Faculté de Médecine de Bamako

Dr Aboubacar Alassane OUMAR

Maitre-assistant en pharmacologie FMOS, PH CHU Kati

Dr Mariam TRAORE, Assistante Pharmacologie FMOS

Dr Karim Traore, Assistant Pharmacologie FAPH

Objectifs pédagogiques

1. Citer les différentes cibles des médicaments

2. Comprendre la nature et les types des récepteurs pharmacologiques

PLAN

Defintion

Nature des sites d’actions (cibles)

Proteines cibles des medicaments

Pharmacologie des recepteurs

Chimie des recepteurs

Familles des recepteurs

Conclusion

➢ Définitions de la pharmacodynamie:

La pharmacodynamie est l’étude des effets biochimiques et

physiologiques des principes actifs et de leurs mécanisme

d’action.

➢ Un médicament possède :

- Un effet principal, utilisé en thérapeutique

- Des effets secondaires (latéraux), qui sont gênants ou nuisibles.

Définitions :

Médicament à action

non spécifique

N’ont pas d’action sur les cellules

Ex:

❖Les antiacides neutralisent les ions

H+ au niveau stomacal

❖L’huile de paraffine par son effet

lubrifiant facilite le transit du

contenu intestinal

Action des

médicaments

Médicament à

action spécifique

Les cibles des médicaments à action

spécifiques se sont des protéines

cellulaires ou le génome(ADN;ARN)

➢Protéines- cibles assurant le passage

transmembranaire d’un ion (molécules

de transport et les canaux ioniques)

➢Proteines–cibles à rôle enzymatique

Les structures sur

lesquelles les

médicaments

agissent sont

appelées « cibles ».

➢Proteines-cibles jouant le rôle de

récepteurs

➢Récepteurs:Macromolécules qui permettent la

liaison spécifique d’un médiateur

endogène ; ou médiateurs venant de

l’extérieur et assure la transmission

du signal vers l’intérieur de la cellule.

Ligands = médiateurs:

A) Proteines-cibles jouant le rôle de récepteurs

Interaction dynamique:

InteractionModification spatiale de conformation

Activation du récepteur

Effet physiologique

Ligand-récepteur = modèle clef-serrure

Interaction ligand-récepteur

Critères de l’interaction Ligand-récepteur :

L’affinité

Réversibilité

Spécificité

SélectivitéUne substance est dite sélective pour un récepteur :— si elle présente une affinité plus élevée pour le récepteur en question par rapport à d’autres récepteurs (plus faible Kd)— Si elle induit un effet donné (secondaire à la stimulation du récepteur) à une dose (ou une concentration)plus faible que les autres effets engendrés par cette même substance par la stimulation d’autres récepteurs

Récepteursmembranaires

Récepteursnucléaires

Récepteurs membranaires

Récepteurs couplés à la pr-

G

Récepteurs enzymes

Récepteurs canaux

Principales familles de Récepteurs

❑ Types: quatre groupes

1. Récepteurs de type canal ionique: Type 1

2. Récepteurs couplés aux proteines G: Type 2

3. Récepteurs liés aux enzymes: Type 3

4. Récepteurs intracellulaires: Type 4

I) Récepteurs membranaires: 1) Récepteurs transmembranaires couplés à la proteine G

Récepteur :

Glycoprotéine organisés en 7

traversés (hélices).

Les 7 hélices Etroitement accolées

et définissent un puit étroit et

profond où va se fixer le ligand

L’extrémité intracellulaire fixe la

proteine G

Récepteurs transmembranaires couplés à la proteine G

➢Les récepteurs histaminiques H1 et H2

➢Les récepteurs muscariniques de l’acétylcholine

➢Les récepteurs α et ß adrénergiques

➢Les récepteurs de la dopamine

➢ les récepteur de la sérotonine

➢ les récepteurs de la morphine

➢Les récepteur B de l‘acide γ aminobutyrique GABA

1) Récepteurs transmembranaires couplés à la proteine G

La proteine G :

➢ À la face interne de la membrane plasmique

➢3 sous unités α; ß ; γ➢Les protéines G se distinguent entre elles par la

sous-unité α➢Chaque type de α interagit avec un groupe de

récepteur et active un effecteur donné.

➢ ß ; γ sont identiques à toutes les protéines G

➢La sous unité α posséde:

• Site de liaison au récepteur

• Site de liaison à l’effecteur

• Site de liaison au GDP et GTP

• Structure d’encrage à la membrane

➢ selon le type de α ; on distingue plusieurs type de

proteine G:

Proteine G Type de sous –unité α Effecteur

Pro Gs αsAdenylate-cyclase

Pro Gi αi

αi1Adenyl-cyclase

αi2Canaux potassique

Phospholipase C

Phospholipase A2αi3

Pro Gt αtPhosphodiestérase GMPc

Pro Gq αqPhospholipase C

Pro Go αoCanaux calcique

1) Récepteurs transmembranaires couplés à la proteine G

Les cibles et les effets de l’AMPc

Quelques effets liés à l’activation de l’AMPc:

❖Augmentation de la lipolyse (augmentation de la lipase)

❖Réduction de la synthèse de glycogène ( inactivation de la

glycogène synthétase)

❖Contraction des fibres cardiaques et des fibres

musculaires lisses

3) Canaux ioniques

Dans ce cas, la protéine G agit directement, sur un canal ionique, sans

l’intermédiaire d’un second messager.

αi2αi3αo

Ces récepteurs comportent une extrémité

extracellulaire fixant le ligand

Et une extrémité intra cytoplasmique

douée d’activité enzymatique

II. Récepteurs membranaires assurant l’activité enzymatique

3) Récepteurs membranaires assurant la fonction du canal ionique

•Ils sont activés par liaison des médiateurs.

•Ils comportent tous une proteine transmembranaire composé de

sous-unités délimitant un canal ionique central

•Les ligands sont généralement des hormones; neuromédiateurs

et des facteurs de croissances.

•Les canaux sont spécifiques des ions Na+, Ca 2+; K+ ; Cl_

•Ils n’agissent pas par l’intermédiaire de second messager

a) Les récepteurs canaux à activité cationique ( excitateur)

b) Les récepteurs canaux à activité anionique (inhibiteurs)

3) Récepteurs membranaires assurant la fonction du canal ionique

a) Les récepteurs canaux à activité cationique ( excitateur)

Ils sont à action excitatrice en provoquant un potentiel d’action

excitateur

Ex:

➢Récepteur nicotinique de l’acétyl choline

➢Récepteur 5 HT 1 de la sérotonine

➢Récepteur des acides aminés excitateur (aspartate et le glutamate)

Récepteur nicotinique de l’acétyl choline (ACH):

Ils sont composés de 5 sous unités délimitant un canal

ionique.

Le domaine extracellulaire contient des sites de

fixation de l’ACH (2 molécules).

la fixation de L’ACH entraine l’ouverture du canal et

l’entrée du Na+ dépolarisation propagation de

l’influx nerveux excitation.

Ils sont perméables aux ion Cl _

Leur stimulation provoque une hyperpolarisation

potentiel inhibiteur

Ex:

Récepteur A du GABA (Récepteur

GABA-A) :

Ce sont des hétéro pentamères délimitant un

canal Cl _

Ce récepteur fixe 2 molécules du GABA à la fois

La fixation du ligand entraine l’ouverture du

canal l’entrée du Cl _

hyperpolarisation diminution

du potentiel d’action

3) Récepteurs membranaires assurant la fonction du canal ionique

a) Les récepteurs canaux à activité anionique (inhibiteur)

II) Récepteurs nucléaires

Ligands:Sont souvent de nature

lipidiques

Hormones stéroïdes: Hormones

thyroïdiennes; vitamine D et A;

Prostaglandine et prostacycline.

Récepteurs:

Protéines à localisation

cytosolique (récepteur du

cortisol) ou nucléaire

Ils se lient à des régions

promotrices des gènes pour

augmenter ou réprimer leur

transcription en ARNm

Modification de la synthèse de

protéines

1) Les canaux ioniques dépourvus du rôle de récepteur

Les canaux ioniques sont des protéines transmembranaires qui permettent le

passage sélectif des ions.

les canaux ioniques sont généralement cations sélectifs (Na+; Ca 2+ ;K+) ou

anions sélectif (Cl_).

On distingue:

Canaux

cationique Canaux K+

Canaux Na+

Voltage dépendant

Canaux Ca2+

Voltage

dépendant

Activés par

l’ion Ca2+

Voltage

dépendant

Mécanisme d’action des médicaments interagissant avec les canaux voltage dépendant

Les médicaments se fixent sur un site de reconnaissance du

canal ionique.

Les médicaments peuvent être responsables:

➢Une diminution de l’ouverture des canaux :

➢D’une augmentation de l’ouverture des canaux par

fixation sur le site de reconnaissance lorsque le canal est

activé et maintenu dans cet état.

1) Les canaux ioniques dépourvus du rôle de récepteur

➢Ces canaux sont retrouvés au niveau des

neurones, le cœur et les muscles striés.

➢Ce sont des canaux dépendant du potentiel

ou voltage dépendant.

➢Ils sont responsable de la phase de

dépolarisation du potentiel d’action des

cellules excitatrices.

a) Les canaux sodiques Na+:

Médicaments agissant

sur las canaux Na+

Mode d’action Usage

thérapeutique

Cocaïne

Procaine

Inhibition des canaux Na+ Anesthésique local

Quinidine

Lidocaine

phenytoine

Inhibition des canaux Na+ Anti arythmique

cardiaque

b) Les canaux potassique K+:

Les canaux potassique voltage-

dépendant

Ils interviennent dans la

repolarisation membranaire ou la

prolongation du potentiel d’action

Les canaux potassique régulés

via la concentration

cytoplasmique du Ca ou ATP/

Ils sont activés par

l’augmentation du Ca2+

cytosolique ou l’ATP.

Les médicaments agissant sur les canaux K+

Classe

pharmacologique

Molécule Mécanisme d’action Usage

thérapeutique

Anti arythmique Amidarone Inhibition des canaux K+ En cas

d’arythmie

hypoglycémiants Tolbutamide

Glibenclamide

Inhibition des canaux K+

entrainant la libération

de l’insuline

Diabète non

insulino -

dépendant

c) Les canaux calciques voltage-dépendant

Rôle physiologique des canaux calciques:

L’activation des canaux calcique déclenche:

➢La sécrétion des neuromédiateurs au niveau des extrémités

axonales

➢Des phénomènes contractiles.

Les médicaments agissant sur les canaux calciques

Classification Molécule Usage thérapeutique

Médicaments

bloqueurs des

canaux Ca2+

Dihydropiridine

(Nifédipine; Nicardipine)

▪Angine de

poitrine

▪Arythmie

cardiaque

▪Hypertension

artérielle

Arylalkylamine (Verapamil)

Benzothiazépine

(Diltiazem)

2) Les pompes ioniques

Ce sont des systèmes actifs capables de transporter des ions

de part et d’autres de la membrane cellulaire contre un

gradient de concentration.

Ce type de transport implique une source d’énergie.

On distingue:

Les systèmes dépendants d’une hydrolyse de l’ATP:

Na+/K+ ATP ase

K+/H+ ATP ase

Ca2+ ATP ase

Les systèmes dépendants d’un mouvement d’ion:

Co-transport Na+/K+/Cl_

Co-transport Na+/K+

Les systèmes dépendants d’une hydrolyse de l’ATP

H+/ K+ ATPase de la cellule

gastrique

C’est une proteine membranaire

localisé au niveau des cellules

pariétale des microvillosités de

l’estomac.

Elle transporte les ions H+ vers

la lumière de l’estomac contre les

ions K+.

L’Oméprazole est un inhibiteur

spécifique de cette pompe

une diminution de l’acidité

gastrique

C) Proteines–cibles à rôle enzymatique

Médicaments Utilisation thérapeutique

Enzyme inhibée Type d’inhibition

Acide acétyl

salicylique/Indométacine

Anti

inflammatoire

Cyclo oxygénase Irréversible

Allopurinol Antigoutteux Xanthine oxydase réversible

Captopril Anti hypertenseur Enzyme de conversion réversible

Méthotréxate Anti cancéreux Dihydrofolate réductase réversible

sélégiline antiparkinsonien mono amino oxydase B Réversible

toloxatone Anti dépresseur mono amino oxydase A Réversibles

Conclusion

Les médicaments exercent leur action pharmacologique en

se fixant aux cibles protéiniques principalement

- les enzymes

- les canaux ioniques

- les récepteurs.

Bien que il existe des médicaments dont les récepteurs ne

sont pas élucidés, la grande majorité agit par

l’intermédiaire des quatre principales familles de

récepteurs pharmacologiques:

- membranaires: ionotropique (type 1); metabotropique

(type 2); et les kinases (type 3)

- intracellulaires (type 4).