FACULDADE DE MEDICINA UNIVERSIDADE DE COIMBRA

Bioquímica II2009/2010

SO 10 Hipercolesterolémia

Familiar

SO 10 Hipercolesterolémia

Familiar

1. Explicar o caso clínico com fundamentos bioquímicos, colocando as questões para debate com os colegas, mas tendo a resposta preparada para uma síntese final.

2. Explicar o mecanismo bioquímico subjacente às alterações encontradas.

3. Rever o metabolismo do colesterol, nomeadamente o transporte por lipoproteínas e a sua regulação , no sentido da sua aplicação ao diagnóstico e intervenção terapêutica.

•Indivíduo do sexo masculino

• 15 anos

• Apresenta xantomas nas palmas das mãos e no calcanhar do pé direito

Colesterol total 20,2 mM N: 3,9-0,5 mM

Triglicerídeos 1,9 mM N: 1,35-0,5 mM

Colesterol-HDL 1,4 mM N: 0,35-0,5 mM

Estudo lipídico dos progenitores:

Colesterol total TG

Pai 9,0 mM 1,3mM

Mãe 8,7mM 1,0mM

N (adulto) <5,12mM <1,6mM

Perante o quadro clínico é posta a hipótese de diagnóstico de hipercolesterolémia familiar.

A electroforese das lipoproteínas plasmáticas mostra uma concentração elevada das LDL e HDL .

• Mais frequente e abundante esteróide dos tecidos animais

• Pode existir na forma livre ou esterificada

• Importância metabólica e estrutural

• Carácter hidrofóbico

• Circula no plasma agregado nas lipoproteínas. Excretado principalmente através dos sais biliares

Importância do colesterol• Membranas celulares → regula a fluidez da membrana a diversas temperaturas

e diminui a permeabilidade da membrana aos iões de hidrogénio e de sódio.

• Vitamina D (derivado de esteróis)

• Ácidos biliares

• Hormonas esteróides (androgénios, estrogénios, glucocorticóides, mineralcorticóides)

Biossíntese de Colesterol

Lipoproteínas-Transporte

•Estrutura micelar

•Núcleo hidrofóbico

•Periferia hidrofílica

•Presença de apolipoproteínas

Lipoproteínas• As lipoproteínas dividem-se em 5 classes consoante a sua densidade,

dimensões, padrão de migração electroforética e composição proteica.

% Proteína TG ColesterolColesterol

esterificado Fosfolípidos

Quilomicrons 2 84 2 5 7

VLDL 9 54 7 12 18

LDL 21 11 8 37 22

HDL 50 4 2 20 24

Via endógena

Transporte reverso

Nível aumentado de colesterol LDL plasmático

• Factores de risco:

- Controláveis

- Não controláveis

• Dislipidémia genética

• Doença genética onde os indivíduos apresentam níveis de colesterol elevado(LDL) desde o nascimento;

• Provocada por inúmeras mutações possíveis (mais de 900) no gene do receptor de LDL

• Patologia associada a uma deficiência no metabolismo lipídico como no transporte e metabolismo do colesterol;

• Afecta igualmente os dois sexos

• Sintomas característicos : xantomas

Defeito na capacidade das LDL se ligarem aos receptores, sem inibição da síntese de colesterol

Os ésteres de colesterol sao hidrolisados devido à acção do colesterol esterase

Endocitose mediada por receptores

LDL liga-se ao receptor

Produçao de colesterol livre e AG de cadeia longaDifunde-se para o citoplasma

e inibe: -Enzima HMG-CoA redutase que catalisa a reacção limitante da biosíntese;- Reabastecimento de receptores LDL na superfície

Diminuição da colesterolémia

• Os 2 genes alelos potenciam a manifestação desta doença, tendo um efeito superior à HF-heterozigótica.

•A actividade do receptor LDL varia entre 25% e menos de 2%, em relação à normalidade.

•O nível de colesterol total está frequentemente acima de 500 mg/dl e pode atingir 1000 mg/dl. O valor normal deverá estar abaixo de 200 mg/dl.

•Sem tratamento, um doente desta patologia dificilmente ultrapassa os 20 anos de vida.

•Muita rara (1/1 milhão)

• No caso da HF heterozigótica, o tratamento com inibidores da HMG-CoA redutase e inibidores da absorção do colesterol pode ser relativamente eficaz.

•No HF homozigótica, este tratamento não é suficiente. Uma solução poderia passar por transplante hepático mas, este para além de ser arriscado obriga ao uso de imunosupressores.

•O tratamento mais indicado será na maioria dos casos a aférese do LDL, que permite a remoção das lipoproteínas do plasma.

•Uma dieta pobre em gorduras (especialmente colesterol) é também muito importante.

1.Explique porque razão os níveis de colesterol são mais baixos nos progenitores do

que no filho.

Esta conclusão pode ser comprovada através dos valores das análises de diagnóstico complementares.

Pais são heterozigóticos

Filho homozigótico

O colesterol é eliminado do sangue através de receptores das lipoproteínas de baixa densidade (LDL), os quais se

encontram maioritariamente no fígado.

Os pais, que sofrem também de hipercolesterémia familiar, têm uma mutação num dos genes do receptor das LDL e o outro gene

normal (metade dos receptores LDL são funcionais).

Ao ter só metade dos receptores funcionais, o colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDLc) aumenta significativamente no sangue mas não tanto como no filho, uma vez que esse é homozigótico e possui pouca percentagem

de receptores normais.

2. Que tipo de transmissão genética lhe é sugerida?

Colesterol total:

8,7 mmol/L

Triglicerídeos:1,0 mmol/L

Colesterol total:9,0 mmol/L

Triglicerídeos:1,3 mmol/L

Colesterol total:20,2 mmol/L

Triglicerídeos:1,9 mmol/L

Valores normais

Valores ≈ 3x > normal

Valores ≈ 5x > normal

Valores ligeiramente > normal

Valores normais:

Colesterol total (N: 3,9-0,5 mmol/L)

Triglicerídeos (N: 1,35-0,5 mmol/L)

Valores normais:

Colesterol total (N: 3,9-0,5 mmol/L)

Triglicerídeos (N: 1,35-0,5 mmol/L)

Hipercolesterolémia Familiar

Transmissão Autossómica Dominante Transmissão Autossómica Recessiva

A. D. Clássica (HF) A. D. do tipo B A. D. do tipo 3 Hipercolesterolémia A. R.

• HF forma heterozigótica: - níveis de colesterol 2 ou 3 vezes superiores ao normal - triglicerídeos normais

• HF forma homozigótica: - níveis de colesterol 5 vezes superiores ao normal - Triglicerídeos normais ou ligeiramente elevados

• Níveis de colesterol superiores aos normais, mas inferiores aos registados em doentes de FH

• Sintomatologia semelhante à FH heterozigótica mas mais tardia

• Indivíduos com alterações lipídicas pouco significativas, homozigóticos severamente afectados com hipercolesterolémia elevada desde a nascença

Os progenitores são heterozigóticosOs progenitores são heterozigóticos

Manifestam hipercolesterolémia familiar

As doenças de transmissão recessiva só se manifestam quando o gene alelo por elas responsável está em homozigotia.

No nosso caso clínico, mesmo em heterozigotia, há manifestação da doença.

Logo, a hipercolesterolémia é dominante.

O gene mutado encontra-se no cromossoma 19, um autossoma, pelo que esta doença tem transmissão autossómica.

Gene Mutado

Gene não mutado

J.M.D sofre de hipercolesterolémia familiar autossómica dominante clássica. Este herdou, de cada progenitor, um alelo contendo o gene mutado - o gene que codifica os receptores de LDL - sendo, assim, homozigótico dominante.

3. A Hipercolesterolémia Familiar é devida a mutações dos genes que codificam a síntese do receptor das LDL. Identifique, no esquema, as várias etapas onde a síntese de receptor pode

ser afectada.

- O gene que codifica o receptor das LDL situa-se no braço curto do cromossoma 19 e compreende 18 exões.

- Mutações em diferentes locais do gene condicionam alterações em diferentes domínios do receptor

- Deste modo, diversas etapas da síntese podem ser afectadas de forma mais ou menos grave

- A actividade do receptor pode variar entre 0-25% do normal

O gene que codifica o receptor das LDL

Ao nível do Retículo Endoplasmático e Complexo de Golgi

Retículo Endoplasmático Ribossomas

Transporte para o Complexo de Golgi

Não ocorrem transformações pós-traducionais essenciais para a funcionalidade do receptor

Em termos da ligação do receptor às LDL

- Ligação do receptor às LDL

Ex.: alterações no domínio do receptor que liga as LDL

- Internalização do complexo receptor-LDL

Ex.: alteração no domínio responsável pelo recrutamento de clatrina e outras proteínas responsáveis pela endocitose (revestem as vesículas), vai inibir a internalização de LDL

Enquanto à reciclagem dos receptores

- Não ocorre reciclagem de receptores LDL

- Estas mutações não impossibilitam contudo a existência destes elementos dado que são sempre sintetizados

4. Porque é que as concentrações séricas de LDL e HDL estão aumentadas ?

Não há a endocitose de

LDL

Mutação nos genes que sintetizam receptor LDL

[colesterol celular][colesterol celular] [colesterol celular][colesterol celular]

produção de colesterol endógeno

LDL

Colesterol exógeno

(dieta)

LDL

LDL circulante

O facto de os seus níveis estarem elevados traduz a tentativa de reequilibrar os níveis de colesterol na corrente sanguínea.

Função - HDL transporte de colesterol dos

tecidos extra-hepáticos para o fígado

Incluindo tecido Incluindo tecido endotelial das paredes endotelial das paredes

das artérias das artérias

Incluindo tecido Incluindo tecido endotelial das paredes endotelial das paredes

das artérias das artérias

Regular a concentração de colesterol na corrente sanguínea

Impedindo assim a iniciação de processos

arterioscleróticos

efeito protector dos vasos

sanguíneos.

[colesterol celular][colesterol celular] [colesterol celular][colesterol celular]

Promover a Promover a síntese síntese de receptores de receptores

CaptarCaptar o LDL circulante o LDL circulante

Transporte colesterol (intracelular extracelular)

5. Acha que o doente corre o risco de 5. Acha que o doente corre o risco de desenvolver doença cardíaca desenvolver doença cardíaca

coronária? Porquê?coronária? Porquê?

O excesso de LDL no plasma

FormaçãoFormação de Placas Arteroscleróticas

Remoção LDL pelo sistema de macrófagos

Factores de crescimento e citocinas estimulam a proliferação de células musculares lisas e a produção de matriz extracelular gerando uma lesão fibrosa.

Acumulação de células espumosas, algumas morrem por apoptose formando um centro rico em lípidos chamado núcleo necrótico.

Enfarte agudo do miocárdio

1

2

3

Trombo oclusivo

6. Como medida terapêutica poderia prescrever resinas sequestradoras dos

ácidos biliares?

[Colesterol] no hepatócito:[Colesterol] no hepatócito:

Catabolismo Catabolismo do colesteroldo colesterolCatabolismo Catabolismo do colesteroldo colesterol

LDL endocitada

Secreção de Secreção de novos ácidos novos ácidos

biliaresbiliares

Secreção de Secreção de novos ácidos novos ácidos

biliaresbiliares

Actividade dos receptores LDL

Colesterol no hepatócito

HMG CoA

Ocorre da [colesterol-LDL ]

Ocorre da [colesterol-LDL ]

Efeitos secundários: - dor abdominal, obstipação, flatulênciaEfeitos secundários: - dor abdominal, obstipação, flatulência

Impedem a reabsorção dos sais biliares ao

nível do íleo

Impedem a reabsorção dos sais biliares ao

nível do íleo

Actuam como bloqueante do

ciclo EH

Actuam como bloqueante do

ciclo EH

A da [sais biliares] estimula a conversão

de colesterol

A da [sais biliares] estimula a conversão

de colesterol

• http://www.aefml.pt/• http://www.christiananswers.net/portuguese/q-eden/genetic-mutations-p.html • http://www.ess.ips.pt/escola/Bioquimica• http://users.med.up.pt/cc04-10/biopatteoricas/Aula10_SusceptibilidadeCV.pdf• HARRISON, Medicina Interna, 17ª edição, 2008, pp.2416-2429 • Manual Merck de Saúde Para a Família,Oceano Grupo Editoral,S.A.• http://www.unifesp.br/denf/NIEn/CARDIOSITE/insuf.htm• LODISH, Harvey et al: Molecular Cell Biology, 5 edição , 2003• http://www.dq.fct.unl.pt/qoa/qpn1/2002/colesterol/anexo/bioss%C• http://pt.wikipedia.org/wiki/Colesterol3%ADntese.htm• LEHNINGER, ALBERT L. , COX , NELSON, KAY YARBOROUGH: Princípios de Bioquímica, 4ª

edição, 2007• LONGE, Jacqueline L., The Gale Encyclopedia of Medicine, 3ª edição, pp. 1878-1880• http://www.manualmerck.net/• http://www.portaldasaude.pt/portal/• http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/