Grupos por Edades de la Población

Pediátrica

Grupos Edad

Pretérmino o prematuro Menos de 36 semanas de gestación

Neonato Menos de 30 días de edad

Infante De 1 mes hasta 1 año de edad

Niño De 1 año hasta 12 años de edad

Adolescente De 12 años hasta 18 años de edad

Farmacocinética

relacionada con la

edad diferencias en

niños comparados con

Adultos

Neonato Infante Niño

Absorción

Acidez Gástrica Disminuída Disminuída Igual

Tiempo de llenado

GástricoDisminuída Igual Igual

Motilidad GI Disminuída Disminuída Igual

Actividad de

Enzimas

Pancreáticas

Disminuída Disminuída Igual

Area de superficie

GI Aumentada Aumentada Aumentada

Permeabilidad

cutáneaAumentada Igual Igual

Distribución

Composición

corporal

Barrera Hemato-

EncefálicaDisminuída Igual Igual

Proteínas

PlasmáticasDisminuída Igual Igual

Farmacocinética relacionada con la edad diferencias en niños

comparados con Adultos

Metabolismo

Hígado Disminuída DisminuídaIgual/

Aumentada

Eliminación

Flujo

Sanguíneo

Renal

Disminuída Disminuída Igual

Filtración

GlomerularDisminuída Disminuída Igual

Función

TubularDisminuída Disminuída Igual

Neonato Infante Niño

Farmacocinética relacionada con la edad diferencias en niños

comparados con Adultos

Distribución

Distribución de los fármacos en el neonato dependesobre todo de:• Cantidad de agua y lípidos en el cuerpo, y la unión del fármaco

a proteínas.

Agua corporal (AC)• Neonatos tienen mas AC que los adultos (70% vs 50%)

• A término: 70% del peso corporal es agua

• Pretérmino: 85% del peso corporal es agua.

Lípidos corporales• Los infantes pretérmino tienen mucho menos lípidos que los

infantes a término.

• Los fármacos solubles en Lípidos pueden no ser acumulados.

Fármacos unidos a proteínas plasmáticas• La unión de fármacos a la albúmina es reducida.

• Puede ocurrir competencia de los fármacos para unirse a la albúmina.

Excreción de los Fármacos

Tasa de FG es mucho menor en los recién nacidos queen los infantes mayores, niños o adultos

Esta limitación persiste durante los primeros días devida y mejora a partir de entonces.

Tasa de FG Neonatal basada en la superficie corporal• Nacimiento: Sólo el 30-40% del valor de adultos.

• 3 semanas: 50-60% del valor adulto.

• 6-12 meses: alcanza valores adultos.

Por lo tanto, se produce la eliminación renal es muy lento al principio.

Los niños pequeñosTienen una eliminación del fármaco más corta (t½) que los niños mayores

y los adultos. Probablemente debido a aumento de la eliminación renal y el

metabolismo.

Cumplimiento

El cumplimiento puede ser difícil de lograr ya que implica muchos factores• Errores de medición

• Derrame y escupido o regurgitado.

Recomendaciones para mejorar el cumplimiento.• Cajas de pastillas.

• Cuchara para la medicina calibrada.

• Pregunte si el padre da otra dosis después de escupir el fármaco.

• Importancia del estrés por la duración del tratamiento.

• Indique si se debe despertar al niño durante la dosificación cada 6 horas.

• Dale algo de responsabilidad al niño por su cuidado.

Dosis Pediatrica de Fármacos

La mayoría de los fármacos aprobados para uso en

niños tienen dosis pediatrica en mg/Kg.

Si no existe disponible recomendaciones, una

aproximación puede ser hecha por cualquiera de

los muchos métodos disponibles.

Métods incluyen : Edad, peso, o area/superficie.

• Edad: Regla de Young

• Peso: Regla de Clark

• Dosis basadas sobre edad o peso son conservadoras.

• Dosis basadas sobre area son mucho mas adecuadas.

En el cálculo de una dosis pediátrica,la dosis

nunca deberia exceeder la dosis de adulto.

Regla de Clark

Formula de la Regla de Clark's es:

Peso del niño en libras/150 (peso de un adulto“normal”) X la dosis usual de adulto. (para convertirlbs a kg dividir por 2.2046.

La dosis de adulto de una medicación es 30mg el niñopesa 15lbs. ¿Cual es la dosis correcta?

30/150 = 1/5

1/5 x 30 mg = 6 mg

Metodo preferido.

Regla de Young

Las dosis pediátricas para niños mayores de 2 años basado en la dosis para adultos. No es tan precisa como regla de Clark.

Tome la edad del niño en años y dividala por suedad mas 12.

Multiplique esto por el numero de veces de la dosis del adulto.

Dosis Pediátrica = [Edad/(Edad + 12)] x dosis de adulto

2/14 X 250mg = 35 mg para un niño de 2 años.

Absorción oral de Fármacos en Neonatos

vs Adultos

Fármaco Absorción Oral

Acetaminofen Disminuída

Ampicilina Aumentada

Diazepan Normal

Digoxina Normal

Penicilina G Aumentada

Fenobarbital Disminuída

Fenitoína Disminuída

Sulfonamidas Normal

Cloramfenicol en Infantes

3320 gm infante, 44 semanas de gestación.

Manchado de meconio, mal olor, el ROM

desconocido.

Recibe procaína penicilina (50,00 unidades) +

cloramfenicol (250 mg) IM q8h - 230 mg/kg/dia x 72

hr

Dia 4, color gris & frio, piel húmeda.

Muere en la 106 hr, 8 hr despues de inicio de

colapso vascular.

Sutherland, Am J Dis Child 97:761-7, 1959

Cloramfenicol en Infantes Prematuros

All Infants 2001-2500 gm

n Deaths n Deaths

No antibiotics 32 6 17 1

Pen + strep 33 6 24 0

Chloramphenicol 30 19 16 8

Pen + strep +chloramphenicol 31 21 15 6

Burns et al., NEJM 261:1318-21, 1959

Niños Prematuros nacidos ≥24 hrs después

de Ruptura de Membranas

Sindrome del Niño Gris

0 10 20 30 40 50 60 70 80

No AntibioticsPen + StrepChloramphenicol

% of Infants

Ictericia

Vomitos

Anorexia

Distress Resp.

Distención Abd.

Cianosis

Heces verdes

Letargo

Color ceniza

Muerte

4

4.1

4.3

4.5

4.6

4.7

5

5.3

5.7

Burns et al., NEJM 261:1318-21, 1959

Cloramfenicol niveles en Sangre

0

50

100

150

200

0 1 2 3 4

Dias de Vida

Total Nitro

Compuestos

[µg/ml]

Rango Terapéutico

Cloramfenicol dosis

Burns et al., NEJM 261:1318-21, 1959

Cloramfenicol Farmacocinética

Weiss et al., NEJM 262:787-94, 1960

4

6

8

10

30

50

0 12 24 36 48 60

Tiempo [hr]

Total Nitro

Compuestos

[µg/ml]

4-5 años. (n=3)

1-2 días (n=5)

10-16 días (n=3)t1/2 - 26 hrs

t1/2 - 4 hrs

t1/2 - 10 hrs

Uso de Farmacos en Infantes y

Niños

Escala dosis para adultos basado en el pesocorporal o área de superficie no tiene en cuenta loscambios del desarrollo que afectan a la disposiciónde fármacos o la sensibilidad del tejido / órgano.

Impacto farmacológico de cambios de desarrollo amenudo se descubre cuando toxicidad inesperada osevera en bebés y niños conduce a estudiosfarmacológicos detallados.

Tragedias terapéuticas podrían evitarse mediante larealización de estudios farmacológicos pediátricosdurante el proceso de desarrollo de medicamentos(uso antes de gran propagación de agentes enbebés y niños).

Ontogenia y Farmacología

Órgano excretor (hígado y riñones) desarrollo tiene el mayor

impacto en la disponibilidad de fármacos (farmacocinética).

Los cambios más dramáticos se producen durante los primeros

días o meses de vida.

Anticipar las diferencias relacionadas con la edad en la

disposición de fármacos basados en el conocimiento de la

ontogenia.

Efecto de la ontogenia en la sensibilidad del tejido / órgano para

medicamentos (farmacodinámica) está poco estudiada.

Los estados de enfermedad pueden alterar PK / PD de un

medicamento.

Tasa de Filtración Glomerular

• Baja al nacer.• A termino neonato - 10-15 ml/min/m2

• Prematuro - 5-10 ml/min/m2

• TFG se duplica en la 1ra semana de edad

• Se alcanzan valores de adultos a los 6-12

meses de edad.

Función Tubular

• Función Secretoria con discapacidad al nacer

• Desbalance Glomerulotubular

• Valores de Adulto al 1er año de edad.

Ontogenia Renal

Tasa de Filtración Glomerular

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0 2 4 6 8 10 12 14

TFG

[ml/min/1.73 m2]

edad [meses]

Aperia, Acta Pædiatr Scand 64:393-8, 1975

Fase 1 (oxidation, hydrolysis, reduction, demethylation)

• Actividad baja al nacer

• Madura a tasas variables

• Metabolismo oxidativo aumenta rapidamente despues de

nacer.

• Alcohol dehidrogenasa s encuenttra en niveles de adulto

a los 5 años

• Actividad en niños pequeños supera niveles adultos

Fase 2 (conjugacion, acetilacion, metilacion)

• Conjugacion:• Glucuronidacion al nacer

• Sulfatacion al nacer

• Acetilacion al nacer, fenotipo “rapido” o “lento”

por 12-15 meses.

Ontogenia Hepática

Citocromos P450 (CYP) Enzimas

Superfamilia de enzimas de Fase 1 (oxidación,demetilación)

Nomenclatura:

17 Familias y 39 subfamilias en humanos

CYP1, CYP2, CYP3 son enzimas primarias para lametabolizacion de los fármacos.

La mitad de todos los farmacos son metabolizados por lasubfailia CYP3A.

CYP3A4 es la mas abundante enzima hepática del P450 ymetaboliza por lo menos 50 fármacos.

CYP3A4Familia (>40%) Subfamilia (>55%)

Isoforma

Citocromos P450

PRESENTE EN FETO

APARECE AL

NACER

APARECE 3-4

MESES DE EDAD

CYP3A7* CYP2D6 CYP1A2

CYP1A1 CYP3A4*

CYP3A5 CYP2C9

CYP2C18/19

CYP2E1

* Most abundant form Formas mas abundantes

Ontogenia del CYP3A

0

0.5

1

1.5

0

0.05

0.1

0.15

<30s

>30s

<2

4h

1-7

d

8-2

8d

1-3

m

3-1

2m

>1año

Adulto

FetusPostnatal Age

CYP3A7

Actividad

CYP3A4

Actividad

LaCroix D et al. Eur J Biochem 247:625, 1997

Factores Afectan la distribución del

Fármaco

Propiedades fisicoquimicas del farmaco.

El gasto cardiaco/flujo sanguineo regional

Grado de union a proteína/tejidos

Composicion corporal.

• Agua Extracelular

• Tejido adiposo

Volumen de Distribución de Sulfas

Volumen de Distribucion [L/kg]

Routledge, J Antimicrob Chemother 34 Suppl A:19-24, 1994

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

Neonato

Infante

Niño

Adulto

Ancianos

Peso de Tejidos y Organos

% del Peso Total del Cuerpo

Feto Neonato Adulto

Musculo esqu. 25 25 40

Piel 13 4 6

Huesos 22 18 14

Corazón 0.6 0.5 0.4

Hígado 4 5 2

Riñones 0.7 1 0.5

Cerebro 13 12 2

Proteínas Plasmáticas

Cambios de los Valores de Adultos

Neonato Infante Niño

Proteina Total

Albumina

1-Ac. glicoproteina

Albumina Fetal Present Absent Absent

Globulina

Conclusiones

Niños (especialmente los recién nacidos) pueden

existir una reducida capacidad de eliminar los

fármacos.

Anticipar los efectos de la ontogenia en el de

fármacos basado en vía de eliminación.

Se necesitan más estudios farmacocinéticos

sistemáticos de los medicamentos en los niños.

Sensibilidad de los tejidos a los efectos tóxicos

de los fármacos puede ser dependiente de la

edad.