se acumula en los tejidos, con una vida media de más de tres días, se elimina por vía renal; una dosis única es adecuada para el manejo de la uretritis no gonocócica.



Amino- ácido

tRNA con carga

50S

Ribosoma

1

Sitio donador

Sitio aceptor

2

3 mRNA 30S

tRNA sin carga

Figura 7-2. Pasos en la síntesis de proteínas y sitios de acción de 1) cloranfenicol; 2) macrólidos y clindamicina, y 3) tetraciclinas. El complejo mRNA ribosómico 70S se muestra con las subunidades 50S y 30S. El peptidil-tRNA en el sitio donador cede la cadena de péptidos creciente al sitio aceptor aminoacil-tRNA en una reacción catalizada por la peptidiltransferasa. Después de haber descargado su péptido, el tRNA es liberado del sitio donador para hacer sitio a la translocación del nuevo peptidil-tRNA formado. El sitio aceptor entonces se libera para ser ocupado por el siguiente peptidil-tRNA cargado.Véase el texto para detalles adicionales. (Reproducida con permiso de Katzung BG [editor]: Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.)

3. Usos clínicos: los macrólidos se emplean en infecciones que se producen por cocos grampositivos (no MRSA, algunas cepas neumocócicas también son resistentes), Mycoplasma pneumoniae, especies de clamidia, Ureaplasma urealyticum y Legionella pneumophila. a. La azitromicina también es activa contra Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis.

b. La claritromicina se activa contra Helicobacter pylori. 4. Toxicidades: la eritromicina causa dificultad gastrointestinal, y en su forma estolada, colestasis (debe evitarse su administración durante el embarazo). Tanto la eritromicina como la claritromicina inhiben el citocromo P450 y pueden aumentar los efectos de otros fármacos como la carbamazepina, la teofilina y la warfarina. La azitromicina no inhibe el metabolismo de los fármacos y es segura durante el embarazo.

C. Clindamicina 1. Farmacocinética: la clindamicina es efectiva por vía oral; con buena penetración.

Se elimina del organismo por el metabolismo, secreción biliar y depuración renal. 2. Usos clínicos: la clindamicina se activa contra cocos grampositivos (no MRSA) y anaerobios, incluidas cepas de Bacteroides. Es un agente profiláctico contra la


endocarditis enterocócica en pacientes alérgicos a penicilina, y es un fármaco de reserva para infecciones causadas por Pneumocystis carinii y Toxoplasma gondii.

3. Las toxicidades comprenden dificultad gastrointestinal, exantema cutáneo e infec ciones oportunistas, incluyendo colitis seudomembranosa.

D. Tetraciclinas 1. Los fármacos incluyen a la tetraciclina y la doxiciclina. 2. Farmacocinética: las tetraciclinas tienen una buena biodisponibilidad oral (deben

evitarse los antiácidos) con una amplia penetración en los tejidos; la mayor parte se elimina por el riñón, y una fracción grande de la doxiciclina, por las heces.

3. Usos clínicos: estos fármacos se utilizan para tratar infecciones por Mycoplasma pneumoniae, especies de clamidia, Rickettsia y Vibrio. a. Las tetraciclinas son fármacos de reserva en la sífilis y se emplean en la profilaxis de la bronquitis crónica y el acné.

b. La tetraciclina se utiliza contra Helicobacter pylori. c. La doxiciclina es el fármaco de elección en la enfermedad de Lyme. d. La demeclociclina se utiliza en el manejo del síndrome de secreción inapropiada

de hormona antidiurética (SIADH). 4. Toxicidades: las tetraciclinas provocan trastornos gastrointestinales, infecciones

oportunistas, displasia del esmalte de los dientes e irregularidades en el crecimiento óseo de los niños, así como fototoxicidad y mareo. a. Aunque rara, en la sobredosis ocurre disfunción hepática. b. Las tetraciclinas caducas es probable que produzcan nefrotoxicidad (síndrome

de Fanconi). E. Cloranfenicol

1. Farmacocinética: el cloranfenicol es activo por vía oral con una penetración am plia en los tejidos. Es metabolizado por la glucuronosiltransferasa (los neonatos pueden tener deficiencia de esta enzima).

2. Usos clínicos: el cloranfenicol se sigue empleando como fármaco de reserva en la meningitis bacteriana, fiebre tifoidea, enfermedades por rickettsia e infecciones por Bacteroides.

3. Las toxicidades incluyen náusea y diarrea, infecciones oportunistas, supresión de la médula ósea (dosis dependiente y reversible), y anemia aplásica (muy rara). El síndrome del “niño gris”, que se caracteriza por cianosis y colapso cardiovascular, surge en neonatos con una glucuronosiltransferasa inadecuada.

IV. Inhibidores de la síntesis de proteínas: aminoglucósidos, estreptograminas y linezolida A. Mecanismos de acción y resistencia

1. Mecanismo de acción: los aminoglucósidos son inhibidores bactericidas de la sín tesis de proteínas. a. La acumulación intracelular es oxígenodependiente (los anaerobios son resis

tentes innatos). b. Los aminoglucósidos, por unión a la subunidad ribosómica 30S, bloquean la

formación del complejo de iniciación, previenen la translocación y causan un error de lectura del mRNA (fig. 73).

c. Las estreptograminas, también bactericidas, se unen a un sitio en la subunidad 50S y bloquean la salida de los polipéptidos formados; también inhiben la sin tetasa del tRNA.

Capítulo 7: Agentes antimicrobianos: antibióticos 109

Célula bacteriana normal Cadena de péptidos nueva

Subunidad 50S

Codón de iniciación

5' 3'

Subunidad 30S mRNA

Célula bacteriana tratada con un aminoglucósido

Fármaco (cadena con una mala codificación del péptido)

Subunidad 50S Fármaco (bloquea la translocación)

Fármaco (bloquea el complejo de iniciación)

5' 3'

Subunidad 30S mRNA

Figura 7-3. Mecanismos posibles de la acción de los aminoglucósidos. La síntesis normal de proteínas se muestra en la figura superior. Por lo menos tres efectos diferentes de los aminoglucósidos se han descrito, como se muestra en la figura inferior: el bloqueo en la formación del complejo de iniciación; mala codificación de los aminoácidos en la cadena peptídica emergente se debe a un error de lectura del mRNA y a un bloqueo en la translocación del mRNA. El bloqueo del movimiento del ribosoma puede ocurrir después de la formación de un solo complejo de iniciación, que resulta en una cadena con un solo ribosoma en ella, también llamado monosoma.

d. La linezolida (bacteriostático) también se une a un sitio de la subunidad 50S para bloquear la iniciación.

2. Mecanismo de resistencia: la resistencia a los aminoglucósidos, común en las bacterias grampositivas, ocurre por la formación de transferasas inactivas, mediada por plásmidos. Las estreptograminas y la linezolida son antibióticos nuevos y los patrones de resistencia no están determinados.

B. Farmacocinética de los aminoglucósidos 1. Absorción y distribución: estos fármacos, compuestos polares, no los absorbe el

organismo por vía oral o se distribuyen ampliamente. Se requiere la administra ción parenteral para las infecciones sistémicas y en la mayor parte de los tejidos.

2. Eliminación: la depuración renal de todos los aminoglucósidos es proporcional a la tasa de filtración glomerular (GFR) y se necesitan reducciones mayores en la insuficiencia renal. Las vidas medias de eliminación son de dos a tres horas.

UNA DOSIS AL DÍA DE AMINOGLUCÓSIDOS • Sin importar sus vidas medias cortas, la administración de los aminoglucósidos una vez al día es tan efec-

tiva como los regímenes de dosis convencionales y produce una menor nefrotoxicidad.



• El efecto posantibiótico (PAE) ocurre, porque la acción bactericida continúa cuando los niveles plasmáti- cos han caído por debajo de las concentraciones inhibidoras mínimas.

• Los aminoglucósidos producen una dependencia de concentración, más que una acción bactericida dependiente del tiempo, pero la nefrotoxicidad parece depender tanto de la dosis como del tiempo.

C. Usos clínicos de los aminoglucósidos 1. Gentamicina, tobramicina y amikacina: los aminoglucósidos por lo general se

utilizan para las infecciones que producen bacilos anaerobios gramnegativos, in cluyendo Escherichia coli y especies de Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas y Serratia. Hay sinergia de penicilinas con enterococos y cepas de Pseudomonas.

2. Estreptomicina y neomicina: la estreptomicina se aplica en esquemas para tuber culosis, y en cólera y tularemia. Por su toxicidad la neomicina se emplea sólo en forma tópica.

D. Toxicidades de los aminoglucósidos 1. La nefrotoxicidad involucra por lo general necrosis tubular aguda, con una incidencia

de 6 a 7%. La aplicación de una dosis por día reduce los efectos tóxicos en el riñón. 2. La ototoxicidad involucra disfunción auditiva y vestibular, con una incidencia de 2 a 3%, la cual puede no ser totalmente reversible.

3. La dermatitis por contacto es muy frecuente con la neomicina. E. Estreptograminas y linezolida

1. Fármacos: la combinación estreptogramina con quinupristina y dalfopristina se aplica por vía intravenosa para el tratamiento de infecciones causadas por MRSA y también para Staphylococcus aureus resistente a vancomicina (VRSA) y enterococoresistente a vancomicina (VRE). a. La linezolida tiene indicaciones clínicas similares y también se activa contra el

neumococo resistente a penicilina. b. En la actualidad no hay resistencia cruzada con otros inhibidores de la síntesis

de proteínas. 2. Toxicidades: las estreptograminas causan artralgia y mialgia; son inhibidores po

tentes del citocromo P450 involucrado en el metabolismo de fármacos. V. Inhibidores de la síntesis de ácido fólico: sulfonamidas y trimetoprim

A. Mecanismos de acción 1. Sulfonamidas: estos fármacos son estructuralmente similares al ácido paraamino

benzoico, un precursor que utiliza microorganismos durante la síntesis de folatos. Las sulfonamidas inhiben la dihidropteroato sintetasa, primer paso en la síntesisde ácido fólico (fig. 74).

2. Trimetoprim: el trimetoprim, un análogo estructural del ácido dihidrofólico, inhibe la dihidrofolato reductasa (DHFR) en bacterias. La pirimetamina, otro antifolato, inhibe la DHFR en protozoarios.

3. Bloqueo secuencial: la combinación de sulfametoxazol con trimetoprim produce un bloqueo secuencial de la síntesis del ácido fólico, resultando en una sinergia antibacteriana.

B. Mecanismos de resistencia 1. Sulfonamidas: los mecanismos incluyen cambio en la sensibilidad de la dihi dropteroato sintetasa, aumento en la producción de PABA y una disminución en la acumulación intracelular de los fármacos.

2. Trimetoprim: la resistencia involucra un cambio en la sensibilidad de la DHFR.


Ácido para-aminobenzoico (PABA)

Dihidropteroato sintetasa

Sulfonamidas (compite con el PABA)

Ácido dihidrofólico

Dihidrofolato reductasa

Trimetoprim

Ácido tetrahidrofólico

Purina

DNA

Figura 7-4. Efectos inhibidores de las sulfonamidas y del trimetoprim en la síntesis de ácido fólico. La inhibición de dos pasos sucesivos en la formación de ácido tetrahidrofólico constituye un bloqueo secuencial y resulta en sinergia antibacteriana. (Modificada y reproducida con permiso de Katzung BG [editor]: Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.)

C. Farmacocinética 1. Casi todas las sulfonamidas son efectivas por vía oral.

a. Los fármacos intactos o los metabolitos acetilados son eliminados por el riñón, pero pueden causar cristaluria en la orina ácida.

b. Las sulfonamidas se unen a las proteínas plasmáticas y pueden desplazar otros fármacos unidos (p. ej., fenitoína y warfarina) y a la bilirrubina.

2. El organismo absorbe bien al trimetoprim por vía oral y penetra los tejidos de ma nera efectiva; se elimina por el riñón, casi sin sufrir cambios.

D. Usos clínicos 1. Como fármacos individuales las sulfonamidas pueden emplearse en una infección de

vías urinarias sencilla (UTI) (p. ej., sulfisoxazol), en infecciones oculares por clamidia (sulfacetamida), para cubrir quemaduras y en colitis ulcerativa (sulfasalazina).

2. El trimetoprimsulfametoxazol (TMPSMX) es efectivo contra muchas UTI y para infecciones respiratorias, de oído o de senos, incluyendo aquellas debidas a Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis. Es el fármaco de elección para la pre vención y el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis carinii.

E. Toxicidades 1. Sulfonamidas: los efectos adversos incluyen reacciones de hipersensibilidad (in

cidencia de 4 a 6%), náusea y diarrea, hemólisis en la deficiencia de glucosa6fosfatodeshidrogenasa (G6PD), fototoxicidad, cristaluria e interacciones con fármacos.

2. TMPSMX: incluye a los efectos adversos de las sulfonamidas, además de hema totoxicidad (anemia y granulocitopenia), en particular en pacientes desnutridos o inmunosuprimidos.


STAPHYLOCOCCUS AUREUS RESISTENTE A METICILINA

• Las cepas de MRSA son resistentes a los antibióticos β-lactámicos. • También presentan resistencia a los antibióticos macrólidos, las fluoroquinolonas antiguas y a trimeto-

prim-sulfametoxazol. • La vancomicina en la actualidad tiene actividad contra la mayor parte de las cepas de MRSA, pero la resis-

tencia crece de manera gradual. • Los fármacos alternativos para MRSA incluyen quinupristina-dalfopristina y linezolida.


VI. Inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos: fluoroquinolonas A. Conceptos

1. Las fluoroquinolonas son derivados del ácido nalidíxico. 2. La norfloxacina y la ciprofloxacina son prototipos; esta última se utilizó en forma

tan extensa durante la década pasada que la resistencia se empieza a volver un pro blema.

3. Las nuevas fluoroquinolonas pueden tener actividades contra organismos específi cos; éstas también presentan distintas toxicidades.

B. Mecanismos de acción y resistencia 1. Mecanismos de acción: las fluoroquinolonas son inhibidores bactericidas de la

síntesis de ácidos nucleicos. Éstas inhiben la topoisomerasa II (DNA girasa), blo queando la relajación del DNA superenrollado, y la topoisomerasa IV, previniendo la separación del DNA replicado.

2. Mecanismos de resistencia: la resistencia aumenta, en particular en los cocos gram positivos. Los mecanismos incluyen una disminución en la acumulación intracelular del fármaco y cambios en la sensibilidad a la inhibición de las topoisomerasas.

C. Farmacocinética 1. Los antiácidos pueden interferir con la biodisponibilidad oral. 2. La depuración renal se produce por secreción tubular activa; se requieren disminu

ciones en las dosis que se aplican durante la insuficiencia renal. Las fluoroquinolo nas tienen vidas medias cortas.

D. Usos clínicos 1. General: las fluoroquinolonas tienen un amplio espectro de actividad que incluye a la mayor parte de las bacterias relacionadas con infecciones de los tractos geni tourinario, gastrointestinal y respiratorio superior.

2. Específico: la ciprofloxacina y la ofloxacina se utilizan en dosis únicas para gono rrea, pero la resistencia va en aumento. La levofloxacina y la esparfloxacina con actividad contra Mycoplasma pneumoniae y PRSP, se emplean en la neumonía adqui rida en la comunidad. La moxifloxacina y la trovafloxacina son fármacos nuevoscon actividad amplia que incluye neumococos resistentes a fármacos, Mycoplasma pneumoniae, anaerobios y clamidia.

E. Toxicidades 1. Los efectos adversos comunes a todas las fluoroquinolonas comprenden la dificul

tad gastrointestinal, exantema cutáneo, tendinitis, dolor de cabeza y mareo. a. Ocurren ataques durante una sobredosis y en pacientes susceptibles. b. Las fluoroquinolonas no se recomiendan para emplearlas en el embarazo y en

niños pequeños, ya que en estudios en animales se han observado efectos en el metabolismo del colágeno.


2. La fototoxicidad ocurre con fluoroquinolonas (p. ej., esparfloxacina) y con los fármacos se reporta que prolongan el intervalo QT en pacientes susceptibles. La trovafloxacina tiene potencial hepatotóxico.

VII. Fármacos antimicobacterianos A. Conceptos

1. Combinaciones de fármacos: la quimioterapia para la tuberculosis involucra combinaciones de fármacos que retrasan el desarrollo de la resistencia y aumentanla actividad. En muchos casos el tratamiento observado directamente (DOT) es necesario para asegurarse que el paciente cumpla con las dosis que se le asignan.

2. Fármacos mayores: los fármacos estándar que se emplean en la tuberculosis in cluyen a la isoniazida, rifampicina, etambutol, pirazinamida y estreptomicina.Las fluoroquinolonas y también otros muchos fármacos antituberculosos pueden usarse en esquemas para el manejo de infecciones multirresistentes a éstos.

3. Profilaxis: la isoniazida y la rifampicina se utilizan para la infección de tuberculo sis latente.

B. Isoniazida (INH) 1. Mecanismos de acción y resistencia: la INH es convertida por una catalasa de la

micobacteria a un metabolito que inhibe la síntesis de ácido micólico. a. La resistencia de alto nivel involucra supresiones en el gen katG que codifica

para la catalasa. b. La resistencia de bajo nivel involucra supresiones en el gen inhA que codifica

para la proteína acarreadora acil blanco. 2. Farmacocinética: la INH es metabolizada por la Nacetiltransferasa. La variabilidad ge

notípica existe, por lo que los acetiladores rápidos necesitan dosis más altas de INH. 3. Las toxicidades incluyen neurotoxicidad (compensada por la vitamina B6), hepa

titis (dependiente de la edad), hemólisis en la deficiencia de G6PD y reacciones tipo lupus raras.

C. Rifampicina 1. Mecanismos de acción y resistencia: La rifampicina inhibe a la polimerasa de

RNA dependiente de DNA. La resistencia ocurre por cambios en la sensibilidad de la polimerasa a la inhibición.

2. Farmacocinética: la rifampicina pasa por el metabolismo hepático a metabolitos color rojoanaranjado.

3. Toxicidades: las más comunes son proteinuria de cadenas ligeras, dificultad gas trointestinal y exantema. a. Un síndrome tipo gripa puede ocurrir por dosis altas. b. La rifampicina reduce las enzimas que metabolizan fármacos y puede disminuir

los efectos de otros fármacos incluyendo anticonvulsivos, esteroides anticonceptivos y warfarina.

D. Etambutol y pirazinamida 1. El etambutol inhibe la síntesis del arabinogalactano, un componente de las pare

des celulares de la micobacteria. La toxicidad más distintiva es la neuritis retrobul bar, que es dosisdependiente y reversible.

2. La pirazinamida requiere bioactivación por actividad, pero su blanco preciso aún no se determina. Existe una resistencia cruzada mínima con otros agentes y el fár maco puede ser valioso en tratamientos de corta duración. Las toxicidades inclu yen poliartralgia, hiperuricemia, fototoxicidad y exacerbación de la porfiria.


E. Fármacos para infección por Mycobacterium aviumintracellulare 1. La profilaxis involucra la azitromicina o la claritromicina. 2. El tratamiento involucra la claritromicina más etambutol con o sin rifampicina o rifabutina.

F. Fármacos para lepra 1. La dapsona, el fármaco más activo contra Mycobacterium leprae, también es un

fármaco de reserva para la neumonía por Pneumocystis carinii. Las toxicidades inclu yen irritación gastrointestinal, exantema cutáneo, metahemoglobinemia y hemóli sis en la deficiencia de G6PD.

2. Los fármacos alternativos son la rifampicina o la clofazimina, los cuales se utilizan en la resistencia o intolerancia a la dapsona.

ANTIBIÓTICOS QUE DEBEN EVITARSE EN EL EMBARAZO • Los aminoglucósidos producen ototoxicidad en el feto en desarrollo. • La claritromicina es embriotóxica, según resultados de estudios en animales. • El estolato de eritromicina aumenta la incidencia de colestasis en la paciente embarazada. • Las fluoroquinolonas tienen efectos deletéreos en el metabolismo del colágeno en animales. • Las tetraciclinas interfieren con la formación de dientes y hueso por quelación de calcio. • Las sulfonamidas (utilizadas en el tercer trimestre) pueden desplazar la bilirrubina de las proteínas plas-

máticas en el feto y el neonato, causando kernícterus. • El metronidazol es mutagénico en la prueba de Ames.

VIII. Antimicrobianos diversos A. Metronidazol

1. Mecanismo de acción: el metronidazol pasa por metabolismo reductor en los anae robios, formando un metabolito que interfiere con la síntesis de ácidos nucleicos.

2. Usos clínicos: el metronidazol es el fármaco de elección en amibiasis, giardiasis y tri comoniasis, y en infecciones que surgen por Bacteroides fragilis, Clostridium difficile y Gardnerella vaginalis; también se utiliza en la erradicación de Helicobacter pylori.

3. Toxicidades: son comunes la irritación gastrointestinal, dolor de cabeza, mareo y orina oscura. Pueden ocurrir reacciones tipo disulfiram con el etanol.

B. Fosfomicina 1. Mecanismo de acción y resistencia: la fosfomicina inhibe la enolpiruvato trans

ferasa, evitando la formación del ácido Nacetilmurámico necesario para la síntesisde la pared celular bacteriana. La resistencia ocurre por una disminución de la acumulación intracelular.

2. Uso clínico: la fosfomicina se utiliza en el tratamiento de las UTI. C. Antisépticos urinarios

1. La administración oral de nitrofurantoína produce los niveles urinarios adecuados para erradicar a casi todos los patógenos por la orina, excepto Proteus y las especiesde Pseudomonas. Las toxicidades incluyen dificultad gastrointestinal, exantema cu táneo, fototoxicidad y hemólisis en la deficiencia de G6PD.

2. El ácido nalidíxico es una quinolona con actividad antibacteriana similar a la de la nitrofurantoína. Las toxicidades incluyen glucosuria, exantema cutáneo, foto toxicidad y disfunción ocular.

3. La metenamina es un acidificador de la orina que libera formaldehído con un pH por debajo de 5.5. Si la metenamina se utiliza con sulfonamidas se forman com plejos insolubles.



D. Desinfectantes y antisépticos 1. Los ácidos, alcoholes y aldehídos incluyen al etanol (70%), formaldehído, ácido

acético y ácido salicílico. 2. Los halógenos incluyen al yoduro y al ácido hipocloroso.

a. El halazone se utiliza en la purificación del agua. b. El hipoclorito de sodio (como blanqueador casero) se utiliza para desinfectar

manchas de sangre que pueden contener virus de inmunodeficiencia adquirida o virus de hepatitis B.

3. Entre los agentes oxidantes están el peróxido de hidrógeno y el permanganato de potasio.

4. Los metales pesados incluyen a la merbromina y la sulfadiazina de plata. 5. Entre los fenoles clorados se incluyen al hexaclorofeno, y la clorhexidina, que se

utiliza mucho en las rutinas de lavado quirúrgico. El lindano se emplea para infes taciones por ácaros o garrapatas.

6. Los surfactantes catiónicos incluyen al cloruro de benzalconio y al de cetilpiridi nio, los cuales se utilizan para desinfectar el instrumental quirúrgico, pero pueden fomentar el crecimiento de bacterias gramnegativas resistentes.

FÁRMACOS ANTIBACTERIANOS Y FOTOTOXICIDAD

• Muchos fármacos sistémicos causan reacciones de fototoxicidad que involucran eritema tardío y edema seguidos de hiperpigmentación de la piel y descamación.

• Las fluoroquinolonas, sulfonamidas y tetraciclinas crean estas reacciones con frecuencia, y se localizan principalmente en las regiones del cuerpo expuestas a la luz ultravioleta.

• Otros fármacos antimicrobianos que pueden causar fototoxicidad comprenden a la griseofulvina, lincomicina, ácido nalidíxico, pirazinamida y trimetoprim.


PROBLEMAS CLÍNICOS Un paciente con ninguna comorbilidad evidente presenta síntomas de neumonía adquirida en la comunidad, con fiebre, dolor torácico, estertores en la auscultación pulmonar y esputo purulento. No tiene manifestaciones extrapulmonares. En la radiografía se confirma la presencia de un infiltrado. Se envían muestras de sangre y esputo para análisis microbiológico.

1. Existe la preocupación de que la infección del paciente se deba a un neumococo resistente a fármacos. Por tanto, ¿con cuál de los siguientes debe iniciarse un tratamiento empírico? A. Amoxicilina. B. Eritromicina. C. Levofloxacina. D. Metronidazol. E. Penicilina G.

2. Si el paciente no tiene tos productiva, dolor torácico y manifestaciones extrapulmonares como diarrea, confusión mental y exantema, ¿Contra cuál de los siguientes agentes debería tener efecto el antibiótico de elección? A. Enterococos.


B. Especies de Giardia. C. Haemophilus influenzae. D. Mycoplasma pneumoniae. E. Virus respiratorios.

Un varón de 22 años presenta disuria, prurito y descarga lechosa por el pene. En el frotis de una muestra uretral posmicción se encuentran cocos gramnegativos y se envía la muestra para análisis posterior. Se trata al paciente con una inyección única de ceftriaxona por vía intramuscular y una sola dosis de azitromicina oral.

3. Si este paciente tiene hipersensibilidad conocida a los antibióticos βlactámicos, ¿cuál de los siguientes medicamentos es más probable que sea efectivo y seguro para el tratamiento de la gonorrea uretral si se administra una sola dosis? A. Amoxicilina. B. Ciprofloxacina. C. Doxiciclina. D. Gentamicina. E. Vancomicina.

4. La azitromicina cubre a los patógenos no gonocócicos que se relacionan con frecuencia en la uretritis gonocócica. ¿Contra cuál de los siguientes no tiene efectividad? A. Ninguno de los siguientes organismos. B. Especies de Chlamydia. C. Especies de Mycoplasma. D. Trichomonas vaginalis. E. Ureaplasma urealyticum.

Los factores que predisponen a infecciones por estafilococos son la diabetes, los catéteres intravenosos, la neutropenia y el abuso de drogas intravenosas. La bacteriemia por estafilococos tiene una tasa de mortalidad de 80%, si no se trata.

5. ¿Cuál de los siguientes antibióticos tiene menor probabilidad de ser efectivo en un paciente con bacteriemia por estafilococo catalasa y coagulasa positivo? A. Amoxicilina. B. Cefalexina. C. Clindamicina. D. Eritromicina. E. Nafcilina.

6. ¿Cuál de los siguientes es posible que sea más efectivo en la bacteriemia por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA)? A. Amoxicilinaclavulanato. B. Ceftriaxona. C. Eritromicina.


D. Tetraciclina. E. Vancomicina.

Una paciente de 35 años presenta tos productiva, fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso. Se envía su esputo para frotis, cultivo y pruebas de susceptibilidad. El frotis del esputo es positivo para bacilos ácidorápido y en la radiografía de tórax se les encuentra infiltrados en placas de los lóbulos superiores. Se solicitan pruebas de laboratorio que incluyen conteo completo de células sanguíneas, enzimas de función hepática, bilirrubina, creatinina y ácido úrico. El paciente se hospitaliza y se mantiene aislado durante el tratamiento hasta que el esputo se vuelve negativo. 7. ¿Cuál de las siguientes oraciones es precisa, tomando en cuenta que el tratamiento empírico de la tuberculosis pulmonar contraída en comunidades donde la resistencia a la INH es mayor a 4 por ciento? A. Todos los pacientes con tuberculosis pulmonar deben recibir tratamiento antibió

tico al menos durante 18 meses. B. Se anticipa el tratamiento combinado con cuatro fármacos antituberculosos. C. La isoniazida no se emplea en los esquemas antituberculosos si la tasa de resistencia

en la comunidad es mayor a 4 por ciento. D. Los pacientes deben tener una audiometría basal antes de iniciar el tratamiento far

macológico. E. Debido a las interacciones farmacológicas potenciales, se requiere que los pacientes

suspendan todos los fármacos que tomen para otros problemas.

8. ¿Cuál de los siguientes pares de fármacos y efecto adverso es preciso? A. Etambutol: hepatitis. B. Isoniazida: disminución de la agudeza visual y defectos en la discriminación del

color. C. Pirazinamida: hiperuricemia. D. Rifampicina: ototoxicidad. E. Estreptomicina: inducción de las enzimas hepáticas de metabolismo de fármacos.

RESPUESTAS 1. La respuesta es C. Las bacterias (en particular los neumococos) son responsables de muchos

casos de neumonías adquiridas en la comunidad. Los neumococos adquieren resistencia, no sólo a los βlactámicos, sino también a los macrólidos. Los estreptococos resistentes a fármacos son susceptibles a la levofloxacina, la esparfloxacina, la moxifloxacina, la linezolida y la vancomicina.

2. La respuesta es D. Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae y Legionella pneumo

phila son responsables de cerca de 15% de los casos de neumonía adquiridos en la comunidad. Las características diagnósticas son la tos no productiva, la ausencia de dolor torácico y los síntomas extrapulmonares. Aun en ausencia de estos síntomas, debe protegerse contra estos organismos en neumonías adquiridas en la comunidad.


3. La respuesta es B. La ciprofloxacina y la ofloxacina por lo general son efectivas en dosis orales únicas para el tratamiento de la gonorrea. La espectinomicina (intramuscular) también es efectiva en dosis única. Ninguno de estos fármacos es efectivo (en dosis única) contra los patógenos acompañantes no gonocócicos de la uretritis. Las tetraciclinas son efectivas contra los gonococos y los “atípicos”, pero no con dosis únicas.

4. La respuesta es D. Tres de los organismos listados, junto con el virus del herpes simple, son patógenos que se agregan a la uretritis gonocócica. Las especies Chlamydia, Mycoplasma y Ureaplasma responden al tratamiento con macrólidos (p. ej., azitromicina) y tetraciclinas, pero las infecciones por Trichomonas vaginalis se deben tratar con metronidazol.

5. La respuesta es A. La mayor parte de las cepas coagulasapositivas de estafilococos producen βlactamasas que inactivan a las penicilinas, incluyendo la amoxicilina y la ampicilina, al menos que se usen junto con inhibidores de la penicilinasa como el ácido clavulánico o el sulbactam. Las penicilinas resistentes a la penicilinasa (p. ej., nafcilina) son efectivas en la mayor parte de las infecciones por estafilococos, como lo son muchos otros antibióticos incluyendo las cefalosporinas y los macrólidos.

6. La respuesta es E. Ni los antibióticos βlactámicos, ni los macrólidos o las tetraciclinas son efectivos contra estafilococos resistentes a la meticilina. El fármaco de elección para infecciones por estos organismos es la vancomicina. La linezolida y las estreptograminas también son efectivas.

7. La respuesta es B. En la tuberculosis pulmonar, en la que existe una tasa de resistencia a la INH mayor a 4%, se utiliza un esquema empírico con cuatro fármacos que incluye isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol o estreptomicina. Después de dos meses, si se prueba que el cultivo es sensible a fármacos, se continúa con un esquema de dos fármacos, isoniazida y rifampicina, durante cuatro meses más (tratamiento corto).

8. La respuesta es C. El fármaco antituberculoso más relacionado con hepatitis es la isoniazida. El etambutol produce disfunción ocular dependiente de dosis y reversible. Los aminoglucósidos (p. ej., estreptomicina) causa ototoxicidad y nefrotoxicidad. La rifampicina, un inductor de las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos, participa en muchas interacciones farmacológicas.

COS ANTIMICÓTICOS, ANTIVÍRIC OS Y TI PARASI TARIOS

I. Fármacos antimicóticos A. Conceptos

1. La anfotericina B, un polieno y los azoles (fluconazol e itraconazol) son los me dicamentos principales que se emplean en las micosis sistémicas.

2. Son tóxicos para los hongos porque interactúan con o bloquean la síntesis de er gosterol, un componente esencial de las membranas de las células de los hongos.

3. La figura 81 muestra las acciones de estos y otros agentes antimicóticos. B. Anfotericina B y nistatina

1. Mecanismos de acción y resistencia: los antimicóticos de polieno se unen al er gosterol formando poros artificiales que aumentan la permeabilidad de la mem brana. Aunque la resistencia es rara, puede surgir por una disminución de los niveles de esteroles o por cambios estructurales de éstos.

2. Farmacocinética: la anfotericina B (Anf B) se administra por infusión intravenosa lenta y penetra débilmente por el sistema nervioso central (CNS). a. Predomina la eliminación renal y el fármaco tiene una vida media larga. b. La nistatina es demasiado tóxica para su uso sistémico y sólo se aplica localmente.

3. Usos clínicos: la Anf B es el fármaco de elección para el tratamiento de la aspergi losis, la candidiasis sistémica, las infecciones por criptococos, la histoplasmosis, la mucormicosis y la esporotricosis. La nistatina se usa en aplicación tópica (p. ej., en el tratamiento de la candidiasis oral o vaginal).

4. Toxicidades: a. La Anf B produce efectos relacionados con la infusión como hipotensión, esca

lofríos, fiebre y rigidez. b. Pueden usarse analgésicos, antihistamínicos y esteroides como apoyo. c. La nefrotoxicidad por Anf B limita la dosificación y produce acidosis tubular,

desequilibrio electrolítico y anemia. d. La hidratación completa y el uso de formas liposomales de Anf B reducen la

nefrotoxicidad. C. Antimicóticos azoles

1. Mecanismos de acción y resistencia: los azoles interfieren con la síntesis de la membrana celular ya que inhiben el citocromo P450 (CYP450) de los hongos que convierten el lanosterol en ergosterol. La resistencia se desarrolla por cambio en la sensibilidad de esta enzima o disminución de la acumulación intracelular.

2. Farmacocinética: los azoles tienen buena eficacia por vía oral, pero su absorción se inhibe con los antiácidos.

119

CC

FÁRMA


88

AN


Membrana citoplásmica

Bloqueado por los azoles Bloqueado por la terbinafina

Ergosterol Lanosterol Escualeno

Ácidos nucleicos

Purinas

Los polienos forman poros artificiales

Bloqueado por la flucitosina

Precursores

Microtúbulos

Roto por la griseofulvina

Figura 8-1. Sitios de acción de algunos fármacos antimicóticos. Se muestra la membrana citoplásmica de la célula de un hongo típico. Ya que el ergosterol no es un componente de las membranas de los mamíferos, los azoles tienen toxicidad selectiva significativa.

a. El fluconazol es el único azol que ingresa en forma efectiva al CSF. b. El ketoconazol, el itraconazol y el voriconazol se metabolizan en el hígado; el

fluconazol se elimina por vía renal. 3. Usos clínicos: los usos clínicos varían.

a. El ketaconazol se emplea en la candidiasis mucocutánea y la dermatofitosis. b. El fluconazol es el fármaco de elección en la candidiasis esofágica, la candidemia y las infecciones por coccidios; también funciona en la meningitis por criptococos.

c. El itraconazol tiene el espectro más amplio de todos los azoles y es el fármacode elección en la blastomicosis y la esporotricosis.

d. El voriconazol se utiliza en el tratamiento de la aspergilosis invasora. e. El clotrimazol y el miconazol son agentes antimicóticos tópicos.

4. Toxicidades: los azoles producen una gran variedad de efectos adversos. a. El malestar gastrointestinal es el efecto colateral más común. b. Los azoles (en particular el ketoconazol) crean disfunción endocrina por inhibi

ción del CYP450 que participa en la síntesis del cortisol y la testosterona. c. Los CYP450 hepáticos que metabolizan fármacos se inhiben con los azoles, en

particular el ketoconazol. d. El voriconazol se relaciona con disfunción visual y hepática; está contraindicado

durante el embarazo.

121 Capítulo 8: Fármacos antimicóticos, antivíricos y antiparasitarios

D. Flucitosina 1. Mecanismos de acción y resistencia: la flucitosina (5FC) se acumula en el hongo

por medio de una permeasa y se convierte en 5fluorouracilo (5FU) a través de la desaminasa de citosina. La resistencia se desarrolla muy rápido en los hongos que carecen de esta enzima.

2. Farmacocinética: la 5FC se activa por vía oral y penetra en la mayor parte de los tejidos, incluyendo el CNS. Se elimina por vía renal; en la insuficiencia renal se requiere reducir la dosis.

3. Usos clínicos: la 5FC se usa combinada con la Anf B en la candidemia o la me ningitis por criptococos.

4. Toxicidades: la 5FC produce supresión de la médula ósea. E. Griseofulvina

1. Mecanismos de acción y resistencia: la griseofulvina irrumpe la función microtubular de los dermatófitos e inhibe la síntesis de ácidos nucleicos; las cadenas resistentes no acumulan el fármaco.

2. Farmacocinética: la griseofulvina se activa por vía oral y se acumula en la quera tina; se elimina a través de la bilis.

3. Usos clínicos: la griseofulvina se emplea en la dermatofitosis de la piel, el pelo y las uñas.

4. Toxicidades: entre los efectos adversos que surgen están la irritación gastrointesti nal, las cefaleas, y la fototoxicidad. La griseofulvina disminuye la biodisponibilidad de la warfarina y produce un efecto tipo disulfiram con el etanol.

F. Terbinafina 1. Mecanismos de acción: la terbinafina inhibe a la epoxidasa de escualeno, cau

sando altos niveles de este último que inhiben la síntesis de ergosterol. 2. Farmacocinética: la terbinafina se activa por vía oral y se acumula en la queratina. 3. Usos clínicos: la terbinafina se usa para las dermatofitosis de la piel, el pelo y las uñas.

4. Toxicidades: los efectos adversos que produce son la irritación gastrointestinal, el exantema en la piel, las cefaleas, y la elevación en las enzimas de función hepática.

G. Caspofungina 1. Mecanismos de acción: inhibe la síntesis de β(12) glucano, un componente

esencial de la pared celular de los hongos. 2. Usos clínicos y toxicidad: se aplica por vía intravenosa en el tratamiento de la

aspergilosis invasora y la candidiasis sistémica. Entre los efectos adversos se en cuentran las reacciones leves por la infusión y la cefalea.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS ANTIMICÓTICOS • El ketoconazol y los fármacos relacionados inhiben el metabolismo de la ciclosporina, la didanosina, la

lovastatina, la fenitoína, la quinidina, el verapamil y la warfarina que están mediados por el CYP450. • La absorción oral de los azoles pueden impedirla los inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omepra-

zol), los bloqueadores H2 (ranitidina) y otros antiácidos. • La griseofulvina aumenta el metabolismo de la warfarina.

II. Fármacos antivíricos A. Conceptos

1. Los fármacos antivíricos actúan en varias etapas de la replicación vírica, pero la mayor parte inhiben la síntesis de ácidos nucleicos o la síntesis tardía de proteínas (fig. 82).



Bloqueado por Enfurvitida (específico para VIH) gammaglobulinas

(no específico) Bloqueado por la amantadina (influenza A)

Penetración

Adsorción vírica

Desencapuchamiento

Bloqueado por fomivirsen

(CMV) Síntesis temprana de proteínas Célula de

mamífero Bloqueado por

inhibidores de la neuraminidasa

(gripe) Síntesis de ácidos nucleicos Análogos de purinas

y pirimidinas; inhibidores de la

transcriptasa reversa Síntesis tardía y procesamiento

de proteínas

Empaquetamiento y

reunión

Liberación de virus Bloqueado por

metimazol (variola);

Bloqueado por rifampicina (vaccinia) inhibidores de proteasa

Figura 8-2. Sitios principales de acción de los fármacos en la replicación vírica.

2. Muchos antivíricos son antimetabolitos que asemejan compuestos naturales. 3. Algunos fármacos requieren fosforilación por las cinasas víricas o del huésped,

antes de tener acción antivírica. B. Aciclovir

1. Mecanismos de acción: el aciclovir se monofosforila por la cinasa de timidina del virus y después se vuelve a fosforilar con las cinasas del huésped para formar un nucleótido. Es un sustrato y un inhibidor de la polimerasa de DNA vírica y, cuando se incorpora al DNA, ocasiona la terminación de la cadena.

2. Mecanismos de resistencia: las cepas más resistentes de herpes tienen deficiencia de la cinasa de timidina (cepas TK ); otras poseen una sensibilidad menor de la po limerasa de DNA a la inhibición.

3. Farmacocinética: el aciclovir es activo por vía oral, pero tiene una vida media muy corta, es decir, se requiere de múltiples dosis diarias. a. Se elimina, principalmente por excreción renal. b. Existen presentaciones tópicas e intravenosas.

4. Usos clínicos: el aciclovir se emplea en el tratamiento de la infección mucocutá nea y genital por virus de herpes simple (HSV), en la profilaxis de pacientes inmuno comprometidos y en las infecciones por varicelazoster.

5. Toxicidades: son comunes el malestar gastrointestinal y la cefalea. El uso intrave noso puede provocar cristaluria, delirio, temblor y convulsiones. El aciclovir no es hematotóxico.

Capítulo 8: Fármacos antimicóticos, antivíricos y antiparasitarios 123

6. Nuevos fármacos antiHSV: el famciclovir y el valaciclovir tienen una acción más prolongada; no son efectivos contra cepas TK del HSV. El penciclovir se emplea en forma tópica.

PROFILAXIS ANTIMICROBIANA Y ANTIVÍRICA • El aciclovir es efectivo en la profilaxis de la recurrencia de infecciones genitales por herpes. • Otros esquemas profilácticos no quirúrgicos con eficacia conocida son la prevención de la endocarditis

(con amoxicilina o ampicilina), de la otitis media recurrente (con amoxicilina), de la fiebre reumática (con penicilina G) y de la tuberculosis (con isoniazida o rifampicina).

• En pacientes con SIDA, los esquemas profilácticos incluyen al trimetoprim-sulfametoxazol para la neu-monía por Pneumocystis carinii y la encefalitis por Toxoplasma y la claritromicina y rifabutina contra el Mycoplasma avium-intracellulare.

C. Ganciclovir 1. Mecanismos de acción y resistencia: algunas enzimas víricas específicas (fosfo

transferasas) inician la bioactivación del ganciclovir; su posterior fosforilación la realizan las cinasas del huésped. a. El nucleótido inhibe a la polimerasa vírica del DNA, pero no produce terminación de la cadena.

b. La resistencia se produce por disminución de la fosfotransferasa vírica o por cambios en la polimerasa del DNA.

2. Farmacocinética: el ganciclovir por lo general se administra por vía intravenosa. Pueden usarse implantes intraoculares en la retinitis por citomegalovirus (CMV). El ganciclovir se elimina por vía renal; su dosis debe disminuirse en la disfunción renal.

3. Usos clínicos: el ganciclovir se usa como profilaxis y tratamiento de infecciones por CMV.

4. Efectos tóxicos: los efectos adversos que producen son la hematotoxicidad y la neurotoxicidad (ataques si hay sobredosis).

D. Foscarnet 1. Mecanismos de acción y resistencia: el foscarnet inhibe el RNA vírico y las poli

merasas de DNA, pero no es un antimetabolito (no hay bioactivación). Las muta ciones en los genes de las polimerasas crean resistencia.

2. Farmacocinética: el foscarnet se administra por vía intravenosa y se elimina por vía renal.

3. Usos clínicos: el foscarnet se utiliza como profilaxis y tratamiento de infecciones por CMV, y es muy activo contra cepas de CMV resistentes al ganciclovir y cepas TK del HSV.

4. Efectos tóxicos: los efectos adversos son nefrotoxicidad, ulceraciones genitourina rias y neurotoxicidad (convulsiones si hay sobredosis).

E. Otros fármacos antiherpéticos 1. El cidofovir es un antimetabolito que, una vez bioactivado (no vírico), inhibe las

polimerasas del DNA del HSV, el CMV, el adenovirus y el virus del papiloma. Es demasiado nefrotóxico.

2. La vidarabina es un antimetabolito efectivo contra el HSV, el virus de la varicelazoster (VZV) y el CMV. Su uso, principalmente tópico, causa neurotoxicidad y hepatotoxicidad graves.

3. El fomivirsen es un nucleótido antisentido que se une al mRNA del CMV e in hibe la síntesis temprana de proteínas; se inyecta por vía intravítrea para la retinitispor CMV.



F. Nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa (NRTI) 1. Mecanismos de acción y resistencia: los NRTI se fosforilan por cinasas del virus y

del huésped y forman nucleótidos que inhiben la transcriptasa reversa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y ocasionan la terminación de la cadena vírica de DNA. La resistencia se debe a la mutación en distintos sitios del gen pol que codifica para la transcriptasa reversa.

2. Farmacocinética: la zidovudina (ZDV) es el prototipo del grupo que incluye a la didanosina (ddI), la zalcitabina (ddC), la lamivudina (3TC), la estavudina (d4T) y el abacavir. La mayor parte de los NRTI tienen buena biodisponibilidad por vía oral y se eliminan al metabolizarse o por vía renal, o ambas.

3. Usos clínicos: los NRTI son componentes estándar de los esquemas de trata miento para VIH (por lo general se usan dos NRTI y un inhibidor de proteasas). a. La zidovudina (con o sin otro fármaco antiVIH) se usa como profilaxis en

accidentes por pinchaduras con agujas y para reducir la transmisión vertical du rante el embarazo.

b. La lamivudina también se usa con el interferón alfa o como agente individual en la infección por virus de hepatitis B.

4. Toxicidades: los efectos tóxicos que limitan la dosificación son la supresión de la médula ósea (con la zidovudina), la pancreatitis (con la didanosina) y la neuropatía periférica (con la zalcitabina y la estavudina). El abacavir produce reacciones de hipersensibilidad graves. Los NRTI pueden crear acidosis láctica.

G. Inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósidos (NNRTI) 1. Mecanismos de acción y de resistencia: estos fármacos no requieren activación

metabólica e inhiben las polimerasas del RNA en forma directa y alostérica. a. La resistencia se desarrolla muy rápido si se usan como agentes únicos (muta

ciones en el gen de la transcriptasa reversa). b. No existe resistencia cruzada con los nucleósidos inhibidores.

2. Fármacos y toxicidades: los NNRTI incluyen a la nevirapina (que produce reaccio nes de hipersensibilidad graves), la delavirdina (ocasiona exantema en la piel y te ratogenicidad) y el efavirenz (crea neurotoxicidad, hiperlipidemia y teratogenicidad).

H. Inhibidores de proteasa (PI) 1. Mecanismos de acción y resistencia: estos fármacos inhiben la proteasa de aspar

tato, una enzima que rompe las proteínas precursoras necesarias para la producción de viriones maduros del VIH. La resistencia se presenta por mutaciones puntualesen el gen de la proteasa. La resistencia cruzada entre los PI es incompleta.

2. Usos clínicos: los PI se usan en los esquemas del tratamiento de VIH que, por lo general, incluyen dos RTI.

3. Fármacos y efectos tóxicos: los PI incluyen al indinavir (que crea hematotoxi cidad y nefrotoxicidad), al ritonavir (causa náusea, diarrea e inhibición del me tabolismo de muchos fármacos, incluyendo otros PI), el saquinavir (produceneutropenia), el nelfinavir (ocasiona diarrea e hipersensibilidad) y amprenavir (hipersensibilidad). Los inhibidores de proteasa producen alteraciones de los car bohidratos y del metabolismo de lípidos.

I. Enfurvitida 1. Mecanismos de acción y resistencia: la enfurvitida es un péptido sintético que se une a la subunidad gp41 de la cubierta proteica vírica, para bloquear la fusión del virus con las membranas celulares. No existe resistencia cruzada con otros fármacos antiVIH, pero es posible que desarrolle resistencia por mutaciones en el gen env.

Capítulo 8: Fármacos antimicóticos, antivíricos y antiparasitarios 125

Cuadro 8-1. Diversos fármacos antivíricos

Fármacos Uso clínico Mecanismos de acción Toxicidades

Amantadina Influenza A Evita la fusión vírica y el desencapuchamiento

Malestar gastrointestinal, mareo, dificultad para hablar

Oseltamivir, zanamivir

Influenzas A y B

Inhibe la neuraminidasa e impide la liberación del virus

Interferón-α Virus de la hepatitis (A, B, C), sarcoma de Kaposi, papilomatosis

Interfiere con la síntesis de RNA y DNA vírico

Neutropenia, fatiga, confusión mental, cardiomiopatía

Ribavirina Virus sincitial respiratorio, virus Hanta y Lassa, hepatitis C

Inhibe la polimerasa de RNA vírico y el encapucha- miento del extremo final del RNA vírico

Mielosupresión, teratogenicidad

2. Usos clínicos y toxicidades: la enfurvitida se administra por vía subcutánea con otros agentes antiVIH en pacientes con replicación vírica persistente, a pesar de mantener un tratamiento. Se presentan reacciones en los sitios de inyección y se reporta aumento de la incidencia de neumonías bacterianas.

J. Diversos fármacos antivíricos 1. En el cuadro 81 se mencionan diversos fármacos antivíricos. 2. En el cuadro 81 también se listan los usos clínicos, los mecanismos de acción y

los efectos tóxicos de estos fármacos.

TRATAMIENTO ANTIRRETROVÍRICO ALTAMENTE EFECTIVO (HAART)

• Los protocolos con fármacos anti-VIH combinados por lo general incluyen a dos nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa y aun inhibidores de proteasas.

• El HAART retarda el desarrollo de resistencia y revierte la disminución de células CD4, que surge por la pro- gresión de la enfermedad.

• La carga vírica de RNA disminuye (algunas veces a niveles indetectables) y se reduce la tasa de infecciones con el tratamiento combinado.

• Sin embargo, la suspensión del tratamiento en pacientes con SIDA, por lo general ocasiona una nueva urgencia de RNA vírico detectable.

III. Fármacos antiparasitarios A. Los fármacos contra el paludismo se describen en el cuadro 82. B. En el cuadro 83 se listan los fármacos específicos para infecciones por protozoarios. C. Los fármacos para los helmintos pueden usarse contra nematodos (cuadro 84) o

para trematodos y cestodos (cuadro 85). DEFICIENCIA DE GLUCOSA6FOSFATO DESHIDROGENASA

• Los pacientes con esta enzimopatía común ligada a X padecen ataques de hemólisis aguda si se exponen a químicos que les causen estrés oxidativo.




Cuadro 8-2. Fármacos antipalúdicos

Mecanismos de acción Fármaco Usos clínicos Toxicidades

Cloroquina Acumulacion de heme; resistencia por transportadores de eflujo

Profilaxis y tratamiento en regiones sensibles a la cloroquina

Malestar gastrointestinal, exantema en la piel, con dosis altas neuropatía, retinopatía, disfunción auditiva y psicosis

Atovacuona + proguanil

Inhiben el transporte de electrones en la mitocondria y el metabolismo del folato

Paludismo resistente a la cloroquina

Exantema, tos y efectos gastrointestinales; debe evitarse durante el embarazo y si hay disfunción renal grave

Mefloquina1 Químicamente relacio-nada con la cloroquina, pero se desconocen sus mecanismos

Paludismo resistente a la cloroquina

Gastrointestinal, exantema en la piel y cefalea; evitar si hay historia de ataques

Primaquina Forma compuestos redox que causan oxidación celular

Plasmodium vivax y P. ovale

Malestar gastrointestinal, prurito, cefalea, metahemoglobinemia; debe evitarse en la deficiencia de G6PD

Quinina Bloquea la replicación del DNA y la transcripción a RNA

Plasmodium falciparum resistente a la cloroquina

Cinconismo, cardiotoxicidad tipo quinidina, fiebre hemoglobinúrica; debe evitarse durante el embarazo y si hay deficiencia de G6PD

1 La mefloquina es el fármaco de elección para profilaxis en regiones resistentes a la cloroquina; la doxici-clina y la atovacuona con proguanil (Malarone) también se usan y son efectivas en el paludismo por falci-parum resistente a la mefloquina.

• Este padecimiento es más común en varones africanos, asiáticos o de descendencia mediterránea. • Los antipalúdicos, como la cloroquina, la primaquina y la quinina, deben evitarse en pacientes con defi-

ciencia de G6PD. • Otros fármacos contraindicados en pacientes con deficiencia de G6PD son la α-metildopa, el cloranfeni-

col, el dimercaprol, el enalapril, la hidralazina, la nitrofurantoína, la norfloxacina, la primaquina, la procai-namida, el probenecid, la quinidina y los antibióticos sulfonamídicos.

CORRELACIÓN CLÍNICA INFECCIONES POR HELMINTOS

• Se estima que más de un billón de personas en el mundo está infectada con nematodos intestinales y la mitad sufre de infecciones por nematodos en tejidos.


Cuadro 8-3. Fármacos para infecciones por protozoarios específicos

Fármaco(s) primario(s) Infección Comentarios

Amibiasis Metronidazol En la enfermedad intestinal no invasiva puede usarse diloxanida (o yodoquinol)

Giardiasis Metronidazol La “diarrea del viajero” puede no requerir tratamiento

Leishmaniasis Estibogluconato El metronidazol, la pentamidina y los polienos son fármacos de respaldo

Neumocistosis TMP-SMX La pentamidina en aerosol también es profiláctica, pero se requiere administración intravenosa; la atovacuona también es efectiva

Tricomoniasis Metronidazol Tratar a ambos compañeros sexuales

Toxoplasmosis Pirimetamina + sulfadiazina

La clindamicina es un fármaco de respaldo, si están contraindicadas las sulfonamidas

Tripanosomiasis Melarsoprol Nifurtimox

Formas africanas Formas americanas

• En Estados Unidos son comunes las infecciones por oxiuros; las infecciones por uncinaria y Enterobius vermicularis son endémicas en los estados sureños estadounidenses.

• Los trematodos son endémicos en el sudeste de Asia y en India. • Las infecciones por cestodos (taenia) se presentan en casi todas las regiones del mundo.

PROBLEMAS CLÍNICOS Un varón joven sin historia previa de infección por HSV presenta pústulas dolorosas en los genitales y disuria intensa con descarga mucoide característica de la uretritis herpética. Se le prescribe aciclovir.

1. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones acerca del aciclovir y su uso en este paciente es la más precisa? A. El aciclovir se debe administrar por vía endovenosa en la uretritis herpética. B. Con el aciclovir puede predecirse supresión de la médula ósea dependiente de la

dosis. C. La dosificación una vez al día de aciclovir por vía oral es efectiva para la infección

del herpes genitourinario. D. Las cepas del HSV deficientes de cinasa de timidina son resistentes al aciclovir. E. Para prevenir la cristaluria debe administrarse al paciente manitol parenteral.


Cuadro 8-4. Fármacos para las infecciones por nematodos

Fármaco Infecciones Características y comentarios

Albendazol Cofármaco de elección para los nematodos más comunes

Inhibe la unión de los microtúbulos en los parásitos

Dimetilcarbamazina Fármaco de elección para la filariasis

Las reacciones hacia las proteínas del parásito pueden ser fiebre, exantema, artralgias y disfunción ocular

Ivermectina Fármaco de elección paraEnterobius vermicularis

La activación de los receptores GABA produce parálisis y expulsión del parásito

Mebendazol Fármaco de elección para trichiuria; cofármaco de elección para uncinaria, oxiuro y áscaris

Inhibe la síntesis de microtúbulos en el parásito; debe evitarse durante el embarazo

Piperazina Fármaco de respaldo para áscaris

La activación de los receptores GABA provoca parálisis y expulsión de los parásitos

Pamoato de pirantel Cofármaco de elección para uncinaria y áscaris

La activación de los receptores nicotínicos provoca despolarización y parálisis de los parásitos

Tiabendazol Fármaco de elección para Larva migrans

Los efectos tóxicos incluyen malestar gastrointestinal, colestasis, leucopenia, efectos en el CNS y reacciones contra los parásitos que están muriendo

2. Las vacunas contra influenza están contraindicadas en pacientes con alergia al huevo. En estos casos, ¿cuál de los siguientes es posible aplicar para profilaxis contra la influenza tipos A y B? A. Amantadina. B. Foscarnet. C. Oseltamivir. D. Ribavirina. E. Valaciclovir.

Una paciente de 37 años a la que se trató por enfermedad de Hodgkin se encuentra con inmunodeficiencia celular. Presenta cefalea, confusión, náusea y vómitos. En la punción lumbar se encuentra aumento en la presión, además de pleocitosis, incremento de proteínas, hipoglucorraquia y células de hongos encapsulados. El diagnóstico preliminar es de meningitis por hongos, y en el análisis del CSF se encuentra el antígeno polisacárido de Cryptococcus neoformans.


Cuadro 8-5. Fármacos para infecciones por trematodos y cestodos

Fármaco Infecciones Características y comentarios

Bitionol Fármaco de elección para la fasciola hepática

Provoca tinnitus, cefalea, fototoxicidad malestar gastrointestinal y leucopenia

Metrifonato Bilharziasis Inhibe la acetilcolinesterasa de los parásitos

Aumenta el influjo de Ca2+, provocando contracción de los parásitos y después relajación; crea cefalea, mareo, malestar general y gastrointestinal

Prazicuantel Fármaco de elección para la mayor parte de los trematodos y co- fármaco de elección para la mayoría de Taenias

Albendazol Fármaco de elección para la cisticercosis e hidátide

Véase cuadro 8-4

Niclosamida Cofármaco de elección para la mayor parte de Taenias

Desacopla la fosforilación oxidativa; provoca cefalea, malestar gastrointestinal, exantema y fiebre

3. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones acerca de esta paciente es precisa? A. Se debe administrar anfotericina B (intratecal) en todos los casos de meningitis por

criptococos. B. El tratamiento de elección contra los hongos es la monoterapia con flucitosina en

dosis máximas toleradas. C. En pacientes con enfermedad leve (títulos de antígenos < 1:128) es efectivo el flu

conazol por vía oral durante 12 semanas. D. El ketoconazol tiene efectos sinergistas con la anfotericina B en el tratamiento de la

meningitis por Cryptococcus neoformans. E. La terbinafina es muy efectiva en la meningitis por hongos, ya que penetra rápido

el CSF.

4. Si se utiliza anfotericina B en esta paciente puede tener efectos nefrotóxicos como azoemia, hipopotasemia, hipotenuria, nefrolitiasis, necrosis tubular aguda y falla renal. ¿Con cuál de los siguientes puede reducirse la nefrotoxicidad por anfotericina B? A. Antihistamínicos. B. Hidrocortisona. C. Ibuprofeno. D. Fórmulas liposomales. E. Meperidina.


Un paciente de 30 años de edad con SIDA tiene un conteo de CD4 de 200/μl, y una carga vírica de RNA de 70 000 copias/ml. Como parte de su tratamiento antirretrovírico altamente efectivo (HAART) toma zidovudina, didanosina y ritonavir. Ha presentado algunos episodios de candidiasis oral que se han manejado con ketaconazol, y recientemente se le prescribió trimetoprimsulfametoxazol (TMPSMX) como profilaxis para la neumonía por Pneumocystis carinii. También toma dronabinol para mejorar el apetito y disminuir la náusea.

5. En términos de toxicidad por fármacos según ha sido su experiencia, ¿cuál de los siguientes pares de fármaco:efectos adversos es probable que presente el paciente? A. Didanosina: hemólisis en la deficiencia de G6PD. B. Dronabinol: mielosupresión. C. Ritonavir: inhibición de las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos. D. TMPSMX: pancreatitis. E. Zidovudina: ginecomastia.

6. Si este paciente no pudiera tolerar el TMPSMX por alergia a las sulfonamidas, ¿cuál de los siguientes fármacos le serviría como profilaxis efectiva contra la neumonía por Pneumocystis carinii? A. Ampicilina. B. Claritromicina. C. Nistatina. D. Pentamidina. E. Rifabutina.

7. ¿Cuál de los siguientes es el fármaco óptimo para el tratamiento de la amibiasis hepática? A. Furoato de diloxanida. B. Metronidazol. C. Metronidazol más un amebicida luminar. D. Pamoato de pirantel. E. Tetraciclina.

Se le aconseja a una persona tomar 100 mg diarios de doxiciclina mientras visita un país extranjero.

8. ¿Contra cuál de los siguientes confiere profilaxis este tratamiento? A. Ascariasis. B. Paludismo. C. Infecciones por Taenias. D. Enfermedades de transmisión sexual. E. Tripanosomiasis (enfermedad del sueño).


RESPUESTAS

1. La respuesta es D. El aciclovir por vía oral es efectivo para infecciones genitourinarias por herpes, pero debe tomarse cinco veces al día. El aciclovir no es hematotóxico y la cristaluria es poco frecuente, en particular con la administración oral, si el paciente está bien hidratado. Las cepas de HSV resistentes al aciclovir por lo general carecen de cinasa de la timidina, una enzima vírica que cataliza la fosforilación inicial del fármaco.

2. La respuesta es C. El oseltamivir, un inhibidor de la neuraminidasa, por vía oral (una vez al día) es efectivo en la prevención de la influenza tipos A y B. El zanamivir, otro inhibidor de la neuraminidasa, también es efectivo. La amantadina se utiliza para la profilaxis y el tratamiento de la influenza A, pero no es efectiva contra la influenza B. El foscarnet y el valaciclovir se utilizan en infecciones por herpes. El uso clínico de la ribavirina incluye el manejo de infecciones por el virus sincitial respiratorio (VSR) y su uso adjunto con el interferón alfa en la hepatitis C.

3. La respuesta es C. El fluconazol oral se usa en la profilaxis y supresión de la meningitis por criptococo y también es efectivo para el tratamiento a corto plazo de casos leves. La administración intratecal de anfotericina B no es obligatoria en la meningitis por criptococos. La flucitosina tiene efectos sinérgicos con la anfotericina B, pero no se emplea como monoterapia, pues se crea muy rápido resistencia al fármaco. El ketoconazol no tiene efecto contra Cryptococcus neoformans. La actividad antifúngica de la terbinafina se limita a los dermatófitos.

4. La respuesta es D. Tanto los antihistamínicos, como los glucocorticoides, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y la meperidina, se usan con frecuencia para disminuir los efectos tóxicos relacionados con la infusión de anfotericina B. Éstos incluyen cefalea, escalofríos, fiebre, temblor, hipotensión, náusea y vómito. Ninguno de estos fármacos protege de la nefrotoxicidad, lo que limita la dosis, pero la incidencia y gravedad de la misma se reduce con el uso de fórmulas liposómicas de la anfotericina B.

5. La respuesta es C. El ritonavir causa muchas interacciones farmacológicas por sus efectos inhibidores en las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos. En pacientes con SIDA, las sulfonamidas pueden causar hemólisis si hay deficiencia de G6PD. La hematotoxicidad de la zidovudina puede hacer que se requiera transfusión sanguínea. La ginecomastia es un efecto adverso del ketoconazol por su inhibición de la síntesis de hormonas gonadales. El fármaco antiVIH que con más probabilidad causa pancreatitis es la didanosina.

6. La respuesta es D. La pentamidina o la primaquina con clindamicina son efectivos en la profilaxis y en el tratamiento de infecciones por Pneumocystis carinii.

7. La respuesta es C. El metronidazol es el fármaco de elección para el tratamiento de la amibiasis y otras infecciones extraintestinales por Entamoeba histolytica. Se usa junto con un amebicida luminar como el diloxanido. El pamoato de pirantel se usa para las uncinarias y las ascariasis.

8. La respuesta es B. Aunque la mefloquina (semanal) se emplea con frecuencia en la profilaxis del paludismo en regiones en las que es endémica la resistencia a cloroquina, la doxiciclina (diaria) también es efectiva. Las tetraciclinas no son confiables como profilácticos contra las enfermedades de transmisión sexual y no protegen contra infecciones por lombrices o contra la enfermedad del sueño.

132


S ANTINEOPLÁSIC OS E

C OL OGÍA

I. Quimioterapia para el cáncer A. Conceptos

1. Cinética del ciclo celular: los fármacos específicos para el ciclo celular (CCS) ac túan en las células tumorales durante la mitosis y, por lo general, son específicos de cada fase (fig. 91). La mayoría de los fármacos contra el cáncer no son específicos para el ciclo celular (CCNS) y matan a células tumorales durante las fases de re poso y la cíclica.

2. Log asesina: los fármacos antitumorales destruyen una proporción fija de la po blación de células cancerígenas, pero no un número constante de células. Una dosis 3log asesina de un fármaco, reduce el número de células cancerosas en tres órdenes de magnitud.

3. Resistencia: los mecanismos que se conocen de la resistencia de las células tumo rales a los fármacos anticancerígenos se muestran en el cuadro 91.

4. Toxicidades: los efectos tóxicos específicos de cada fármaco se muestran en el cua dro 92.

TOXICIDAD DE LOS FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS

• Las células normales con fracción de crecimiento alta (médula ósea, mucosa gastrointestinal, ovarios y folículos pilosos) son demasiado susceptibles a los efectos citotóxicos de los fármacos antineoplásicos.

• La supresión de la médula ósea sucede con frecuencia con los agentes alquilantes y con los antimetabolitos; la toxicidad limita mucho la dosificación.

• La dosificación del fármaco por lo general se gradúa para evitar neutropenia o trombocitopenia excesivas (< 500 granulocitos/dl o < 20 000 plaquetas/dl, respectivamente).

• El empleo de factores estimulantes de colonias disminuye la tasa de infecciones y la necesidad de antibióticos.

B. Agentes alquilantes 1. Mecanismos de acción: los agentes alquilantes son fármacos CCNS.

a. Interactúan en forma covalente con las bases de DNA, en particular en la posi ción N7 de la guanina.

b. Las funciones del ácido nucleico se interrumpen por unión cruzada, parea miento anormal de sus bases y rotura de la cadena de DNA.

2. El cisplatino y el carboplatino forman radicales libres citotóxicos; se emplean en el tratamiento de cáncer de vejiga, pulmón, ovario y testículos.

3. La ciclofosfamida se activa por el citocromo P450 (CYP450) en el hígado, pero forma acroleína tóxica para la vejiga; se utiliza en el tratamiento del cáncer de mama y de ovario, y en el linfoma no Hodgkin.


132

CC

FÁRMA C O

99

INMU

NO FARMA

133 Capítulo 9: Fármacos antineoplásicos e inmunofarmacología

Alcaloides de la vinca y taxoles

Bleomicina Diferenciación

G2

Síntesis de los componentes

necesarios para la mitosis

G1

Síntesis de los componentes necesarios para la

síntesis de DNA

G 0

Reposo

Podofilotoxinas

S

Síntesis de DNA

Antimetabolitos

Figura 9-1. Fases del ciclo celular y fármacos antineoplásicos. Se muestran las fases del ciclo en que las células tumorales son susceptibles a un fármaco específico para el ciclo celular individual (CCS). Los fármacos no específicos para el ciclo celular (CCNS) actúan en las células tumorales durante su ciclo en la fase de reposo (G0).

Cuadro 9-1. Resistencia a los fármacos antineoplásicos

Mecanismos de resistencia Fármacos antineoplásicos afectados

Aumento en la reparación del DNA Agentes alquilantes

Formación de agentes que atrapan Agentes alquilantes

Cambios en las enzimas o en receptores blanco

Etopósido, hormonas gonadales, metotrexato, vincristina, vinblastina

Disminución de la activación de profármacos

6-Mercaptopurina, 5-fluorouracilo

Formación de enzimas desactivadas de los fármacos

Antimetabolitos de las purinas y las pirimidinas

Disminución de la acumulación del fármaco por aumento en los transpor-tadores de P-glucoproteína

Agentes alquilantes, dactinomicina, metotrexato


Cuadro 9-2. Efectos tóxicos de los fármacos antineoplásicos

Fármaco Toxicidades específicas

Bleomicina1 Fibrosis pulmonar, fiebre, endurecimiento de la piel y ámpulas, anafilaxis

Cisplatino1 Nefrotoxicidad, neuropatías acústica y periférica

Ciclofosfamida Cistitis hemorrágica, el mesna es protector (atrapa a la acroleína); la ifosfamida es similar a la ciclofosfamida

Doxorrubicina y daunorrubicina

Cardiomiopatía (p. ej., insuficiencia cardiaca tardía), el dexrazoxano es protector (disminuye la formación de radicales libres); las formas liposomales son menos tóxicas

Metotrexato(MTX)

Mielosupresión (utilice “rescates” de leucovorín) y mucositis; cristaluria; la toxicidad aumenta con fármacos que desplazan al MTX de las proteínas plasmáticas (p. ej., salicilatos, sulfonamidas)

Vincristina1 Neuropatía periférica (autonómica, motora y sensorial); la vinblastina es menos neu- rotóxica; el paclitaxel también causa neuropatía sensorial

1 Fármacos que respetan la médula ósea.

4. Las nitrosoureas (carmustina y lomustina) son demasiado liposolubles y pene tran en el CNS; se utilizan juntas en los tumores cerebrales.

5. La procarbazina forma radicales libres; se emplea en el tratamiento del linfoma de Hodgkin, pero puede causar leucemia.

C. Antimetabolitos 1. Mecanismos de acción: los antimetabolitos son fármacos CCS.

a. Su estructura es parecida a la que presentan los compuestos endógenos. b. Sus efectos antineoplásicos e inmunosupresores se deben a la interferencia con

la función metabólica del ácido fólico, las purinas y las pirimidinas. 2. El metotrexato (MTX) es un análogo del ácido fólico que inhibe a la dihidrofola

torreductasa y a otras enzimas del metabolismo del ácido fólico. a. Se usa (por vía oral e intravenosa) en las leucemias agudas, el cáncer de mama y

los linfomas no Hodgkin y de células T. b. El ácido folínico (leucovorín) se emplea para revertir los efectos tóxicos del

MTX; se requiere hidratación completa para evitar la cristaluria. 3. La mercaptopurina (6MP) inhibe el metabolismo de las purinas después de su

activación por la hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT). a. Las células con resistencia pueden no tener HGPRT. b. La 6MP se utiliza principalmente en esquemas para la leucemia aguda.

4. La citarabina (AraC) se activa con las cinasas de las células tumorales y forma un nucleótido que inhibe el metabolismo de las pirimidinas. a. Las células resistentes es posible que carezcan de tales cinasas. b. La AraC se utiliza principalmente en esquemas para el tratamiento de las leu

cemias agudas. 5. El fluorouracilo (5FU) se activa formando un metabolito que inhibe al timidi

lato sintetasa y provoca muerte de las células tumorales por “falta de timina”. a. Si cambia esta enzima, puede crearse resistencia.

Capítulo 9: Fármacos antineoplásicos e inmunofarmacología 135

b. El 5FU se utiliza de manera amplia, principalmente en el tratamiento de tu mores sólidos.

MULTIRRESISTENCIA A FÁRMACOS

• El desarrollo de resistencia a múltiples fármacos antineoplásicos puede deberse al aumento de la expre-sión del gen MDRI que codifica para glucoproteínas de superficie (P-glucoproteínas), participante en el eflujo de fármacos.

• Estos transportadores de fármacos (no limitados a las células cancerígenas) emplean ATP para expulsar de la célula a las moléculas del fármaco, opuestas a un gradiente de concentración.

• El verapamil (un agonista de los canales de calcio) inhibe estos transportadores.

D. Alcaloides vegetales (fármacos CCS) 1. El etopósido y el tenipósido actúan al final de la fase S y al principio de la fase G2

inhibiendo las topoisomerasas. a. Se utilizan en el tratamiento de cáncer pulmonar (de células pequeñas), de prós

tata y testicular. b. Estos agentes ocasionan mielosupresión.

2. El paclitaxel y el docetaxel actúan en la fase M, bloqueando el desacoplamiento del huso mitótico. a. Se emplean en cánceres de ovario y mama en etapas avanzadas. b. Ocasionan mielosupresión significativa aunque se distinguen por provocar neu

ropatía periférica. 3. La vinblastina y la vincristina actúan en la fase M bloqueando el acoplamiento

del huso mitótico. a. Se utilizan ampliamente en esquemas combinados para las leucemias agudas, el

linfoma de Hodgkin y otros linfomas, el sarcoma de Kaposi, el neuroblastoma y el cáncer testicular.

b. La vincristina es neurotóxica. c. La vinblastina suprime la médula ósea.

E. Antibióticos 1. La bleomicina es una mezcla glucopéptida (CCS) que altera las funciones de los

ácidos nucleicos por la formación de radicales libres. a. Se utiliza en esquemas de tratamiento para el linfoma de Hodgkin y otros linfo

mas, y en los cánceres de células escamosas y testiculares. b. Se distinguen por producir toxicidad pulmonar, engrosamiento de la piel y reac

ciones de hipersensibilidad. 2. La doxorrubicina y la daunorrubicina son antraciclinas (CCNS) que se intercalan

con el DNA, inhiben a las topoisomerasas y forman radicales libres. a. La doxorrubicina se utiliza mucho en los cánceres de mama, endometrial, pul

monar y ovárico, y en el linfoma de Hodgkin. b. La daunorrubicina se utiliza en las leucemias. c. Causa marcada mielosupresión y la cardiotoxicidad limita la dosificación.

3. Otros antibióticos incluyen a la dactinomicina y a la mitomicina. a. La dactinomicina (CCNS) inhibe la síntesis de RNA dependiente de DNA y se

utiliza en el tratamiento del melanoma y el tumor de Wilms. b. La mitomicina se biotransforma a un agente alquilante que se emplea en tumo

res hipóxicos. c. Ambos agentes ocasionan mielosupresión.



EL ESQUEMA ABVD EN LA ENFERMEDAD DE HODGKIN • En el tratamiento del cáncer es frecuente que la quimioterapia consista en la combinación de fármacos, ya

que aumenta la actividad antitumoral y previene el desarrollo de resistencia. • El esquema ABVD incluye doxorrubicina (adriamicina), bleomicina, vinblastina y dacarbazina (un

agente alquilante). • Este esquema, junto con ciclos de radioterapia ganglionar total, logra hasta 80% de remisión en los esta-

dios III y IV de la enfermedad de Hodgkin. • Entre los efectos tóxicos, que pueden ser graves, se encuentra la alopecia, el malestar gastrointestinal, la

neutropenia, la trombocitopenia y probablemente la esterilidad. • Además, es posible que en los pacientes con el esquema ABVD surja toxicidad pulmonar por la bleomicina

y cardiomiopatía tardía por la doxorrubicina.

F. Hormonas 1. Los glucocorticoides incluyen a la prednisona, que se utiliza en esquemas combi

nados para el tratamiento del linfoma de Hodgkin y las leucemias. 2. Las hormonas gonadales se aplican en tratamientos paliativos (muy raros) con

andrógenos en cánceres dependientes de estrógenos en mujeres, y con estrógenos en el cáncer de próstata.

3. Los antagonistas de las hormonas gonadales incluyen bloqueadores de los receptores de estrógenos (tamoxifeno y toremifeno) y bloqueadores de receptores de andrógenos (flutamida). Se utilizan en tumores que responden a las hormonas gonadales.

4. Los análogos de la hormona liberadora de gonadotropina comprenden a la leu prolida y la naferelina, disminuyen los niveles de hormona foliculoestimulante (FSH) y de hormona luteinizante (LH), si se emplean dosis constantes.

5. Los inhibidores de la aromatasa como el anastrozol, inhiben la formación de estrógenos a partir de la androstenediona y se emplean en cáncer de mama avanzado.

G. Agentes antineoplásicos diversos 1. La asparaginasa merma a la asparagina sérica y se utiliza en las leucemias de célulasT autotróficas y en linfomas. Causa sangrado, reacciones de hipersensibilidad y pancreatitis.

2. Los interferones incluyen al interferónα, que se usa en etapas tempranas de la leu cemia mieloide crónica, en los cánceres de células pilosas y en los linfomas de células T. Los interferones ocasionan mielosupresión y neurotoxicidad.

3. Anticuerpos monoclonales. a. El gemtuzumab interactúa con el antígeno CD33 y se utiliza en leucemias

mieloides CD33 . Su toxicidad principal es la mielosupresión grave. b. El rituximab interactúa con una proteína de superficie de las células del lin

foma no Hodgkin. Entre los efectos tóxicos se encuentra la mielosupresión y las reacciones de hipersensibilidad.

c. El trastuzumab se utiliza en tumores de mama que sobreexpresan la proteínaHER2. Entre los efectos tóxicos que crea se encuentra la disfunción cardiaca.

d. El alemtuzumab se dirige contra el antígeno CD52 y se emplea en el trata miento de la leucemia linfocítica crónica (CLL) de las células B.

4. El imatinib es una proteína diseñada para inhibir a la tirosina cinasa anormal que se produce por la alteración en el cromosoma Philadelphia de la leucemia mieloidecrónica (CML). Entre los efectos tóxicos que surgen por el empleo de este fármaco están la diarrea, las mialgias y la retención de líquidos.



Reconocimiento del antígeno

Células B y T SITIO DE ACCIÓN

1

AGENTE 1

2 Proliferación Globulina inmunitaria Rho(D)

Globulina antilinfocítica y anticuerpos celulares monoclonales anti-T

Glucocorticoides (p. ej., prednisona)

Antibióticos (ciclosporina, sirolimo, tacrolimo)

Agentes citotóxicos (azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato) Inhibidores enzimáticos (micofenolato de mofetilo, leflunomida) Agentes anti-TNF-α (etanercept, infliximab, talidomida)

1 2 3

Diferenciación, síntesis

2 6 3

2 3 Células T o anticuerpo

2

4 Interacción 5 Complemento

2 Antígeno

Daño tisular

6 2

Figura 9-2. Sitios de acción de los agentes inmunosupresores.

II. Inmunofarmacología A. Conceptos

1. La mayor parte de los fármacos inmunosupresores interfiere con la proliferación de células linfoides B (mediadoras de la inmunidad celular y la formación de anti cuerpos) y T (mediadoras de la inmunidad celular) (fig. 92).

2. Los anticuerpos también inhiben el reconocimiento de antígenos y, al igual que algunos antibióticos (p. ej., la ciclosporina) tienen efectos inhibidores en la diferenciación de las células linfoides.

3. Los glucocorticoides inhiben la proliferación de los linfocitos, pero también prote gen contra los eventos bioquímicos que ocasionan daño tisular.

B. Ciclosporina y fármacos inmunosupresores relacionados 1. Mecanismos de acción: la ciclosporina se une a la ciclofilina, formando un com

plejo que inhibe a la calcineurina, una fosfatasa citoplasmática que activa a factores de transcripción de las células T y ocasiona disminución en las citocinas como la interleucina 2 y el interferón α. El tacrolimo tiene una acción similar, pero se une a una proteína unidora de FK (FKBP) para inhibir a la calcineurina. El sirolimo también se une a la FKBP, pero inhibe a mTor (una cinasa de proteínas) y oca siona disminución en la síntesis de interleucinas y γglobulinas.

2. Usos clínicos: la ciclosporina, el prototipo, es el principal fármaco inmunosupre sor empleado en los trasplantes de órganos y tejidos; el tacrolimo y el sirolimoparecen tener eficacia equivalente en la mayor parte de las situaciones.

3. Toxicidades: la ciclosporina y el tacrolimo causan nefrotoxicidad, neuropatía peri férica e hipertensión; el sirolimo produce hiperlipidemia y hematotoxicidad.


C. Otros fármacos inmunosupresores 1. Los glucocorticoides inhiben la formación de prostaglandinas y leucotrienos, y dismi

nuyen el factor activador de plaquetas y a las interleucinas (p. ej., la interleucina2). a. Las dosis farmacológicas se utilizan para producir efectos inmunosupresores y antiinflamatorios.

b. Los glucocorticoides se aplican en una amplia variedad de enfermedades auto inmunitarias y como complementos en los trasplantes.

2. El micofenolato de mofetilo suprime la proliferación de linfocitos B y T por in hibición de la deshidrogenasa de monofosfato de inosina, evitando la formación de purinas. a. Se utiliza como fármaco principal en los trasplantes. b. Disminuye los requerimientos de ciclosporina (y la nefrotoxicidad) si se emplea

junto con otro fármaco. 3. La azatioprina forma mercaptopurina que, después de bioactivarse, inhibe la sín

tesis de purinas. a. Se usa principalmente en enfermedades autoinmunitarias. b. Su toxicidad produce mielosupresión.

4. El etanercept es una forma recombinante del receptor para el factor de necrosistumoral (TNF) que se une al TNF, evitando su acción. a. Se utiliza en la artritis reumatoide. b. Entre los efectos tóxicos que produce se encuentran reacciones de hipersensibi

lidad e infecciones. 5. La leflunomida disminuye la síntesis de ribonucleótidos en los linfocitos, ya que

inhibe a la deshidrogenasa de ácido dihidroorótico. a. Se emplea en la artritis reumatoide. b. Entre los efectos tóxicos que crea se encuentran la alopecia, el exantema y la

hepatotoxicidad. 6. La talidomida suprime la actividad del TNF.

a. Se utiliza en el lupus eritematoso generalizado y para el tratamiento de úlceras aftosas y el síndrome de desgaste en pacientes con SIDA.

b. La talidomida es muy teratogénica. RINITIS ALÉRGICA • Los fármacos que se emplean en esta condición, mediada por inmunoglobulina E (IgE), pueden inhibir la

liberación del mediador en los mastocitos, interferir con las acciones del mediador en las células blanco o proteger los tejidos blanco de las respuestas inflamatorias y vasculares.

• Entre los fármacos que se utilizan con más frecuencia se encuentran los antihistamínicos, los simpatomi-méticos (descongestionantes y broncodilatadores) y los glucocorticoides.

• Los estabilizadores de los mastocitos y los bloqueadores inhalables de receptores muscarínicos, también tienen un papel en el tratamiento de algunos pacientes.

• La inmunoterapia (inyección de alergénicos por largo tiempo) es efectiva en pacientes que responden poco a los medicamentos y no pueden evitar estar en contacto con los alergenos.

D. Anticuerpos 1. La globulina antilinfocítica (ALG) es un anticuerpo equino que bloquea la in

munidad celular y se emplea para suprimir el rechazo en el trasplante de órganos. Como reacciones farmacológicas produce enfermedad del suero y vasculitis.

2. La globulina inmunitaria Rh0(D) (Rh0GAM) contiene anticuerpos contra los antígenos Rh0(D) de los eritrocitos y se aplica en mujeres embarazadas Rh0(D)


Capítulo 9: Fármacos antineoplásicos e inmunofarmacología 139

Cuadro 9-3. Citocinas recombinantes y sus usos clínicos

Agente Usos clínicos

Aldesleucina (interleucina-2) Carcinoma de células renales, melanoma metastásico

Eritropoyetina Anemias (especialmente en la insuficiencia renal)

Filgrastim (factor estimulante de colonias de granulocitos)

Recuperación de la médula ósea

Interferón-α Hepatitis B y C, sarcoma de Kaposi, leucemias, melanoma maligno

Interferón-β Esclerosis múltiple

Interferón-γ Enfermedades granulomatosas crónicas

Oprelvekin (interleucina-11) Trombocitopenia

Sargramostim (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos)

Recuperación de la médula ósea

Trombopoyetina Trombocitopenia

negativas al nacimiento de su hijo Rh0(D) positivo para prevenir la enfermedad hemolítica del recién nacido en los siguientes embarazos.

3. Se utilizan diversos anticuerpos monoclonales (MAbs) en las quimioterapias para el cáncer. a. El abciximab, un MAbs que se une al receptor de la glucoproteína IIIb/IIa, se

emplea como agente antiplaquetario. b. El daclizumab es un bloqueador de los receptores de interleucina 2 y se usa

como complemento durante el trasplante renal. El basiliximab es similar. c. En la enfermedad de Crohn y en la artritis reumatoide, el infliximab neutraliza el factor de necrosis tumoral.

d. El palivizumab interactúa con un componente proteico del virus sincitial respiratorio (RSV) que se utiliza en forma profiláctica y en el tratamiento de la infección.

E. Inmunomoduladores 1. Muchas citocinas y linfocinas modulan las respuestas inmunitarias y/o las inflama

torias, incluyendo a los interferones, las interleucinas y los factores estimulantes de colonias.

2 . A través de la tecnología de recombinación de DNA, se han logrado producir al gunos de estos compuestos naturales para emplearlos como agentes farmacológicos (cuadro 93).

F. Alergias a fármacos 1. Las reacciones alérgicas a los fármacos pueden clasificarse en los tipos I a IV. 2. Se resumen en el cuadro 94.


Cuadro 9-4. Reacciones alérgicas a los fármacos

Tipo Reacción y fármacos causantes

Tipo I (inmediata); Iiberación mediada por lgE de mediadores inflamatorios

Anafilaxis, angioedema, urticaria; ocasionados por varios fármacos, especialmente penicilinas y sulfonamidas

Tipo II (autoinmunitaria); lisis celular dependiente de lgG o IgM de complemento

Agranulocitosis (por clozapina), lupus inducido por fármacos (por procainamida), anemia hemolítica (por metildopa), púrpura trombocitopénica (por quinidina)

Tipo III; multisistémica, anticuerpos IgG o IgM fijadores de complemento

Enfermedad del suero y vasculitis (por penicilinas, sulfonamidas, fenitoína, yodo); síndrome de Stevens-Johnson (por sulfonamidas y lamotrigina)

Tipo IV; reacciones en la piel mediadas por células

Dermatitis de contacto (por neomicina)

PROBLEMAS CLÍNICOS Después de una operación quirúrgica por cáncer mamario, una mujer de 46 años recibe un ciclo de quimioterapia con un esquema que incluye ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo y tamoxifeno.

1. ¿Cuál de los siguientes compuestos protege a esta paciente de la cistitis hemorrágica, un efecto tóxico frecuente que surge con la ciclofosfamida? A. Aldesleucina. B. Dexrazoxano. C. Ácido folínico. D. Mesna. E. Vitamina B6.

2. Si las células tumorales responsables del cáncer mamario en esta paciente tienen una variedad resistente a fármacos de la sintetasa de timidilato, ¿cuál(es) componente(s) del esquema propuesto es poco probable que tenga(n) actividad anticancerosa? A. Ciclofosfamida. B. Fluorouracilo. C. Metotrexato. D. Tamoxifeno. E. Todos los anteriores.


3. ¿Cuál de los siguientes fármacos para el cáncer es específico del ciclo celular (CCS) y causa reacciones de hipersensibilidad, cambios en la piel y fibrosis pulmonar? A. Bleomicina. B. Busulfán. C. Cisplatino. D. Metotrexato. E. Vincristina.

Un varón de 35 años que recibe tratamiento de quimioterapia para cáncer testicular, tiene debilidad muscular que se manifiesta por dificultad para pararse si se encuentra sentado. También presenta estreñimiento.

4. Si este problema se debe a algún fármaco, ¿cuál de los siguientes fármacos para el cáncer es el responsable más probable? A. Bleomicina. B. Flutamida. C. Leuprolida. D. Paclitaxel. E. Vincristina.

Un paciente con artritis reumatoide presenta tuberculosis poco después de que empieza el tra tamiento con un nuevo fármaco que actúa interfiriendo con el factor de necrosis tumoral.

5. ¿Con cuál de los siguientes se estará tratando el paciente? A. Aldesleucina. B. Infliximab. C. Leflunomida. D. Micofenolato de mofetilo. E. Trastuzumab.

Antes del trasplante de médula ósea se trata a un paciente con globulina antilinfocítica (ALG). Presenta erupciones eritematosas en la piel, fiebre, linfadenopatías y artralgias, que parecen ser reacciones secundarias al fármaco.

6. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es la más precisa con respecto al caso? A. Los corticoesteroides intensifican estos síntomas. B. Debe administrarse epinefrina inmediatamente. C. La globulina antilinfocítica causa frecuentes reacciones autoinmunitarias tipo II. D. El paciente presenta enfermedad del suero. E. Ésta es una alergia tipo IV al fármaco.

7. ¿Cuál de los siguientes agentes es efectivo para prevenir el rechazo en el trasplante de órga nos y es mucho menos tóxico que los antibióticos inmunosupresores o los glucocorticoides? A. Azatioprina. B. Ciclofosfamida.


C. Micofenolato de mofetilo.D. Rituximab. E. Tacrolimo.

El lupus inducido por fármacos difiere del lupus eritematoso generalizado (SLE) porque no tiene tendencia por algún género, por su poca frecuencia de síntomas renales y neurológicos graves, y por la reversibilidad de los síntomas si se suspende el fármaco.

8. ¿El uso de cuál de los siguientes, se ha relacionado con el lupus inducido por fármacos? A. Hidralazina. B. Metildopa. C. Procainamida. D. Quinidina. E. Todos los anteriores.

RESPUESTAS 1. La respuesta es D. El mesna (mercaptoetanesulfonato) forma un complejo con la acroleína, el metabolito de la ciclofosfamida que produce toxicidad en la vejiga urinaria. La aldesleucina es una forma recombinante de interleucina2; el dexrazoxano bloquea la formación de radicales libres responsables de la cardiotoxicidad de la doxorrubicina; el ácido folínico se utiliza para revertir la toxicidad del metotrexato; la vitamina B6 protege de la neurotoxicidad periférica por isoniazida.

2. La respuesta es B. El fluorouracilo (5FU) se biotransforma en monofosfato de 5fluorodesoxiuridina (5FdUMP) que inhibe a la sintasa de timidilato y causa la muerte celular por falta de timina. Un mecanismo de resistencia al 5FU es el cambio del gen que codifica para la sintasa de timidilato, lo cual ocasiona aumento en la síntesis de la enzima o disminución en su sensibilidad a la inhibición por el 5FdUMP.

3. La respuesta es A. La disfunción pulmonar se presenta con muy pocos fármacos antineoplásicos. La bleomicina es frecuente que se relacione con la fibrosis pulmonar. También el busulfán ocasiona dermatotoxicidad y disfunción pulmonar. Sin embargo, el busulfán no es específico para ciclo celular (CCNS) y, comparado con la bleomicina, se usa sólo en forma ocasional. Ninguno de los otros fármacos listados, que son específicos del ciclo celular (CCS), causa disfunción pulmonar.

4. La respuesta es E. Los alcaloides de la vinca son componentes bien aceptados en los esquemas de quimioterapias curativas para el cáncer testicular. La vincristina ocasiona neuropatía autónoma y motora con estreñimiento y debilidad muscular. El cisplatino (no listado) también es un componente de los esquemas que se utilizan en el cáncer testicular y provoca neuropatía sensorial, e incluso sordera. El paclitaxel produce principalmente neuropatía sensorial y se usa en el tratamiento de los cánceres de mama y de ovario avanzados.

5. La respuesta es B. El infliximab y el etanercept (no listados) interfieren con la actividad del factor de necrosis tumoral (TNF). Su uso en la artritis reumatoide (RA) se relaciona


con aumento de las tasas de infecciones. La leflunomida también se utiliza en la RA, pero inhibe la síntesis de ribonucleótidos y no tiene efecto alguno sobre el TNF.

6. La respuesta es D. Los síntomas son de la enfermedad del suero, una reacción tipo III a fármacos que se relaciona con la exposición a muchos medicamentos, incluyendo anticuerpos extraños como la globulina antilinfocítica (ALG). Los síntomas disminuyen lentamente si se quita el agente extraño y, por lo general, mejoran con corticosteroides. La epinefrina se emplea en reacciones alérgicas tipo I (p. ej., en anafilaxis). El uso de ALG, en la clínica, no se vincula con reacciones tipo II ni IV.

7. La respuesta es C. El micofenolato de mofetilo es un inmunosupresor efectivo en el tras

plante de órganos y sólo tiene algunos efectos secundarios, como malestar gastrointestinal. Aunque también se utilizan los antimetabolitos (p. ej., azatioprina) y los fármacos citotóxicos (ciclofosfamida) para evitar el rechazo, éstos producen hematotoxicidad grave. Los efectos tóxicos del tacrolimo, al igual que los de la ciclosporina, son la disfunción renal y la neuropatía periférica.

8. La respuesta es E. El lupus inducido por fármacos (una reacción tipo II) también difiere del SLE porque no existe hipocomplementemia ni anticuerpos contra el DNA nativo.

144

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T O XIC OL OGÍA

I. Introducción A. Conceptos

1. La toxicología es la rama de la farmacología que estudia los efectos adversos de los químicos en los sistemas biológicos.

2. La toxicología clínica se ocupa de los efectos adversos de los agentes farmacológi cos y de las pruebas de toxicidad para fármacos nuevos.

3. La toxicología también se ocupa de la identificación y el manejo de riesgos am bientales y ocupacionales por químicos, como los contaminantes aéreos, los químicos utilizados en la agricultura, los productos de desecho de la industria quí mica y los metales pesados.

B. Pruebas de toxicidad de medicamentos nuevos 1. La Administración de Alimentos y Fármacos, de Estados Unidos (FDA) exige que los medicamentos nuevos que se quieren utilizar en forma sistémica crónica en humanos pasen por estudios de toxicidad aguda y crónica en animales (estudiospreclínicos en animales).

2. La prueba de toxicidad (en dos especies animales) por lo general incluye la valo ración de los efectos farmacológicos en la sangre y en las funciones cardiovascular, hepática, pulmonar y renal.

3. Se requieren exámenes macroscópicos e histopatológicos de los tejidos, y pruebas de los efectos sobre las funciones reproductivas y su potencial carcinogénico.

II. Químicos ambientales A. Contaminantes aéreos

1. Los contaminantes aéreos industriales como el monóxido de carbono (50%), los óxidos de nitrógeno y sulfuro (25%), los hidrocarburos (13%) y las partículas (12%) son factores que contribuyen a las enfermedades cardiopulmonares.

2. El monóxido de carbono (CO) es un gas inodoro y sin color que compite con el oxígeno en su unión a la hemoglobina, causando hipoxia tisular. a. Los síntomas por exposición varían desde cefalea y malestar hasta confusión

mental, taquicardia, síncope, acidosis, coma y ataques. b. La mayor parte de los envenenamientos por CO los provocan los gases que se

expulsan por los escapes de los automóviles y los calentadores ambientales. c. El manejo incluye el retiro de la fuente y el uso de oxígeno puro; en la intoxica

ción grave puede emplearse oxígeno hiperbárico. 3. El dióxido de sulfuro (de la combustión de combustible fósil) es un irritante con

juntival y bronquial; el dióxido de nitrógeno (formado a partir de incendios y del

144

CCC

Capítulo 10: Toxicología 145

humo que escapa de los silos de las granjas) forma una membrana mucosa irritante que puede producir edema pulmonar.

4. Los hidrocarburos se utilizan con frecuencia como solventes industriales (p. ej., el benceno, el tetracloruro de carbono, el tetracloroetileno y el tolueno). a. La exposición a ellos por corto tiempo provoca depresión del sistema nervioso

central (CNS). b. La exposición por tiempo prolongado ocasiona hematotoxicidad (p. ej., por el

benceno), nefrotoxicidad y hepatotoxicidad. c. Los hidrocarburos clorinados también son contaminantes ambientales (p. ej., el DDT).

CIANURO EN EL HUMO

• El cianuro ocasiona morbimortalidad relacionada con la inhalación de humo de incendios en lugares cerrados. • Muchos compuestos producen gas de cianuro cuando combustionan, tal es el caso de los plásticos caseros

y el poliuretano. • Si se sospecha de intoxicación por cianuro, debe protegerse la vía aérea con oxígeno al 100% e iniciar de

inmediato tratamiento con antídoto de nitrito de sodio. • También puede requerirse bicarbonato para la acidosis y anticonvulsivos para manejarla. • El nitrito de sodio convierte la hemoglobina en metahemoglobina, que tiene una alta afinidad con el cia-

nuro y así se forma cianometahemoglobina, y se evita la unión del cianuro a la oxidasa de los citocromos.

B. Contaminantes ambientales 1. Dioxinas: las dioxinas policlorinadas son productos sobrantes de la industria

química resistentes a la degradación ambiental. a. En estudios en animales se ha encontrado que las dioxinas ocasionan múltiples

toxicidades sistémicas y son carcinógenas y teratogénicas. b. Las dioxinas producen dermatotoxicidad en humanos y la exposición a largo

plazo puede ser carcinogénica (por ejemplo, a nivel del mar). 2. Bifenilos policlorinados (PCB): se utilizan en los equipos eléctricos, son resisten

tes a la degradación y se acumulan a través de la cadena alimenticia. a. En trabajadores de la industria química expuestos a PCB se ha presentado der matotoxicidad.

b. Se sospecha que ocasionan cambios en la función hepática y el metabolismo de lípidos.

III. Químicos de la agricultura A. Insecticidas

1. Inhibidores de la colinesterasa: los carbamatos (p. ej., carbaril) y los organofos forados (p. ej., malatión) se utilizan mucho como insecticidas agrícolas. Los sínto mas y signos de la intoxicación (véase la nemotecnia “DUMBBELSS” en el cuadro 103) se tratan con atropina y pralidoxima (2PAM), un agente reactivante de las enzimas. En caso de exposición a gases neurotóxicos (p. ej., sarín) que inactivan la acetilcolinesterasa, el manejo es igual al anterior.

2. Botánicos: los piretrums producen neurotoxicidad; la nicotina activa los recepto res N en múltiples sitios; los rotenones son irritantes gastrointestinales y de la piel.

3. Hidrocarburos clorinados: el diclorodifeniltricloroetano (DDT) y los insecti cidas relacionados son resistentes a la degradación ambiental y se acumulan en la cadena alimenticia.



Cuadro 10-1. Toxicidades de los metales pesados

Metal Fuentes Signos y síntomas

Arsénico Insecticidas, pesticidas, preservativos de madera combustibles de fósiles

Agudos: malestar gastrointestinal agudo, “aliento a ajo” heces con aspecto de “agua de arroz” Crónicos: alopecia, anemia, carcinogénicos

Hierro Medicinales, suplementos prenatales

Agudos (principalmente en niños): malestar gastrointestinal grave, gastroenteritis necrotizante con hematemesis, diarrea sanguinolenta, estado de choque y coma

Plomo Chispas de pintura, agua entubada, productos herbolarios, utensilios de cocina

Agudos: náusea y vómito, malestar general, temblor, tinnitus, parestesias, encefalopatía Crónicos: anemia, neuropatía (“muñeca caída”), nefropatía, retraso mental e infertilidad

Mercurio Elemental en los instrumentos; existen sales en las amal- gamas, las baterías, los tintes, los electroplatos y la fotografía

Agudos (inhalación de vapor): dolor torácico, disnea, neumonitis Agudos (sales): malestar gastrointestinal, sangrado, estado de choque, falla renal

a. Se usan poco en Estados Unidos. b. En animales, el DDT es embriotóxico y cancerígeno. c. En humanos, se presenta neurotoxicidad con exposición aguda.

B. Herbicidas 1. Paraquat: este agente, que se utiliza mucho, causa toxicidad gastrointestinal aguda si

se ingiere (3 a 5 ml) y fibrosis pulmonar retardada. No existe un antídoto específico. 2. Ácidos fenoxiacéticos: la exposición a dosis altas en aerosoles causa hipotonía y

coma; la exposición a largo plazo puede aumentar el riesgo de cáncer. IV. Metales pesados

A. Los efectos tóxicos de los metales pesados varían, pero resultan de su interacción con los grupos sulfhidrílicos de las proteínas (cuadro 101).

B. Los agentes quelantes que interactúan con los metales pesados, y los complejos que se forman, se eliminan muy rápido (cuadro 102).

ENVENENAMIENTO POR PLOMO

• La ingesta de fragmentos de pintura con plomo (pica) por niños pequeños causa anemia, irritación gastrointestinal, retraso en el crecimiento, alteraciones neurocognoscitivas y posible encefalopatía.

• La intoxicación por plomo, adquirida por vía oral, se presenta con más frecuencia en niños que viven en casas construidas antes de 1950.

• El presunto diagnóstico de envenenamiento por plomo puede confirmarse si se encuentran niveles san- guíneos mayores a 20 µg/dl.

• El manejo incluye retirar la fuente (si es posible) y el uso de succímero oral, un agente quelante.


Capítulo 10: Toxicología 147

Cuadro 10-2. Agentes quelantes

Quelante Uso clínico Toxicidades

Deferoxamina Envenenamiento por hierro

Hipotensión si se administra rápidamente por vía intravenosa; en el tratamiento por largo plazo, produce toxicidad pulmonar y neuronal

Dimercaprol Envenenamiento por arsénico, plomo y mercurio

Estimulación cardiovascular, malestar gastrointestinal y trombocitopenia

EDTA1 Envenenamiento por plomo Potencialmente nefrotóxico

Penicilamina Envenenamiento por cobre o enfermedad de Wilson

Enfermedad autoinmunitaria, reacciones de hipersensibilidad y nefrotoxicidad

Succímero Envenenamiento por plomo Malestar gastrointestinal, exantema, efectos en el CNS

1 Ácido etilenediaminotetraacético.

V. Manejo del envenenamiento A. Mantenimiento de las funciones vitales

1. El mantenimiento de las funciones vitales incluye el ABCD: Vías aéreas (Airways, abiertas y protegidas), Respiración (Breathing, ventilación efectiva), Circulación (apoyo circulatorio y corrección de arritmias) y Dextrosa.

2. Si se sospecha de alcoholismo, se debe tratar con tiamina; y si se aprecia una so bredosis de opioides, se maneja con naloxona.

B. Identificación del veneno 1. La acidosis inducida por fármacos (aumento de la brecha aniónica) se presenta en la toxicidad por alcoholes, aspirina, hierro, isoniazida y verapamil.

2. La hiperpotasemia puede indicar envenenamiento por bloqueadores beta, di goxina, fluoruro y litio; la hipopotasemia la causa una sobredosis de agonistas de los receptores βadrenérgicos, metilxantinas y la mayor parte de los diuréticos.

3. Muchas drogas ocasionan síndromes característicos, si hay sobredosis (cuadro 103). C. Eliminación

1. En la ingesta oral de muchas de las drogas puede utilizarse el lavado gástrico con o sin carbón activado.

2. La diuresis alcalina remueve barbitúricos, flúor y salicilatos; la diuresis ácida re mueve a anfetamina, nicotina y fenciclidina.

3. La hemodiálisis remueve muchos fármacos, incluyendo al acetaminofén, los alco holes, el litio, la quinidina, los salicilatos y la teofilina.

D. Antídotos 1. Sólo pocos venenos tienen un antídoto específico. 2. El cuadro 104 lista los antídotos para algunos agentes tóxicos.


Cuadro 10-3. Síndromes por intoxicaciones

Grupo farmacológico Signos y síntomas Intervenciones

Inhibidores de la acetilcolinesterasa

Diarrea, micción, miosis, broncoconstricción, bradicardia, excitación, lagrimeo, sudoración, salivación (nemotecnia DUMBBELSS)

Apoyo de la respiración; tratar con atropina + pralidoxima; descontaminar

Antimuscarínicos Hipertermia, piel seca y caliente, midriasis, taquicardia, hipertensión, disminución de los ruidos intestinales, delirio, convulsiones

Controlar la hipertermia; tratar con fisostigmina

Estimulantes del CNS Agitación, ansiedad, midriasis, taquicardia, piel tibia y húmeda, hipertensión, hipertermia, ataques, aumento del tono muscular

Controlar los ataques, la hipertensión y la hipertermia

Opioides Sedación, bradicardia, pupilas puntiformes, hipotensión, hipoventilación, piel fría, flacidez muscular

Apoyo de las vías aéreas y respiración; tratar con naloxona

Salicilatos Confusión, letargo, hiperventilación, hipertermia, deshidratación, hipopotasemia, acidosis con brecha aniónica, ataques

Corregir la acidosis, los líquidos y los electrólitos; aumentar la eliminación con la diuresis alcalina o la hemodiálisis

Sedantes-hipnóticos Letargo, nistagmo, disminución del tono muscular, hipoventilación, hipotermia, coma

Apoyo ventilatorio y respiratorio flumazenil si se sospecha de intoxicación por benzodiazepinas

Antidepresivos tricíclicos

Efectos antimuscarínicos (véase antes), las 3 “ces” de coma, convulsiones y cardiotoxicidad

Controlar las convulsiones y la hipertermia, utilizar bicarbonato para corregir la acidosis y la cardiotoxicidad

HEPATOTOXICIDAD POR ACETAMINOFÉN • Con altas dosis, cuando las vías metabólicas normales se saturan, el acetaminofén se convierte en un me-

tabolito potencialmente tóxico que se activa por el glutatión. • Si se reduce el glutatión (en la sobredosis), el metabolito tóxico interactúa con las células hepáticas y pro-

duce necrosis centrilobulillar. • Se aplica el antídoto acetilcisteína por diferentes mecanismos para aumentar el glutatión, que interactúa

directo inhibiendo la formación de metabolitos tóxicos. • En un adulto, surge hepatotoxicidad aun con dosis menores de 12 g de acetaminofén, una dosis equiva-

lente a 24 tabletas habituales.


149 Capítulo 10: Toxicología

Cuadro 10-4. Antídotos específicos

Antídoto Agente tóxico

Acetilcisteína Acetaminofén

Atropina + pralidoxima Inhibidores de la acetilcolinesterasa, incluyendo insecticidas

Fab inmunitario de digoxina

Digoxina

Etanol o fomepizol1 Etilenglicol, metanol

Flumazenil Benzodiazepinas, zolpidem, zaleplón

Naloxona Heroína, morfina y otros analgésicos opioides

Oxígeno Monóxido de carbono

Fisostigmina Bloqueadores muscarínicos

Carbón activado Los envenenamientos por vía oral, excepto de hierro, cianuro, litio, solventes ácidos y corrosivos

1 Inhibidores de la deshidrogenasa de alcohol.

PROBLEMAS CLÍNICOS Dos niños pequeños encerrados en la parte trasera de una camioneta vieja llegan a la sala de urgencias de un hospital. Según su padre, un granjero, los niños (hasta entonces sanos) se enfermaron durante un viaje de 5 h con un clima frío, presentando malestar gastrointestinal, cefalea y mareo. Se les encuentra, en el momento, letárgicos, con aumento de la temperatura corporal y venas retinales enrojecidas cuando se les examinan los ojos. El médico de la sala de urgencias les toma sangre para estudios de laboratorio.

1. Si estos niños presentan toxicidad por algún fármaco o químico, ¿cuál es el agente causal más probable? A. Un inhibidor de la acetilcolinesterasa organofosfatada. B. Monóxido de carbono. C. Etilenglicol (anticongelante). D. Ácido hidrociánico. E. Dióxido de sulfuro.


2. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es la más precisa acerca del envenenamiento que se presenta en estos niños? A. La piel rojocereza se presenta en 80% de los pacientes con este tipo de envenena

miento. B. La inhalación de humo de los incendios es la causa más común en este tipo de

envenenamiento. C. El manejo incluye el uso de atropina y pralidoxima. D. Puede presentarse isquemia miocárdica por interacción del compuesto tóxico con la

mioglobina. E. No debe administrarse oxígeno antes del análisis sérico de niveles de carboxihemo

globina.

3. ¿Cuál de los siguientes tiene menos probabilidad de ser importante en el manejo de una reacción tóxica a la metilenedioximetanfetamina (MDMA, éxtasis)? A. Antipiréticos para disminuir la temperatura corporal. B. Uso de benzodiazepinas. C. Descontaminación con carbono activado. D. Bolsas de hielo. E. Uso de líquidos y furosemida, si hay rabdomiólisis.

4. La fenciclidina, una droga de la que se abusa con frecuencia, es un compuesto básicodébil. ¿Por cuál de las siguientes razones, por lo general, no es útil la acidificación urinaria si hay intoxicación grave? A. El pH sanguíneo se eleva si hay sobredosis de fenciclidina. B. Si hay rabdomiólisis, la acidificación aumentará la nefrotoxicidad. C. Interfiere con las propiedades antiataque de las benzodiazepinas. D. La fenciclidina es una amina cuaternaria. E. El pKa de la fenciclidina es demasiado bajo como para que ocurra la ionización.

5. ¿Cuál de las siguientes frases es precisa en casos de envenenamiento por una sobredosis de salicilatos? A. La acidificación urinaria aumenta la eliminación de salicilatos. B. La depresión del impulso respiratorio es un signo temprano del salicilismo. C. La ingesta de 20 mg/kg se relaciona con intoxicación grave. D. La tasa de mortalidad en el envenenamiento por salicilato es mayor a 5%. E. Los salicilatos se eliminan con efectividad mediante la hemodiálisis.

Un niño llega a una sala de urgencias porque ingirió una cantidad desconocida de raticida. Entre los signos y síntomas presenta malestar gastrointestinal intenso, vómitos, diarrea y heces con aspecto de agua de arroz. Su aliento huele a ajo.

6. ¿Cuál es el agente más probable del síndrome tóxico del niño? A. Arsénico. B. Cianuro.

151 Capítulo 10: Toxicología

C. Malatión. D. Paraquat. E. Rotenona.

7. Después de ingerir unos hongos, un campista hambriento se pone “rojo como un betabel, seco como un hueso y ciego como un murciélago”. ¿Junto con cuál de los siguientes, debe darse tratamiento de apoyo? A. Atropina. B. Flumazenil. C. Naloxona. D. Fisostigmina. E. Pralidoxima.

Se lleva al hospital a un niño de 3 años por haber ingerido tabletas de multivitaminas prenatales que tomaba su madre. Presenta gastroenteritis intensa con diarrea sanguinolenta. Se inicia irrigación intestinal para sacar las píldoras no absorbidas y se aplican medidas de apoyo para el sangrado gastrointestinal, la acidosis y el estado de choque.

8. ¿Cuál de los siguientes antídotos debe administrarse de manera sistemática en este niño? A. Acetilcisteína. B. Carbón activado. C. Deferoxamina. D. Fomepizol. E. Succímero.

RESPUESTAS 1. La respuesta es B. Los síntomas y circunstancias sugieren que los niños presentan envene

namiento por inhalar monóxido de carbono (CO) que se expulsa por el escape del automóvil. Los niños que viajan en la parte trasera de camionetas encerradas son especialmente vulnerables. La hipoxia tisular sucede porque la afinidad que tiene el CO por la hemoglobina (Hb) es 200 veces mayor que la del oxígeno. En el examen ocular, la presencia de venas retinianas enrojecidas, es muy sugestiva de envenenamiento por CO. Debe confirmarse el diagnóstico mediante la medición sérica de carboxihemoglobina (HbCO) (niveles mayores de 16% se relacionan con síntomas).

2. La respuesta es D. La piel rojo cereza no es común en la intoxicación por CO; el 80% de los pacientes intoxicados presenta palidez. La causa más frecuente de envenenamiento por CO es la inhalación del gas que se expulsa por el escape de un automóvil (en forma accidental o intencional). Debe administrarse oxígeno al 100% con una mascarilla, inmediatamente después de que se sospeche esta condición. La afinidad del monóxido de carbono por la mioglobina es todavía mayor que por la hemoglobina y puede producir isquemia miocárdica.


3. La respuesta es A. La intoxicación por MDMA tiene características similares a las de los estimulantes del CNS parecidos a la anfetamina; pero los antipiréticos no reducen la hipertermia que provoca la sobredosis de MDMA. El lavado gástrico con carbón activado puede ser útil si la ingesta de la droga es reciente. Las benzodiazepinas pueden reducir la ansiedad y los calambres musculares y se emplean cuando existen ataques. La hidratación adecuada y el uso de diuréticos, ayudan a proteger la función renal, si se presenta rabdomiólisis.

4. La respuesta es B. En principio, la acidificación urinaria debe aumentar el estado de ionización de las bases débiles y acelerar su eliminación renal. Sin embargo, en casos de intoxicación por estimulantes del CNS que pueden ocasionar daño a los músculos esqueléticos (p. ej., anfetamina y fenciclidina) debe protegerse el riñón utilizando líquidos, diuréticos y alcalinización. El pKa de la fenciclidina es mayor de 8. Las aminas cuaternarias no cruzan la barrera hematoencefálica.

5. La respuesta es E. La alcalinización de la orina aumenta la aclaración renal del salicilato, un ácido débil. La estimulación del centro respiratorio ocasiona hiperventilación, un signo temprano de la intoxicación por salicilatos. La dosis de aspirina que ocasiona intoxicación grave es superior a 200 mg/kg, lo que, en un adulto joven de 70 kg equivale a 40 tabletas regulares. En 1998 se reportaron más de 14 000 casos de envenenamiento por aspirina en los centros de control de Estados Unidos. Estos provocaron 33 muertes, una tasa de mortalidad menor a 0.3 por ciento.

6. La respuesta es A. La mayor parte de los envenenamientos accidentales por arsénico suce

den en la industria. Sin embargo, el arsénico que se usa en los raticidas y en los protectores de madera, también producen toxicidad si se ingieren. El envenenamiento agudo produce los síntomas descritos además de deshidratación grave, desequilibrio electrolítico y estado de choque. La descontaminación gástrica, los cuidados de apoyo y la terapia quelante, son partes esenciales en el manejo por envenenamiento.

7. La respuesta es D. El síndrome anticolinérgico clásico incluye piel enrojecida, membranas mucosas secas, hipertermia, visión borrosa, confusión y delirium. Las pupilas se dilatan, se tuercen los músculos esqueléticos y los pacientes por lo general tienen taquicardia sinusal. Una gran variedad de plantas y hongos contienen compuestos con efectos parecidos a la atropina, y muchos fármacos que se emplean con otros propósitos (p. ej., antihistamínicos y antidepresivos tricíclicos) también tienen efectos anticolinérgicos. El antídoto específico para el síndrome anticolinérgico periférico y central es la fisostigmina.

8. La respuesta es C. El niño presenta intoxicación aguda por hierro y debe administrarse un quelante de hierro, la deferoxamina. El carbón activado es un absorbente efectivo para muchas toxinas, pero no se une al hierro. ¿Puede identificar los otros antídotos listados?

AA PP ÍÍ TT UU LL OO 1111

TEMAS ESP ECI

I. Farmacología gastrointestinal A. Los fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad acidopéptica in

cluyen a los bloqueadores de los receptores H2, los inhibidores de la bomba de protones, los agentes protectores de mucosa y los antiácidos (fig. 111); los antibióticos son medicamentos importantes para la erradicación de Helicobacter pylori, el agente causal en la mayoría de los pacientes con úlceras pépticas. 1. Los bloqueadores H2 (la cimetidina y otros) son muy efectivos para el control de

síntomas de úlceras pépticas no complicadas, pero son menos efectivos en el síndrome de ZollingerEllison con hipergastrinemia y en la enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD). a. Son relativamente seguros y de venta libre al público, aunque la cimetidina es un inhibidor de la enzima del citocromo P450 (CYP450) y puede inhibir el metabolismo de otros fármacos (véase cuadro 115).

b. Otros bloqueadores H2 no inhiben al CYP450. 2. Los inhibidores de la bomba de protones (omeprazol y otros) son los agentes más

eficaces disponibles para reducir la secreción ácida. a. Inhiben en forma irreversible a la ATPasa de H+ y de K+ de las células parietales

y así disminuyen la secreción a valores indetectables durante 24 a 48 horas. b. Se usan con frecuencia en el tratamiento de la GERD y en el síndrome de Zo

llingerEllison, que es mucho menos común. c. Son razonablemente seguros y, por tanto, se ha propuesto que sean de venta

libre al público. 3. Los agentes protectores de mucosa incluyen al análogo de la prostaglandina E1, el

misoprostol, y al sucralfato. a. El sucralfato se polimeriza en el ambiente ácido del estómago, y forma una cu

bierta protectora sobre el lecho de la úlcera. b. Esencialmente no tiene toxicidad sistémica porque no se absorbe.

4. Los antiácidos son bases débiles que neutralizan químicamente a los ácidos. a. Los que más se usan son el hidróxido de aluminio o de magnesio y la combi

nación de ambos. b. Son menos efectivos que los agentes mencionados antes.

ANTIBIÓTICOS EN LA ÚLCERA PÉPTICA

• La erradicación de Helicobacter pylori, por el uso de antibióticos, contribuye en forma significativa al tratamiento exitoso de la enfermedad ulcerosa péptica.


153

CC

ALES


Fundus Antro Somatostatina

Sistema nervioso entérico

ST2 G (CCK-B) M – 1 –

H Célula ECL

H H Antagonistas muscarínicos Células

con gastrina

Bloqueadores H2

r M3 +

G Lecho de la úlcera (CCK-B) H2

Célula parietal

cAMP

K+ Gastrina

ATPasa

Sucralfato

H+

Inhibidores de la bomba de protones

Alimento H+

H+ H+

H+

AAnntitáaciidoss Lumen gástrico

Figura 11-1. Sitios de acción de algunos fármacos empleados en la enfermedad ulcerosa péptica. El sitio de acción del misoprostol no se muestra; se piensa que reduce la secreción de ácido y aumenta los factores protectores como el moco y el bicarbonato. (Modificada y reproducida con permiso de Katzung BG [editor]: Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.)

• Los antibióticos que se utilizan en forma combinada con antiácidos (bloqueadores H2 o inhibidores de la bomba de protones) son la amoxicilina, la claritromicina, el metronidazol y la tetraciclina.

B. La gastroparesis es la pérdida de la movilidad de vaciamiento esofágico y gástrico, sucede en pacientes con diabetes y otras enfermedades relacionadas al daño de los nervios viscerales. 1. La gastroparesis ocasiona distensión intensa, dolor, y algunas veces, vómito. 2. La movilidad gástrica puede estimularse con metoclopramida, un antagonista de

dopamina y un liberador de la acetilcolina (Ach) intestinal y con cisaprida, un agonista de la 5hidroxitriptamina (5HT4, serotonina).

3. La metoclopramida, cuando entra al sistema nervioso central (CNS), puede pro vocar síntomas parkinsonianos.

4. La cisaprida prolonga el intervalo QT; pero se limita por arritmias fatales. C. Los fármacos antieméticos son muy importantes para el control de la náusea y el

vómito que ocasionan la quimioterapia para el cáncer y la anestesia. Los agentes representativos y sus mecanismos se encuentran en el cuadro 111.

Capítulo 11: Temas especiales 155

Cuadro 11-1. Fármacos antieméticos

Clase y mecanismo propuesto Fármaco Comentarios

Ondansetrón Antagonista 5-HT3 Alta eficacia, utilizado ampliamente

Dexametasona Corticosteroide, desconocido Eficacia moderada, utilizado ampliamente

Difenhidramina Bloqueador H1 Eficacia moderada a leve

Metoclopramida Antagonista dopaminérgico Eficacia moderada a leve

Proclorperazina Antagonista dopaminérgico Eficacia moderada también en el vértigo por movimiento

Dronabinol Canabinoide, desconocido Eficacia moderada leve

D. Los laxantes actúan por diversos mecanismos: irritación del intestino (con aceite de ricino y senna), formación de bolo (con hidróxido de magnesio y psyllium), reblandecimiento de las heces (con docusato) y lubricación (con aceite mineral y glicerina).

E. Los fármacos antidiarreicos incluyen a los derivados de opioides que actúan en los receptores de opioides en el intestino. Los más importantes son la loperamida, el difenoxilato y la difenoxina (el metabolito activo del difenoxilato).

II. Vacunas y otros materiales de inmunización A. La inmunización pasiva utiliza anticuerpos preformados (por lo general, inmuno

globulinas) de origen humano o animal para transferir inmunidad al huésped. 1. Los anticuerpos animales pueden causar reacciones de hipersensibilidad. 2. La inmunoglobulina humana se utiliza en el trasplante de órganos y tejidos, en la

hipogammaglobulinemia y en la prevención de la infección por el virus de la hepa titis A, después de una exposición.

3. Otros productos antivirales son las inmunoglobulinas contra el citomegalovirus, la hepatitis B, la rabia, el virus sincitial respiratorio, la vaccinia y la varicela.

4. Los productos antibacterianos incluyen a la antitoxina del botulismo y la inmu noglobulina para tétanos.

5. La inmunoglobulina Rho(D) se utiliza en mujeres Rhnegativas para prevenir la en fermedad hemolítica del recién nacido.

6. La inmunización pasiva incluye el uso de antivenenos para el tratamiento de la mordedura por viuda negra o por serpientes (p. ej., cobras y víboras de cascabel).

B. En la inmunización activa se utilizan antígenos que estimulan la formación de an ticuerpos y la inmunidad del huésped mediada por células, y confieren inmunidadde larga duración contra los vectores de las enfermedades. 1. Los inmunógenos vivos (atenuados) se encuentran en vacunas para el sarampión,

la parotiditis, la polio, la rubeola y la varicela. 2. Los productos que utilizan inmunógenos muertos son los conjugados tipo B para

Haemophilus influenzae (conjugados Hib), los virus de hepatitis A y B inactivados,


los antígenos de la influenza viral, la vacuna de la rabia y los toxoides tetánicos y de la difteria (Td).

3. Las vacunas con polisacáridos bacterianos se utilizan para inmunización activa en personas con alto riesgo de infección por meningococos o neumococos; para prevenir la enfermedad de Lyme, se utiliza una proteína recombinante bacteriana.

VACUNACIÓN CON CONJUGADO TIPO B DE HAEMOPHILUS INFLUENZAE

• En Estados Unidos, desde 1990 está disponible la vacuna contra enfermedades invasoras por Haemophilus influenzae tipo B para niños de dos meses de edad.

• En la última década ha cambiado dramáticamente la epidemiología de esta infección por el amplio uso de vacunas de conjugado Hib.

• En las poblaciones que tienen altas tasas de vacunación, se ha disminuido en más del 95% la incidencia de la enfermedad por Haemophilus influenzae tipo B.

• La vacunación disminuye la portación nasofaríngea y la diseminación de la infección, y así, hasta los niños no inmunizados pueden quedar protegidos.

C. En el cuadro 112 se presenta un esquema para la inmunización activa de niños.

III. Productos herbolarios y suplementos nutricionales A. Conceptos

1. Los productos herbolarios y los suplementos nutricionales se venden sin que la FDA, de Estados Unidos revise su eficacia ni su seguridad.

2. No existen requerimientos acerca de su pureza, potencia o composición química. 3. En muchos casos, existen evidencias incompletas de su efectividad médica o no las hay.


Cuadro 11-2. Esquema de inmunización activa para niños

Edad Material administrado

Al nacimiento HBV (vacuna de hepatitis B)

2 meses DTap (toxoides de la difteria y el tétanos, vacuna acelular de tos ferina; IPV (vacuna inactivada de la polio); Hib (conjugado tipo B de Haemophilus influenzae); HBV; PCV (vacuna conjugada de neumococo)

4 meses DTap; IPV; Hib; PCV

6 meses DTap; Hib; PCV

6 a 18 meses IPV; HBV; influenza, vacuna viral dividida

12 a 18 meses DTap; Hib; SPR (vacuna contra el sarampión, la parotiditis y la rubeola); vacuna contra la varicela

4 a 6 años DTap; IPV; SPR

11 a 12 años Td (toxoides de tétanos y difteria)

157 Capítulo 11: Temas especiales

Cuadro 11-3. Posibles usos y efectos tóxicos importantes de los medicamentos “naturistas”

Agente Usos clínicos Efectos tóxicos

Equinácea Resfriado común Malestar gastrointestinal, mareo y cefalea

Efedra Los mismos que para la efedrina

Estimulación del CNS y cardiovascular; arritmias, eventos vasculares cerebrales y ataques por dosis altas

Hierba de Santa María o Altamis (Tanacetum parthenium)

Migraña Malestar gastrointestinal, úlceras bucales y acciones antiplaquetarias

Ginkgo Claudicación intermitente

Malestar gastrointestinal, ansiedad, insomnio, cefalea y efectos antiplaquetarios

Kava Ansiedad crónica Malestar gastrointestinal, sedación, ataxia, hepatotoxicidad, fototoxicidad y dermatotoxicidad

Cardo lechoso o silimarina (Silibum marianum)

Hepatitis viral Heces flojas

Palma enana americana o planta sabal (Serenoa repens)

Hiperplasia prostática benigna

Malestar gastrointestinal, disminución de la libido e hipertensión

Hierba de San Juan Depresión leve a moderada

Malestar gastrointestinal y fototoxicidad; síndro- me serotoninérgico si se utiliza junto con ISRS; induce a las enzimas del citocromo P-450

Dehidro- epiandrosterona

Mejoría sintomática en mujeres con SLE o en SIDA

Androgenización (mujeres premenopáusicas), efectos estrogénicos (posmenopáusicos) y feminización (varones jóvenes)

Melatonina Alteración del ritmo circadiano, insomnio

Sedación, supresión de la hormona luteinizante de la mitad del ciclo e hipoprolactinemia

B. Usos clínicos posibles 1. En el cuadro 113 se describen las condiciones en que algunos ensayos clínicos

han demostrado posible efectividad con productos herbolarios o suplementos nu tricionales.

2. También en el cuadro 113 se muestran los efectos tóxicos más frecuentes de estos agentes.

EFEDRA • Los extractos de plantas del género Ephedra (p. ej., ma-huang) contienen efedrina y seudoefedrina. • Antes de las actuales regulaciones de la FDA, se usaban frecuentemente los productos de efedra para pro-

blemas respiratorios como el asma, la bronquitis, los descongestionantes nasales y como complementos en la reducción de peso.



Cuadro 11-4. Efectos propuestos y efectos tóxicos importantes de algunos productos herbolarios

Agente Usos intencionados Efectos tóxicos

Aconita (Aconitum varegatum)

Analgésicos (vía tópica y oral)

Con su uso oral provoca toxicidad cardiaca y del CNS

Borraja (Borago officinalis)

Antiinflamatorio, diurético

Malestar gastrointestinal y disfunción hepática con el uso oral

Chaparral Antiinfeccioso, antioxidante

Disfunción hepática y renal

Fárfara (Tussilago farfara) Antiinfeccioso Alergias, fototoxicidad y disfunción hepática

Teucrio pirenaico (Teucrium pyrenaicum)

Ayuda dietética y digestiva

Hepatitis y falla hepática total

Estramonio, higuera del infierno (Datura stramonium)

Enfermedades del tracto respiratorio

Efectos parecidos a la atropina en el CNS y toxicidad periférica

Poleo-menta (Mentha pulegium)

Abortivo, induce la menstruación y ayuda en la digestión

Disfunción del CNS, hematemesis, disfunción hepática y renal, coagulación intravascular diseminada

Hierba carmín (Phytolacca americana)

Extractos de la raíz para la emesis y el reumatismo

Diarrea sanguinolenta, hipotensión, falla respiratoria, coma y ceguera

Jalea real Potenciación inmuno- lógica, tónico, hiperlipidemia

Reacciones alérgicas, incluida la anafilaxis

Sassafrás (Sassafras albidum)

Anticoagulante, problemas del tracto urinario, el aceite se usa por vía tópica como antiséptico

Diaforesis y ondas de calor si se utiliza la corteza; la ingesta de aceite puede ocasionar colapso cardiovascular y respiratorio

• En la medicina china, el ma-huang se utiliza en el alivio de los síntomas de gripe y resfriado, para estimular la diuresis y el dolor óseo y articular.

• En la sobredosis, la cardiotoxicidad es el problema principal. • Las contraindicaciones son las mismas que para la efedrina: estados de ansiedad, arritmias cardiacas, dia-

betes, glaucoma, insuficiencia cardiaca, hipertensión, hipertiroidismo y embarazo.

C. Usos clínicos adjudicados 1. En el cuadro 114 se muestran las condiciones en que los productos herbolarios

aún no han probado su efectividad. 2. En el cuadro 114 se encuentran los principales efectos tóxicos de estos agentes.


D. Interacciones entre productos herbolarios y fármacos 1. El ajo y el ginkgo aumentan el riesgo de sangrado si se usan junto con anticoagu

lantes y antiplaquetarios. 2 Si el kava se utiliza junto con sedanteshipnóticos o alcohol, puede potencializarse la depresión del CNS.

3. Los productos con mahuang y efedra se potencializan con los simpatomiméticos. 4. La hierba de San Juan puede aumentar los efectos de los antidepresivos y disminuir la efectividad de la ciclosporina, el indinavir, los anticonceptivos orales y la warfarina.

IV. Interacciones farmacológicas A. Conceptos

1. Las interacciones farmacológicas se refieren a los cambios respectivos en la du ración o la intensidad de la acción de un fármaco ocasionados por la presencia de otro.

2. Los factores farmacocinéticos incluyen la interacción al nivel de la absorción, dis tribución, metabolismo y excreción del fármaco.

3. Los factores farmacodinámicos incluyen las interacciones entre fármacos con efectos opuestos o con acciones aditivas.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS CON LA WARFARINA • Los efectos anticoagulantes de la warfarina se incrementan con fármacos que inhiben su metabolismo

como la cimetidina, la eritromicina, el ketoconazol y la lovastatina. • Las propiedades farmacodinámicas también pueden contribuir al aumento de los efectos anticoagulan-

tes cuando se usa la warfarina junto con esteroides anabólicos, aspirina, antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) o tiroxina.

• Los fármacos que inducen a las enzimas responsables del metabolismo de la warfarina (p. ej., los barbitú-ricos, la carbamazepina, la fenitoína y la rifampicina) pueden disminuir los efectos anticoagulantes ya que facilitan su eliminación.

B. Interacciones farmacocinéticas 1. Los fármacos que aumentan los efectos de otros agentes inhibiendo su metabo lismo en la forma principal del citocromo P450 (3A4) son la amiodarona, la cimetidina, la ciprofloxacina, la eritromicina, la fluvoxamina, el indinavir, el keto conazol, el ritonavir y la venlafaxina.

2. Los fármacos que disminuyen los efectos de otros agentes induciendo la actividad de las enzimas del citocromo P450 son los barbitúricos, la carbamazepina, el eta nol, los glucocorticoides, la fenitoína y la rifampicina.

3. En el cuadro 115 se muestran interacciones farmacológicas representativas y su significado clínico.

C. Interacciones farmacodinámicas 1. Una de las interacciones farmacológicas aditivas más frecuentes se aplica en la de

presión del CNS cuando se mezclan entre sí fármacos de los siguientes grupos:alcoholes, anestésicos, la mayor parte de los anticonvulsivos, antipsicóticos, anal gésicos opioides fuertes, sedanteshipnóticos y antidepresivos tricíclicos.

2. En el cuadro 116 se muestran interacciones farmacodinámicas representativas y su significado clínico.



Cuadro 11-5. Interacciones farmacocinéticas importantes

Fármaco o grupo farmacológico Fármaco(s) afectado(s) Comentario

Antiácidos Fluoroquinolonas, ketoconazol, tetraciclinas

Interferencia con la absorción oral

Antibióticos Anticonceptivos orales Aumento del aclaramiento de estrógenos

Secuestradores de ácidos biliares

Acetaminofén, digoxina, tiazidas, warfarina

Interferencia con la absorción oral

Carbamazepina Estrógenos, haloperidol, teofilina, warfarina

Aumento del aclaramiento por inducción de las enzimas metabolizadoras del fármaco

Cimetidina Benzodiazepinas, lidocaína, fenitoína, quinidina, warfarina

Disminución del aclaramiento debido a la inhibi- ción de las enzimas metabolizadoras del fármaco

Eritromicina Cisaprida, quinidina, sildenafil, teofilina

Disminución del aclaramiento debido a la inhibición de las enzimas metabolizadoras del fármaco

Ketoconazol Ciclosporina, fluoxetina, lovastatina, quinidina, warfarina

Disminución del aclaramiento debido a la inhibición de las enzimas metabolizadoras del fármaco

Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO)

Simpatomiméticos de acción indirecta y alimentos que contienen tiramina

Aumento de los niveles de norepinefrina liberada en las terminaciones nerviosas simpáticas

Fenitoína Metadona, quinidina, esteroides, verapamil

Aumento del aclaramiento debido a la induc- ción de las enzimas metabolizadoras del fármaco

Rifampicina Azoles, metadona, esteroides, teofilina

Aumento del aclaramiento por inducción de las enzimas metabolizadoras del fármaco

Ritonavir Antidepresivos, carbamazepina, dronabinol, ondansetrón, triazolam

Disminución del aclaramiento por inhibición de las enzimas metabolizadoras del fármaco

PROBLEMAS CLÍNICOS Una mujer de 32 años, ejecutiva, acude a una clínica de gastroenterología para seguimiento después de recuperarse de una úlcera duodenal sangrante.

Capítulo 11: Temas especiales 161

Cuadro11-6. Interacciones farmacodinámicas importantes

Fármaco o grupo farmacológico Fármaco(s) afectado(s) Comentario

Alcohol Anestésicos, anticonvulsivos y sedantes-hipnóticos Cefalosporinas y metronidazol

Depresión aditiva del CNS

Reacciones parecidas al disulfiram por inhibición de la aldehído deshidrogenasa

Aminoglucósidos Diuréticos de asa Aumento de la ototoxicidad

Antihistamínicos Antimuscarínicos y sedantes Aumento de los efectos anticolinérgicos y depresores del CNS

Bloqueadores beta Insulina y sulfonilureas, bloqueadores α-adrenérgicos

Enmascaramiento de los síntomas de hipoglucemia, aumento del síncope por la “primera dosis”

Antiinflamatorios no esteroideos (NSAID)

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) y diuréticos

Disminución de la efectividad de los ACE y los diuréticos

Salicilatos Glucocorticoides Sulfinpirazona

Aumento de la toxicidad GI con los esteroides Disminución de los efectos de los uricosúricos

Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (SSRI)

Inhibidores de la MAO, antidepresivos tricíclicos

Aumento del riesgo de síndrome serotoninérgico

Warfarina Fármacos antiplaquetarios, heparinas, NSAID

Aumento del sangrado

1. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es más precisa? A. Debido a la teratogenicidad está contraindicado el uso de omeprazol en esta pa

ciente, salvo que utilice por lo menos dos meses métodos anticonceptivos. B. Si toma misoprostol puede complicarse con estreñimiento. C. El tratamiento con cimetidina puede producir interacciones con otros fármacos. D. Es conveniente el sucralfato, pero se relaciona con frecuencia con sedación. E. El tratamiento oral con antiácidos es el más conveniente y efectivo para el trata

miento de seguimiento. A un varón de 25 años se le trata con quimioterapia intensiva para linfoma de Hodgkin. Ya que tiene riesgo de emesis por los medicamentos, se le propone un esquema con antieméticos.

2. ¿Cuál de los siguientes es el menos probable que se elija? A. Metoclopramida, dronabinol, difenhidramina. B. Ondansetrón, metoclopramida, difenhidramina.


C. Dexametasona, ondansetrón, difenhidramina. D. Proclorperazina, dexametasona, ondansetrón, difenhidramina. E. Difenhidramina, dexametasona, ondansetrón, metoclopramida.

Una mujer joven que recibe una mordedura de víbora de cascabel mientras realiza labores de jardinería, presenta envenenamiento grave. Al hospitalizarla, dentro del tratamiento se administra inmunización pasiva con antiveneno.

3. ¿Cuál de las siguientes oraciones sobre el cuidado de la paciente es precisa? A. El antiveneno no causa hipersensibilidad, ya que es de origen humano. B. En la inmunización pasiva se utilizan inmunógenos vivos (atenuados). C. El palivizumab se encuentra disponible en la actualidad para el tratamiento del en

venenamiento que ocasionan todas las víboras de cascabel. D. Con frecuencia, después de aplicar el antiveneno para casos graves de envenena

miento, se presenta la enfermedad del suero. E. El tratamiento con inmunoglobulina es el cuidado estándar en casos de mordedura

de serpientes.

4. ¿Contra cuál de las siguientes infecciones se puede aplicar inmunización “activapasiva” en el tratamiento preventivo de trabajadores de la salud que de manera accidental se pinchan con una aguja? A. Citomegalovirus. B. Virus de la hepatitis B. C. Virus de la inmunodeficiencia humana. D. Virus de herpes simple. E. Varicela zoster.

En un paciente con SIDA, la terapia antirretroviral con actividad alta (HAART) con zidovudina, lamivudina y ritonavir, revierte la disminución de células CD4 y decrece su carga viral en los últimos dos meses de tratamiento. Por prescripción, el paciente también ingiere carbamazepina, para el dolor neuropático; dronabinol, para estimular el apetito; ketoconazol, como profilaxis para la candidiasis oral; ondansetrón, para la emesis, fluoxetina, para la depresión y triazolam, para el insomnio. Toma además ranitidina, que compra por su cuenta, para la indigestión, e ibuprofeno para la cefalea.

5. ¿Cuál de los siguientes pares de medicamentos es el que más puede aumentar las acciones de los otros fármacos que toma el paciente? A. Carbamazepina y triazolam. B. Dronabinol y fluoxetina. C. Ketoconazol y ritonavir. D. Ondansetrón e ibuprofeno. E. Ranitidina y carbamazepina.

6. Si un paciente consume bebidas alcohólicas, ¿cuál de los siguientes tratamientos que esté tomando, es el menos probable que le cause interacción farmacológica?


A. Amitriptilina, para la depresión. B. Buspirona, para la ansiedad crónica. C. Cefotetán, para la enfermedad inflamatoria pélvica. D. Difenhidramina, para la rinitis alérgica. E. Metadona, para el dolor intenso.

Los beneficios clínicos propuestos de muchos productos herbolarios y suplementos alimenti cios con frecuencia tienen un sustento débil con estudios controlados.

7. ¿Cuál de los siguientes pares de agentes tiene un uso establecido mejor sustentado? A. Dehidroepiandrosterona (DHEA): hiperplasia prostática benigna. B. Equinácea: migraña. C. Efedra: taquicardia supraventricular paroxística. D. Melatonina: alteración del ritmo circadiano. E. Hierba de San Juan: enfermedad de Alzheimer.

8. ¿Cuál de los siguientes efectos es común con el Tanacetum parthenium (hierba Santa María) y el ginkgo? A. Acciones antiplaquetarias. B. Disminución de la libido. C. Hepatotoxicidad. D. Migraña. E. Fototoxicidad.

RESPUESTAS

1. La respuesta es C. La cimetidina, un bloqueador de los receptores H2, es un inhibidor potente de las enzimas del citocromo P450 que metabolizan fármacos y se ha relacionado con disminución del aclaramiento de benzodiazepinas, fenitoína, warfarina y otros medicamentos. Otros bloqueadores H2 no inhiben el P450. El omeprazol no tiene efectos teratogénicos, aunque se han observado tumores gastrointestinales en ratas tratadas con dosis muy altas. El misoprostol, es frecuente que cause diarrea. El sucralfato no se absorbe y no tiene efectos sistémicos. Los antiácidos que deben tomarse varias veces al día en grandes dosis, son inconvenientes y poco populares, salvo para el tratamiento no prescrito para el reflujo gastroesofágico leve.

2. La respuesta es A. Casi todos los esquemas para inducir el vómito por quimioterapia in cluyen el ondansetrón u otro antagonista 5HT3 (el granisetrón o dolasetrón) ya que son los antieméticos más eficaces y menos tóxicos, disponibles en la actualidad. Todos los otros fármacos que se mencionan con más frecuencia se incluyen en los esquemas y son comunes los “cócteles” de cuatro o cinco fármacos.

3. La respuesta es D. El antiveneno de crotálido es de origen equino e invariablemente pro voca enfermedad del suero si se usa en el tratamiento para envenenamiento grave. La


inmunoglobulina es inefectiva en las mordeduras de serpientes, pero se usa mucho en la inmunización pasiva para el trasplante de órganos y tejidos. El palivizumab es un anticuerpo monoclonal protector contra el virus sincitial respiratorio. Los inmunógenos vivos (atenuados) o muertos se utilizan en la inmunización activa.

4. La respuesta es B. La lesión por pinchadura con una aguja de un paciente positivo para el

antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HbsAg), requiere que se administre tanto la vacuna (el antígeno viral inactivo, recombinante) como la inmunoglobulina contra la hepatitis B (Ig HB) en sitios diferentes. La vacuna confiere protección a largo plazo (inmunización activa) y la Ig HB da protección inmediata (inmunización pasiva).

5. La respuesta es C. El ketoconazol y el ritonavir inhiben la isoenzima hepática del citocromo P450 y aumentan la acción de muchos fármacos, incluyendo el dronabinol, la fluoxetina, el ondansetrón y el triazolam. Es mucho menos probable que la ranitidina inhiba el metabolismo del fármaco que su congénere, la cimetidina. Se ha reportado que la fluoxetina inhibe a una isoenzima específica del P450, pero ninguno de los medicamentos que toma este paciente es sustrato de esta enzima.

6. La respuesta es B. Las interacciones farmacológicas más comunes con el etanol, las de tipo farmacodinámico, ocasionan adición en los efectos depresores del CNS cuando se utilizan en pacientes que toman fármacos con acción sedante. Entre este tipo de fármacos están los sedanteshipnóticos, los analgésicos opioides fuertes, los antidepresivos tricíclicos y los antihistamínicos, de venta libre al público (p. ej., la difenhidramina). El cefotetán inhibe al aldehído de la deshidrogenasa y puede ocasionar reacciones tipo disulfiram si se toma con etanol. La buspirona, un ansiolítico selectivo, no sedante, no causa depresión aditiva del CNS si se toma con etanol.

7. La respuesta es D. En varones mayores, la DHEA aumenta la síntesis de andrógenos y debe evitarse en pacientes con hiperplasia prostática benigna (BPH); la palma sabal o palma enana americana (Serenoa repens) puede mejorar los síntomas en algunos pacientes con BPH. La equinácea puede reducir los síntomas del catarro común, pero no se usa en la migraña; la hierba de Santa María (Tanacetum parthenium) parece ser de utilidad en la migraña. El riesgo de cardiotoxicidad con productos que contienen efedra cancela su uso en personas con historia de arritmias o hipertensión. La hierba de San Juan se usa en la depresión leve a moderada pero la diferencia con la DHEA y el ginkgo no se ha encontrado útil en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

8. La respuesta es A. Tanto la hierba de Santa María como el ginkgo tienen efectos antiplaquetarios que pueden aumentar la propensión al sangrado en pacientes que toman anticoagulantes. La hierba de Santa María es efectiva en algunos pacientes, para la migraña; el ginkgo se ha usado para tratar la “insuficiencia cerebral” en la enfermedad de Alzheimer. La palma enana americana o palma sabal inhibe la 5 αreductasa y se utiliza en la hiperplasia prostática benigna, aunque puede producir disminución de la libido. Los productos herbolarios que se relacionan con hepatotoxicidad son la borraja, el chaparral, la fárfara (Tussilago farfara), el teucrio pirenaico (Teucrium pyrenaicum) y el poleomenta (Mentha pulegium). La fototoxicidad es un efecto adverso de la fárfara, la kava y la hierba de San Juan.

APÉNDICE

165


Cuadro A-1. Principales grupos farmacológicos y sus miembros más importantes

Grupo farmacológico (Núm. del capítulo) Miembros más importantes

Andrógenos y antiandrógenos (6)

Andrógenos (metiltestosterona, oxandrolona); antagonistas de receptores (flutamida); inhibidores de la 5 α-reductasa (finasterida); inhibidores de la síntesis (ketoconazol); análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (leuprolida)

Fármacos para la anemia (4)

Hierro (sulfato de hierro, gluconato de hierro, dextrán de hierro); ácidofólico; cianocobalamina (vitamina B12); epoyetina; filgrastim (factor estimulante de colonias de granulocitos, G-CSF), sargramostim (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, GM-CSF)

Anestésicos (5) Inhalables (halotano, isoflurano, óxido nitroso); intravenosos (fentanil, ketamina, midazolam, propofol, tiopental); anestésicos locales (procaína, lidocaína)

Fármacos antianginosos (3)

Nitratos (nitroglicerina, dinitrato de isosorbide); bloqueadores β (propranolol); bloqueadores de los canales de calcio (nifedipina)

Antiarrítmicos (3) Bloqueadores de los canales de sodio (lidocaína); bloqueadores de los canales de sodio potasio (quinidina, procainamida, amiodarona, flecainida); bloqueadores de los canales de potasio (ibutilida, dofetilida); bloqueadores de los canales de potasio bloqueadores β (sotalol); bloqueadores de los canales de calcio (verapamilo, diltiazem); activadores IK1 (adenosina)

Antibacterianos (7) Aminoglucósidos (gentamicina); cefalosporinas (cefoxitina, cefaclor, ceftriaxona); fluoroquinolonas (ciprofloxacina); macrólidos (eritromicina, azitromicina); metronidazol; penicilinas (penicilina G, amoxicilina, ampicilina, nafcilina); tetraciclinas (doxiciclina); vancomicina Fármacos antituberculosos (isoniazida, rifampicina, etambutol, pirazinamida, estreptomicina)

Fármacos anticancerosos (9)

Alquilantes (cisplatino, ciclofosfamida); antimetabolitos (fluorouracilo, metotrexato, mercaptopurina); antibióticos (bleomicina, doxorrubicina); alcaloides derivados de plantas (vinblastina, vincristina); anticuerpos monoclonales (trastuzumab)

Antidepresivos (5) Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) (fenelzina); tricíclicos (amitriptilina, imipramina); inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (SSRI) (fluoxetina, paroxetina); diversos (bupropión, mirtazapina, trazodona)

Antimicóticos (8) Polienos (anfotericina B, nistatina); azoles (ketoconazol, fluconazol); antimetabolitos (flucitosina); antidermatofíticos (griseofluvina, terbinafina)

Apéndice 167

Cuadro A-1. Principales grupos farmacológicos y sus miembros más importantes (Continuación)


Antihistamínicos (4) Bloqueadores H1

utilizados en la fiebre del heno y en la urticaria

Bloqueadores H1; de primera generación, más viejos [H1 bloqueo del sistema nervioso autónomo (ANS), sedantes: difenhidramina, dimenhidrinato]; de primera generación, más nuevos (bloquean menos al ANS: clorfeniramina); segunda generación (pocos efectos en ANS o efecto sedante: loratadina, fexofenadina) Bloqueadores H2: cimetidina, ranitidina Bloqueadores H2

utilizados en la enfermedad acidopéptica

Antihipertensivos (3) Diuréticos (furosemida, hidroclorotiazida); simpatolíticos (clonidina, reserpina, prazosín, propranolol); vasodilatadores (hidralazina, minoxidil, bloqueadores de los canales de calcio); antagonistas de angiotensina [inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (captopril, “-priles”); bloqueadores de los receptores de angiotensina (losartán,“-artanes”)]

Antiparasitarios (8) Fármacos antipalúdicos (cloroquina, mefloquina, primaquina quinina) Otros fármacos antiprotozoarios (metronidazol, pentamidina, trimetoprimsulfametoxazol) Antihelmínticos (albendazol, niclosamida, pamoato de pirantel)

Antiplaquetarios, anticoagulantes, trombolíticos y antilípidos (4)

Antiplaquetarios (ácido acetilsalicílico, tirofibán, ticlopidina, clopidogrel, abciximab) Anticoagulantes [warfarina, heparina (formas de alto y bajo peso molecular)] Trombolíticos (estreptocinasa, alteplasa) Fármacos antilípidos [niacina, colestiramina, lovastatina (estatinas), gemfibrozil(fibratos, ezetimibe)]

Antipsicóticos y fármacos para el trastorno bipolar (5)

Antipsicóticos atípicos (clozapina, olanzapina, risperidona): butirofenonas (haloperidol); fenotiazinas (clorpromazina, flufenazina, tioridazina) Fármacos para el trastorno bipolar (litio, carbamazepina, clonazepam, gabapentina, ácido valproico)

Fármacos antiataques (5)

Agentes viejos (carbamazepina, clonazepam, etosuximida, fenobarbital, fenitoína, ácido valproico) Fármacos más nuevos (felbamato, gabapentina, lamotrigina, topiramato)

Fármacos antivíricos (8)

Antiherpéticos (aciclovir, foscarnet, ganciclovir); inhibidores de la proteasa (indinavir, ritonavir); inhibidores de la transcriptasa reversa (didanosina, lamivudina, zidovudina); agentes antiinfluenza (amantadina, zanamivir); otros (ribavirina)

(continúa)




Fármacos minerales óseos (6)

Vitamina D (calcitriol, etcétera); calcitonina; bifosfonatos (etidronato, alendronato); fluoruro, estrógenos

Colinomiméticos y anticolinérgicos (2)

Miméticos de acción directa (betanecol, pilocarpina, nicotina, succinilcolina) Miméticos de acción indirecta (neostigmina, fisostigmina, malatión, paratión) Antimuscarínicos (atropina, escopolamina, glucopirrolato) Antinicotínicos (hexametonio, tubocurarina)

Corticosteroides y fármacos antagonistas (6)

Glucocorticoides (cortisol, prednisona, triamcinolona, dexametasona); mineralocorticoides (fludrocortisona); antagonistas de los glucocorticoides (mifepristona); antagonistas mineralocorticoides (espironolactona); inhibidores de la síntesis (ketoconazol)

Digitálicos y otros fármacos para la insuficiencia cardiaca (HF) (3)

Digoxina; agonistas β1 (dobutamina); vasodilatadores; inhibidores de la ACE y antagonistas de la angiotensina; bloqueadores β; diuréticos

Diuréticos (3) Inhibidores de la anhidrasa carbónica (acetazolamida); agentes de asa (furosemida); tiazidas (hidroclorotiazida); agentes ahorradores de potasio (espironolactona, amilorida); agentes osmóticos (manitol)

Fármacos que actúan en los receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT) (4)

Sumatriptán (agonista 5-HTld); alcaloides de ergotamina (5-HT, agonistas parciales α y de dopamina); ketanserina (bloqueador de 5-HT2 y bloqueadores α); ondansetrón (“-setrónes”), antagonista 5-HT3; cisaprida (agonista 5-HT4)

Fármacos para la enfermedad de Parkinson (5)

Agonistas de dopamina (DA) (bromocriptina, pramipexol, ropinirol); precursores de DA (levodopa); inhibidores de la dopa descarboxilasa (carbidopa); inhibidor de la MAO B (selegilina); inhibidores de la catecol-O- metiltransferasa (COMT) (tolcapone); bloqueadores muscarínicos (benzotropina)

Estrógenos y antiestrógenos (6)

Estrógenos (conjugados equinos, etinilestradiol, mestranol); agonistas parciales (clomifeno); moduladores selectivos de los receptores de estróge- nos (raloxifeno, tamoxifeno); inhibidores de la aromatasa (anastrozol)

Inmunomoduladores (9) Inmunosupresores: antibióticos (ciclosporina, tacrolimo); antifactor de necrosis tumoral (TNF) (etanercept); anticuerpos [inmunoglobulina Rho(D)]; citotóxicos (azatioprina); inhibidores enzimáticos (mofetil de micofenolato, leflunomida); anticuerpos monoclonales (abciximab, daclizumab, infliximab) Inmunoestimulantes (aldesleucina, interferones)

Apéndice 169



Insulinas e hipoglu- cémicos orales (6)

Insulinas (lispro, regular, lenta, glargina); biguanida (metformina); meglitinida (repaglinida); sulfonilureas (gliburida, glipizida); tiazolidinedionas (pioglitazona)

Antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), antigotosos y antipiréticos (4)

NSAID (ácido acetilsalicílico, salicilato, ibuprofeno, indometacina, muchos otros) Fármacos antirreumáticos de lenta acción (metotrexato, cloroquina, leflunomida, infliximab, etanercept) Antigotosos (NSAID, colchicina, probenecid, alopurinol) Analgésicos antipiréticos (acetaminofén)

Opioides (5) Agonistas fuertes (meperidina, metadona, morfina) Agonistas moderados (codeína, oxicodona) Antagonistas (naloxona, naltrexona) Agonistas-antagonistas (nalbufina, pentazocina)

Fármacos que actúan en el eje hipofisario-hipotálamo (6)

Agonistas de la hormona de crecimiento (GH) (somatropina); antagonistas de la GH (octreótido); análogo de la ACTH (cosintropina); agonista parcial de la GnRH (leuprolida); análogo de la hormona foliculoestimulante (FSH) (urofolitropina); análogo de la hormona luteinizante (LH) [gonadotropina coriónica humana (hGC)]; vasopresina (hormona antidiurética, ADH); desmopresina (análogo de la ADH)

Progestinas y antiprogestinas (6)

Progestinas (medroxiprogesterona, norgestrel, noretindrona);agonista parcial (danazol); antagonista (mifepristona)

Prostaglandinas y óxido nítrico (4)

Alprostadil, misoprostol (análogos de la PGE1); latanoprost (análogo de la PGF2α); epoprostenol (PGI2); gas de óxido nítrico

Sedantes e hipnóticos (5)

Alcoholes (hidrato de cloral, etanol); barbitúricos (pentobarbital, fenobarbital); benzodiazepinas (alprazolam, diazepam, triazolam); buspirona; zolpidem

Simpatomiméticos y simpatolíticos (2)

Agonistas de acción directa (norepinefrina, epinefrina, isoproterenol, albuterol, fenilefrina) Agonistas de acción indirecta (anfetamina, efedrina, cocaína) Antagonistas α [fenoxibenzamina, fentolamina, prazosín (“-osinas”)] Bloqueadores β (propranolol, atenolol, metoprolol, pindolol, labetalol)

Fármacos tiroideos y antitiroideos (6)

Tiroxina, triyodotironina Antitiroideos [propiltiouracilo, yoduro, ipodato, yodo radiactivo (131I)]


Cuadro A-2. Fármacos que deben evitarse durante el embarazo

Categorías de riesgo durante el embarazo1

Descripción del riesgo Fármacos a evitar

X No seguros; contraindicación absoluta

Acitretina, clomifeno, cocaína (como droga ilícita), ergotaminas, etanol, inhibidores de la reductasa de HMG-CoA, isotretinoína, misoprostol, nicotina, Estrógenos equinos conjugados, quinina, raloxifeno, ribavirina, talidomida

D Evidencia de riesgo, pero su uso se puede justificar en ciertas circunstancias

ACE y antagonistas de angiotensina (segundo y tercer trimestre), amino- glucósidos, amiodarona, atenolol, benzodiazepinas, fármacos antineoplásicos cito- tóxicos e inmunosupresores, litio, fenitoína, tetraciclinas, ácido valproico, warfarina

C Seguridad incierta; los estudios en animales demuestran efectos en el desarrollo fetal

ACE y antagonistas de angiotensina (primer trimestre), carbamazepina, claritromicina, fluoroquinolonas, NSAID (cerca del término)

1 La mayor parte de los fármacos de la categoría C que se listan no están aprobados por la FDA para su uso durante el embarazo.

171 Apéndice

Cuadro A-3. Efectos tóxicos característicos de algunos fármacos

Efecto tóxico Fármaco o grupo farmacológico

Agranulocitosis Clozapina, cloranfenicol, sales de oro, indometacina, propiltiouracilo, metimazol

Efectos tipo atropina Antihistamínicos, clozapina, tioridazina, antidepresivos tricíclicos

Cardiotoxicidad (la mayor parte de los fármacos utilizados en los trastornos cardiovasculares son potencialmente cardiotóxicos)

Doxorrubicina, daunorrubicina, emetina, fluoroquinolonas, glucagon, litio, antidepresivos tricíclicos, tioridazina, teofilina

Hiperplasia gingival Ciclosporina, antagonistas de los canales de calcio (CCA), dihidropiridina, fenitoína

Ginecomastia Antiandrógenos, cimetidina, estrógenos, griseofulvina, ketoconazol, metildopa, espironolactona

Hemólisis en la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)

Aspirina, cloranfenicol, dapsona, ibuprofeno, isoniazida, nitrofurantoína, primaquina, quinina/quinidina, sulfonamidas

Hepatotoxicidad Acetaminofén, ciclofosfamida, estolato de eritromicina, halotano, isoniazida, ketoconazol, lovastatina, niacina, rifampicina, ácido valproico

Hiperpotasemia Inhibidores de la ACE y antagonistas de la angiotensina, amilorida, fármacos citotóxicos, sobredosis de digoxina, heparina, litio, espironolactona, succinilcolina

Hiperuricemia Aspirina, fármacos citotóxicos, diuréticos de asa y tiazidas, pirazinamida

Hipopotasemia Corticosteroides, diuréticos (osmóticos, diuréticos de asa y tiazidas), insulina, simpatomiméticos, teofilina

Hiponatremia Carbamazepina, diuréticos, fenotiazinas, inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (SSRI), venlafaxina, vincristina

Inductores de los citocromos hepáticos P-450

Barbitúricos, carbamazepina, etanol, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan

Inhibidores de los citocromos hepáticos P-450

Cimetidina, eritromicina, etanol, jugo de toronja, indinavir, ketoconazol, ritonavir

Nefritis intersticial Ciprofloxacina, furosemida, meticilina, antiinflamatorios no esteroideos(NSAID), sulfonamidas

(continúa)


Cuadro A-3. Efectos tóxicos característicos de algunos fármacos (Continuación)

Efecto tóxico Fármaco o grupo farmacológico

Fototoxicidad Amiodarona, fluoroquinolonas, griseofulvina, pirazinamida, sulfonamidas, tetraciclinas, tiazidas

Exacerbación de la porfiria Barbitúricos, estrógenos, griseofulvina, anticonceptivos orales, fenitoína, pirazinamida, rifampicina, sulfonamidas

Prueba positiva de Coombs Metildopa

Fibrosis pulmonar Amiodarona, bleomicina, busulfán, ergotamínicos, procarbazina

Síndrome serotoninérgico con los SSRI

Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), MDMA (“éxtasis”), meperidina, selegilina, antidepresivos tricíclicos

Síndrome parecido al lupus eritematoso sistémico (SLE)

Hidralazina, isoniazida, metildopa, procainamida, sulfonamidas

Zumbidos Antipalúdicos, ácido acetilsalicílico, quinidina/quinina

ÍNDICE AL FABÉTIC O Los números de página seguidos de una c y una f indican cuadros o figuras, respectivamente.

A Abacavir, 124 Abciximab, 57, 139 Abuso de drogas, 8485 ABVD, esquema, 136 Acarbosa, 98 Acetaminofén, 54, 148, 149c, 160c, 170c Acetazolamida, 44 Acetilcisteína, 149c Acetilcolina, 1415, 17c Aciclovir, 122123 Ácido etilenediaminotetraacético (EDTA),

147c Ácido péptica, enfermedad, 153, 154f Acitretina, 169c Aconita, 158c Adenosina, 41, 42c Adrenocorticotrópica, hormona (ACTH),

89 Adrenorreceptor, bloqueadores del

bloqueadores α, 2728 bloqueadores β, 2829 clasificación y espectro de acción, 27

Adrenorreceptores, 25 Agricultura, químicos en la, 145 Ahorradores de potasio, diuréticos, 4546 Ajo, 159 Albendazol, 128c129c Albuterol, 59 Alcaloides de plantas (fármacos ECC), 135 Alcoholes, 6465, 115, 147 Aldesleucina (interleucina2), 139c Aldosterona, 92 Alemtuzumab, 136 Alergia e inflamación, 4955, 50c53c Alérgicas, reacciones, a fármacos, 139, 140c Alopurinol, 5455 Alprazolam, 67c Alquilantes, agentes, 132, 133c, 134 Alteplasa (tPA), 58c Alucinógenos, 65c, 84 Aluminio, hidróxido de, 153 Amantadina, 77, 125c Ambientales, químicos, 144145 Amikacina, 110 Amilorida, 4546, 170c Aminofilina, 41 Aminoglucósidos, 108110, 109f, 114, 169c

Amiodarona, 42c, 169c, 171c Amitriptilina, 79 Amoxapina, 79 Amoxicilina, 154 Amprenavir, 124 Amrinona, 41 Anastrozol, 93, 136 Andrógenos y antiandrógenos, 9394, 165c,

170c Anemias y otros trastornos de formación

sanguínea, 5758, 59c, 165c Anestésicos, 165c

generales, 7172, 72c Anfetaminas, 25, 27, 65c, 84 Anfotericina B, 119 Angina de pecho, 3638, 36f, 37c Angiotensina, inhibidores de la enzima

convertidora de (ACE), 35, 38, 170c171c

Anhidrasa carbónica, inhibidores de la, 44, 45f, 46c

Antagonistas de angiotensina, 35 Antiácidos, 153, 154f, 160c Antianginosos, fármacos, 165c Antiarrítmicos, 165c Antibacterianos, 165c Antibióticos, 135, 153, 160c Anticonceptivos orales, 70, 94f, 95c96c,

160c, 171c Anticonvulsivos, 167c Anticuerpos monoclonales, 136, 139 Antidepresivos, heterocíclicos, 79, 81

tricíclicos (TCA), 25, 65c, 7981, 148c, 170c171c

Antidiarreicos, 155 Antidiurética, hormona, agonistas y

antagonistas, 4647, 90 Antieméticos, 154155, 155c Antiepilépticos, fármacos (AED), 6870,

69c71c Antigotosos, 168c Antihelmínticos, 128c129c Antihipertensivos, 31, 32f, 166c Antihistaminas, 167c Antihistamínicos, 170c Antiinflamatorios, 5354, 53c, 6061, 168c Antilinfocítica, globulina, 138 Antilípidos, fármacos, 5556, 56f, 167c

Antipalúdicos, 126c, 171c Antimetabolitos, 134135 Antimicobacterias, 113114 Antimicóticos, 119121, 120f, 165c

azoles, 119120, 160c Antimicrobianos:antibióticos, 102

115,103f, 104c105c, 107f, 109f, 111f

Antimuscarínicos, 76, 148c Antineoplásicos, 132136, 133f, 133c134c,

165c, 169c Antiparasitarios, 126c129c, 167c, 171c Antipiréticos, 168c Antiplaquetarios, 57, 167c Antipsicóticos, 7779, 167c Antirretrovírico altamente efectivo,

tratamiento (HAART), 125 Antiveninas, 155 Antivíricos, 121125, 122f, 125c, 167c Aripiprazol, 77 Aromatasa, inhibidores de la, 136 Arritmias cardiacas, 41, 42c43c, 43f, 44 Arsénico, 146c Asa, diuréticos de, 38, 44, 45f, 46c, 170c Asma, 5861, 60f Asparaginasa, 136 Aspirina, 5354, 53c, 57, 171c, 172c Atenolol, 28, 34, 169c Atorvastatina, 55 Atovacuona, 126c Atracurio, 74c Atropina, 22, 23c, 24, 65c, 149c Autonómico, sistema nervioso,

farmacología del, 1429 Azatioprina, 138 Azitromicina, 106, 113

B Baclofeno, 75 Barbitúricos, 6465, 68, 69c, 171c172c Beclometasona, 60 Benzodiazepinas, 64, 66, 67f, 69c, 149c,

160c, 169c Benzotropina, 23c, 76 β agonista del adrenorreceptor, 3839 β bloqueadores del adrenorreceptor, 2829,

38, 91 Betanecol, 21

173

174 Índice alfabético

Bifenilos policlorinados (PCB), 145 Bifosfonatos, 98 Biliares, ácidos, secuestradores de, 160c Biodisponibilidad, 3 Bipolar, trastorno, 7779, 167c Bitionol, 129c Bleomicina, 134c, 135136, 172c Bloqueadores α, 2728 Bomba de protones, inhibidores de la, 153,

154f Borraja, 158c Botánicos y nutricionales, suplementos,

156159, 157c158c Botulínica, toxina, 14 Bromocriptina, 51, 75 Broncodilatadores, 5960 Bupivacaína, 72 Buprenorfina, 81 Bupropión, 79, 80 Buspirona, 65, 67c Busulfán, 171c

Celecoxib, 53, 53c Central, sistema nervioso, farmacología

del, 6485 Cestodos, infecciones por, 129c Cetirizina, 50c Ciclicina, 50c Ciclobenzaprina, 75 Ciclofosfamida, 132, 134c, 171c Ciclosporina, 137, 160c, 171c Cidofovir, 123 Cimetidina, 49 Ciprofloxacina, 112, 171c Ciproheptadina, 51 Cisaprida, 51, 154, 160c Cisplatino, 132, 134c Citalopram, 79 Citarabina, 134 Citocromo P450, enzimas del, 5, 79, 119 Claritromicina, 106, 113114, 154, 170c Clindamicina, 107108, 107f Clomifeno, 93, 94f, 95c, 170c Clomipramina, 79 Clonazepam, 70c, 79 Clonidina, 31 Clopidogrel, 57 Cloranfenicol, 107f, 108, 170c Clorfeniramina, 50c Cloroquina, 126c Clorpromazina, 77 Clorpropamida, 97 Clotrimazol, 120 Clozapina, 7778, 171c Cocaína, 25, 27, 65c, 84, 170c Codeína, 81, 82c, 84 Colchicina, 55 Colestipol, 55 Colestiramina, 55 Colinolíticos, fármacos, 2224, 23c24c Colinomiméticos y anticolinérgicos, 2022,

20c, 168c Corticosteroides y fármacos antagonistas,

60, 9293, 168c, 169c Corticotropina, hormona liberadora de, 90c Cortisol, 92 Crecimiento, hormona de, 89, 90c Cromolín, 61

Dalfopristina, 110 Danazol, 95c Dantroleno, 75 Dapsona, 114, 171c Daunorrubicina, 134c, 135, 171c DDT (diclorodifeniltricloroetano), 145 Deferoxamina, 147c Dehidroepiandrosterona, 157c Delavirdina, 124 Desipramina, 80f Desloratadina, 50c Desmopresina, 46, 90 Dexametasona, 92, 155c Dextrometorfano, 84 Diabetes mellitus, 95 Diazepam, 64, 67c, 69, 75 Diazóxido, 35 Diclofenaco, 53c Didanosina (ddI), 124 Dietiletilbestrol, 93 Difenhidramina, 50c, 155c Difenoxilato, 84, 155 Difenoxina, 155 Digibind, 40 Digitalis y otros fármacos en insuficiencia

cardiaca, 168c Digoxina, 39, 40c, 149c, 160c, 171c

Fab inmune de, 149c Diltiazem, 34, 34c, 37 Dimenhidrinato, 50c Dimercaprol, 147c Dimetilcarbamazina, 128c Dinitrato de isosorbide, 36, 40c, 41 Dioxinas, 145 Disopiramida, 42c Diuréticos y otros fármacos que actúan en

el riñón, 31, 38, 4447, 45f, 168c, 171c

Dobutamina, 3839, 40c Docetaxel, 135 Dofetilida, 42c Dopamina, 16, 16f, 25, 26c27c, 39,

7778 Dorzolamida, 44 Doxazosina, 33 Doxorrubicina, 134c, 135136, 171c Drogas, abuso, 8485 Dronabinol, 155c, 160c DTubocurarina, 24c

C Calcio, bloqueadores de canales de, 3435,

37, 170c Calcitonina, 98 Captopril, 35, 38, 40c Carbamatos, 64, 145 Carbamazepina, 68, 69c70c, 79, 160c, Carbapenems, 105 Carbón activado, 149c Carbono, monóxido de, 144, 149c Carboplatino, 134 Cardiaca, insuficiencia, 3841, 39f, 40c Cardiacas, arritmias, 41, 42c43c, 43f, 44 Cardiacos, glucósidos, 3940 Cardiovasculares, enfermedades, angina de

pecho, 3638, 37c arritmias cardiacas, 41, 42c43c,

43f, 44 diuréticos y otros fármacos que actúan

en el riñón, 4447, 45f, 46c hipertensión, 3135, 32f33f, 34c insuficiencia cardiaca, 3841, 39f,

40c Cardo lechoso o silimarina (Silibum maria

num), 157c Carga, dosis de, 5 Carmustina, 134 Carvedilol, 28, 34, 38, 40c Caspofungina, 121 Cefalosporina, 104105, 105c Cefalosporinasa, 104 Cefoperazona, 104 Ceftriaxona, 104, 195c

CH Chaparral, 158c

D Dacarbazina, 136 Daclizumab, 139 Dactinomicina, 135 Dactomicina, 133c

E Edrofonio, 21 Efavirenz, 124 Efectos tóxicos típicos de algunos fármacos,

171c172c

Índice alfabético 175

Efedra, 157, 157c, 159 Efedrina, 25 Eicosanoides, 5253, 52c Embarazo, fármacos que deben evitarse en,

85, 114, 170c Emetina, 171c Enalapril, 35 Enflurano, 71, 72c Enfurvitide, 124 Enoxaparina, 57 Entacapona, 77 Envenenamiento, manejo de, 147,

148c149c. Ver también Toxicología Epinefrina, 21, 26c27c Eplerenona, 4645 Epoyetina, 58, 59c Eptifibatida, 57 Equinácea, 157c Ergonovina, 51 Ergotamina, 51

alcaloides de, 51, 170c, 172c Eritromicina, 106, 114, 160c, 171c Eritropoyetina, 139c Escopolamina, 23c Esmolol, 28, 34, 42c Esparfloxacina, 112 Espironolactona, 38, 40c, 4546, 93, 96c,

170c Esquelético, músculo, relajantes del, 73,

74c, 74f, 75 Estatinas, 55 Estavudina (d4T), 124 Esteroides, 160c

suprarrenales y antagonistas, 9293 Estibogluconato, 127c Estradiol, 93, 95c Estramonio (Datura stramonium), 158c Estreptocinasa, 58c Estreptograminas, 108110 Estreptomicina, 110, 113 Estrógenos, 9394, 95c, 94f, 98, 168c,

171c172c Etacrínico, ácido, 44 Etambutol, 113 Etanercept, 138 Etanol, 64, 68, 69f, 84, 149c, 170c171c Etilenglicol, 149c Etopósido, 133c, 135 Etosuximida, 69, 69c70c

Farmacología, definición, 1 desarrollo de fármacos y regulación

10c, 11 principios farmacocinéticos, absorción,

23 distribución, 3 eliminación, 35, 4f5f esquemas de dosificación, 56 movimiento de fármacos en el cuerpo,

12, 2f principios farmacológicos, antagonismo

fármacofármaco, 8, 9f, 10 efecto agonista parcial, 9f, 1011 interacciones fármacoreceptor, 6 relaciones dosisrespuesta,

cuantitativas, 68, 8f graduadas, 6, 7f

tipos de receptores, 6, 7c Farmacología del sistema nervioso

autónomo, 1429 Fármacos, alergia a, 139, 140c

interacciones de, 159, 160c161c sitios de unión a, 1

Felbamato, 69c, 71c Fenciclidina, 65c, 84 Fenelzina, 79 Fenitoína, 6869, 69c70c, 160c, 170c172c Fenobarbital, 64, 67c, 69, 70c Fenofibrato, 55 Fenotiazina, 77, 171c Fenoxiacéticos, ácidos, 146 Fenoxibenzamina, 2728, 51 Fentanil, 72, 81, 84 Fentolamina, 2728 Fexofenadina, 50c Fibratos, 55 Fibrinolíticos, 57, 58c Filgrastim, 58, 59c, 139c Finasterida, 93, 96c Fisostigmina, 2122, 149c Flecainida, 42c Flucitosina, 120f, 121 Fluconazol, 119120 Fludrocortisona, 92 Flumazenil, 6465, 149c Fluoroquinolonas, 112, 114115, 160c,

170c 5Fluorouracilo, 133c, 135 Fluoxetina, 79, 80f, 160c Flutamida, 93, 96c, 136 Fluticasona, 60 Foliculoestimulante, hormona (FSH), 89 Folínico, ácido, 134 Fomepizol, 149c Fomivirsen,123

Foscarnet, 123 Fosfodiesterasa, inhibidores de la, 41 Fosfomicina, 114 Furosemida, 31, 38, 40c, 44, 170c

G Gabapentina, 69c, 71c, 79 Ganciclovir, 123 Gastrointestinal, farmacología, 153155,

154f, 155c Gemfibrozil, 55 Gemtuzumab, 136 Gentamicina, 110 Ginkgo, 157c, 159 Glaucoma, 21 Gliburida, 97 Glicerina, 155 Glimepirida, 97 Glipizida, 97 Glucagon, 98, 171c Glucocorticoides, 138 Glucopirrolato, 23c Glucósidos cardiacos, 3940 Gonadales, fármacos, antagonistas e

inhibidores, 9394, 94f, 95c96c, 133c, 136

Gonadotropinas, hormona liberadora de (GnRH), y análogos, 89, 136

Goserelina, 89 Gota, 5455 Griseofulvina, 115, 120f, 121, 171c, 172c Guanetidina, 3233

H H2, bloqueadores de los receptores, 153,

154f Halógenos, 115 Haloperidol, 77, 160c Halotano, 71, 72c, 170c Helmintos, infecciones por, 126127 HendersonHasselbalch, ecuación de, 1 Heparina, 5657, 170c Herbolaria. Véase Botánicos y nutricionales,

suplementos Heroína, 84, 149c Heterocíclicos, antidepresivos, 79, 81 Hexametonio, 24c Hidralazina, 34, 34c, 40c, 41, 172c Hidrato de cloral, 64, 68 Hidroxicarburos, 145 Hidroclorotiazida, 44, 46 Hidrocodona, 81 5Hidroxitriptamina, receptores de,

fármacos que actúan en, 168c Hierba, carmín (Phytolacca americana), 158c

F Famotidina, 49 Fárfara (Tussilago farfara), 158c Farmacocinética, definición, 1 Farmacodinamia, definición, 1


Hierro, 146c, 149c Hierba de San Juan, 157c, 159, 171c Hipertensión, 3135, 32f33f, 34f Hipófisishipotalámicos, fármacos, 8990,

90c, 169c Hipotalámicos e hipofisarios, fármacos, 89

90, 90c, 169c Histamina y antihistamínicos, 49, 50c Hormona de crecimiento, 89, 90c Hormonas y otros agentes endocrinos, 136

esteroides suprarrenales y antagonistas, 9293

fármacos, gonadales, antagonistas e inhibidores, 9394, 94f, 95c96c, 133c, 136

hipotalámicos e hipofisarios, 8990, 90c

pancreáticos, 9598, 97f que afectan el metabolismo óseo mi

neral, 9899, 168c tiroideos, 8991, 91f, 169c

K Kava, 157c, 159 Ketamina, 65c, 72 Ketanserina, 51 Ketoconazol, 93, 96c, 120, 160c, 171c Ketorolaco, 53c, 55

Metenamina, 114 Metformina, 97 Meticilina, 170c Metildopa, 31, 171c, 172c Metiltestosterona, 93, 96c Metimazol, 90, 171c Metirapona, 93 Metoclopramida, 154, 155c Metoprolol, 34, 38, 40c Metotrexato, 133c, 134, 134c Metrifonato, 129c Metronidazol, 114, 127c, 154 Mexiletina, 42c Miastenia gravis, 21 Micofenolato de mofetilo, 138 Miconazol, 120 Midazolam, 67c, 72 Mifepristona, 93, 95c Miglitol, 98 Milrinona, 41 Mineral, aceite, 155 Minerales óseos, fármacos, 9899, 168c Minoxidil, 34, 34c Mirtazapina, 79, 80f Misoprostol, 153, 169c Mitomicina, 135 Mivacurio, 74c Mofetilo, micofenolato de, 138 Monoclonales, anticuerpos, 136, 138 Montelukast, 61 Morfina, 81, 82c, 84, 149c Moxifloxacina, 112 Muscarínicos, bloqueadores, 2223, 59, 77,

149c, 154f colinomiméticos, 2021

L Labetalol, 28 Lamivudina (3TC), 124 Lamotrigina, 69c, 71c, 79 Laxantes, 155 Leflunomida, 138 Leucotrienos, 5253, 52c, 61 Leucovorín, 134 Leuprolida, 89, 93, 96c, 136 Levodopa, 7576 Levofloxacina, 112 Levotiroxina, 91 Lidocaína, 42c, 72, 160c Lincomicina, 115 Linezolida, 108110 Litio, 79, 149c, 170c, 171c Lomustina, 134 Loperamida, 84, 155 Loratadina, 50c Lorazepam, 69 Losartán, 35, 38, 40c Lovastatina, 55, 160c, 171c

I Ibuprofeno, 53, 53c, 54, 171c Ibutilida, 42c IMAO (inhibidores de la monoaminooxi

dasa), 65c, 8081, 80f, 160c, 172c Imatinib, 136 Imipenem, 105 Imipramina, 79 Índice terapéutico (IT), 7 Indinavir, 124, 170c Indometacina, 53, 53c, 5455, 171c Inflamación y alergias, 4955, 50c53c Inhalantes, 8485 Inmunofarmacología, 137139, 137f,

139c140c, 168c, 170c Inmunoglobulina, 155 Insuficiencia cardiaca, 3841, 39f, 40c Insulinas e hipoglucemiantes orales, 9596,

169c, 171c Interferones, 125c, 136, 139c Interleucina, 11, 58, 59c, 139c Ipodato, 91 Ipratropio, 23c, 59 Isoflurano, 72c Isoniazida (INH), 113, 171c, 172c Isoproterenol, 25, 26c27c Isosorbide, dinitrato de, 36, 40c, 41 Isotretinoína, 169c Itraconazol, 119120 Ivermectina, 128c

M Macrólidos, 106107, 107f Magnesio, hidróxido de, 153, 155 Mahuang, 157, 159 Manitol, 46 Mantenimiento, dosis de, 6 Maprotilina, 79, 80f Marihuana, 84 Mastocitos, estabilizadores de, 61 MDMA (“éxtasis”), 171c Mebendazol, 128c Medroxiprogesterona, 93 Mefloquina, 126c Melarsoprol, 127c Melatonina, 157c Meperidina, 8182, 82c, 172c Meprobamato, 64 6Mercaptopurina, 133c, 134 Mercurio, 146c Meropenem, 105 Mestranol, 93 Metadona, 81, 82c, 84, 160c Metales pesados, 115, 146, 146c147cMetanol, 149c Metaproterenol, 59

N Nafarelín, 89, 136 Nalbufina, 81, 82c Nalidíxico, ácido, 114115 Naloxona, 65c, 81, 147, 149c Naltrexona, 65c, 81, 84 Nandrolona, 96c Naproxeno, 53c Nedocromil, 61 Nelfinavir, 124 Nematodos, infecciones por, 128c Neomicina, 110 Neostigmina, 21 Nesiritida, 41 Neuromusculares, bloqueadores, 73, 74c,

75 Nevirapina, 124 Niacina, 56, 171c Niclosamida, 129c

J Jalea real, 158c

Índice alfabético 177

Nicotina, 145, 170c Nicotínico, ácido, 55 Nicotínicos, bloqueadores, 2324, 24c

colinomiméticos, 21 Nifedipina, 34c, 35, 37 Nifurtimox, 127c Nistatina, 119 Nítrico, óxido, 168c Nitritos, 8485 Nitrofurantoína, 114, 171c Nitrógeno, dióxido de, 144 Nitroglicerina, 36, 40c, 41 Nitroprusiato, 35, 40c, 41 Nitroso, óxido, 71, 72c, 8485 Nitrosureas, 134 Nizatidina, 49 No nucleósidos, inhibidores de la

transcriptasa reversa (NNRTI), 124 Norepinefrina, 1516, 17c, 25, 26c27c Noretindrona, 93 Norfloxacina, 112 Norgestrel, 93 NSAID y otros fármacos útiles en la fiebre,

dolor menor y dolor de cabeza, 53 54, 53c, 169c, 171c

Nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa (NRTI), 124

Nutricionales y botánicos, suplementos, 156159, 157c158c

Pamoato de pirantel, 128c Pancreáticos, fármacos, 9598, 97f Pancuronio, 74c Paraquat, 146 Parasimpático, sistema nervioso, 1415 Parkinsonismo y otros trastornos del

movimiento, 7577, 76f, 168c Paroxetina, 79 Penicilamina, 77, 147c Penicilinas, 102104, 103f, 104c Pentazocina, 81, 82c Pergolida, 51, 75 Pilocarpina, 21 Pimozida, 77 Pindolol, 28, 34 Pioglitazona, 97 Piperazona, 128c Pirantel, pamoato de, 128c Pirazinamida, 113, 115, 171c, 172c Piretrums, 145 Piridostigmina, 21 Pirimetamina, 127c Piroxicam, 53c Plantas, alcaloides de (fármacos ECC),

135 Plomo, 146c Poleomenta (Mentha pulegium), 158c Pralidoxima, 24, 149c Pramipexol, 76 Prazicuantel, 129c Prazosina, 27, 33 Prednisona, 92, 136 Premarín, 169 Primaquina, 126c, 171c Primer paso, efecto de, 3 Probenecid, 54 Procaína, 72 Procainamida, 42c, 172c Procarbazina, 172c Proclorperazina, 155c Progestinas y antiprogestinas, 9394, 95c,

169c Proguanil, 126c Propranolol, 28, 38, 42c, 77, 91 Propiltiouracilo, 90, 170c Propofol, 72 Propoxifeno, 81, 82c Prostaglandinas, 52, 52c, 95c, 169c Proteasas, inhibidores de, 124 Protones, bomba de, inhibidores de la,

153, 154f Protozoarios, infecciones por,

127c Psicosis y trastorno bipolar, 7779 Psyllium, 155

Q Quelantes, agentes, 146, 147c Quetiapina, 77 Químicos en la agricultura, 145 Quinina/quinidina, 42c, 126c, 160c, 170c,

172c Quinupristina, 110

R Raloxifeno, 93, 95c, 168c Ranitidina, 49 Receptores, 6, 7c, 17, 17c Recombinantes, citocinas, 139c Repaglinida, 98 Reserpina, 3233 Resinas, 5556 Reteplasa, 58c Rho(D) inmunoglobulina, 138, 155 Ribavirina, 125c, 170c Ricino, aceite de, 155 Rifampicina, 113, 160c, 171c, 172c Risperidona, 77 Ritonavir, 124, 160c, 171c Rituximab, 136 Rogaína, 34 Ropinirrola, 76 Rosiglitazona, 97 Rotenonas, 145

S Salicilato, 53, 53c, 148c San Juan, hierba de, 157c, 159, 171c Sanguíneos e inmunológicos, trastornos,

anemias y otros trastornos de formación sanguínea, 5758, 59c anticoagulantes, 5657 antilípidos, 5556, 56f antiplaquetarios, 57 asma, 5861, 60f fibrinolíticos, 57, 58c

Santa Maria, hierba de (Tanacetum parthe nium), 157c

Saquinavir, 124 Sargramostim, 58, 59c, 139c Sassafrás, 158c Secobarbital, 64, 67c Sedanteshipnóticos, 6466, 67c, 67f, 68,

69f, 84, 148, 169c Selegilina, 77, 172c Senna, 155 Serotonina, inhibidores selectivos de recap

tura de (SSRI), 65c, 79, 81, 171c Serotonina y fármacos relacionados,

4951, 51c Sertralina, 79

O Octreótido, 89 Ofloxacina, 112 Olanzapina, 77, 79 Omeprazol, 153 Ondansetrón, 51, 155c, 160c Opioides, analgésicos, 65c, 8184, 82c, 83f,

147, 148c149c, 169c Oprelvekin (interleucina 11), 58, 59c, 139c Orales, anticonceptivos, 70, 94f, 95c96c,

160c, 172c Organofosforados, 145 Oseltamivir, 125c Osmóticos, diuréticos, 46, 171c Oxandrolona, 93, 96c Oxibutinina, 23c Oxicodona, 81, 82c Oxígeno, 149c Oxitocina, 90, 90c

P Paclitaxel, 135 Palivizumab, 139 Palma enana americana o palma sabal

(Serenoa repens), 157c


Sevoflurano, 72c Sildenafil, 160c Simpático, sistema nervioso, 1416, 16f Simpatomiméticos y simpatolíticos, 26,

26c, 27, 27c, 160c, 169c, 171c Simpatopléjicos, fármacos, 3134, 33f Sirolimus, 137 Somatostatina, 89, 90c, 154f Somatotropina, 89 Sotalol, 43c Succímero, 147c Succinilcolina, 24, 24c, 74c, 75, 171c Sucralfato, 153, 154f Sulfadiazina, 127c Sulfinpirazona, 54 Sulfonamidas, 110, 111f, 114,

170c171c Sulfonilureas, 96 Sulfuro, dióxido de, 144 Sumatriptán, 50 Suprarrenales, esteroides, y antagonistas,

9293

Ticlopidina, 57 Tiopental, 71 Tioridazina, 77, 170c Tirofibán, 57 Tiroideos, fármacos, 9091, 91f, 169c Tirotropina, hormona liberadora de, 90c TMPSMX (trimetoprimsulfametoxazol),

111, 127c Tobramicina, 110 Tocainida, 42c Tolbutamina, 97 Tolcapone, 77 Topiramato, 69c, 71c Toremifeno, 136 Toxicología, conceptos, 144

definición, 1 efectos tóxicos característicos, 171c, 172c manejo del envenenamiento, 146147,

148c149c metales pesados, 146, 146c147c químicos, de agricultura, 145 ambientales, 144145

síndromes tóxicos, 147, 148c Toxina botulínica, 14 tPA (alteplasa), 58c Transcriptasa reversa no nucleósidos,

inhibidores de la (NNRTI), 124 Trastuzumab, 136 Tratamiento antirretroviral altamente efec

tivo (HAART), 125 Trazodona, 79, 80f Trematodos, infecciones por, 129c Triamcinolona, 92 Triamtereno, 4546 Triazolam, 64, 67c, 160c Tricíclicos, antidepresivos (ADT), 25, 65c,

79, 81, 148c, 171c, 172c Trifluoroperazina, 77 Trimetafán, 24c, 32 Trimetoprim, 110111, 111f, 115 Trimetoprimsulfametoxazol (TMPSMX),

111, 127c Triyodotironina, 90 Trombolíticos, 167c Trombopoyetina, 139c

Trovafloxacina, 112 Tubocuranina, 73, 74c

U Urocinasa, 58c Urofolitrofina, 89

V Vacunas y otros agentes de inmunización,

esquema para niños, 156c inmunización activa, 155156 pasiva, 155

Valdecoxib, 53 Valproico, ácido, 6869, 69c70c, 79,

170c, 171c Vancomicina, 106 Vasodilatadores, 3435, 34c, 41 Vasopresina, 46, 90, 90c Vecuronio, 74c Venlafaxina, 79, 170c Verapamil, 34, 34c, 37, 43c, 135, 169c Vida media, 4 Vidarabina, 123 Vigabatrina, 69c, 71c Vinblastina, 133c, 135136 Vincristina, 133c134c, 135, 171c Vitamina B3, 55 Volumen de distribución, 3 Voriconazol, 120

T TAAE (tratamiento antirretroviral alta

mente efectivo), 125 Tacrolimus, 137 Talidomida, 138, 170c Tamoxifeno, 93, 94f, 95c, 136 Tegaserod, 51 Tenipósido, 135 Teofilina, 41, 5960, 61f, 160c, 171c Terapéutico, índice (IT), 7 Terazosina, 33 Terbinafina, 120f Tetrabenazina, 77 Tetraciclinas, 107f, 108, 114115, 154,

160c, 170c, 172c Teucrio pirenaico (Teucrium pyrenaicum),

158c Tiabendazol, 128c Tiagabina, 69c, 71c Tiamina, 145 Tiazídicos, diuréticos, 38, 40c, 4445, 45f,

46c, 160c, 171c, 172c

W Warfarina, 5657, 159, 160c, 170c

Y Yodo radiactivo, 91

Z Zafirlukast, 61 Zalcitabina (ddC), 124 Zaleplón, 64, 149c Zanamivir, 125c Zidovudina (ZDV), 124 Ziprasidona, 77 Zolpidem, 6465, 67c, 149c

farmacología - usmler - (2da edicion)

Science

los resultados que

establecido en

principiosdefarmacodinmica6

frmacosantiepilpticosaed68

eicosanoides52 iv

insuficienciacardiaca38

se han introducido cambios

dosis recomendada o