Faktor-faktor yang Berperan pada Karsinogenesis

Pendahuluan

Sebagian besar kanker disebabkan oleh faktor-faktor ekstrinsik, yaitu semua karsinogen

lingkungan (karsinogen kimia, radiasi, virus) dan semua yang dapat mengubah kondisi kesehatan

seseorang (misalnya ketidakseimbangan hormonal dan kekurangan zat tertentu dalam makanan).

Faktor genetik dan psikogenik juga memiliki peranan untuk menentukan kemungkinan seseorang

menderita kanker. Dari penyelidikan epidemiologis kanker dan karsinogenesis eksperimental,

disimpulkan bahwa kanker merupakan penyakit yang disebabkan oleh banyak faktor. Secara

teoritis, kanker dapat dicegah, karena penyebab utamanya merupakan faktor ekstrinsik.1

Isi

Pada umumnya, kanker timbul akibat paparan yang berkali-kali dan aditif terhadap karsinogen

tertentu. Penyebab kanker dapat berupa satu karsinogen (contoh: asap rokok penyebab kanker

paru) atau dua karsinogen yang berlainan - karsinogen dan ko-karsinogen - (contoh: asap rokok

sebagai karsinogen dan debu asbes sebagai ko-karsinogen penyebab kanker paru). Ko-

karsinogen berperan dalam membantu karsinogen menimbulkan kanker lebih efektif.

Karsinogenesis yang diinduksi karsinogen kimia, fisik, maupun biologik memerlukan waktu

yang disebut periode laten, yaitu waktu yang dibutuhkan dari pertama kali terpapar suatu

karsinogen hingga terlihat kanker secara klinis. Periode laten dari suatu kanker seringkali 20

tahun atau lebih.1,2,

faktor penyebab karsinogenik

Karsinogen kimia

Bahan kimia sudah terdapat dalam lingkungan manusia dalam waktu lama, misalnya

benzopyrene sudah terdapat dalam atmosfer dalam kadar rendah sejak api dari tumbuh-tumbuhan

dipakai manusia. bahan kimia baru yang karsinogenik dihasilkan terus-menerus dan kadarnya

semakin meningkat sebagai akibat perkembangan industry. Penyelidikan epidemiologis

mengalami kesukaran akibat suatu bahan kimia baru diketahui setelah 20 tahun kemudian atau

lebih, kecuali bahan tersebut sangat tinggi sifat karsinogeniknya dan paparannya sangat lama.2

Jenis-jenis karsinogen kimia

• Policyclic aromatic hydrocarbon. Contoh: benzopyrene. Terdapat pada asap rokok dan

asap mobil. Asap rokok dapat menyebabkan kanker orofarings, esophagus, larings,

kandung kemih, ginjal, dan pankreas. Benzopyrene juga terbentuk bila daging

dipanggang dengan arang, diasap atau digoreng dengan minyak yang sudah dipakai

berkali-kali.

• Aromatic amine. Contoh: butter yellow, naphtylamine (menyebabkan kanker hati pada

anjing), dan benzidine (menyebabkan kanker kandung kemih pada pekerja industri zat

warna). Golongan ini diaktifkan dahulu oleh enzim dalam sel hati atau ginjal atau sel

tubuh lainnya menjadi sel karsinogen yang reaktif.

• Nitrosamine. Terbentuk dari nitrit dengan sejumlah amin. Garam nitrit dan nitrat alamiah

yang terdapat dalam sayur-sayuran, ikan, dan daging. Nitrit digunakan sebagai zat aditif

makanan. Dapat menyebabkan berbagai macam kanker, seperti kanker hati, ginjal, paru,

esophagus, vesika urinaria, dan lain-lain. Golongan ini diaktifkan dulu oleh enzim sel hati

atau ginjal atau sel tubuh lainnya menjadi karsinogen yang reaktif.

• Vinylchloride. Contoh: Polyvinylchloride (PVC) dapat menyebabkan kanker hati, kanker

paru, otak, darah, dan limf.1,2,3

Radiasi

Terdapat 2 macam radiasi, yaitu radiasi ionisasi (misalnya sinar X) dan non-ionisasi (sinar

ultraviolet). Sinar X berasal dari tambang uranium, kosmik, alat diagnostic penyakit, bom atom,

dan sampah radioaktif. Sinar ultraviolet berasal darimatahari.1,4

Sinar X dapat menyebabkan leukemia dan tumor ganas padat. Periode laten untuk leukemia

adalah 2-5 tahun, sedangkan pada tumor ganas padat umumnya 5-10 tahun. Sinar ultraviolet

menyebabkan tumor pada paparan berulang dan dosis tertentu. Jaringan yang terkena adalah

kulit, biasanya kulit pelaut dan petani, dapat timbul karsinoma sel basal, sel skuamosa, atau

melanoma malignum.5

Terjadinya kanker karena radiasi sinar X dan ultraviolet menimbulkan sejumlah lesi yang

berbeda pada DNA sel. Tidak terjadi kanker bila lesi ini direparasi atau dimodifikasi oleh proses

biologis atau terjadi kematian sel.

Virus

Banyak kanker yang disebabkan oleh virus. Contoh: EBV. Virus ini diduga ko-karsinogen untuk

kanker nasofarings.1,5

Virus papilloma (HPV) subtype 6, 8, 16, dan 18 diduga berhubungan erat dengan risiko terkena

kanker serviks.5

Virus hepatitis B (HBV) menyebabkan hepatitis akut atau infeksi yang asimptomatik yang

menimbulkan kekebalan. Virus ini menyebabkan kematian jaringan hati, merangsang

pembelahan sel, dan membuat rentan terhadap karsinogen kimia. Penularan virus ini melalui

hubungan seksual, plasenta dari ibu ke anak, dan penggunaan jarum suntik intravena.5

Faktor genetik

Contoh kanker yang diturunkan secara herediter adalah retinoblastoma. Diduga bentuk herediter

ini terjadi secara 2 tahap, yaitu mutasi sel somatic (sel retina) yang sedang tumbuh dan mutasi

pada sel benih yang akan diturunkan. Contoh lain adalah tumor Wilm (ginjal) dan leukemia.

Factor keturunan pada kanker didasarkan pada pengamatan klinis dan laboratoris (terdapatnya

kelainan kromosom yang khas untuk kanker tertentu). Pada retinoblastoma hilangnya sebagian

kromosom 13, pada tumor Wilm hilangnya sebagian kromosom 11, dan pada leukemia adalah

trisomy 21.5

Faktor psikogenik

Faktor ini mencakup dua bagian, yaitu faktor kepribadian dan psikososial. Hubungan antara

keadaan yang menekan dalam kehidupan seseorang dengan penyakit yang ditimbulkan telah

lama diselidiki. Penelitian ini menunjukkan bahwa semakin stres keadaan seseorang, maka

semakin rentan orang tersebut untuk menderita penyakit. Hal ini karena terjadi penurunan

imunitas tubuh.

Stres menimbulkan penurunan aktivitas saraf dan endokrin, perubahan pada sistem endokrin

menyebabkan kenaikan sekresi hormon kortikosteroid oleh korteks adrenal, yang menyebabkan

involusi kelenjar timus, ini menurunkan jumlah limfosit T yang menyebabkan menurunnya

imunitas tubuh. Hal inilah yang menjadi faktor pendukung seseorang rentan menderita kanker.6

Pada karsinoma nasofaring, proses karsinogenesis mencakup banyak tahap dan dapat

ditimbulkan oleh beberapa faktor, yaitu:

• Infeksi virus Epstein-Barr

Terdapat peningkatan antibodi IgA terhadap viral capsid antigen (VCA) dan early antigen

complex (EAC) dan ditemukannya genom virus pada sel tumor. EBV terdeteksi secara

konsisten pada pasien karsinoma nasofaring di daerah dengan insidensi tinggi dan insidensi

rendah. Lesi premaligna di nasofaring telah menunjukkan kandungan EBV, yang

menunjukkan infeksi yang terjadi pada fase awal karsinogenesis. Terdeteksinya bentuk awal

DNA viral menunjukkan bahwa tumor merupakan proliferasi klonal dari sel tunggal yang

pada awalnya terinfeksi EBV.5

b. Ikan asin dan nitrosamine

Beberapa penelitian epidemiologik dan laboratorium menyokong hipotesa yang menyebutkan

bahwa konsumsi dini ikan asing menyebabkan karsinoma nasofaring di daerah Cina Selatan

dan Hongkong. Di dalam ikan asin tersebut terdapat nitrosamin, yang merupakan zat yang

dapat meningkatkan resiko terjadinya karsinoma nasofaring.6

• Sosial ekonomi, lingkungan, dan kebiasaan hidup

udara yang penuh asap dan uap di rumah-rumah dengan ventilasi kurang di Cina, Indonesia,

dan Kenya juga meningkatkan insidensi karsinoma nasofaring. Pembakaran dupa di rumah-

rumah di Hongkong juga dianggap dapat menimbulkan karsinoma nasofaring.7

d. Sering kontak dengan bahan karsinogen, antara lain: benzopyren, gas kimia, asap industri,

asap kayu, debu kayu, formaldehid, dan asap rokok.5

e. Radang kronis di nasofaring

Dengan adanya peradangan menahun di nasofaring, mukosa nasofaring menjadi lebih rentan

terhadap karsinogen penyebab karsinoma nasofaring. Proses peradangan dan kondisi-kondisi

benigna di telinga, hidung, dan tenggorokan merupakan faktor predisposisi terjadinya

transformasi pada mukosa nasofaring yang meningkatkan resiko terjadinya keganasan.6

Daftar Pustaka

1Mansjoer A. Kapita Selekta Kedokteran. Edisi 3. Jakarta: Media Aesculapius FKUI; 1999.

2Archer MC. The basic science of oncology. Edisi 5. New York: Mc Graw-Hill; 2002.

3Marshall MV. Carsinogenesis. Edisi 5. Texas: Appleton & Lange; 2003.

4Meyskens JFL. Cancer prevention. Edisi 5. Texas: Appleton & Lange; 2003.

5Knudson AG. Hereditary and Human Cancer. Edisi 4. Colorado: Westview Press, Inc; 2002.

6McDermott AL, Dutt SN, Watkinson JC. The Actiology of Nasopharyngeal Carcinoma.

Clinical Otolaryngology. Edisi 26; 2001.

7Cottril CP, Nutting CM. Tumours of the Nasopharynx. Edisi 11. United Kingdom: Martin-

Dunitz; 2008.

PATOGENESIS METASTASIS NEOPLASIA TRUE (HEMATOGEN)

Metastasis neoplasia (hematogen)

Sel-sel ganas mempunyai kemampuan untuk mengadakan invasi baik secara local

maupun ke tempat yang jauh (metastasis). Ada dua sifat berbahaya dari tumor ganas yang

membedakannya dengan tumor jinak yaitu kemampuannya untuk menginvasi jaringan

normal dan kemampuannya untuk bermetastasis.

Metastasis merupakan kemempuan sel kanker dari tumor primer untuk menginfiltrasi

jaringan normal dan menyebar ke seluruh tubuh. Metastasis merupakan salah satu penyebab

terbesar kematian penderita kanker. Hal ini disebabkan karena metastasis sudah terjadi

sebelum tumor primer itu sendiri terdeteksi.

Proses metastasis ini terutama melalui aliran lymphe dan pembuluh darah, namun demikian

dapat juga melalui rongga dalam tubuh misalnya rongga abdomeyn dan melalui cairan tubuh

misalnya liquor cerebrospinalis. Kemampuan metastasis ini disebabkan karena kemampuan

sel kanker untuk melakukan invasi ke dalam jaringan sekitarnya dan seterusnya ke pembuluh

darah atau pembuluh lymphe. Proses terjadinya metastasis terutama disebabkan oleh

perubahan sifat sel ganas. Sifat sel ganas itu antara lain perubahan biokimia permukaan sel,

pertambahan motilitas, kemampuan mengeluarkan zat litik, dapat membentuk pembuluh

darah baru (angiogenesis), berkurangnya adhesi sel tumor satu dengan lainnya dan hilangnya

daya pertumbuhan bersama antara sesama sel tumor dan sel normal diantaranya.

Patologi Metastasis

Konsep dasar dari langkah-langkah terjadinya metastasis yang dianut sekarang ini, pertama

adalah proses terlepasnya sel-sel tumor dari kelompoknya (detachment) dan kemudian sel-sel

ini akan melengket pada membrana basalis pembuluh darah, kemudian sel ini akan

mengeluarkan enzim yang menyebabkan lisisnya membrana basalis pembuluh darah. Sel

kanker tersebut kemudian masuk ke dalam pembuluh darah melalui defek yang terjadi tadi.

Walaupun sel tersebut telah masuk pembuluh darah, dan beredar dalam aliran darah, hal ini

belum menjamin terjadinya metastasis yang berhasil, karena tidak jarang banyak sel kanker

dalam sirkulasi, namun tidak terjadi metastasis.

Agar sel tumor dapat menembus extra cellular matrix (ECM) yang berada di sekitar sel

tumor, maka sel tumor harus melekat pada ECM. Hal ini dimungkinkan karena sel tumor

mempunyai reseptor terhadap laminin dan fibronektin yang merupakan komponen dari ECM.

Sel epithel normal mengexpresikan reseptor dengan affinitas tinggi terhadap laminin pada

membrana basalis, akan tetapi sel kanker mempunyai reseptor yang lebih banyak lagi yang

terdistribusi pada membran sel. Karena itu nampaknya derajat invasi tumor berkorelasi

dengan jumlah reseptor laminin pada membran sel. Selain reseptor laminin sel tumor juga

mengexpresikan integrin yang berfungsi sebagai reseptor untuk komponen lain pada ECM

yaitu fibronektin, kollagen dan vitronektin. Sebagaimana halnya dengan reseptor laminin,

tampak terdapat juga korelasi antara expressi integrin alpha4beta1 (VLA-4) dengan

kemampuan metastasis sel melanoma, namun demikian nampaknya hal ini tidak bersifat

umum, karena ada juga melanoma yang kurang mengandung melanin tetapi mampu

mengadakan metastasis, sehingga diduga mungkin terdapat jalur lain sel tumor untuk

melekatkan diri dengan ECM.

Setelah sel tumor melekat pada ECM, maka sel tumor harus menciptakan jalan untuk

migrasi. Sel-sel tumor harus menghancurkan ECM dengan mengeluarkan enzym proteolitik

dan merangsang sel fibroblast dan sel-sel macrophage untuk memproduksi enzym protease,

yang sampai saat ini dikenal tiga enzym protease yaitu serine, cysteine dan metalloprotease.

Salah satu metalloprotease adalah kollagenase tipe IV yang mampu memotong kollagen tipe

IV pada membran basalis pembuluh darah dan sel epithelial.

Beberapa Carcinoma yang sangat invasif ternyata mengandung kollagenase tipe IV yang

sangat tinggi, sedang adenoma atau carcinoma in situ mengandung kolagenase tipe IV yang

rendah. Walaupun sel-sel kanker mengeluarkan enzim untuk menghancurkan ECM, sel

stroma juga mengeluarkan antiprotease untuk menghancurkan enzim tersebut. berbagai

penelitian juga mengindikasikan bahwa sel kanker berusaha juga untuk menghambatdampak

dari anti protease yang dihasilkan sel stroma 1.11Dapat dibayangkan bahwa metastasis tidak

berlangsung dengan mudah, tetapi merupakan resultant dari perang yang dahsyat antara

antara sel kanker dan jaringan pertahanan tubuh, masing-masing mengeluarkan senjata

pamungkasnya, dan perangkat persentaan tersebut mengalami "evolusi" juga artinya masing-

masing pihak berusaha mempertahankan eksistensinya sehingga selalu saja terjadi modifikasi

dari arsenal dari pihak sel kanker, demikian pula halnya dengan pertahanan tubuh yang

senantiasanya memperbaiki sistem pertahanan tubuh untuk mengimbangi kecanggihan sel

kanker.

Pada binatang percobaan nampak bahwa adanya inhibitor terhadap kollagenasi tipe IV akan

sangat menurunkan kejadian metastasis. Saat ini telah diisolasi Tissue Inhibitor

Metallopreteinase (TIMP). Hasil penelitian menunjukkan bahwa penyuntikkan TIMP dapat

menurunkan dengan mencolok kejadian metastasis. 9, 12-14Enzim dalam serum misalnya

Cathepsin-D dan plasminogen aktivator tipe urokinase juga berperan penting dalam

degradasi ECM, sehingga penderita dengan kadar tersebut yang tinggi dapat memberi

probabilitas kejadian metastasis yang lebih tinggi dari pada penderita dengan kadar rendah.

Setelah sel tumor menghancurkan ECM dan membran basal pembuluh darah, maka tahap

selanjutnya adalah bagaimana sel tumor masuk kedalam pembuluh darah, untuk maksud ini

diperlukan adanya proses gerakan (motilitas). Tampaknya sel tumor ini mengeluarkan suatu

zat yang disebut autocrine motility factor oleh karena memberi dampak balik pada sel yang

mengeluarkannya untuk mengadakan pergerakan. Setelah sel kanker memasuki aliran darah,

maka tidak serta merta sel-sel tersebut dapat mengadakan metastasis, oleh karena begitu

masuk aliran darah akan dihadapi sel sel pembunuh (Natural Killer Cell) dan sistem

kekebalan humoral dan selluler yang akan berusaha menghancurkan sel tersebut. Untuk

menghadapi serangan tersebut dalam sirkulasi, maka sel kanker berusaha untuk saling

berikatan, dengan mengadakan adhesi antara sesama sel kanker atau dengan platet. Agregasi

akan meningkatkan kemampuan hidup sel kanker, hal ini bisa dipahami karena sel kanker

berada di bagian sentral akan sulit dijangkau oleh sel immunokompetent. Platelet yang

melekat pada sel-sel kanker akan berfungsi sebagai pelindung dari serangan

immunokomptent sel. Di samping menghadapi serangan sel-sel immunokompetent sel, sel

kanker juga bisa juga hancur karena tekanan mekanik dari sel-sel darah merah yang mengalir

dalam sirkulasi. Sel kanker yang masih dapat bertahap hidup dalam sirkulasi akhirnya akan

memilih suatu tempat untuk pertumbuhannya. Hal ini dimungkinkan karena adanya interaksi

antara molekul endothel pembuluh darah dari jaringan yang akan merupakan tempat

metastasis. Sel kanker akan mengeluarkan molekul adhesi, yang mempunyai reseptor pada

endothel pembuluh darah. Salah satu molekul adhesi yang banyak dikenal adalah molekul

CD44. Dalam keadaan normal molekul ini diekspresikan sel limfosit T yang berguna untuk

menghancurkan enzim tersebut dan untuk migrasi limfosit T menuju tempat selektif dalam

jaringan limfoid. Berbagai penelitian menunjukkan bahwa sel kanker dengan kadar CD44

yang tinggi mempunyai kemampuan penyebaran yang tinggi. Setelah sel kanker melekat

pada sel endothel, maka terjadi lagi proses seperti pada waktu sel kanker memasuki aliran

darah.