farmacoepidemiología y farmacovigilancia - academia.cat€¦ · •ensayos clínicos previos a la...
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Farmacovigilancia
Dolores Montero Jefa División Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Departamento de Medicamentos de Uso Humano. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
• Ensayos clínicos previos a la autorización – Número de pacientes (3.000-5.000) – Tiempo de seguimiento (< 1 año) – Tipo de pacientes (poblaciones muy seleccionadas) – Variables propias de la práctica clínica (vgr. Interacciones)
Las reacciones adversas poco frecuentes (<1%), que ocurran tras periodos de exposición o inducción prolongados, o que ocurran en poblaciones específicas…o que tengan una incidencia basal elevada en la población objeto de estudio…, no podrán ser detectadas durante el desarrollo del medicamento previo a la autorización
Limitaciones para la evaluación de la seguridad durante el desarrollo clínico
Número de pacientes necesarios para detectar una RA
Δ riesgo
I. basal
1 por 100 1 por 1.000
1 en 100 3.200 220.000
1 en 1.000 1.300 32.000
Actividad de salud pública…
… destinada a identificar, analizar y gestionar los riesgos de los medicamentos una vez comercializados, con el fin de mantener favorable la relación entre sus beneficios y riesgos.
Sistema europeo (complejo) pretende una gestión armonizada de los riesgos asociados a los medicamentos
• Directiva 2010/84/UE del Parlamento Europeo y del Consejo de 15 diciembre 2010. Directiva 2012/26/UE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 25 de octubre de 2012.Real Decreto 577/2013 por el que se regula la farmacovigilancia de uso humano
• Reglamento No 1235/2010 del Parlamento Europeo y del Consejo de 15 diciembre 2010 Reglamento 1027/2012 del Parlamento Europeo y del Consejo de 25 de octubre de 2012
• Reglamento de Ejecución (UE) 520/2012 de la Comisión de 19 de junio de 2012 sobre la realización de actividades de FV
• La farmacovigilancia puede planificarse • Anticipando los riesgos de los medicamentos • Identificando áreas con información más escasa • Proyectando estudios para identificar y/o caracterizar estos riesgos
• La planificación comienza antes de la autorización de un medicamento y continúa durante toda su “vida”
• La farmacovigilancia es, por tanto, una tarea continuada y compartida
• Compañías / Reguladores / Profesionales / Ciudadanos
post-autorización
Autorización de
comercialización
Relación beneficio-riesgo pre-autorización
NOTIFICACIÓN/ ESPONTÁNEA/ESTUDIOS/OTRAS FUENTES DE
DATOS: señales INFORMES PERIÓDICOS DE SEGURIDAD
pre-autorización
Relación beneficio-riesgo
post-autorización
FARMACOVIGILANCIA PROACTIVA
PLANES DE GESTIÓN DE RIESGOS
• Actividades compartidas con resto de países de la UE
• Comité Europeo de Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia
Comité para la Evaluación del Riesgo en farmacovigilancia (PRAC)
I •REGLAMENTO (EU) No 1235/2010 El mandato debe abarcar…
Todos los aspectos de la gestión de los riesgos del uso de
medicamentos, incluyendo la detección, evaluación,
minimización y comunicación relacionada con el
riesgo de reacciones adversas, teniendo en cuenta el
efecto terapéutico del medicamento; el diseño y
evaluación de estudios posatorización de seguridad; las
inspecciones de farmacovigilancia
Miembros del PRAC
Designados por cada Estado
Miembro:
Designados por la Comisión Europea, tras un proceso
público de solicitud de candidatos
• 1 miembro + suplente
• 27 + países EEA (sin voto) • 1 representante organización
pacientes + suplente
• 1 representante profesionales sanitarios + suplente
• 6 miembros para asegurar disponibilidad de experiencia necesaria
Committee for Human Medicinal Products
(CHMP)
Pharmacovigilance Risk Assessment C.
(PRAC)
Coordination Group for MRP/DCP
(CMDh)
Unidad CHMP
Unidad PRAC
División FEyFV
Unidad CMDh
Red de Medicamentos
Asesores Clínica Asesores Farmacovigilancia División FE y FV
CMH CSMUH
Departamento de Medicamentos de Uso Humano
Comunicar sospechas de reacciones adversas (DETECCIÓN DE SEÑALES)
¿han sido eficaces las medidas de minimización de riesgos?
Estudios de utilización de medicamentos, estudios
epidemiológicos
interpretar datos disponibles en el contexto de sus beneficios
(Evaluación del beneficio/riesgo)
Acciones reguladoras (Consultas a expertos/comités) para minimizar
los riesgos
Informar e implicar a profesionales y pacientes
CARACTERIZAR Y CUANTIFICAR RIESGOS
EVALUAR RIESGOS
TOMAR DECISIONES
COMUNICAR
IDENTIFICAR RIESGOS
Farmacovigilancia: marco operativo
Jefe División Fepi y Fv Secretaría
Uniidad Gestión PRAC Análisis Especiales Garantía Calidad
Uniidad Identificación
Riesgos
Uniidad
Evaluación Riesgos
Uniidad de Gestión y
Comunicación de Riesgos
Uniidad de Gestión
Variaciones Seguridad
Resp: Pilar Rayón (análisis especiales):
Patricia López (PRAC)
Inmaculada Corrales (Garantía Calidad)
Resp: Edurne
Lázaro
Resp: Eva Segovia
Resp: Miguel Angel Maciá
Resp: Carmen de la Cruz
Resp: Dolores Montero
Uniidad Farmaco
epi
ResResp: Alfonso
Rodríguez
Análisis de riesgos Métodos de identificación de riesgos
Notificación espontánea Casos comunicados directamente por profesionales
sanitarios
Casos comunicados en literatura científica
Otros métodos Orientados a enfermedades
Registro de casos y vigilancia caso-control (hepatopatías, tnos cutáneos graves)
Estadísticas de morbi-mortalidad
Orientados a medicamentos
Estudios de seguimiento (medicamentos biológicos)
Estudios de utilización de medicamentos
• Comunicación de sospechas de
reacciones adversas y detección
de señales
• Sistema Español de Farmacovigilancia: – 17 centros – Coordinado por AEMPS
• Objetivo: programa de notificación espontánea sospechas de reacciones adversas y generación de señales
• Base de datos común (FEDRA), casos integrados en base de datos europea (Eudravigilance)
• Comunicación electrónica: www.notificaram.es • Se reciben alrededor de 12.000 notificaciones/año
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Definición de reacción adversa
Incluye reacciones adversas derivadas de
uso en las condiciones autorizadas
uso fuera de condiciones autorizadas
sobredosis
errores de medicación
Respuesta nociva y no intencionada a un medicamento
FEDRA Industria
Farmacéutica
EMEA (EV-PM)
OMS
Profesional
sanitario
Graves y No graves
Graves y
No graves
Pacientes
Re-routing
Graves y No graves
Rev Bibliograf
80%
20%
Sospechas de reacciones adversas
Concepto de señal (borrador RDFV 2012)
• Información en farmacovigilancia procedente de una o varias fuentes que sugiere una posible nueva asociación causal o un nuevo aspecto de una asociación conocida entre un medicamento y un acontecimiento o agrupación de acontecimientos adversos, que se juzga suficientemente verosímil como para justificar acciones encaminadas a su verificación.
– Definición CIOMS WG VIII, adaptada a definición
Directiva
DETECCIÓN DE SEÑALES:
análisis de la información
– PROCEDIMIENTOS CUALITATIVOS
• CARACTERÍSTICAS DE LOS CASOS:
– EVALUACIÓN MÉDICA
– EPIDEMIOLOGÍA DESCRIPTIVA
• CALIDAD DE LA INFORMACIÓN
– PROCEDIMIENTOS CUANTITATIVOS:
(CUÁNTOS CASOS SUPONEN UNA SEÑAL):
• En términos absolutos
• En términos relativos
• GENERACIÓN DE SEÑALES: Aspectos cualitativos – Patrón temporal: inicio, retirada, reexposición
– Efectos conocidos / no conocidos con anterioridad • Reacciones adversas tipo A / tipo B
• Plausibilidad y coherencia biológica
• Farmacología
• Efectos de clase
– Calidad y fiabilidad diagnóstica: exclusión de otras causas
– Patrones reconocibles de la serie de casos
– Número de casos y procedencia
DETECCIÓN DE SEÑALES:
análisis de la información
IDENTIFICACIÓN DE RIESGOS:
PROCEDIMIENTOS CUANTITATIVOS
• En términos relativos: la señal sobre el “ruido”
– Medidas cuantitativas de la desproporcionalidad DENTRO DE
LA BASE DE DATOS
• Basadas en medidas de asociación epidemiológica y estadística
frecuentista
– Reporting Odds Ratio (ROR)
– Proportional Reporting Ratio (PRR)
• Basadas en estadística bayesiana
– Componente de Información (IC)
– Empirical Bayesian Geometric Mean (EBGM)
¿LO OBSERVADO ES MAYOR QUE LO ESPERADO?
Caracterización y cuantificación de riesgos
• Caracterización: estudios de utilización: BIFAP
• Cuantificación:
– estudios observacionales; necesidad fuentes información: BIFAP
– Ocasionalmente, ensayos clínicos
En ocasiones, es necesario tomar decisiones sin que existan estudios que cuantifiquen el riesgo
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– informatizada de base poblacional,
– financiada y gestionada por la AEMPS
– Información registrada en la práctica clínica habitual
aportada por médicos de atención primaria del Sistema
Nacional de Salud: colaboración de las Comunidades
Autónomas (9 participan)
• Objetivo
– realizar estudios farmacoepidemiológicos, especialmente
los relacionados con sus patrones de uso y con la
seguridad de medicamentos (farmacovigilancia)
BIFAP (Base de datos para Investigación Farmacoepidemiológica en Atención
Primaria) www.bifap.org
26
27
2013 2014 2015 2016 2017* Médicos
colaboradores 1.170 1.236 1.349 1.430 1.494
Pacientes con
información 4.126.030 4.800.573 7.603.394 8.077.841 7.890.485
Registros de
problemas de
salud 59.472.020 76.562.119 130.423.676 148.426.912 156.241.242
Registros de
medicación 362.267.676 414.852.442 647.407.534 817.430.834 1.150.923.564
Situación del programa:
indicadores anuales de la población BIFAP
*: Actualmente base BIFAP en producción con datos hasta Diciembre de 2016
Prevalencia uso benzodiacepinas
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Per
iod
pre
vale
nce
x1
0,0
00
p-y
Years
BIFAP
CPRD
THIN
Mond-AHC
Mond-NPCRD
BAVARIAN
DMKA
Estudios de utilización. Consumo de IBPs
0
100
200
300
400
2003 2005 2007 2009
Año
Prev
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BP
*1
00
0 p
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o)
Total Hombres Mujeres
El 23,4% de la población registrada en BIFAP tuvo alguna prescripción de IBPs en el año 2009.
El consumo de IBPs ha aumentado en el período 2003-2009.
0
100
200
300
400
500
600
700
0-14 15-24 25-44 45-64 65-74 75+Edad
Prevale
ncia
(co
nsu
mo
IB
Ps*1000 p
ers-a
ño
)
Total Hombres Mujeres
30
de Abajo FJ, Gil MJ, García Poza P, Bryant V, Oliva B, Timoner J, García-Rodríguez LA. Risk of nonfatal acute myocardial infarction associated with non-steroidal antiinflammatory drugs, non-narcotic analgesics and other drugs used in osteoarthritis: a nested case-control study. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2014; 23(11):1128-38
Cuantificación riesgo cardiovascular asociado a
aceclofenaco
Tasas basales del Síndrome de Guillain-Barré
http://vaesco.net/vaesco/results/BGR-2010.html
31
Riesgo de IAM y exposición a AINES
TH-EFECTOS CV RIESGOS ABSOLUTOS
Fuente: Drug Safety Update sept 2007
Evaluación de riesgos
• Evaluación de riesgos en el contexto del uso
terapéutico del medicamento: evaluación de la
relación beneficio-riesgo post-autorización
Evaluación relación beneficio-riesgo.- Elementos a tener en cuenta
Riesgo del medicamento en cuestión
Magnitud (probabilidad, gravedad, duración, reversibilidad)
Grado de fiabilidad de las pruebas
Gravedad de la enfermedad a la que va destinado
Beneficio que aporta
Alternativas terapéuticas
Uso del medicamento: Cuánto y cómo
COMITÉS DE EXPERTOS: Comité Medicamentos Uso Humano
EVALUACIÓN DEL BENEFICIO-RIESGO DE UN MEDICAMENTO
• BALANCE BENEFICIO-RIESGO
– Subjetividad: no hay fórmulas ni cocientes
– Perspectiva poblacional: no individual
– Valoración cualitativa: balance, no balanza
– Comparación de beneficios y de riesgos con las
alternativas: no sólo fármacos
– En las condiciones de uso real: no ya el uso
autorizado
– Orientado a la toma de decisiones: el objetivo
último es prevenir riesgos a la población
Medidas minimización riesgos
Riesgo aceptable en todas las condiciones de uso Incluir información en la ficha técnica y medidas para prevenirla
Riesgo solo aceptable en determinadas condiciones Restricción de indicaciones
Introducción de contraindicaciones
Restricción a ciertos grupos de población
Realización de pruebas clínicas o analíticas
Restricción del ámbito de la prescripción
Restricción de ciertas presentaciones
Riesgo inaceptable en todas las condiciones de uso Retirada del mercado (inmediata o progresiva)
Ficha Técnica Prospecto
Materiales minimización
riesgos
Farmacovigilancia: marco operativo
IDENTIFICAR RIESGOS
EVALUAR RIESGOS
TOMAR DECISIONES
COMUNICAR
EVALUAR IMPACTO MEDIDAS MINIMIZACIÓN RIESGOS
Actividades típicas:
Comunicar sosp. R. adversas
(incl. DETECCIÓN DE SEÑALES)
Realizar e interpretar estudios
(incl. Evaluación de la Rel. B-R)
Acciones reguladoras (incl.
Consultas a expertos/comités)
Informar e implicar
a profesionales y pacientes
INFORMACIÓN SOBRE LAS MEDIDAS REGULADORAS
• Cambios en Fichas Técnicas y prospectos
• Notas informativas (web y distribución)
• Cartas de los laboratorios a profesionales
sanitarios
• Materiales educativos (materiales de
prevención de riesgos ): web y distribución
• Otros (acreditación de informar al
paciente, información envase
medicamento)
LA SEGURIDAD DE LOS MEDICAMENTOS Y
LA FICHA TÉCNICA / PROSPECTO
• FICHA TÉCNICA Y EL PROSPECTO: Delimitan las condiciones de uso del
medicamento que garantizan un balance beneficio-riesgo favorable:
– Apartados de seguridad:
• CONTRAINDICACIONES: Balance desfavorable, por riesgos inaceptables.
• ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Balance favorable, sólo si se cumplen
determinadas condiciones que minimicen/prevengan los riesgos.
• INFORMACIÓN REACCIONES ADVERSAS
– Derecho y deber de los profesionales / usuarios de estar informados
– Actuación médica ante sospecha diagnóstica de reacción adversa “listada”
• INTERACCIONES, EMBARAZO Y LACTANCIA, etc:
– contraindicación, advertencia, información
– Otros datos clínicos
• INDICACIONES, POSOLOGÍA:
– Fuera de estas condiciones pueden aumentar los riesgos.
ACCESO WEB
Medidas de minimización de riesgos
COMUNICACIÓN DE RIESGOS:
información remitida por el Titular de Autorización
Recientemente…
Revisión procedimientos de comunicación en base a los resultados de la encuesta
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Familiarity
90% 87%
66%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
DHPC NCA Educational material
Yes, I have received this type of information and I sometimes read it
Familiarity-Spain
DHPC AEMPS-COMMUNICATIONS
EDUCATIONAL MATERIALS
PRAC.- información disponible
• Publicación de agendas y actas de las reuniones
• Publicación de los principales puntos (PRAC Meeting Highlights) de las discusiones científicas
• Publicación de las recomendaciones en los arbitrajes
• Publicación de la evaluación de señales
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Evaluación impacto Medidas Minimización de Riesgo (1)
• Indicadores del proceso Evidencia de que los pasos para implementar las
medidas de minimización de riesgos han sido satisfactorios
• Indicadores del resultado Proporcionar una medida del nivel de control de riesgo
alcanzado por las medidas de minimización de riesgos
Resultados de todo el programa
Resultados de las medidas individuales
Evaluación impacto Medidas Minimización de Riesgo (2)
• Indicadores de proceso: ¿se ha ejecutado el programa previsto y ha tenido el impacto esperado en el del PS? – ¿ha alcanzado la población esperada?
• Cantidad • Contenido ¿apropiado?
– ¿se ha alcanzado el conocimiento clínico esperado?
– ¿repercute en las decisiones clínicas?
Evaluación impacto Medidas Minimización de Riesgo (3)
– Datos de prescripción (cuantitativos)
– Datos prescripción (cualitativos): • Dosis prescritas • Medicación concomitante • Pruebas clínicas/laboratorio • Características clínicas y demográficas del paciente
(contraindicaciones, selección de los pacientes)
– Encuestas: (conocimiento sobre el riesgo y activs minimización)
Evaluación impacto Medidas Minimización de Riesgo (4)
• Indicadores de resultados: – ¿impacto en la frecuencia/gravedad de la reacción
adversa? • Estudio posautorización de seguridad (incidencia pre-post,
incidencia en poblaciones específicas, análisis casos observados vs esperados)
• Notificación espontánea ¿? Sesgos. Únicamente cuando otras estrategias no son posibles o la incidencia en población basal es mínima.
• Herramientas que utilizamos rutinariamente: – BIFAP – Datos consumo del SNS
Impacto medidas de minimizacíon de riesgo. Inhibidores de Calcineurina tópica (2)
Date
Núm
ero
de e
nva
ses
2008.01 2008.08 2009.03 2009.1 2010.05 2010.12 2011.07 2012.02 2012.09 2013.04 2013.11 2014.06 2015.01 2015.08 2016.03
0200
00
40
000
60000
80000
Strontium ranelate_Time series analysis on prescriptions in Spain (2008-2016)
• Before the first intervention, the consumption was growing at a rate of 0.54% monthly
• From June 2012, there is a reduction in a step of 34.54% (p<0.05)
• From May 2013, the consumption decreased at a rate of 13.95% monthly (p<0.05)
• From September 2014, it began to decrease at a rate of 0.76% monthly (p<0.05)
March-April 2012: contraindications because of VTE and SCARs April-May 2013: referral starts (AMI) July 2014: change of the MA dispensing conditions in Spain (1st prescrition reviewed by medical inspectors)
Consequences of tretrazepam withdrawal
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No
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emb
er
New users/10.000 persons
TETRAZEPAM
DIAZEPAM-MR USE
CYCLOBENZAPRINE
METHOCARBAMOL
TIZANIDINE
BACLOFEN
Global Use
2nd Safety communication (12Apr): PRAC Recommendation
3rd Safety communication (7Jun): Effective suspension1Jul
1st AEMPS communication (17Jan):
Start of the Referral of Tetrazepam
Ciproterone/ethynilestradiol.- Knowledge of approved indications after post-referral RMM (survey by MAH)
• Moderate to severe acne -92.0%
• Hirsutism- 69.2%
• Mild acne* is not an approved indication 47.6%
• Contraception is not an approved indication-81%
• Androgenic alopecia is not an approved indication34.0%
Physicians’ knowledge of the contraindications was high overall (92.2%-98.8%)
* A higher percentage of physicians who reported receipt of any of the CPA/EE materials correctly indicated that this was not an approved indication compared with physicians who received no educational materials
0
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SEP
O
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V
DEC
2012 2013 2014 2015
Nu
mb
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of
pac
kage
s
CYPROTERONE / ETHINYL ESTRADIOL CONSUMPTION in Spain
2nd AEMPS communication
(May 20th): PRAC
recommendation
DHPC (June)
1st AEMPS
communication
(January 30th): Start
review
Ciproterone/ethinylestradiol.- Prescriptions-related diagnosis in BIFAP database (primary healthcare electronic records)
0,0%
5,0%
10,0%
15,0%
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30,0%
35,0%
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2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
W11 CONTRACEPCION ORAL EN LA MUJER
S96 ACNE
X99 OTRAS ENFERMEDADES GENITAL FEMENINO / MAMAS
S24 OTROS SINTOMAS PELO
X02 DOLOR MENSTRUAL
X05 MENSTRUACION ESCASA / AUSENTE
X07 MENSTRUACION IRREGULAR / FRECUENTE
S23 CALVICIE / CAIDA DE PELO
A98 PROMOCION DE LA SALUD
X11 SIGNOS SINTOMAS MENOPAUSIA
Conclusiones
• La farmacovigilancia es una actividad compleja, en la que deben tenerse en cuenta multitud de factores y se manejan datos heterogéneos
• La toma de decisiones se realiza en ocasiones con cierto grado de incertidumbre, primando la protección del paciente
• Las bases de datos sanitarias son de ayuda para identificar y cuantificar riesgos, además de para evaluar el impacto de las medidas de minimización de riesgos
• Las decisiones deben de explicarse a los profesionales sanitarios y pacientes
• Es imprescindible tener en cuenta el lugar del medicamento en la terapéutica y las alternativas disponibles
