farmacocinetica primer tema dr morgado
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DR MORGADO
FARMACOCINETICA
DR.VÍCTOR RAMÓN MORGADO LOPEZ
FAC. MEDICINA DE CD. MENDOZA VERACRUZ
UV.
DR MORGADO
Y TU: QUÉ TE TOMAS?????
DR MORGADO
Los medicamentos son uno de los productos de
la investigación que más usamos en nuestra vida
DR MORGADO
-¿Qué es un medicamento?
a)*Sustancia que cura (¿ la cruda ?)
d)*Todas las anteriores
e)*a+b-c
c)*Sustancia que quita el malestar físico
b)*Sustancia con efecto terapéutico (que
devuelve el buen humor) y que se presenta
en forma farmacéutica
DR MORGADO
FARMACOLOGIA INTRODUCCION
• FARMACO• SUSTANCIA QUE OCACIONA UN CAMBIO EN LA FUNCIÓN
BIOLOGICA POR MEDIO DE SUS ACCIONES QUIMICAS.
• SINTETIZADO POR EL CUERPO (HORMONAS)• NO SINTETIZADAS EN EL ORGANISMO(XENOBIOTICAS)
• TOXINAS• AGENTES TOXICOS O VENENOS• DE ORIGEN BIOLOGICO. PLANTAS O ANIMALES• TOXICOS INORGANICOS . PLOMO , ARSENICO.• ABUSO DE DROGAS• CONTAMINACION AMBIENTAL
DR MORGADO
FARMACOLOGIAINTRODUCCION
• MOLECULA DE UN FARMACO• PARA INTERACTUAR DE MODO QUIMICO CON SU RECEPTOR
– TAMAÑO– CARGA ELECTRICA– FORMA– COMPOSICION ATOMICA APROPIADA
• ADMINISTRACION– EN UN SITIO DISTINTO DE AQUEL DONDE ACTUEN.
• FARMACO ÚTIL.– SE DESACTIVA O SE EXCRETA DEL CUERPO A VELOCIDAD
RAZONABLE CON ACCIONES APROPIADAS
DR MORGADO
FARMACOLOGIAINTRODUCCION
• NATURALEZA FISICA DE LOS FARMACOS– SÓLIDOS (ASPIRINA)
– LÍQUIDOS (NICOTINA Y ETANOL)
– GASEOSOS (OXIDO NITROSO)
• LIQUIDOS– SE EVAPORAN Y SE INHALAN COMO EL
HALOTHANO.
DR MORGADO
Forma Farmacéutica
Sólidas:
Supositorios
Polvos
Ovulos
Grageas
Pastillas
Cápsulas
Tabletas
Parches
DR MORGADO
Forma Farmacéutica
Líquidas: SuspensionesInyectables
Aerosoles
Soluciones
Jarabes
DR MORGADO
FARMACOLOGIAINTRODUCCION
• TAMAÑO DEL FARMACO MUY PEQUEÑO ..LITIO PM 7• MUY GRANDE ….ALTEPASA (T-PASA) PROTEINA
DE PM 59 050• LA MAYORIA DE FARMACOS TIENE ENTRE 100 Y
1000 DE PM• PM MAYOR DE 1000 NO SE DIFUNDEN CON
FACILIDAD ENTRE LOS COMPARTIMIENTOS CORPORALES.
• LOS FARMACOS GRANDES (ALTEPASA )DEBEN ADMINISTRARSE DIRECTAMENTE EN EL COMPARTIMIENTO EN EL CUAL EJERCEN SU EFECTO . INTRAVASCULARMENTE.
DR MORGADO
¿El condón es una forma farmacéutica?
DR MORGADO
*Exitosa
Alopáticos
*Infusiones, cataplastas, inhalaciones, preparados mixtos
Herbolaria, medicina tradicional.
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•Principio Activo •Actividad terapéutica •Especie botánica
•Atropina •Anticolinérgico •Atropa belladona
•Ajmalicina •Antihipertensivo •Catharantus roseus
•Artemisina •Antimalárico •Artemisia annua
•Berberina •Dolor intestinal •Campthoteca japonica
•Camptotecina •Antitumoral •Campthoteca acuminata
•Capsaicina •Contra las irritaciones •Campthoteca frutences
•Codeína •Sedante •Papaver somniferum
•Colchicina •Antitumoral •Colchium autumnale
•Digoxina •Cardiotónico •Digitalis lanata
•Digitoxina •Cardiovascular •Digitalis purpurea
•Esteroides de diosgenina •Anticonceptivos •Dioscorea deltoidea
•Elipticina •Antitumoral •Orchrosia elliptica
•Forskolina •Asma bronquial •Coleus forskolii
•Gingenosidos •Tónico de la salud •Panax ginseng
•Morfina •Sedante •Papaver somniferum
•Podofilotoxina •Antitumoral •Podophyllum petalum
•Quinina •Antimalárico •Chinchona ledgeriana
•Reserpina •Antihipertensivo •Rauwolfia serpentina
•Taxol •Anticancerígeno •Taxus brevifolia
•Vincristina •Antileucémico •Catharanthus roseus.
•Vinblastina •Antileucémico •Catharantus roseus
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FARMACOLOGIA
• ENLACES FARMACO –RECEPTOR.• COVALENTES
– MUY FUERTES ,IRREVERSIBLES (FENOXIBENZAMINA Y RECEPTOR ALFA PARA NORADRENALINA)
– AGENTES QUILANTES DE DNA PARA QUIMIOTERAPIA
• ELECTROSTATICOS– MÁS COMÚN QUE EL COVALENTE, MÁS DÉBILES– UNIONES FUERTES ENTRE MOLECULAS CON CARGA IONICA
(ENLACES IONICOS).– ENLACES DE HIDROGENO (PUENTES DE HIDROGENO) MÁS
DEBILES– INTERACCIONES BIPOLARES (VANDER WAALS)
• HIDROFOBOS– EN EXTREMO DÉBILES– IMPORTANTES EN LA INTERACCION DE FARMACOS
LIPOSOLUBLES CON LOS LIPIDOS DE LAS MEMBRANAS CELULARES. MÁS SELECTIVOS,ACCIÓN CORTA
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FARMACOLOGIAINTRODUCCION
• FORMA DE UN FARMACO– QUE PERMITA LA FIJACION A SU SITIO RECEPTOR
• QUILARIDAD– MÁS DE LA MITAD DE LOS FARMACOS SON QUIRALES , ES
DECIR EXISTEN COMO PARES ENANTIOMERICOS.
– ENANTIOMERO (S)(+)– ENANTIOMERO (R)(-)
• LAS DOSIS DE FARMACOS EL 50% O MÁS SON INACTIVAS O ACTIVAMENTE TOXICAS.
• LA KETAMINA ANESTESICO I.V. SU ENANTIOMERO (+) ES UN ANESTESICO MÁS POTENTE QUE EL (-)
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FARMACOLOGIA INTRODUCCION
Imágenes especulares
No se pueden superponer,entonces son quirales
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Enantiómeros
Quiralidad
Estas moléculas también son quirales
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Receptor Biológico Receptor Biológico
Enantiómeros y Actividad Biológica(Modelo de Easson-Stedman)
Easson, L. H., Stedman, E. Biochem. J. 1933, 27, 1257
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Enantiómeros y Actividad Biológica(Modelo de Easson-Stedman)
Eutómero(Interacción eficiente)
Receptor Biológico
Distómero(Interacción no eficiente)
Receptor Biológico
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(R)-Ibuprofen(No es activo)
(S)-Ibuprofen(Antiinflamatorio)
Enantiómeros y Actividad Biológica
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(S)-(-)-Propranolol(Tratamiento de enfermedades cardiacas)
(R)-(+)-Propranolol(anticonceptivo)
Enantiómeros y Actividad Biológica
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(R)-Talidomida(sedante)
(S)-Talidomida(teratógeno)
Enantiómeros y Actividad Biológica
DR MORGADO
FARMACOLOGIAINTRODUCCION
• DISEÑO DE UN FARMACO– IMPLICA LA CAPACIDAD DE PREDECIR LA ESTRUCTURA
NOLECULAR APROPIADA DE UN FARMACO CON BASE EN LA INFORMACION SOBRE SU RECEPTOR
• PRINCIPIOS DE FARMACODINAMIA• FARMACOS AGONISTAS
– SE UNEN AL RECEPTOR Y LO ACTIVAN (APERTURA DE UN CONDUCTO IONICO INDUCCION ENZIMATICA)
• FARMACOS ANTAGONISTAS– EVITAN QUE OTRAS MOLECULAS SE UNAN (BLOQUEADORES DE
ACETILCOLINA)
• AGONISTAS PARCIALES– SE UNEN A RECEPTORES Y LOS ACTIVAN PERO NO PRODUCEN UNA
RESPUESTA DE LA MAGNITUD DE LOS AGONISTAS
DR MORGADO
FARMACOLOGIAINTRODUCCION
• FARMACOCINETICA• LO QUE EL ORGANISMO HACE AL FARMACO:
ABSORCION
DISTRIBUCION
METABOLISMO (BIOTRANSFORMACION)
EXCRECION
• FARMACODINAMIA• LO QUE EL FARMACO HACE AL ORGANISMO
– EFECTOS BIOQUIMICOS Y FISIOLOGICOS
– MECANISMOS DE ACCION
DR MORGADO
DR MORGADO
FARMACOCINETICA
LO QUE EL ORGANISMO HACE AL FARMACO:
ABSORCIONDISTRIBUCIONMETABOLISMO (BIOTRANSFORMACION)EXCRECION
MEMBRANASCELULARES
-TAMAÑO Y FORMA MOLECULARES-GRADO DE IONIZACIÓN-LIPOSOLUBILIDAD RELATIVA-UNION A PROTEINAS TISULARES
MEMBRANASCELULARES
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1.Modelo de mosaico fluido de la membrana plasmática (bicapa de fosfolípidos) 2.Lado externo de la membrana 3.Lado interno de la membrana 4.Proteína intrínseca de la membrana 5.Proteína canal iónico de la membrana 6.Glicoproteína
7.Moléculas de fosfolípidos organizadas en bicapa 8.Moléculas de colesterol 9.Cadenas de carbohidratos 10.Glicolípidos 11.Región polar (hidrofílica) de la molécula de fosfolípido 12.Región hidrofóbica de la molécula de fosfolípido
1
2
7
43
5
8 10 6
12
11
9
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TRANSPORTE PARACELULAR
“espacios intercelulares” muy grandeEl paso a través de capilares depende delFlujo sanguíneo iimportante en la Filtración de las membranas glomerularesDel riñon
LOS CAPILARES DEL ENCEFALO Y TESTICULOS CARECEN DE POROS QUE PERMITAN LA DIFUSION ACUOSA DE MUCHAS SUSTANCIAS SON “PROTEGIDOS” O “ SANTUARIOS
Hay uniones intercelulares oclusivas Limitando el transporte paracelular
DR MORGADO
TRANSPORTE PASIVO POR LA MEMBRANA
DIFUSIÓN PASIVA-contra gradiente de concentración gracias a la solubilidad de la bicapa de lípido.-directamente proporcional a la concentración de uno y otro lado de la membrana.-coeficiente de partición (reparto) lípido:agua-a mayor coeficiente mayor concentración del medicamento en la membrana y más rápida difusión.-Alcanzar un estado estable en uno y otro lado.(medicamento no unido es igual a uno y otro lado de la membrana,no electrólitos)-en compuestos ionizados el edo. Estable depende del pH de uno y otro lado de la membrana.
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ELECTRÓLITOS DÉBILES E INFLUENCIA DEL pH
1.-casi todos los fármacos son acidos o bases débiles en solución.2.-No ionizados (liposolubles)se difunden por la membrana célular.3.-Ionizados NO pueden penetrar la membrana lípidica (escasa liposolubilidad).4.-distribución transmembrana de un electrólito débil depende del pKa y del gradiente de pH.entre uno y otro lado de la membrana.5.-pKa =pH en el cual la mitad del fármaco (electrolitos débiles) se halla en su forma ionizada
Estado estableFármaco ácido
Fármaco álcalino
“retención de iones”
Ácido débil
Base débil Se invierte Con el mismo pK
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Mecanismos de transporte. Clasificación
• Difusión pasiva– Difusión simple– Difusión facilitada (acarreadores) sin energía
• Transportadores• Siguiendo el gradiente electroquímico• Canales iónicos• Aquaporinas (canales de agua)
• Transporte activo (requiere energía)– Transporte activo primario (bombas iónicas, ATPasas)– Transporte activo secundario (acoplado)
Glucoproteína P limita la absorción oral de medicamentos
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Difusión simple
• A favor de gradiente de concentración.• No intervienen transportadores.• La velocidad del transporte es directamente
proporcional al gradiente de concentración (no saturable)
• Depende de la liposolubilidad y tamaño de la molécula.
• Ejemplos: gases respiratorios, colesterol, ácidos grasos, vitaminas liposolubles, etc.
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HIDRATOS DE CARBONOAMINOÁCIDOSPROTEÍNASÁCIDOS NUCLEICOS
GRASASGASES(O2 CO2)
H2O
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Difusión facilitada
• A favor de gradiente de concentración
• Intervienen proteínas transportadoras
• Especifica
• Saturable
• Glucosa, aminoácidos, algunas vitaminas, sales biliares, etc.
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ABSORCIÓN, BIODISPONIBILIDAD Y VÍAS DE ADMINISYTRACIÓN DE FÁRMACOS
ABSORCIÓN-rapidez con que un medicamento sale de su sitio de administración.
BIODISPONIBILIDAD-grado fraccionario en que una dosis de fármaco llega a su sitio de acción o un liquido biológico desde el cual tiene acceso a dicho sitio.
EFECTO DE PRIMER PASO-disminuye la biodisponibilidad en función del sitio anatómico Donde ocurre la absorción.
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Organo blanco
intestino
DR MORGADO
¿ Cuando tomar medicamentos ?
DR MORGADO
VÍA MODELO DE ABSORCIÓN UTILIDAD ESPECIAL LIMITACIONES Y PRECAUCIONES
INTRAVENOSA Se evita la absorción enteralPosibles efectos inmediatos
Ütil en urgencias extremasPermite el ajuste de la dosisSuele necesitarse en caso de medicamentos Proteinicos y péptidos de alto peso Molecular.Útil para volúmenes grandes o sustancias Irritantes(previa dilución)
Mayor peligro de efectos adversosEs indispensable inyectar lentamenteLas solucionesNo es útil en caso de soluciones oleosas o sustancias insolubles
SUBCUTANEA Rápida si se usa solución acuosaLenta y sostenida en preparadosDe liberacion lenta
Adecuada para algunas suspensionesInsolubles y la implantación de granulos solidos
No es eficaz para administrar cantidades grandes de medicamentosPosible dolor o necrosis por Sustancias irritantes
INTRAMUSCULAR Rápida si se usa solución acuosaLenta y sostenida en preparadosDe “deposito”
Útil para fármacos en volumenes Moderados, vehiculos oleosos y Algunas sustancias irritantes
No puede usarse esta vía durante el uso deAnticoagulantes.Puede complicar la interpretación de Algunos estudios Dx. (cinasa de creatinina)
ORAL Variable, depende de muchosfactores
Es la vía más comoda y barata y por lo común la más innocua
Requiere colaboración del paciente la disponibilidad puede ser irregular e incompletaEn el caso de fármacos poco solubles,De absorción lenta,inestables o que son Metabolizados extensamente por el higado el Intestino o ambos órganos
*See text for more complete discussion and for other routes.
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BIOEQUIVALENCIA
LOS FARMACOS NO SE ADMINISTRAN EN ESTADO PURO
SE LES PREPARA EN PRESENTACIONES CON DOSIS ESPECIFICA.
EQUIVALENTES:
-MISMOS INGREDIENTES ACTIVOS.-POTENCIA O CONCENTRACION.-PRESENTACIÓN-VÍA DE ADMINISTRACIÓN- MISMA BIODISPONIBILIDAD DEL INGREDIENTE ACTIVO
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DISTRIBUCIÓN.
FÁRMACO
ABSORCIÓN
EN SANGRE
LÍQUIDOS INTERSTICIAL
INTRACELULAR
ELEMENTOS QUE RIGEN LA RÁPIDEZ DE LLEGADA DEL FÁRMACO
GASTO CARDIACOCORRIENTE SANGUÍNEA REGIONALVOLUMEN TISULAR
HIGADORIÑONESENCEFALO
MUSCULOSVISCERASPIELGRASA
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DISTRIBUCIÓN
DIFUSIÓN EN LÍQUIDO INTERSTICIAL ES RÁPIDA
LIPOSOLUBILIDADpHUNIÓN A PROTEINASPLASMÁTICAS
PROTEINAS PLASMÁTICAS
ALBUMINA (ácidos)GLUCOPROTEINA ALFA1 ACIDA (bases)
HIPOALBUMINEMÍAHEPATOPATÍASINDROME NEFROTICO
FRACCIÓNLIBRE
REACCIONES DE FASEAGUDA
CÁNCERARTRITISIAMCROHN
GLUCÓPROTEINA ALFA 1 ACIDA
UNIÓN A FÁRMACOS ALCALINOS
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DISTRIBUCIÓN
LA FIJACIÓN A PROTEÍNAS NO ES MUY SELECTIVA COMPETENCIA CON PRODUCTOS SIMILARESEjemplo:
Encefalopatía por bilirrubina en el neonato y sulfasLA UNIÓN A PROTEÍNAS LIMITA LA CONCENTRACIONDEL FARMACO EN LOS TEJIDOS Y EN EL SITIO DE ACCIÓNSOLO EL FARMACO LIBRE ESTA EN EQUILIBRIO ENTREUNO Y OTRO LADO DE LAS MEMBRANAS EXCEPTO CUANDO HAY ACARREADORES
LA UNIÓN LÍMITA LA FILTRACIÓN GLOMERULAR NO LASECRECIÓN TUBULAR NI LA BIOTRANSFORMACIÓN
EL TRANSPORTE Y METABOLISMO SON SUCESOS LIMITADOS A LA UNIÓN APROTEÍNAS,LA UNIÓN AUMENTA LA ELIMINACIÓN
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DISTRIBUCIÓN
FIJACION TISULAR MUCHOS MEDICAMENTOS SE ACUMULAN EN LOS TEJIDOS MÁS QUE EN LOS LÍQUIDOS EXTRACELULARES Y SANGRE
Ejemp. quinacrina
GRASA DEPOSITO ESTABLE POR SU BAJO FLUJO SANGUÍNEO
Ejemp: tiopental
HUESO TETRACICLINAS Y METALES PESADOS SE ACUMULAN POR ADSORCIÓN EN LA SUPERFICIE CRISTALINA.
DEPOSITOS DE LIBERACIÓN LENTA DE AGENTES TOXICOS (PLOMO,RADIO)
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REDISTRIBUCIÓN
TERMINACIÓN DEL EFECTO DE UN FARMACOOCURRE POR BIOTRANSFORMACIÓN Y EXCRECIÓN PERO PUEDE SER CONSECUENCIA DE REDISTRIBUCIÓN
TIOPENTAL LIPOSOLUBLE SANGRE ENCEFALO
FACTOR QUE MÁS CONTRIBUYE A LA TERMINACIÓN DEL EFECTO DEL M EDICAMENTO
OTROS TEJIDOS GRASA O MUSCULOS
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SNC-LCR
LA DISTRIBUCION DEL FARMACO EN EL SNC SE RESTRINGE POR BARRERAS FUNCIONALES
TRANSPORTE : TRANSCELULAR PARACELULAR UNIONES OCLUSIONES
ENDOTELIALES BHE
EPITELIALES SANGRE-LCR
LIPOSOLUBILIDAD DEL FÁRMACO ES EL FACTOR DETERMINANTEEN SU FORMA NO IONIZADA Y LIBRE PARA SU CAPTACIÓN EN SNC
TRANSPORTADORES DE MEMBRANA
GLUCOPROTEINA P
INFLAMACION DE MENINGES AUMENTA LA PERMEABILIDAD LOCAL
ENCEFALOTESTICULOS
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TRANSFERENCIA DE FARMACOS POR LA PLACENTA
-CAUSA DE ANOMALIAS CONGÉNITAS
-EFECTOS ADVERSOS EN EL PRODUCTO
-EL PLASMA DEL FETO MÁS ÁCIDO (7.0 A 7.2) QUE EL DE LA MADRE (7.4) retención de iones de fármacos alcalinos
-LA PLACENTA POSEE GLUCOPROTEINA P
-EL FETO ESTA EXPUESTO A TODOS LOS FÁRMACOS QUE RECIBE LA MADRE
DR MORGADO
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EXCRECIÓN DE FÁRMACOS
COMPUESTOS POLARES SE ELIMINAN MEJOR QUE COMPUESTOS LIPOSOLUBLES
RIÑONFILTRACIÓN GLOMERÚLARSECRECIÓN TUBULAR ACTIVARESORCIÓN TUBULAR PASIVA
NEONATOVEJEZ
SE FILTRA SOLO EL PRODUCTO LIBRE ES DECIR NO FIJADO
TRANSPORTADORES GLUCOPROTEINA P Y MRP2 (resorción activa)
1.-Facilitan la secreción de aniones anfipáticosEn los seres vivos, los lípidos
anfipáticos forman bicapas
Cuando la molécula de un lípido posee un grupo fuertemente polar además de la cadena hidrocarbonada hidrofóbica se dice que se trata de un
lípido anfipático
2.-Secreción de metabolitos conjugados(glucorónidos,Sulfatos y glutatión)
DR MORGADO
EXCRECIÓN DE FÁRMACOS
EN LOS TUBULOS PROXIMALES Y DISTALES.
LAS FORMAS NO IONIZADAS DE ÁCIDOS Y BASES DÉBILESEXPERIMENTAN RESORCIÓN PASIVA NETA.
EL GRADIENTE DE PRESIÓN PARA LA DIFUSIÓN RETRÓGADA ES CREADO POR LA RESORCIÓN DE AGUA,SODIO Y OTROS IONES
LA RESORCIÓN PASIVA SE REALIZA CON BASE EN EL pH
SI SE HACE MÁS ALCALINA LA ORINA TUBULAR
SE EXCRETAN LOS ÁCIDOS DÉBILES CON RÁPIDEZ
SI SE HACE MÁS ACIDA LA ORINA TUBULARES MENOR LA ELIMINACIÓN DE ÁCIDOS DÉBILESSE EXCRETAN LOS ÁLCALIS DÉBILES
DR MORGADO
EXCRECIÓN POR BILIS Y HECES
GLUCOPROTEÍNA P
transporta diversos fármacos anfipáticos
MRP2(proteína tipo 2 vinculada con resistencia a múltiples medicamentos)
secreción de metabolitos conjugados de medicamentos:
glutatión ,glucorónidos y algunos sulfatos.
síndrome de Dubin-Johnson es causado por su ausencia
EN EL CASO DE METABOLITOS GLUCORONIDOS SE PUEDE NECESITAR SU HIDRÓLISIS ENZIMÁTICA POR PARTE DE LAMICROFLORA INTESTINAL
DR MORGADO
EXCRESION POR OTRAS VIAS
SUDOR, SALIVA, LAGRIMAS.
-depende de la difusión de los medicamentos no ionizados liposolubles a través de las células epiteliales de las glándulas y depende del pH.
-la concentración de algunos de ellos en la saliva corresponde a la observada en el plasma. Por lo que es un líquido biológico útil.
LECHE
-Más ácida que el plasma por lo que los compuestos alcalinos pueden concentrarse más en ella y los ácidos en menor grado.
-sustancias no electrolíticas (etanol y urea) alcanzan la misma concentración del plasma independientemente del pH de la leche.CABELLO Y PIEL.
-insignificante del punto de vista cuantitativo.
DR MORGADO
METABOLISMO DE FÁRMACOS
LAS CARACTERISTICAS LIPOFILICAS QUE FACILITAN EL PASO DELFÁRMACO POR LAS MEMBRANAS BIOLOGICAS Y SITIOS DE ACCIÓNOBSTACULIZAN SU ELIMINACIÓN DEL ORGANISMO.
LOS RIÑONESPOCA INTERVENCIÓN EN LA ELIMINACIÓN GLOBAL DE FÁRMACOSLOS PRODUCTOS LIPÓFILICOS FILTRADOS POR EL GLOMERULO SONRESORBIDOS Y DEVUELTOS A LA CIRCULACIÓN GENERAL.
FORMAR METABOLITOS MÁS HIDROFILOS ES LO ESENCIAL PARALA ELIMINACIÓN DE TALES COMPUESTOS DEL ORGANISMO.
LAS REACCIONES DE BIOTRANSFORMACIÓN GENERAN METABOLITOSINACTIVOS MÁS POLARES FACILES DE EXCRETAR.
EN ALGUNOS CASOS SE PRODUCEN METABOLITOS CON ACTIVIDADPOTENTE BIOLOGICA O PROPIEDADES TOXICAS.
DR MORGADO
METABOLISMO DE FÁRMACOS
METABOLISMO DE FASE I
SUELEN TRANSFORMAR EL FARMACO ORIGINAL EN UN METABOLITOMÁS POLAR POR MEDIO DE HIDRÓLISIS DE UN ENLACE ESTER O AMIDA. FORMAMDO METABOLITOS INACTIVOS O ACTIVOS.
SI NO SE EXCRETAN CON RÁPIDEZ POR ORINA SE COMBINAN CON COMPUESTOS ENDOGENOS Y FORMAR UN CONJUGADO HIDROSOLUBLE
METABOLISMO DE FASE II
CULMINAN EN LA FORMACION DE UN ENLACE COVALENTE ENTRE UNGRUPO FUNCIONAL EN EL COMPUESTO ORIGINAL O METABOLITO DEFASE I CON LOS DERIVADOS DE MANERA ENDOGENA:ACIDO GLUCORONIDO ,SULFATO, GLUTATION, AMINOACIDOS ,ACETATOESTOS CONJUGADOS FUERTEMENTE POLARES SUELEN SER INACTIVOSSE EXCRETAN CON RAPIDEZ POR ORINA Y HECES
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METABOLISMO DE FÁRMACOS
ABSORCIÓN METABOLISMO ELIMINACIÓN
fase I fase II
Fármaco conjugado
metabolito del fármaco con conjugado actividad modificadaFármaco
metabolito del fármaco inactivo conjugado
Fármaco
lipofilico hidrofilico
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METABOLISMO DE FÁRMACOS
SITIO DE BIOTRANSFORMACIÓN
CONVERSIÓN METABOLICA POR ENZIMAS
HIGADORIÑONESVIAS GASTROINTESTINALESPULMONES, PIEL
EFECTO DE PRIMER PASO LIMITA LA DISPONIBILIDAD
CÉLULA
RETICULO ENDOPLÁSMICO (FASE I) ENZIMAS MICROSÓMICAS
CITOSOL (FASE II) PARTICIPAN EN LA CONJUGACION CITOSÓLICAS
MITOCONDRIAS
CUBIERTA NUCLEAR
MEMBRANA PLÁSMATICA
DR MORGADO
METABOLISMO DE FARMACOS
REACCIONES DE FASE I
ENZIMAS
MEMBRANAS LIPOFILICAS DEL RETICULO E.P.
HOMOGENIZACIÓN Y FRAGMENTACIÓN DE LA CÉLULA
MICROSOMAS (vesículas)
RUGOSOS LISOS(ribosomas) (sin ribosomas)
SINTESIS DE PROTEINAS METABOLISMO OXIDATIVO DE FARMACOS (monooxigenasa, oxidasas de función mixta OFM)
NADPH(nicotinamida adeninDinucleotido)
02
(agente reductor)
02
02 H20 PROCESO DE OXIDORREDUCCION FLAVOPROTEINA NADPH CITOCROMO P-450 REDUCTASA
ESTERASASAMIDASAS
ALCOHOL AMINO
hidrólisis
HIDROLASA DE EPOXIDOMICROSOMICA
Sustratos para reaccionesDe conjugación
DR MORGADO
Metabolismo hepático de drogas
• Fase I: Adición de grupos polares por acción del citocromo P450
• Fase II: Conjugación
DR MORGADO
DR MORGADO
DrogaMetabolito
activoDroga conjugadaFase I Fase II
NADPH NADP+
CYP-Oxidación-Reducción-Hidroxilación
Transferasas-Glucuronización-Sulfatación-Metilación-Acetilación
Metabolismo hepático de drogas
DR MORGADO
Fase I - CYP (Citocromo P450)
• Familia de proteínas (enzimas)• 30 isoformas agupadas en 10 familias y
subfamilias• Localizadas en el retículo endoplásmico• Tienen una apoproteína y un grupo heme• Reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis• Funcionan con NADPH• Habitualmente produce el metabolito activo
DR MORGADO
Fase I - CYP (Citocromo P450)
• CYP4 a CYP10 metabolizan compuestos endógenos
• CYP1 a CYP3 metabolizan drogas y toxinas, por lo que son inducibles
• Muchas drogas son metabolizadas por CYP3A: Ciclosporina, Warfarina, Cisaprida, Amiodarona, Eritromicina, Lidocaína
DR MORGADO
Fase II - Conjugación
• Unión de la droga o metabolito con un grupo polar hidrosoluble:– Glucurónido– Sulfato– Acetato– Metilo
• Habitualmente el metabolito es inactivo luego de la conjugación
DR MORGADO
CYP2E1
CitocromoP450
Familia Subfamilia Variante
CYP (Citocromo P450)
DR MORGADO
Actividad de CYP es variable
• La actividad de CYP varía:
– Factores genéticos: Mutaciones
– Inducción– Inhibición
Otras drogas
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CYP3A - Dieta
• Inducción: Carne asada
• Inhibición:Jugo de pomelo
DR MORGADO
Metabolismo del Paracetamol
Paracetamol
CYP NAPQUI
90%GlucuronizaciónSulfatación
10%(Metabolitotóxico)
Situación normal
Glutatión
DR MORGADO
Metabolismo del Paracetamol
Paracetamol
CYP NAPQUI
50%GlucuronizaciónSulfatación
50%(Metabolitotóxico)
Inducción de CYP(consumo crónico de alcohol)
NAPQUI
Glutatión NAPQUI
DR MORGADO
Metabolismo del Paracetamol
Paracetamol
CYP
90%GlucuronizaciónSulfatación
10%(Metabolitotóxico)
Déficit de glutatión(Ayuno, desnutrición, alcoholismo)
Glutatión
NAPQUI
DR MORGADO
DR MORGADO
Hepatotoxicidad por drogas
• El metabolismo de la drogas requiere eliminación renal o biliar
• La mayoría de los medicamentos orales son drogas lipofílicas (insolubles en agua)
• Existe un paso inicial de metabolismo hepático para hacerlas hidrosolubles
DR MORGADO
Funciones del hígado• Metabolismo:
– Carbohidratos
– Proteínas
– Lípidos
• Excreción– Excreción biliar
– Detoxificación de drogas
• Digestión– Emulsificación de lípidos
• Reciclaje hierro
• Síntesis proteínas– Albúmina– Factores de coagulación
• Función inmune• Función endocrina• Almacenamiento
– Vitamina A– Hierro
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Daño hepático agudo
Drogas
ShockHepatitis B
Hepatitis A
Necrosis
DR MORGADO
Daño hepático agudo
Necrosis
Hepatocito
Daño inmunológico (linf. CD8)Citoquinas (TNF)Daño de membranasDaño mitocondrialOtros...
Regeneración Falla hepática
Elevación de transaminasas
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Causas de daño hepático agudo I
Hepatitis Viral:• Virus de Hepatitis A, B, C, D, E, Herpes Simplex, Epstein-
Barr, Citomegalovirus, Herpesvirus 6, Influenza tipo B, Virus de fiebres hemorrágicas (Lassa, Ebola, Marburg).
Drogas:• Paracetamol (accidental o intento suicida), Antibióticos
(isoniazida, nitrofurantoína, tetracilina, ciprofloxacino, eritromicina, amoxicilina-ácido clavulánico), Acido valproico, Lovastatina, Fenitoína, Tricíclicos, Halotano, Oro, Flutamida, Antabuse, Ciclofosfamida, Ectasis, Loratadina, Propiltiouracilo, Diclofenaco, Sulfas, Amiodarona, etc.
DR MORGADO
Toxinas:• Amanita Phalloides, Solventes orgánicos, Hierbas
medicinales (ginseng, valeriana, etc), Toxinas bacterianas (Bacillus cereus, cianobacterias)
Misceláneas:• Hígado graso agudo del embarazo, Síndrome HELLP,
Hepatitis autoinmune, Budd-Chiari, Trombosis portal, Insuficiencia cardiaca derecha, Isquemia, Leucemia, Linfoma, Metástasis, Malaria, Tuberculosis, Síndrome de Reye, Enfermedad de Wilson
Indeterminadas
Causas de daño hepático agudo II
DR MORGADO
Nomenclatura
Insuficiencia hepática aguda
Hígado dañadoHígado sano
Falla hepática fulminante (FHF)
Descompensación DHC
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Como se define hepatotoxicidad?
Grado 3
Grado 4
Normal
Grado 1 or 2
Nivel de transaminasas
(veces sobre el valor normal)
1
5
10
0
Límite alto de lo normal
“Hepatotoxicidad severa”
DR MORGADO
Espectro de hepatotoxicidad
Falla hepática fulminante
Daño hepático por drogas reversible
Asintomático>5 GOT/GPT
Asintomático<5 GOT/GPT
Factores adicionales:HCV/HBV/HIV,
alcohol, infecciones, otros medicamentos
DR MORGADO
DR MORGADO
DR MORGADO
DR MORGADO
DR MORGADO
DR MORGADO
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