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UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA

FACULTAD : CIENCIAS DE LA SALUDESCUELA : FARMACIA Y BIOQUÍMICAASIGNATURA : INMUNOLOGÍADOCENTES :Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE (TITULAR)Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO (TUTOR)

III UNIDAD

INMUNIZACIÓN E INMUNOSUPRESIÓN

TEMA 15: AUTOINMUNIDAD Y ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS

CONTENIDOS:

RELACIÓN ENTRE AUTOINMUNIDAD Y ENFERMEDAD.

TIPOS DE ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS.

FACTORES GENÉTICOS QUE CONDICONAN LAS ENFERMEDADES

AUTINMUNITARIAS.

PATOGÉNIA DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS.

ETIOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS.

TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS.

RELACIÓN ENTRE AUTOINMUNIDAD Y ENFERMEDAD

El sistema inmunitario presenta una enorme diversidad, como repertorio y

especificidades que expresan las células B y T se genera de forma aleatoria, puede incluir

elementos con especificidad frente a determinados componentes propios. Por ello, el

organismo dispone de unos mecánicos de autotolerancia que le permite diferenciar los

determinantes propios de los ajenos y evitar así la autorreactividad. Sin embargo cualquier

mecanismo puede fallar en un momento dado. Los mecanismos de reconocimiento de lo

propio no constituye una excepción a esta regla, y se conocen una series de enfermedades

debidas a fenómenos autoinmunitarios de las que se producen cantidades masivas de

autoanticuerpos y células T autorreactivas.

Una de las enfermedades de la que se estableció una relación causal entre la

producción de autoanticuerpos y un proceso patológico y un órgano determinado es la

tiroiditis Hashimoto. La tiroiditis es una de las enfermedades autoinmunitarias mejor

Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 1 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO


estudiada, y muchas de las cuestiones que se abordan en este capitulo se basan en nuestro

conocimiento de esta enfermedad. Se trata de una enfermedad tiroides que es

especialmente prevalerte entre mujeres de mediana edad, y en que ocasiones induce a la

aparición de bocio hipotiroidismo. La glándula se encuentra infiltrada por células linfoides

inflamatorias, en algunas ocasiones de forma muy intensa. Entre estas células predominan

los fagotitos mononuclerares, los linfocitos y las células plasmáticas, y es frecuente la

presencia de folículos linfoides secundarios. También es frecuente observar folículos tiroides

en proceso de regeneración, al contrario que el mixedema primario, otra enfermedad

inmunitaria de características parecidas en la que la glándula queda destruida casi

totalmente y se atrofia.

El suero de los pacientes con enfermedad de Hashimoto suele contener anticuerpos

frente a tiroglobulinas. Cuando los títulos son elevados estos anticuerpos se pueden

detectar mediante reacciones de aglutinación y de precipitina. Muchos pacientes también

poseen anticuerpo dirigidos frente a un antigeno citoplasmático o microsomal que también

esta presente sobre la superficie especial de las células epiteliales foliculares, y que en la

actualidad se sabe que es la peroxidasa tiroidea, la enzima que cataliza la adición de yodo a

la tiroglobulina.

TIPOS DE ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS

Los anticuerpos que se detectan en la tiroiditis Hashimoto y en el mixedema primario

reaccionan exclusivamente con el tiroides. Por lo que solo provocan lesiones a nivel local.

Por el contrario, el suero de paciente de enfermedades como el Lupus Eritematoso

sistémico reaccionan, con muchos de los tejidos del organismo uno de los anticuerpos mas

importantes que se detectan en el LES. Especifico del núcleo celular. Estas dos

enfermedades se encuentran situadas en los extremos opuestos del espectro de las

enfermedades autoinmunitarias.

Los órganos afectados con mas frecuencias en la enfermedades autoinmunitrarias

especificas de órgano con tiroides, las glándulas suprarrenales, el estomago y el páncreas.

Las enfermedades que no presentan especificidad de órgano, entre las que se encuentran

las enfermedades reumáticas, suelen afectar a la piel los riñones, las articulaciones y los



músculos.

UN INDIVIDUO PUEDE PADECER MAS DE UNA ENFERMEDAD AUTOINMUNITARIA:

Un hecho interesante en que en cada uno de los extremos del espectro de

enfermedades autoinmunitarias se produce con mucha frecuencia notables solapamientos.

Es frecuente detectar anticuerpos antitiroideos a los pacientes con anemia perniciosa, que

presentan autoinmunidad frente a sus células gástricas, y la prevalencia de enfermedades

tiroideas autoinmunitarias en estos pacientes es superior a la de la población normal. De la

misma forma, los pacientes con tiroiditis autoinmunitarias presentan una alta prevalencia

autoanticuerpos frente a las células gástricas, y algunos de ellos presenta signos clínicos de

anemia perniciosa.

El conjunto de trastornos reumáticos agrupados en el otro extremo del espectro

también muestra un considerable solapamiento. Por ejemplo, en algunos casos de LES se

observan signos de artritis reumatoide. En estas enfermedades se produce un depósito de

inmunoconmplejos a nivel sistémico, especialmente en los riñones articulación y la piel, que

da lugar a lesiones diseminadas. Por el contrario el solapamiento entre enfermedades

situadas en los extremos opuestos del espectro es bastante poco frecuente los mecanismo

inmunopatologicos que inducen a las lesiones dependen a la posición de la enfermedad

dentro del espectro.

Cuando el antigeno esta localizado con un órgano determinado se suelen producir

reacciones de hipersensibilidad de tipo II y mediados por células.

Por el contrario en la autoinmunidad sistémica el depósito de inmunocomplejos

provoca proceso inflamatorio mediante diversos mecanismos entre los que encuentran la

activación del complemento y la acumulación de fagotitos.



FACTORES GENETICOS

LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS PUEDEN AFECTAR A FAMILIAS

COMPLETAS:

La autoinmunidad familiar suele ser específica de órgano. Además de una

predisposición general a producir anticuerpos específicos de órganos también están

implicados otros factores genéricos que determinan cual es el órgano que resulta más

afectado. No hay que olvidar que los familiares de los pacientes con enfermedades de

HASHIMOTO o con anemia perniciosa presentan una incidencia y un titulo de anticuerpos

antitiroideos por encima de lo control y que en el caso de los pacientes con anemia

perniciosa se observa el mismo fenómeno con respecto a los anticuerpos frente a las células

gástricas lo que indica que dentro de este grupo de enfermedades autoinmunitarias

especificas de órgano existen factores genéticos que selección como diana al estomago .

HAY DETERMINADOS HEPLOTIPOS HLA QUE PREDISPONEN ALA INMUNIDAD :

Otra prueba de la implicación de los factores genéticos en las enfermedades

autoinmunitarias es la tendencia de estos trastornos a presentarse asociados a

determinados heplotipos HLA .La artritis reumatoide no muestra ninguna asociación con los

haplotipos de los loci HLA A Y B pero si que esta asociada con una secuencia de

nucleótidos que aparece con DRI y en los subtipos principales de DR4 (esta secuencia

codifica los aminoácidos 70_74 de la cadena d DR4 esta secuencia también esta presente

en las proteínas gp10 de VEB lo que sugiere que se puede inducir autoinminidad mediante

las reacciones cruzadas con estos epitopos .esto sugiere que en el desarrollo de las

enfermedades autoinmunitarias están implicadas diversos factores genéticos hay genes que

predisponen a los individuos a desarrollar ciertas enfermedades especificas o no especificas

de órgano mientras que otros genes determinan que antigeno o antigenos se verán

implicados en las mismas toda estas hipótesis se han confirmado mediante modelos

animales de autoinmunidad.



PATOGENESIS

Los procesos autoinmunitarios suelen ser patogénicos cuando se detectan

autoanticuerpos asociados a una determinada enfermedad es posible que:

✔ El proceso autoinmunitario sea el causante de las lesiones que aparecen en la

enfermedad.

✔ Los autoanticuerpos se produzcan como respuestas a autoantingenos liberados

como consecuencia de las lesiones tisulares que provoca la enfermedad.

✔ Existe algún factor que provoque al mismo tiempo las lesiones y la autoinmunidad.

En algunas ocasiones se detectan autoanticuerpos secundarios a una lesión (la

segunda posibilidad) ejemplo después de un infarto de miocardio se pueden producir

autoanticuerpos frente a antigenos cardiacos sin embargo la liberación de autoantigeno

debido a traumatismo simples no suele dar lugar ala producción de autoinmunidad suele

corresponder al primer grupo es decir a aquel en que las lesiones son provocadas por el

proceso autoinmunitario.

EL PAPEL PATOGENO DE LA AUTOINMUNIDAD SE PUEDE DEMOSTRAR EN

MODELOS EXPERIMENTALES:

EJEMPLOS DE AUTOINMUNIDAD INDUCIDA:

La forma mas directa de comprobar si la autoinmunidad es la causa de las lesiones

que aparecen en una enfermedad es inducir deliberadamente autoinmunidad en un animal

de experimentación mediante la inyección conjunta de a un autoantigeno (antigeno propia) y

de adyuvante completo y se hemos demostrado que este procedimiento da lugar a la

aparición de enfermedades especificas de órgano. EJEMPLO la inyección de tiroglobulina

puede inducir una enfermedad inflamatoria del tiroides mientras que la de proteina básica de

la mielina pueda dar lugar a encefalomielitis en el caso de los animales a los que se inyecta

tiroglobulina no solo se producen autoanticuerpos antitiroideo sino que la glándula es

invadida por células mononucleares y la estructura de los acinos queda destruida aunque

esta respuesta no es exactamente igual a la observada en la tiroiditis de HASHIMOTO el

parecido entre ambas enfermedades es notable.



EJEMPLOS AUTOINMINUDAD ESPONTANEA:

Las enfermedades autoinmunitarias espontáneas que se producen en algunos

animales has permitido comprender mejor muchos aspectos de estos procesos EJEMPLO

es la cepa de pollo obeso que se caracteriza por la producción espontáneo de anticuerpos

antitiroideos y la destrucción progresiva de la glándula debido a un proceso inflamatorio

crónico suero de estos animales contiene autoanticuerpos frente a tiroglobulina. Además

aproximadamente el 15% de los sueros de estos animales reaccionan con células del

estomago reventriculo de pollos normales en las pruebas inmunofluorescencia esta

situación es parecida a la de los pacientes con perniciosa que poseen anticuerpos capaces

de reaccionar con células parietales normales de mamíferos La enfermedad de la cepa de

pollos obesos se aparece ala enfermedad tiroidea autoinmunitaria humana en cuanto alas

lesiones que se producen en la glándula la producción de anticuerpos frente a diversos

componentes del tiroides y el solapamiento con autoinmunidad gástrica por ello es

interesante el hecho de que cuando se altera la situación inmunitaria de estos animales se

conducen efectos espectaculares en la evolución de la enfermedad por EJEMPLO sino se

elimina la Bursa de Fabricio (lugar de maduración de las células B ) poco tiempo después de

la eclosión del evo la gravedad de la tiroiditis se reduce considerablemente lo que indica que

en la patogénesis de la enfermedad intervienen las células B bien mediante la producción de

anticuerpos o como células presentadoras de antigenos para los linfocitos T patógenos por

el contrario la eliminación del timo en el momento del nacimiento exacerba la tiroiditis lo que

sugiere que el timo ejerce un cierto control sobre la enfermedad paradójicamente la

eliminación total de la población de células T en los animales resulto mediante la inyección

de grandes dosis de suero anticelulas T de pollo inhibe totalmente la producción de

anticuerpos los efectos lesivos sobre la tiroides por tanto se seduce que las células T

desempeñan un papel esencial en esta enfermedad como mediadoras y reguladoras de la

misma.

LOS ANTICUERPOS HUMANOS PUEDEN EJERCER EFECTOS PATOGENICOS

DIRECTAMENTE:



Como es lógico la investigación directa de la autoinmunidad humana prescindiendo de

modelos animales origina mayores dificultades cuando se quieren llevar a cabo

determinados experimentos sin embargo existen muchos datos que indican que los

autoanticuerpos desempeñan un importante en este sentido.

TIROTOXICOSIS: Se conocen diversas enfermedades en las que los autoanticuerpos frente

a receptores hormonales pueden inducir los mismos efectos que la hormona normal dando

lugar a los correspondientes trastornos la tirotoxicosis fue la primera enfermedad en que se

demostró la presencia de este tipo de anticuerpos frente a receptores la tirotoxicosis

neonatal se puede considerar un estudio de transferencia pasiva natural en el que los

anticuerpos IgG de una madre con tirotoxicosis atraviesan la placenta y ejercen sus efectos

sobre el feto.

MIASTENIA GRAVE: Se ha observado un fenómeno parecido al mencionado en el párrafo

anterior en relación con las madres que padecen miastenia grave consistente en que los

anticuerpos frente a los receptores de acetilcolina atraviesan la placenta y ejercen sus

efectos sobre el feto dando lugar a debilidad muscular transitoria en el recién nacido.

OTRAS ENFERMEDADES EN QUE INTERVIENEN RECEPTORES: Aunque es poco

frecuente es algunas ocasiones se han detectado autoanticuerpos frente a los receptores de

la insulina y los receptores B adrenergicos estos últimos en relación con asma bronquial se

pueden producir defectos neuromusculares en ratones inyectando el suero de los pacientes

con síndrome de EATONLABERT que contiene anticuerpos frente a los canales de calcio

presipnaticos mientras que en el síndrome de GUILLAIN BARRE se reconocen

autoanticuerpos frente a los canales de sodio.

INFERTILIDAD MASCULINA: En otro ejemplo de enfermedad autoinmunitaria que es la

causa de una pequeña proporción de los casos de infertilidad masculina es la presencia de

anticuerpos frente a los espermatozoides que provoca la aglutinación de estas células

contenidas en el semen por sus cabezas o por sus colas.



ANEMIA PERNICIOSA: En esta enfermedad un auto anticuerpo impide la absorción normal

de vitamina B esta vitamina no se absorbe directamente sino que se debe asociar en primer

lugar con una proteina si que `puede atravesar la mucosa intestinal en uno de los primeros

estudios de transferencia que se llevaron a cabo se demostró que al administrar

conjuntamente a un individuo sano suero de un paciente con anemia perniciosa y complejo

factor intrínseco vitamina B la absorción de la vitamina quedaba inhibida.

SINDROME DE GOODPASTURE: En el síndrome de Goodpasture se detectan anticuerpos

frente a ala membrana basal glomerular que son capaces de unirse al riñón para demostrar

que estos anticuerpos pueden provocar afectos patológicos se llevo acabo un experimento

de transferencia se eluyeron los anticuerpos del riñón de un paciente que había fallecido

como consecuencia de esta enfermedad y se inyectaron en primeras cuyos antigenos

renales eran suficientemente parecidos como para que estos anticuerpos se fijen en la

membrana basal glomerular.

TRANSTORNOS SANGUINEOS: La anemia hemolítica autoinmunitaria y la púrpura

trombocitopenica idiopatica se debe a la síntesis de autoanticuerpos frente a los eritrocitos y

las plaquetas respectivamente el síndrome primario por antifosofolipidos se caracteriza por

fenómeno trombo embolico repetido y abrotos y se debe a la reacción de autoanticuerpos

frente a cardiolipina y a la glucoproteina.

PARECE QUE LOS INMUNOCOMPLEJOS DESEMPEÑAM UN PAPEL PATOGENICOS

EN LA AUTOINMUNIDAD SISTEMICA:

En los pacientes con LES se detectan inmunocomplejos de autoantigenos y

anticuerpos que se depositan en los riñones la piel las articulaciones y el plexo coroideo e

inducen reacciones de hipersensibilidad de tipo 3 .los pacientes con una deficiencia genética

de los primeros componentes de la vía del complemento eliminan muy mal los

inmunocomplejos resultando especialmente susceptibles a desarrollar LES.



PATOGENIA DE UNA ENFERMEDAD AUTOINMUNITARIA

ETIOLOGIA

Hay células B y T autoreactivas que persisten incluso en los individuos normales

Pese a la complejidad de los mecanismos de selección que inducen la autotolerancia

durante el proceso de desarrollo de los linfocitos, el organismo contiene una gran cantidad

de linfocitos potencialmente autoreactivos. Este es el caso de las células T tímicas

(timocitos) que no son eliminados por algún subconjunto de péptidos propios (epitopos

propios). Normalmente , las CPA tímicas portadoras de un epitopo propio promueven la

selección negativa que da lugar a la destrucción de las células T autoreactivas. Sin

embargo, existen algunos epítopos crípticos propios que aparecen en la CPA a

concentraciones relativamente bajas, porque no son procesados eficazmente y/o porque

presentan baja afinidad por los surcos de las moléculas CPH, por lo que no son capaces de

inducir tolerancia en las celulas T autoreactivas.



Muchos autoantigenos inducen la síntesis de autoanticuerpos en animales normales

cuando son inyectados asociados aun adyuvante, lo que demuestra la existencia en la

población normal de celulas B autoreactivas, de las que pueden identificarse algunas

(p.ej.,frente a la tiroglobina). Los individuos normales poseen también celulas celulas T

autoreactivas, como demuestra el hecho de que es posible obtener lineas de células T con

actividad autoinmunitaria mediante la estimulación de células T circulantes normales con el

autoantigeno adecuado (p.ej.,proteína básica de mielina) e IL2.



VALOR DIAGNOSTICO Y PRONÓSTICO DE LOS AUTOANTICUERPOS

Sea cual se a la relación existente entre los autoanticuerpos y el proceso patológico,

estos autoanticuerpos suelen aportar datos importantes para el diagnostico de la

enfermedad. Un excelente ejemplo es la determinación de anticuerpos antimitocondriales,

que se utiliza para el diagnostico de la cirrosis biliar primaria.

Antiguamente el diagnostico de esta enfermedad exigía la ejecución de una laparotomía

exploratoria, que solía representar un peligro debido a la edad y el estado físico de los

pacientes.

Los anticuerpos especialmente los dirigidos frente a las células beta de los islotes

pancreático, también pueden tener valor predictivo.

TRATAMIENTO

Frecuentemente en los síntomas de la enfermedades autoinmunitarias especificas de

órganos se puede corregir mediante control metabólico.

El tratamiento inmunosupresor clásico con agentes antimicóticos pueden ser

utilizados para atenuar las respuestas inmunitarias, pero debido a los peligros que supone

sólo se suele aplicar en casos en los que peligra la vida del paciente, como en el LES y en

la dermatiomiositis. Todavía no se conocen bien las posibilidades de la ciclosporina y de

otros agentes parecidos, si bien se han conseguido resultados espectaculares en el

tratamiento de la diabetes de tipo I. Como es lógico, en el caso de las enfermedades

reumáticas se administran fármacos antiinflamatorios y se están consiguiendo resultados

prometedores tratando a los pacientes con artritis reumatoide con bajas dosis de esteroides

para corregir las alteraciones en su producción relacionadas con las alteraciones en el asa

de retroalimentación suprarrenal.

Cuando se conozcan mejor los defectos exactos que dan lugar a cada una de estas

enfermedades y se disponga de mejores sistemas para manipular el estado inmunitario de

los pacientes, es probable que puedan ser utilizados algunos tratamientos que en la

actualidad se encuentran aun en fase experimental. En concreto, se ha conseguido tratar

con éxito algunas enfermedades autoinmunitarias experimentales administrando el antígeno

para inducir tolerancia oral, mediante la inhalación de péptidos autoantigenicos y sus



análogos, y mediante la “vacunación” con péptidos del receptor especifico para el antígeno

de las celulas T autoreactivas. Esto sugiere que la estimulación de las funciones supresoras

normales, incluida la red idiotípica, puede ser un camino prometedor.


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