farmacogenética de las drogas antidepresivas

FARMACOGENÉTICA DE LAS DROGAS ANTIDEPRESIVAS

BIOQUIMICA IIPROF. Q.F. ANGÉLICA MINAYA GALARRETA

LIMA –PERÚ2012

INTEGRANTES: CABRERA SALAZAR, YESSENIA

ROJAS CARDENAS,GINNA

ILAVE HUAMANI, ROSA

LOYOLA CORI, CAMILA

SALICIO MORENO, MARÍA

VALVERDE BOCANEGRA,MÓNICA

RUIZ ANDIA, JHOJAN

FARMACOGENÉTICA

• La farmacogenética es una disciplina que estudia el efecto de la variabilidad genética de un individuo en su respuesta a determinados fármacos.

FARMACOGENÉTICA

• La variabilidad de respuesta de los pacientes ante un determinado medicamento, se debe fundamentalmente por tanto, al polimorfismo genético, que se produce por la variación en la secuencia de ADN y se define como una característica mendeliana que se expresa en la población en al menos dos fenotipos, donde ninguno de ellos es raro y, además, ninguno ocurre con una frecuencia menor del 1-2%.

HISTORIA DE LA FARMACOGENÉTICA

• En 1909, Garrod, fundador de la bioquímica genética, fue el primero en proponer que las variaciones en el metabolismo eran características que se heredaban a los descendientes.

• En 1940, se definió por Ford el polimorfismo genético, definición que sería en 1971 modificada por Cavalli-Sforza y Bodmer.


• Motulsky, en 1957, enfatizó que ciertas reacciones adversas pueden ser causadas por variaciones en la actividad de las enzimas que están genéticamente determinadas.

• En 1959 Frederich Vogel usó por primera vez el término farmacogenética, para designar el estudio del papel que juega la variación de los genes individuales en la respuesta a los medicamentos.


• En 1962, Kallow escribió la primera monografía sobre esta disciplina.

• El campo de la farmacogenética cobra interés en los setenta, cuando Vesell en 1973 demuestran que el metabolismo de varios fármacos en gemelos idénticos es menos cambiante que en gemelos no idénticos.

POLIMORFISMO DE UN SOLO NUCLEÓTIDO (SNP)

• Un SNP (Single Nucleotide Polymorphism) es una variación en la secuencia de ADN que afecta a una sola base (adenina, citosina o guanina) de una secuencia del genoma. Algunos autores consideran que cambios de unos pocos nucleotidos, como también pequeñas inserciones y deleciones (indels) pueden ser consideradas como SNP, donde el término Polimorfismo de nucleótido simple es más adecuado.


• Una de estas variaciones debe darse al menos en un 1% de la población para ser considerada como un SNP. Si no se llega al 1% no se considera SNP sino una mutación puntual.


• Los SNP constituyen hasta el 90% de todas las variaciones genómicas humanas, y aparecen cada 1,300 bases en promedio, a lo largo del genoma humano. Dos tercios de los SNP corresponden a la sustitución de C/T.

VNTR

El número variable de repeticiones en tándem (VNTR), son repeticiones de secuencias de 9 a 100 pares de bases que se utilizan como marcador molecular. El número de repeticiones es variable pero en general es menor a 1000.

ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN DE GENOMA COMPLETO (GWAS)

• Los GWAS son análisis comparativos del genoma entero de un grupo de individuos con una característica común, frente al de la población general. Normalmente, el grupo de estudio está formado por gente que sufre una enfermedad o posee una característica heredable, codificada en su genoma. Las comparaciones se realizan a nivel de los SNPs, considerados la mayor fuente de variación genética en una población.

GENDEP

• Proyecto financiado por la Comisión Europea y dirigido por el Centro de Investigación Médica, Social, Genética y del Desarrollo de Psiquiatría (SGDP), que tiene como objetivo encontrar una manera de utilizar la información sobre los genes de los pacientes para ayudar a los médicos a decidir qué tratamiento antidepresivo va a trabajar para que los pacientes tengan menos efectos secundarios.

STAR*D

• Las “Alternativas de tratamiento en secuencia para aliviar la depresión” (en inglés STAR*D), constituyen el estudio de eficacia más grande hecho sobre la depresión, el cual examinó los beneficios de los antidepresivos en ámbitos del "mundo real".

STAR*D

• El STAR*D encontró que, aunque muchas personas que se enfrentan a la depresión no mejoran con el primer medicamento que prueba, la remisión se puede lograr en 50 por ciento de los que añaden un fármaco a su régimen o cambian a un medicamento nuevo.

Farmacocinética

• Rama de la farmacología que estudia los procesos a los que un fármaco es sometido a través de su paso por el organismo, desde el momento en el que es administrado hasta su total eliminación del cuerpo.

Farmacocinética

• Liberación del producto activo• Absorción del mismo• Distribución por el organismo• Metabolismo o inactivación, al ser reconocido

por el organismo como una sustancia extraña al mismo

• Excreción del fármaco o los residuos que queden del mismo

Farmacocinética: Reacciones de Fase IConvierten al fármaco original en un metabolito que puede ser farmacológicamente inactivo, menos activo o, en ocasiones, mas activo que la molécula inicial.

El principal complejo enzimático que participa en estas reacciones es el Citocromo P450 (más del 90% del metabolismo oxidativo)

El complejo CYP 450 metaboliza compuestos endógenos (esteroides, ácidos grasos, prostaglandinas) y exógenos (fármacos y xenobióticos), a través de procesos de oxidación, reducción e hidroxilación.

En el ser humano se han identificado mas de 21 familias de enzimas citocromales, divididas en 20 subfamilias y 58 genes.

Clasificación CYP 4501) Familia: ejemplo CYP 12) Subfamilia: ejemplo CYP 1A3) Isoenzima: ejemplo CYP 1A2

Principales familias CYP 450 metabolizadoras de fármacos y otros agentes exógenos son: CYP 1, CYP 2 y CYP 3.

Son reacciones de conjugación (acetilación, metilación, glucoronidación)realizadas por las transferasas, que aumentan la polaridad de sus sustratos(metabolitos intermedios de las reacciones de fase I)

Las transferasas se encuentran principalmente en el Hígado.

ALGUNAS ENZIMAS QUE PARTICIPAN EN ESTA FASE SON:

1. UDP-glucoroniltransferasas2. Metiltransferasas3. Sulfotransferasas4. Glutatión-S-transferasas5. N-acetiltransferasas

Farmacocinética: Reacciones de Fase II

Citocromo P450(Cyp)

• Es una enorme y diversa superfamilia de hemoproteínas encontradas en bacterias, archaea y eucariotas.

• Son proteínas asociadas a las membranas citoplasmática, mitocondrial y del retículo endoplásmico.

• Las isoenzimas clínicamente más importantes de CYPs hepático, con respecto al metabolismo de antidepresivos, son CYP1A2, CYPC9/19, CYP2D6, CYP3A4 y CYP2B6

La reacción más común catalizada por el citocromo

P450 es una reacción monooxigenasa,

CITOCROMO P450

• La mayoría de los antidepresivos (fluoxetina, fluvoxamina, nortriptilina, amitriptilina, paroxetina, venlafaxina, mirtazapina, imipramina, trimipramina, desipramina) son metabolizados principalmente por la CYP2D6.

CITOCROMO P450

• CYP2C19 es responsable del metabolismo de la moclobemida, la amitriptilina, escitalopram, citalopram, sertralina, y la imipramina, mientras que CYP1A2 lo es de fluvoxamina, duloxetina, la agomelatina y mianserina.

CYP2D6

Citocromo P450, familia 2, subfamilia D, polipeptido 6

• CYP2D6 es el gen más investigado en el campo de la farmacogenética.

• Constituyen el 1,5% del total de enzimas p450 del hígado, estando su gen localizado en el cromosoma 22

• Variabilidad del CYP2D6, los individuos son clasificados como metabolizadores pobres (PM), intermedios (IM), extensos (EM), o ultrarrápidos (UM).

CYP2D6

Citocromo P450, familia 1, subfamilia A, polipéptido 2

CYP1A2

CYP1A2

• Un efecto del gen por ambiente se ha demostrado sobre la isoenzima CYP1A2, en el que la presencia de un inductor exógeno, el humo de tabaco, afecta a la transcripción y traducción y pueden contribuir a un fenotipo UM, resultando en hasta un 50% de reducción en la concentración plasmática de ADs (ej., la fluvoxamina y la duloxetina).

CYP2C19

Citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 19

CYP2C19

• Mrazek et al. reportaron que las variaciones genéticas del CYP2C19 se asocia con la respuesta y tolerancia al citalopram.

P-Glicoproteina (P-gp)• Molécula no polar constitutivamente expresada.• Participa en la absorción y distribución de los fármacos.• Fisiología: previene la entrada de compuestos potencialmente tóxicos desde la

luz del intestino a la sangre, protegiendo órganos específicos como el cerebro.• Codificada por el gen ABCB1 (Adenosine trhiphosphato binding cassette B1).

• Localización:Epitelio del tracto gastrointestinal.Células del canalículo biliar.Células renales túbulo próxima.Capilares del cerebro, testículos, ovarios Promoviendo la excreción de los fármacos a la bilis y a la orina-Células pancreáticas, glándulas adrenales y linfocitos.

ABCB1

• La mayoría de ADs han mostrado ser sustratos de la P-glicoproteína 1 (por ejemplo, amitriptilina, nortriptilina, trimipramina, citalopram, venlafaxina y sertralina).

FARMACODINÁMICA

• Estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos, de sus mecanismos de acción, y la relación entre la concentración del fármaco y el efecto de éste sobre un organismo. “Es lo que le sucede al organismo por la acción de un fármaco”.

TRANSPORTADORES DE MONOAMINAS (MATs)

Son estructuras proteicas que funcionan como transportadores integrales de membrana plasmática para regular las concentraciones de neurotransmisores monoamina. Tres clases principales de MATs (SERT, DAT, NET) son responsables de la recaptación de sus neurotransmisores aminas correspondientes (serotonina, dopamina, norepinefrina).

TRANSPORTADORES DE MONOAMINAS (MATs)

• Los MATs están ubicados afuera de la hendidura sináptica (peri-sinápticamente), transportando el rebose de transmisores monoamina desde la hendidura sináptica de vuelta hacia el citoplasma de la neurona presináptica.

SLC6A4 (5-HTT)Transportador de solutos, familia 6 (transportador

del neurotransmisor serotonina), miembro 4

EL GEN TRANSPORTADOR DE SEROTONINA

SLC6A4

• El gen del transportador de serotonina humana (5-HTT) está potencialmente implicado en la regulación del humor y la gran mayoría de los ADs actualmente utilizados influyen en la actividad de 5-HTT. Lo que convierte en un candidato ideal para estudios farmacogeneticos

REGIÓN PROMOTORA DEL GEN TRANSPORTADOR DE LA SEROTONINA( 5HTTLPR)

Repeticiones en tándem

Cada gen y su ADN relacionadas se pueden dividir en segmentos: Región promotora, los exones,los intrones

Esta ilustración muestra el cromosoma humano 17 y pone de relieve un gen en la posición 12 en el largo (q) del brazo.

la variación más comúnmente estudiado en esta región. El alelo (L) de largo puede estar asociada con niveles inferiores de serotonina.

SLC6A4

• Un SNP del promotor del gen SLC6A4 (rs25531) también puede influir en la respuesta al tratamiento.

• Los resultados en la asociación entre otra variación VNTR del gen SLC6A4 (STin2) y el tratamiento, apunta también al papel de este polimorfismo en la respuesta a ADs.

SLC6A4

• Un polimorfismo de inserción / delección de 44-bp con 2 formas alélicas dentro de la región promotora del gen transportador de la serotonina ha demostrado tener importancia funcional con el alelo largo (l) asociado a dos veces mayor expresión del 5-HTT en el estado basal en comparación con el alelo corto (s).(homberg y lech 2011)

SLC6A2 (NET-1)

Transportador de solutos, familia 6 (transportador del neurotransmisor noradrenalina), miembro 2

SLC6A2

• El polimorfismo del transportador de noradrenalina G1287A (rs5569) está asociado exclusivamente con un inicio más lento en la respuesta a milnacipran pero sin efecto sobre la mejoría clínica final.

• Kim et al. mostraron una asociación positiva entre el polimorfismo rs5569 y una mejor respuesta a la nortriptilina.

SLC6A2

• Según Baffa et al., un polimorfismo inserción / deleción -/CT (rs58532686) en la región potenciadora del gen transportador de la noradrenalina se asoció significativamente con la respuesta al tratamiento.

ENZIMAS MONOAMINO METABÓLICAS

• Conjunto de enzimas que participan en la biosíntesis de las monoaminas (serotonina, noradrenalina, dopamina).

• Las principales enzimas son: TPHCOMT MAO

TPH1

Triptófano hidroxilasa 1 (triptófano 5-monooxigenasa tipo 1)

TPH1

• Aunque la expresión de TPH1 está limitada en el S.N.C varias investigaciones farmacogenéticas apuntan a la posible participación de SNPs de TPH1 en respuesta al tratamiento con AD.

TPH2

Triptófano hidroxilasa 2 (triptófano 5 – monooxigenasa tipo 2)

TPH2

• Diferentes variaciones genéticas del gen TPH2 (por ejemplo, el SNP funcional Arg441His) se asocian con la respuesta al tratamiento con AD o ECT (Terapia electroconvulsiva).

COMT

Catecol Orto-metiltransferasa

COMT

• El gen COMT tiene diversas variantes alélicas• Un SNP funcional de G a A en el codón 158

que conduce a una sustitución de Val a Met se identificó que contribuye a una alta actividad en el genotipo Val / Val, una actividad intermedia en Val / Met y una baja actividad en Met / Met.

COMT

• El alelo Met se asoció con una mejor respuesta al tratamiento a la paroxetina, la fluoxetina y la fluvoxamina y una más rápida (pero no mayor) respuesta a milnacipran.

MAO-A

Monoaminooxidasa A

MAOA

• Un polimorfismo VNTR en la región promotora del gen MAO-A se ha ligado a las variaciones en la actividad biológica y en consecuencia, en las concentraciones de serotonina.

RECEPTORES DE MONOAMINO

• Los receptores de las monoaminos se encuentran entre los candidatos más plausibles para la modulación de la respuesta de AD, ya que la mayoría de los ADs actúan para aumentar la concentración de monoaminas en la hendidura sináptica.

5-HT1A (HTR1A)

5 – hidroxitriptamina (serotonina) receptor 1 A acoplado a proteína G

5-HT1A

• El receptor 5-HT1A se encuentra tanto pre como postsinápticamente y está distribuido en la corteza frontal, el tabique, la amígdala, el hipocampo y el hipotálamo.

• Es el autorreceptor predominante de los núcleos del rafe, reduciendo la cantidad de serotonina liberada por potencial de acción, y la síntesis del neurotransmisor.

5-HT1A

• Alrededor de 50 SNPs conocidos se han descrito en relación con el autorreceptor 5-HT1A.

• Uno de los polimorfismos funcionales más intensamente investigados (rs6295 ó 1019C/G) se encuentra en la región promotora del gen del receptor 5-HT1A.

5-HT2A (HTR2A)

5 – hidroxitriptamina (serotonina) receptor 2 A acoplado a proteína G

5-HT2A

• El receptor 5-HT2A es una proteína acoplada a un receptor G post-sináptico expresada ampliamente en el SNC y que juega un papel en la mediación de la ansiedad, el sueño y la función sexual.

• Posee posibles funciones en la alucinación y psicosis, concluido del hecho de que tiene un papel en la mediación de la acción de antipsicóticos atípicos como clozapina.

5-HT3A (HTR3A)

5 – hidroxitriptamina (serotonina) receptor 3 A ionotrópico

5-HT3B (HTR3B)

5 – hidroxitriptamina (serotonina) receptor 3 B ionotrópico

5-HT3A/5-HT3B

• Estos receptores se expresan en todo el SNC y el sistema nervioso periférico y media una variedad de funciones fisiológicas.

• Hasta ahora, en cinco subtipos de genes de 5-HT3 han sido clonados y 5-HT3A y 5 HT3B han sido mejor caracterizados e identificados algunos polimorfismos genéticos.

5HT6 (HTR6)

5 – hidroxitriptamina (serotonina) receptor 6 acoplado a proteína G

5-HT6

• El receptor 5-HT6 es un receptor acoplado a proteína G expresado casi exclusivamente en el cerebro.

• El gen 5-HT6 receptor es un gen candidato interesante ya que influye en la liberación de varios neurotransmisores (ACh, NE, GABA y DA) y, además, algunos ligandos específicos de este receptor tiene efectos antidepresivos en modelos animales.

5-HT6

• Dentro del gen de 5-HT6 hay un silente SNP (rs1805054 ó C267T) asociado con la respuesta al tratamiento con ADs de acuerdo con algunos estudios, pero no en otros.

ADRA2A• Se ha evidenciado una asociación entre el polimorfismo rs11195419 del gen ADRA2A y el

tratamiento con nortriptilina asociado a ideas suicidas en el estudio GENDEP.

Receptor adrenérgico Alfa 2 A

ADRB1• Los receptores adrenérgicos

β1 regulan varias funciones neuronales (por ejemplo, memoria, estado de ánimo, regulación neuroendocrina). Por otra parte, varias modalidades de tratamiento para la depresión (como la farmacoterapia, ECT, privación del sueño, la estimulación magnética transcraneal) conducen a la baja regulación de los receptores β.

• Un funcional polimorfismo identificado recientemente G (1165) C (también conocido como rs1801253) en el gen ADRβ1, que resulta en la variación de aminoácido Gly389Arg, se ha relacionado con un mayor acoplamiento a la proteína G y el aumento de la activación de la adenilato ciclasa. Este SNP podría ser responsable de una respuesta más rápida para el tratamiento de AD.

Receptor adrenérgico Beta-1

RECEPTORES DE DOPAMINA• El sistema dopaminérgico tiene una

contribución pronunciada a la sintomatología del espectro de la depresión. La anhedonia y la pérdida de motivación han sido asociados con disfunción catecolaminérgica, e incluso, dopaminérgica.

DRD2

• Perlis et al. demostraron una asociación entre el SNP de D2 rs4245147 y la respuesta de la lamotrigina en la depresión bipolar. Según algunos resultados, el alelo Taq1A 1 (rs1800497) en el gen D2 se asocia con síntomas extrapiramidales inducidos por SSRI.

Receptor de dopamina D2

• Los resultados negativos sobre el efecto del SNP rs1801028 del gen D2 en respuesta a SSRI fueron reportados por Serretti et al. El rs1801028 parece tampoco afectar a la eficiencia de la privación del sueño en pacientes con depresión bipolar.

DRD3

• Perlis et al. encontraron una asociación entre tres SNPs de D3 (rs167770, rs6280, rs2134655) y la respuesta a la combinación olanzapina / fluoxetina en pacientes con depresión bipolar.


DRD4


• Otra variación genética muy investigada es el exón de 48pb del polimorfismo 3-VNTR en el gen que codifica el receptor D4. Hay evidencia creciente de que esta variación se asocia a rasgos de personalidad y trastornos psiquiátricos. Al mismo tiempo, su efecto sobre la respuesta de AD no es evidente, ya que fueron reportados resultados tanto positivos como negativos.

GNB3Subunidad Beta 3 de la Proteína G

• La subunidad β3 de la proteína G está presente en todas las células del cuerpo y tiene un papel clave en la cascada de señalización después de la activación del receptor de monoamina. Alrededor del 80% de hormonas y NT provocan respuestas celulares a través de proteínas G acopladas a una variedad de efectores intracelulares.

• El polimorfismo funcional C825T (rs5443) es la variante más investigada en el gen GNβ3 en este campo. La variante T parece predecir una mejor respuesta a los AD.

CRHR1

Receptor 1 de la hormona liberadora de corticotropina

CRHR2Receptor 2 de la hormona liberadora de corticotropina

CRHR1/CRHR2• El receptor de la hormona

de liberación de corticotropina subtipo 1 (CRHR1) se considera que desempeña un papel clave en la mediación de los efectos de la CRH sobre la depresión y la ansiedad.

• Algunos estudios sugieren que los antagonistas CRHR1 tienen propiedades antidepresivas.

• Una asociación entre el genotipo de la rs242941 G / G y haplotipo GAG homocigotos de 3 SNPs (rs1876828, rs242939 y rs242941) y la respuesta terapéutica a la fluoxetina demuestra la relevancia de estas variantes en la respuesta de CRHR1 a los ADs en población mexicano-estadounidense.

• El papel de las variantes genéticas del gen CRHR1 en respuesta al citalopram también se planteó en el estudio STAR * D.

• En referencia a los genes del receptor 2 de la hormona liberadora de corticotropina (CRHR2), un estudio ha encontrado una asociación entre rs2270007 y respuesta al citalopram.

GR (NR3C1)

Receptor de glucocorticoides; receptor nuclear subfamilia 3, grupo C, miembro 1

• La hiperactividad del eje HPA en la depresión puede ser causada por deficiencias de señalización de glucocorticoides, por ello la investigación de los efectos de las variaciones genéticas del gen GR sobre la respuesta a AD es un campo creciente en la farmacogenética.

GR (N3C1)

• Se encontró que los polimorfismos rs6189 y rs6190 se asociaron con la susceptibilidad a desarrollar TDM; y pueden también afectar la respuesta clínica al tratamiento con AD.

• El estudio GENDEP identificó tres SNPs (rs852977, rs10482633 y rs10052957) que pueden predecir la respuesta a dos ADs usados en el estudio (nortriptilina y escitalopram).

FKBP5Proteína 5 de unión a FK506

• FKBP5 es una co-chaperona de la HSP-90 que funciona como una parte del heterocomplejo GR maduro, en la regulación del nivel de sensibilidad de este receptor y tal vez en la respuesta al tratamiento y modulación de recurrencia del TDM

• Un reciente meta-análisis ha encontrado que el resultado del tratamiento con AD se asocia con el polimorfismo rs4713916 del gen FKBP5.

• Los resultados del "Estudio de Depresión Ginebra en pacientes ambulatorios" (GODS) y el "Tratamiento de la depresión resistente en adolescentes" (TORDIA) sugieren que rs1360780 se asocia con el riesgo de comportamiento suicida asociado al tratamiento con AD.

CREB1Proteína 1 del elemento de respuesta al AMP cíclico

• El CREB es un factor de transcripción que aumenta la transcripción de genes que contienen el elemento de respuesta al AMPc en su región promotora.

• Tanto los tratamientos con ADs como las ECT regulan la expresión de CREB en el cerebro y sistema nervioso central y periférico.

• Un reciente estudio preliminar sugiere que algunos alelos o haplotipos del gen CREB1 gen podría estar relacionado con TDM, pero no a la respuesta al tratamiento con AD.

• Los SNPs rs4675690 y rs7569963 tienen un papel en el tratamiento de las ideas suicidas emergentes en pacientes con TDM durante el tratamiento con citalopram, pero sólo en los hombres (probable interacción sexual).

BDNFFactor neurotrófico derivado del cerebro; neurotrofina

• El estrés crónico conduce a la disminución de los niveles de BDNF en el cerebro.

• Los niveles de BDNF en suero / plasma de pacientes con trastornos del estado de ánimo disminuyen.

• La administración intrahipocampal de BDNF en animales tiene acciones antidepresivas.

• Los resultados del estudio GENDEP sugieren una asociación entre el polimorfismo rs10835210 y la respuesta a escitalopram; y una fuerte asociación entre rs962369 y un aumento de las ideas suicidas durante el tratamiento con AD.

NTRK2Tirosina quinasa neurotrófica, receptor tipo 2

• Algunos de los SNPs de NTRK2, gen de los receptores del BDNF, están también asociados con la respuesta a los ADs.

• Algunas variantes de NTRK2 (rs1822420) y también las interacciones entre las variantes de los genes de BDNF y NTRK2 puede tener efectos sobre las tendencias suicidas asociadas a tratamiento con ADs.

ACEEnzima convertidora de angiotensina (peptidil

dipeptidasa A); dipeptidil carboxipeptidasa

• ECA actúa en el SNC para degradar varios neuropéptidos incluyendo sustancia P.

• La presencia de un polimorfismo de inserción (I/) y delección (D/) en el gen de la ECA fueron investigados. La variante (D /) se asocia con mayores niveles de la sustancia P y una respuesta más rápida para el tratamiento de AD y total privación de sueño, especialmente entre las mujeres

TACR1 (NK1)Receptor de la sustancia P; receptor 1 de Taqui-

quinina; neurokinina receptor tipo 1

• Los antagonistas de los receptores de la sustancia P (NK1) se han sugerido para tener posibles efectos en Ads.

• El nivel de la sustancia P disminuye después de la administración de inhibidores de la recaptación de monoamina. Por ello se plantea la influencia de la sustancia P en los mecanismos biológicos de la depresión.

CLOCKProteína reguladora de los ciclos circadianos

(circadian locomoter output cycles kaput protein)

• Se sugiere una relación entre el gen CLOCK y la depresión, debido a que:a) La depresión se caracteriza por una alteración de los ritmos circadianos y la privación del sueño;b) La terapia de luz brillante tiene efectos antidepresivos.c) Algunos polimorfismos en los genes del sistema de reloj interno se asocian con trastornos del estado de ánimo.

• Un estudio ha demostrado una asociación significativa entre rs3736544 y la respuesta / remisión al tratamiento con fluvoxamina en una población japonesa.

FARMACOGENÉTICA DE LAS DROGAS ANTIDEPRESIVAS

TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR


• La OMS define a la depresión como el más común de los trastornos mentales.

• Afecta alrededor de 340 millones de personas en todo el mundo.

Siendo mayor en mujeres


El trastorno depresivo mayor (TDM) es una de las enfermedades psiquiátricas más prevalentes asociado a consecuencias devastadoras como el suicidio y un importante impacto negativo en el funcionamiento social

Desempleo mal rendimiento académico, malas

relaciones interpersonales y

abuso de sustancias

ETIOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN

TEORÍA BIOLÓGICA

•Trastornos de la adrenalina, serotonina, dopanina o el eje adrenal.

TEORÍA GENÉTICA

•En parientes de 1°grado aumenta el riesgo en 1 a 1,5 veces.

TEORÍA PSICOSOCIAL

•Sucesos vitales y factores estresantes.

CUADRO CLÍNICO DEL TRASTORNO DEPRESIVO

DEPRESIÓN

Anhedonia

Trastornos del sueño

Trastornos sexuales

AnsiedadPérdida de energía

Síntomas cognitivos

Humor deprimido

Trastornos del apetito

CRITERIOS PARA EL EPISODIO DEPRESIVO MAYOR

1.- Presencia de 5 (o más) de los siguientes síntomas durante un período de 2 semanas, que representan un cambio respecto a la actividad previa.


Uno de los síntomas debe ser:• Estado de ánimo depresivo.• Pérdida de interés o de la capacidad

para el placer.

La Anhedonia es la incapacidad para experimentar placer, la pérdida de interés o satisfacción en casi todas las actividades. Se considera una falta de reactividad a los estímulos habitualmente placenteros. Constituye uno de los síntomas o indicadores más claros de depresión, aunque puede estar presente en otros trastornos


A) Estado de ánimo depresivo la mayor parte del día, casi cada día según lo indica el propio sujeto (p. ej., se siente triste o vacío) o la observación realizada por otros (p. ej., llanto).

B) Disminución acusada del interés o de la capacidad para el placer en todas o casi todas las actividades, la mayor parte del día, casi cada día (según refiere el propio sujeto u observan los demás)

Nota: En los niños y adolescentes el estado de ánimo puede ser irritable.


C) Pérdida importante de peso sin hacer régimen o aumento de peso (p. ej., un cambio de más del 5 % del peso corporal en 1 mes), o pérdida o aumento del apetito casi cada día.

D) Insomnio o hipersomnia casi cada día.

Nota: En niños hay que valorar el

fracaso en lograr los aumentos de peso

esperables


E) Agitación o enlentecimiento psicomotores casi cada día.

F) Fatiga o pérdida de energía casi cada día.

G) Sentimientos de inutilidad o de culpa excesivos o inapropiados (que pueden ser delirantes) casi cada día (no los simples autorreproches o culpabilidad por el hecho de estar enfermo).


H) Disminución de la capacidad para pensar o concentrarse, o indecisión, casi cada día.

I) Pensamientos recurrentes de muerte, ideación suicida recurrente sin un plan específico o una tentativa de suicidio.

Ya sea una atribución

subjetiva o una observación

ajena.

No sólo temor a la muerte, si no que un plan especifico para

suicidarse


2. Los síntomas no cumplen los criterios para un episodio mixto.

3. Los síntomas provocan malestar clínicamente significativo o deterioro social, laboral o de otras áreas importantes de la actividad del individuo.

4. Los síntomas no son debidos a los efectos fisiológicos directos de una sustancia (ej., una droga, un medicamento) o una enfermedad médica (ej., hipotiroidismo).

ANTIDEPRESIVOS .- Clasificación

A)Inhibidores No selectivos de la recaptación de aminas (NA/DA/5-HT):

- Ads tricíclicos- Otros

B) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)

C) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y NA

D) Noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos (NaSSa)

E) Inhibidores de la recaptación de NA

F) Inhibidores selectivos y reversibles de la MAO (RIMA)

G) Inhibidores no selectivos e irreversibles de la MAO

H) Otros fármacos


A) Inhibidores No selectivos de la recaptación de aminas (NA/DA/5-HT):

- Antidepresivos tricíclicos (ATC):

1) Amitriptilina2) Clomipramina3) Desipramina4) Doxepina5) Nortriptilina6) Imipramina7) Trimipramina


B) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)

14) Citalopram

15) Escitalopram

16) Fluoxetina

17) Fluvoxamina

18) Paroxetina

19) Sertralina


C) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y NA:

20) Duloxetina

21) Milnacipram

22) Venlafaxina

D) Noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos (NaSSa):

23) Mirtazapina

E) Inhibidores de la recaptación de NA:

24) Reboxetina


F) Inhibidores selectivos y reversibles de la MAO (RIMA):

25) Moclobemida

G) Inhibidores no selectivos e irreversibles de la MAO:

26) Tranilcipromina

H) Otros fármacos:

27) L-5 hidroxitriptófano

FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS: SSRI

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina


• Citalopram • Fluoxetina • Fluvoxamina• Paroxetina• Sertralina

Aumentan los niveles extracelulares de

serotonina, inhibiendo su receptación por la neurona presináptica, incrementando así el nivel de serotonina

disponible para unirse con el receptor postsináptico.

FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS: ATCAntidepresivos tricíclicos:• Evita la recaptación de la

serotonina y la noradrenalina, aumentando de sus niveles en el encéfalo.

• Algunos ATC poseen acción serotonérgica

• y otros de acción noradrenérgica .

amitriptilina, imipramina y la clomipramina)

nortriptilina y desipramina

FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS: ATC

• Están contraindicados en menores de 18 años, y deben usarse con precaución en embarazo y lactancia, epilepsia y conductas suicidas.

ANTIDEPRESIVOS.- IMAOs

Inhibidores Selectivos (MAO-A) y reversibles:

- Moclobemida- Toloxatona, Cimoxatona, Pirlindol, etc.

Inhibidores Selectivos (MAO-B) y reversibles:

- Selegilina- Pargilina

Inhibidores Selectivos e Irreversibles:

- Clorgilina- Harmalina

Inhibidores No Selectivos e irreversibles de la MAO:

- Tranilcipromina


-Bloquean la desaminación oxidativa de las monoaminas

- La MAO-A fundamentalmente extracerebralsustratos preferentes: serotonina y NA

-La MAO-B cerebrosustratos: feniletilamina y bencilamina

Se encargan de la degradación de la dopamina y la tiramina

Los IMAOs inhiben la MAO mitocondrial aumento de neurotransmisores en el espacio sináptico


- Farmacocinética:

• Buena absorción oral• Biodisponibilidad del 90%• Alimentos y antiácidos disminuyen su absorción• Metabolización: hidrólisis

- Indicaciones:

• Depresión• Trastorno de pánico, fobia social (Tranilcipromina)• Enfermedad de Parkinson (Selegilina):

- potencia selectivamente el tono dopaminérgico central- como monoterapia en estadios iniciales o como

coadyuvante de la L-dopa


Especialmente eficaces en el tratamiento de la depresión atípica

También indicados en depresiones bipolares o unipolares resistentes

Periodo de latencia de respuesta: 1-3 semanas

A dosis terapéuticas, no hablaremos de resistencia hasta haber completado 6-8 semanas

Por sus interacciones y efectos adversos fármacos de 2ª o 3ª línea

CONCLUSIÓN La farmacogenetica representa una

herramienta potencialmente útil para predecir la respuesta individual a un antidepresivo. Puede suponerse que dicha respuesta está determinada genéticamente, aunque los estudios al respecto son escasos.

Los estudios realizados de farmacogenéticos abarca un panel de genes candidatos y su asociación con AD respuesta y RAMs.

Los estudios demuestran claramente que la variación genética contribuye a la variabilidad en respuesta a la medicación, con un impacto en la eficacia y las reacciones adversas.

Los resultados de los diversosmeta-análisis indican una mejor respuesta al tratamiento a ADs.

CONCLUSION Los resultados permiten indicar

que existen variantes genéticas que pueden predecir la respuesta y remisión asociadas con el tratamiento antidepresivo. Dichas variantes son 5HTTLPR, TPH1 218C/C y BDNF val 66 met.

No obstante, la magnitud de efecto de cada una fue moderada.

El índice elevado de efectos adversos se relacionaría con las variantes 5HTTLPR y 5HT2A.

CONCLUSION La investigación clínica no ha producido

todavía resultados grandes y replicables sobre el impacto de variaciones genéticas.

Se espera que mejore a medida que los ensayos multicéntricos comiencen a tomar datos farmacogenéticos de forma rutinaria.

En la visión más optimista, una sola muestra de sangre pondrá a prueba miles de polimorfismos de importantes metabolizadores de drogas, lo que hace posible la selección de un régimen que adapte personalmente el fármaco ideal y la dosificación para cada individuo de acuerdo a lo específico de la composición genética de los pacientes.

Esperando que esto conduzca a una nueva era en la que las consecuencias no intencionadas y RAM será un problema del pasado, y el éxito traerá una reducción en la carga del TDM tanto para los pacientes como para la sociedad.

SU IMPORTANCIA CLÍNICA En el uso clínico de medicamentos, se ha observado

con frecuencia ineficacia terapéutica o toxicidad farmacológica, las cuales pueden presentarse en algunos individuos quienes reciben tratamiento

farmacológico. Debido a la presencia de algunas enzimas metabolizantes de fármacos, los medicamentos pueden participar como SI o inductores de dichas enzimas, la actividad de éstas varía entre los individuos. Esta variabilidad enzimática puede ser determinada por el análisis del ADN recombinante como son: el análisis de restricción del ADN genómico Fragmentos de Restricción de Longitud Polimórfica (RFLP), y la amplificación enzimática del ADN por la Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR). Esta tecnología se ha empleado en estudios clínicos que permiten conocer los mecanismos de las variaciones heredadas en las respuestas a los fármacos las cuales son reguladas por los genes de cada individuo de las diferentes razas, donde estas diferencias enzimáticas también pueden estar influenciadas por hábitos nutricionales o factores ambientales.

GRACIAS!!!

farmacogenética de las drogas antidepresivas

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