FARMACI PSICOATTIVIFarmaci usati nella terapia dei disturbi mentali

1) ANTIPSICOTICI O NEUROLETTICITerapia dei disturbi mentali gravi (psicosi)

2) STABILIZZANTI DELL’UMORE E ANTIDEPRESSIVITerapia dei disturbi affettivi

3) ANSIOLITICI-SEDATIVITerapia degli stati d’ansia

ANSIA E INSONNIA

Disturbi molto diffusi nella popolazione

INSONNIA: sintomo con cause multifattoriali spesso e’ un sintomo di stress, ansia e disturbi correlati

Puo’ essere un disturbo primitivo: compare nella 5 decade di vita e si aggrava con l’eta’. Interessa il 40% della popolazione oltre i 65 anni

ANSIA: stato affettivo generale, spesso modalita’ esistenziale(partendo da apprensivita’ e inquietudine puo’ entrare nel dominio della psicopatologia) Include: attacchi di panico

disturbo d’ansia generalizzatodisturbo post traumatico da stressdisturbo ossessivo-compulsivo

ANSIA:

generalmente causata da una situazione di stress, anche se la vulnerabilita’ allo stress e’ legata a cause genetiche

-Assunzione di farmaci (sostanze stimolanti -caffeina,teofillina, amfetamine-

-Stati patologici (iperventilazione, iperglicemia)

-Componente importante dei disturbi dell’umore (depressione)

DISTURBO DI PANICO: attacchi ripetuti e ricorrenti di panico. Palpitazioni, tachicardia, sudorazione, dolori toracici, dolori addominali, nausea, brividi o vampate di calore, paura di morire

FOBIA SOCIALE: paura persistente e irrazionale con desiderio di evitare tutte le situazioni che possono esporre a giudizio degli altri (parlare al telefono, parlare a estranei; fobie specifiche: paura di ragni, serpenti ecc, altezza ecc)

DISTURBO OSSESSIVO COMPULSIVO: esordio all’adolescenza o all’esordio dell’eta’ adulta, piu’ frequente nei maschi, andamento cronico. Presenza di ossessioni e necessita’ di compiere rituali (compulsioni)

DISTURBO D’ANSIA GENERALIZZATO: ansia e apprensioni eccessive rivolte ai numerosi aspetti della vita di un individuo con durata superiore ai sei mesi

DISTURBO POST TRAUMATICO DA STRESS: risposta a un evento estremo (violenza, attentato,ecc). Crea una memoria emotiva che si ripresenta ripetutamente al soggetto

tabelle diagnostiche relative ai disturbi di personalità, tratte dall'ufficiale manuale diagnostico e statistico dei disturbi

mentali, quarta edizione (DSM-IV).  

Le benzodiazepine modificano le reazioni affettive dello stato di coscienza dimunuendo la capacita’ di risposta a un livello costante di stimolazione:

TRANQUILLANTI (EFFETTO SEDATIVO)

1) EFFETTO ANSIOLITICO

EFFETTI DEI FARMACI ANSIOLITICI-IPNOTICI

BENZODIAZEPINE E BARBITURICI: farmaci ansiolitici e ipnotici piu’ usati

Diazepam (Valium)NitrazepamLorazepam Oxazepam

Si legano al complesso recettore GABA/canale ionicoe modulano allostericamente la sua attivita’

BENZODIAZEPINE

BARBITURICI: facilitano l’azione inibitoria del GABA, effetto GABA-mimetico

Struttura pentamerica comprendente diverse subunita’ () ognuna

provvista di quattro domini transmembrana

Recettore GABA-A:

Recettore canale, permeabile agli ioni cloro

La sua attivazione fissa il potenziale di membrana al potenziale di equilibrio del cloro (-70 mV)

L’attivazione del recettore riduce l’eccitabilita’ cellulare allontanando il potenziale di membrana dalla soglia di attivazione del potenziale d’azione

BENZODIAZEPINE E BARBITURICI AGISCONO SUL RECETTORE PER IL GABA

Sito di legame per il GABA e’ situato sulla subunita’ beta del complesso

Sito di legame per le benzodiazepine e’ situato sulla subunita’ alfa-gamma del complessoSito di legame per i barbiturici si trova all’interno del canale del cloro

Aumentano la frequenza dell’apertura del canale in risposta a dosisubmassimali di GABA

BENZODIAZEPINE: alterano il legame del GABA al recettore e potenziano l’azione del GABA in tutto il SNC

Con analoghe concentrazioni di GABA si ha maggior legame al recettore ed effetto inibitorio piu’ intenso

A concentrazioni elevate i barbiturici si comportano comeGABA-mimetici E ATTIVANO DIRETTAMENTE IL RECETTORE

BARBITURICI: facilitano l’azione inibitoria del GABA, ma prolungano invece che intensificare la risposta al GABA

(minor selettivita’ di effetto: deprimono l’azione dei NT eccitatori e hanno effetti di membrana)

richiede rilascio di GABA Al contrario dei Barbiturici

Ad alte dosi, attivano il recettore GABAe causano profonda depressione del SNC

“Safety profile” delle benzodiazepine : deriva dalla natura auto limitante della depressione indotta da benzodiazepine

Al contrario dei barbiturici: le benzodiazepine non causano nessun effetto in assenza di GABA

Al contrario dei barbiturici,i derivati delle benzodiazepine non agiscono come anestetici

Non inibiscono l’attivita’ cerebrale, non danno paralisi respiratoria, e non alterano le funzioni autonome (pressione, frequenza cardiaca, temperatura corporea)

Dosi elevate di farmaci sedativo-ipnotici inducono depressione del SNC che puo’ giungere fino al III stadio dell’anestesia generale

BARBITURICI

Fino agli anni 60 erano i composti sedativo-ipnotici piu’ utilizzati

Da allora il loro uso e’ enormemente diminuito(indice terapeutico inferiore alle benzodiazepine, minor profilo di sicurezza, maggior tendenza all’abuso, inducono piu’ facilmente tolleranza)

Attualmente si usano come anestetici per via endovenosa (penthotal sodium) o come antiepilettici

Sulla base della sostitizione delle varie catene, i barbiturici si distinguono in 1) ossibarbiturici (ossigeno in C2), idrosolubili, caratterizzati da inizio d’azione lento, emivita e durata d’azione prolungata, e 2) tiobarbiturici (zolfo in C2), liposolubili, con azione rapida, durata d’azione breve e metabolismo lungo.

Fig. 4 – Nucleo barbiturico

- Barbiturici ad azione prolungata (> 6 ore): sono tutti ossibarbiturici con azione anticonvulsivante (es fenobarbital)

-Barbiturici ad azione intermedia (3-6 ore): principlamente utilizzati come

ipnoinduttori (pentobarbital, secobarbital)- Barbiturici ad azione breve (< 3 ore): principalmente tiobarbiturici, utilizzati

nell’anestesia di base e nella preanestesia (esobarbital, tiopentale).

BENZODIAZEPINE

Di largo utilizzo per la loro attivita’ ipnoinducente e ansiolitica (piu’ azione sedativa, miorilassante e antiepilettica).

In Italia disponibili per la prescrizione 20 principi attivi (differiscono soprattutto per le loro proprieta’ farmacocinetiche –metabolismo)

A lunga durata d’azione - t1/2 > 24 ore (diazepam)A breve durata d’azione – t1/2 tra 5 e 24 ore (lorazepam)A brevissima durata d’azione – t1/2 < 4 ore (triazolam)

Somministrazione:Orale: come ansioliticiIntramuscolare: in secondo ordine, come ansioliticiEndovenosa: trattamenti di emergenza (epilessia, anestesiologia)

Diversi derivati delle benzodiazepine hanno diverse proprieta’ farmacocinetiche

Permangono nell’organismo per tempi diversi e vengono eliminate con una biotrasformazione

Prodotti intermedi sono attivi farmacologicamente e sono eliminati piu’ lentamente della sostanza di partenza

Metaboliti possono accumularsi e partecipare in modo significativo all’effetto desiderato

(es. DIAZEPAM)

Sostanze con emivita breve, che non formano metaboliti attivi: per indurre o mantenere il sonno

Sostanze con emivita lunga: preferibili per il trattamento ansiolitico a lungo termine

Clordiazepossido (Librium, Lixin, Serenvita), Oxazepam (Adumbran, Limbial, Serpax), Diazepam (Ansiolin, Valium, Noan, Vatran, Aliseum, Tranquirit), Nitrazepam (Mogadon, ipnotico), Bromazepam (Lexotan), Clordemetildiazepam (En), Ketazolam (Anseren), Flunitrazepam (Roipnol, ipnotico), Alprazolam (Xanax, Frontal), Lorazepam (Tavor, Control, Lorans), Flurazepam (Flunox, Dalmadorm, Flunox, Felison, ipnotici), Triazolam (Halcion, Songar, ipnotici), Lormetazepam (Minias, ipnotico), Temazepam (Euipnos, ipnotico).

Effetti psicologiciGli effetti soggettivi di queste sostanze variano molto con la dose, l'ambiente e la personalità di chi la assume: a basse dosi danno disinibizione, euforia, diminuzione dell'ansia, visione meno angosciante e immediata dei propri

problemi.

Sintomi di assunzioneprocessi mentali rallentati;

concentrazione difficile, talora confusione mentale; pesantezza degli arti e deambulazione instabile;

torpore, sonnolenza; rilassamento muscolare.

Sintomi di intossicazione acutaumore instabile e irritabile;

disinibizione sessuale e aggressività; pronuncia indistinta e loquacità;

movimenti scoordinati; deficit di memoria, di attenzione e capacità critica; compromissione delle attività sociali e lavorative.

TOLLERANZA AI FARMACI SEDATIVO-IPNOTICI

DIPENDENZA DAI FARMACI SEDATIVO-IPNOTICI

Diminuita capacita’ di risposta a un farmaco in seguito a somministrazione continuata

Nel caso delle benzodiazepine, dovuta a down regulation recettoriale

Alterazione di uno stato fisiologico che richiede la somministrazione continua del farmaco per prevenire la comparsa di una sindrome di astinenza o da sospensione

Sindrome da interruzione del farmaco

L'astinenza da farmaci sedativo-ipnoticiL'astinenza si ha interrompendo bruscamente un uso prolungato e ad alte dosi di barbiturici,

o un uso più prolungato di BDZ. Se compaiono convulsione, delirium, psicosi, si parla di astinenza maggiore, la quale comporta:

nausea malessere, debolezza

tachicardia e ipertensione sudorazione e ipertermia

forte tremore di mani, lingua e palpebre ansia diffusa e insonnia iniziale

Possibili complicazioni possono essere:dispercezioni o ipersensibilità a stimolazioni sensoriali (visive, olfattive, acustiche)

deficit della memoria a breve e a lungo termine agitazione psicomotoria

desiderio di assunzione (craving).

Il principio basilare dell'interruzione dell'assunzione è sottrarre lentamente il soggetto al sedativo ipnotico, controllando attentamente il paziente per assicurare una astinenza con il

minimo di sintomi. Bisogna fare anche attenzione al possibile insorgere di convulsioni dovuta ad un'astinenza troppo rapida. Le strategie da utilizzare sono:

lento scalare della sostanza che da dipendenza sostituzione con un agente a lunga durata d'azione e successiva graduale riduzione.

Inducono sonnolenza e facilitano insorgenzae mantenimento di uno stato di sonno che

somiglia al sonno naturale

Inducono stati di depressione crescente del SNC

SEDATIVI

IPNOTICI (sonniferi)

ANESTETICITutti i farmaci sedativo-ipnotici inducono il sonno se

somministrati a dosaggi sufficientemente elevati

Benzodiazepine: usate anche come farmaci IPNOTICI

2) EFFETTO IPNOTICO

Gli effetti ipnotici implicano una depressione del SNC piu’ profonda della semplice sedazione

Sedativi-ipnotici: depressione graduale della funzione del SNC che e’ dose-dipendente. Un aumento della dose superiore a quella necessaria all’effetto ipnotico puo’ portare ad anestesia generale e, a dosi piu’ elevate, possono deprimere centri respiratori e vasomotori del bulbo (coma e morte)

INSONNIA:

puo’ essere causata da ogni fattore che aumenti l’attivita’ nei sistemi di arousal o diminuisca l’attivita’ dei sistemi del sonno

-Aumentata attivita’ sensoriale (dolore, sconforto, rumore, luci, temperatura non adeguata)

-Assunzione di farmaci (sostanze stimolanti -caffeina,teofillina, amfetamine-)

-Stati patologici (depressione)

-Alterazione ritmi circadiani (fuso orario)

INSONNIA INIZIALE: difficolta’ nell’addormentamentoINSONNIA TERMINALE: risveglio mattutino precoceINSONNIA OCCASIONALE: sporadicaINSONNIA TRANSITORIA: da una a poche nottiINSONNIA A BREVE TERMINE: da una a qualche settimanaINSONNIA CRONICA: superiore a un mese

somministrazione

Esobarbital: t1/2=4 h (e benzodiazepine a breve emivita, triazolam)Rapidamente assorbibile ed eliminabile,incrementa brevemente la predisposizione al sonno

Nitrazepam: t1/2=20 hPiu’ lentamente eliminabile,incrementa piu’ a lungo la predisposizione al sonnoEffetti ansiolitici durante il giorno

Gli IPNOTICI favoriscono la PREDISPOSIZIONE AL SONNO in modo da poter raggiungere una condizione (soglia del sonno) nella quale il soggetto si addormenta e rimane addormentato per un periodo normale di tempo

Diminuzione della latenza prima dell’inizio del sonnoAumento della durata del sonno (stadio NREM)Diminuzione della durata del sonno REM

FARMACOLOGIA CLINICA DEGLI ANSIOLITICI-IPNOTICI

DISTURBI D’ANSIA

E’ importante una diagnosi corretta. Escludere che i sintomi d’ansia siano legati a condizioni patologiche (infarto acuto del miocardio, ulcera gastroduodenale) oppure che si tratti di uno stato d’ansia situazionale

Uso di sedativi-ipnotici (in associazione con psicoterapia) e’ consigliato in caso di disturbo generalizzato d’ansia, attacchi di panico e agorafobia

In altri casi l’ansia e’ la conseguenza di una patologia psichiatrica (depressione, schizofrenia)

Benzodiazepine: utilizzate con successo per il trattamento degli stati d’ansia (safety profile, buon indice terapeutico, eliminazione lenta, esistenza di FLUMAZENIL antagonista al sito delle benzodiazepine che puo’ essere usato in casi di overdose di BDZ)

Per evitare sindrome di astinenza da benzodiazepine (American Medical Association, 1974)

Somministrare BDZ solo per sintomi graviPrevedere graduale sospensione del farmaco e fornire aiuto psicologicoRivedere periodicamente terapia nei casi di trattamento a lungo termineAvvertire del rischio di eccessiva sedazioneFar capire al paziente che BDZ sono solo una parte del trattamento generale

FARMACOLOGIA CLINICA DEGLI ANSIOLITICI-IPNOTICI

DISTURBI DEL SONNO

Farmaci con proprieta’ sedativo-ipnotiche sono tra le sostanze piu’ prescritte nel mondo

Farmaci ipnoinducenti assicurano una buona risposta terapeutica sui sintomi dell’insonnia nella maggior parte dei pazienti. Se impiegati correttamente restituiscono al paziente un sonno piu’ regolare migliorando le prestazioni diurne

Insonnia transitoria: benzodiazepine (vanno somministrate per breve tempo e a dosi ridotte)

Benzodiazepine a emivita breve (triazolam): trattamenti occasionali e di breve durata, quando non e’ necessario il prolungamento dell’attivita’ ansiolitica durante la giornataIn caso di somministrazioni protratte possono indurre insonnia nell’ultima parte della notte e provocare insonnia di rimbalzo alla sospensione

Benzodiazepine a emivita lunga (nitrazepam): quando si prevede un trattamento a lungo termine e quando c’e’indicazione per mantenere un’attivita’ ansiolitica durante la giornata (non da’ insonnia di rimbalzo)

Barbiturici:Utilizzati in misura molto minore negli anni recenti(abuso, basso safety profile, basso indice terapeutico)

Nuovi ipnotici non benzodiazepinici:

ZOLPIDEM (Stilnox)

Ha proprieta’ ipnoticheSi lega al recettore per le benzodiazepine e facilita l’inibizione neuronale mediata da GABAMinimi effetti miorilassanti e anticonvulsivantiMinor rischio di tolleranza e dipendenza

Efficace nel contrastare le insonnie da addormentamento senza insonnia di rimbalzo alla sospensione

Breve emivita, ma copre la maggior parte del sonno standard di 8 ore

NUOVI IPNOTICI NON BENZODIAZEPINICI:

ZOPICLONE (Imovane)

ZALEPLON (Sonata)