Faculdade de Farmácia

José Xavier do Nascimento Júnior

MODELOS EXPERIMENTAIS APLICADOS AO ESTUDO DA

FARMACODEPENDÊNCIA

Rio de Janeiro, 2017.

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José Xavier do Nascimento Júnior

MODELOS EXPERIMENTAIS APLICADOS AO ESTUDO DA

FARMACODEPENDÊNCIA

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à Faculdade de Farmácia da

Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos

necessários à obtenção do grau de bacharel em Farmácia

Orientadora: Profa. Dra.Virgínia Martins Carvalho

Rio de Janeiro

2017

3

4

DEDICATÓRIA

Dedico esse trabalho a minha família,

que independente de qualquer coisa

me apoia e me incentiva a continuar.

Obrigado ao meu pai e à minha mãe

por me proporcionarem o estudo e a

profissão que tanto amo.

5

AGRADECIMENTOS

Agradeço primeiramente aos meus pais, José e Ednalva, pela paciência e

apoio ao longo da vida, sem vocês eu não teria chegado até aqui e sem o amor eu

não teria forças para continuar. Agradeço aos meus irmãos, João e Elane, que já

estavam aqui quando eu cheguei. Irmã, obrigado pelo orgulho que você sente de

mim, te amo incondicionalmente. Irmão, não sei o que teria sido de mim sem você

nos momentos mais difíceis da minha vida, obrigado por me apoiar e torcer por mim

independentemente de qualquer coisa. Não larga a minha mão nunca, por favor.

Agradeço aos meus avós maternos pela torcida mesmo que há cerca de 2500

quilômetros de distância. Agradeço a minha avó paterna, Áurea, que acreditou em

mim e incentivou com as histórias do seu pai, que segundo ela, era farmacêutico e

conhecia todas as ervas das matas nordestinas. Aos meus familiares que não

sabem até hoje o que um farmacêutico faz, mas ainda assim acreditam no meu

potencial. Agradeço a minha orientadora, Virgínia, pelos ensinamentos e paciência.

Sem sua compreensão eu não teria conseguido. Obrigado pela disponibilidade e

conversas incentivadoras. Agradeço aos amigos queridos que se importam e se

fazem presente em todas as horas. Thaís, nossa amizade, que se fosse um

casamento estaria fazendo bodas de zinco, é um dos melhores acontecimentos da

minha vida, eu não seria eu sem você. Stella, obrigado pelo carinho de sempre,

agradeço todo dia o João ter te colocado em minha vida, te amo. Obrigado, Andrew,

pelo apoio ao enfrentar o glúten, a lactose e o mau humor. Obrigado, Nathany, pelo

incentivo, gargalhadas e companhia durante essa jornada, quero te ter por perto

para sempre! Kamilla, minha primeira amiga na faculdade, obrigado por estar

sempre presente e não deixar nossa amizade esfriar. Obrigado, tia Stael e tio Jael,

pela torcida e pelo carinho de sempre. Obrigado: Aline, Mariana, Pedro, Paula,

Arthur, Dênis, Lucas, Davi e todos os outros com quem eu tenho e tive o prazer de

conviver ao longo desses anos. Igor, seus conselhos e incentivos foram

fundamentais. Denise, Rita, Tatiana e todos do Laboratório de Análises Clínicas da

Maternidade Escola, meu 2016 não teria sido o mesmo sem vocês. Por fim,

obrigado, Lucas, por chegar e mostrar que a vida pode ser bem mais do ela já foi

nos últimos 25 anos. Sem você, seus incentivos e abraços eu não teria conseguido

terminar esse trabalho.

6

“Todos os modelos estão

errados, mas alguns são úteis.”

(George Box)

7

RESUMO

Nascimento Júnior, J. X. Modelos Experimentais Aplicados ao Estudo da

Farmacodependência. Rio de Janeiro, 2017. Trabalho de Conclusão de Curso

(Farmácia) – Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio

de Janeiro, 2017.

Os modelos experimentais são fundamentais para entendimento de qualquer

patologia pois fornecem dados importantes para sua compreensão. No estudo da

farmacodependência, existem três principais modelos utilizados em pesquisas. A

auto-administração baseada no paradigma do condicionamento operante, a

preferência condicionada por lugar (CPP) e a sensibilização comportamental. Além

desses modelos clássicos existem outros que melhoram ou adaptam esses mesmos

modelos de forma que os resultados se aproximem da realidade. O enriquecimento

ambiental é uma adaptação desses três modelos que demonstra relevância pois

permite aproximar os animais da sua natureza além de permitir uma maior

aproximação da realidade psicossocial humana. O estudo da farmacodependência

em humanos passa por questões éticas e por isso a necessidade de utilizar e

entender os modelos existentes. A extrapolação dos estudos animais para o

fenômeno biopsicossocial humano é importante para evidenciar a relevância dos

trabalhos e compreensão da farmacodependência em humanos.

Palavras chaves: Auto-administração, CPP, Sensibilização, Adicção,

farmacodependência

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LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

ATV Área Tegumentar Ventral

CPA Conditioned Place Aversion ou Aversão Condicionada por Lugar

CPF Córtex Pré-Frontal

CPP Conditioned Place Preference ou Preferência Condicionada por Lugar

DA Dopamina

EA Enriquecimento Ambiental

LC Locus Cereleus

NAcc Núcleus accumbens

OMS Organização Mundial da Saúde

SL Sistema Límbico

9

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 – Confinamento em gaiolas e Rat Park 13

Figura 2 – Foto do confinamento em gaiolas 14

Figura 3 – Rat Park 14

Figura 4 – Sistema nervoso central 19

Figura 5 – Estruturas do sistema límbico 21

Figura 6 – Principais estruturas do sistema límbico 22

Figura 7 – Sistema mesolímbico de recompensa 23

Figura 8 – Caixa de Skinner 34

Figura 9 – Câmara de Preferência Condicionada por Lugar (CPP) 39

Figura 10 – Câmara de treinamento e de testes 40

Figura 11 – Escolha forçada e escolha não-forçada 41

Figura 12 – Estudo parcial e estudo imparcial 42

Figura 13 – Avaliação da atividade motora do animal e gráfico da sensibilização

comportamental 46

Figura 14 – Esquema representando o enriquecimento ambiental 47

Figura 15 – Labirinto de cruz elevado 55

Figura 16 – Gráfico que mostra a produção de CPP em humanos após

administração de anfetamina 59

10

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO ...................................................................................................... 11

2. OBJETIVOS .......................................................................................................... 16

2.1 Objetivo Geral .................................................................................................. 16

2.2 Objetivos Específicos ....................................................................................... 16

3. MATERIAIS E MÉTODOS..................................................................................... 17

4. RESULTADOS E DISCUSSÃO ............................................................................. 18

4.1 A neurobiologia da adicção .............................................................................. 18

4.2 O condicionamento operante ........................................................................... 29

4.3 A preferência condicionada por lugar ............................................................... 38

4.4 A sensibilização comportamental ..................................................................... 44

4.5 Modelos alternativos ........................................................................................ 47

4.5.1 Enriquecimento Ambiental ......................................................................... 47

4.5.3 Evidências experimentais da síndrome de retirada ................................... 52

4.6 Extrapolação dos estudos animais para o fenômeno biopsicossocial humano 56

5. CONCLUSÃO ........................................................................................................ 63

6. REFERÊNCIAS ..................................................................................................... 64

11

1. INTRODUÇÃO

Substâncias que produzem alterações comportamentais são utilizadas há

milhares de anos. O consumo dessas substâncias, porém, tem ocasionado diversos

problemas sociais e de saúde e neste caso, a dependência é a implicação de saúde

de maior impacto.

A farmacodependência pode ser definida como um conjunto de sintomas que

apontam que um indivíduo continua utilizando sem controle uma substância apesar

dos problemas significativos associados a seu uso (O’Brien, 2005). A Organização

Mundial da Saúde (OMS) ainda define que a dependência se refere tanto aos

elementos físicos como os psicológicos, sendo o psicológico ou psíquico referente à

experiência deficiente no controle do uso da substância e o físico ou fisiológico como

os sintomas de tolerância ou abstinência (OMS, 2007).

A definição de O’Brien (2005) é a mesma encontrada no Manual Diagnóstico

e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-IV) que ainda acrescenta que a

dependência é definida como um grupamento de três ou mais sintomas que ocorram

a qualquer momento num período de doze meses. A Classificação Internacional de

Doenças e Problemas Relacionados à Saúde (CID-10) por sua vez acrescenta que

três ou mais manifestações ocorridas por pelo menos um mês devem ter ocorrido

juntas de forma repetida dentro do período de doze meses.

Segundo a DSM-IV, na dependência há um padrão de autoadministração

repetida que comumente resulta em tolerância, abstinência e consumo compulsivo

da droga. A tolerância é definida como a redução da resposta à droga depois de

administrações prolongadas ou a necessidade de crescentes quantidades da

substância para atingir o efeito desejado (O’Brien, 2005). Os sintomas de

dependência são similares entre as várias categorias de substâncias, mas, para

certas classes, alguns sintomas são menos salientes e, em uns poucos casos, nem

todos os sintomas se manifestam.

A CID-10 e a DSM-IV se basearam no conceito de síndrome de dependência

para desenvolver os critérios de dependência de drogas. Ambas elaboraram seus

critérios em características comuns, são elas: (1) tolerância; (2) abstinência e alívio

de sintomas pelo uso; (3) craving (estado de fissura) e falta de controle; e saliência

12

de comportamento. Todos os critérios são equivalentes na DSM-IV e na CID-10

porém são divididos de formas diferentes.

A dependência por muitos anos foi considerada uma deficiência de caráter

(McKim, 2004) e só com os estudos experimentais foi possível desconstruir todos

esses aspectos e de fato provar que trata-se de uma doença.

Em âmbito experimental a neurobiologia da dependência se baseia

principalmente nos estudos em modelos animais, tais modelos constituem

importante ferramenta para estudar as bases comportamentais e biológicas da

dependência, pois permitem investigar parâmetros cerebrais envolvidos nestes

transtornos (Koob, 2003).

Embora não exista um modelo animal único para avaliação de todas as

características da dependência, tais modelos permitem a comparação dos efeitos

comportamentais com marcadores neuromoleculares. É possível ainda mimetizar em

laboratório condições ambientais específicas que podem ser importantes para

compreensão do desenvolvimento da dependência, ou seja, esse tipo de

metodologia permite elaborar situações extremamente controladas em laboratório

que simulem situações naturais (Garcia-Mijares & Silva, 2006; Planeta et al., 2007;

Koob, 2000). Atualmente os modelos mais comumente utilizados se baseiam em

dois conceitos: (1) auto-administração também chamada de condicionamento

operante e (2) preferência condicionada por lugar (CPP).

O condicionamento operante é descrito como a ocorrência de estímulo

resultado de um comportamento operante. O animal é treinado a emitir uma

resposta instrumental, como pressionar uma barra, condicionada à auto-

administração (possibilitada pela introdução cirúrgica de um cateter endovenoso) de

uma substância (Garcia-Mijares & Silva, 2006; Planeta et al., 2007). O modelo de

preferência condicionada por lugar (CPP) consiste na utilização de uma caixa com

dois ou três compartimentos que possuam características neutras e distintas, sendo

um dos compartimentos pareado com a substância. Após as sessões de

condicionamento, é permitido ao animal explorar livremente o ambiente e a

permanência significante no ambiente anteriormente pareado com a droga indica

que o estímulo ambiental adquiriu propriedades reforçadoras (Planeta et al., 2007).

13

No entanto, diferentes abordagens devem ser empregadas e validadas,

considerando que a farmacodependência é um transtorno psiquiátrico de etiologia

multifatorial.

Além dos dois modelos citados anteriormente, podemos ainda obter

experimentalmente a sensibilização comportamental. Estudos demonstram que a

administração repetida de substâncias que causam dependência produz um

aumento na atividade locomotora (Post & Contel, 1983; Robinson & Becker, 1986). A

sensibilização comportamental então pode ser caracterizada como o aumento de um

comportamento (como a atividade locomotora, comportamento rotacional e

comportamento estereotipado) nos animais em decorrência da administração de

determinada substância (Robinson & Berridge, 2000).

Apesar dos modelos animais serem adotados extensivamente no estudo da

neurobiologia da dependência existem limitações que dificultam a extrapolação dos

estudos em animais para humanos. No final da década de 70, Alexander et al.

(1978) compararam o comportamento de autoadministração de morfina em ratos

utilizando dois modelos de ambiente distintos (Figura 1), o primeiro foi o

confinamento em gaiolas (modelo adotado atualmente na maioria dos biotérios)

(Figura 2) e o segundo um modelo ambiental enriquecido onde os animais tinham

distratores e podiam conviver em grupos maiores sem confinamento, este segundo

modelo foi chamado de Rat Park (Figura 3) ou Parque dos Ratos. Os resultados

demonstraram que os animais em modelo de confinamento em gaiolas consumiam

mais morfina do que os animais no modelo ambiental enriquecido (Rat Park).

Figura 1 – Confinamento em gaiolas e Rat Park.

14

Fonte: < http://www.stuartmcmillen.com/comics_pt/ratolandia/>. Acesso em 23 de novembro de 2016.

Nota: Ao lado esquerdo a representação do Rat Park (com enriquecimento ambiental e a convivência

com outros animais) e ao lado direito o modelo adotado atualmente na maioria dos biotérios (os

animais ficam totalmente confinados).

Figura 2 – Foto do confinamento em gaiolas.

Fonte: <http://www.brucekalexander.com/articles-speeches/rat-park/148-addiction-the-view-from-rat-

park> Acesso em 23 de novembro de 2016.

Nota: Imagem das gaiolas onde os animais ficam totalmente confinados.

Figura 3 – Rat Park.

15

Fonte: <http://www.brucekalexander.com/articles-speeches/rat-park/148-addiction-the-view-from-rat-

park> Acesso em 23 de novembro de 2016.

Nota: Imagem do Rat Park, onde há um enriquecimento ambiental.

Esses resultados mostram a dificuldade de se estudar a farmacodependência

sendo que os modelos experimentais devem contemplar fatores associados à droga,

ao indivíduo e ao meio ambiente.

Diante da complexidade deste distúrbio psiquiátrico de difícil diagnóstico e

tratamento e da possibilidade da adoção de modelos experimentais para o estudo de

tal distúrbio se justifica revisar os modelos animais disponíveis para o estudo da

farmacodependência e realizar uma análise crítica sobre a aproximação de tais

modelos com a realidade clínica.

16

2. OBJETIVOS

2.1 Objetivo Geral

Revisar e descrever os modelos de comportamento animal adotados no

estudo da farmacodependência.

2.2 Objetivos Específicos

Tendo a farmacodependência como foco central desse trabalho os objetivos

específicos foram:

Levantar e descrever os modelos animais clássicos, (1)

condicionamento operante, (2) preferência condicionada por lugar e (3)

sensibilização comportamental.

Levantar e descrever os estudos sobre os modelos animais

alternativos.

Discutir as limitações de extrapolação dos modelos animais para

humanos.

17

3. MATERIAIS E MÉTODOS

Foi realizada revisão da literatura nas bases de dados MEDLINE, SciELO,

Science Direct, PubMed, Scopus, Web of Science, utilizando as palavras-chaves em

inglês: “addiction animal models”, “neurobiology addiction”, “drug self-administration”,

“conditioned place preference”, "drugs sensibilization addiction" e em português:

“vício modelo animal”, “neurobiologia dependência”, “farmacodependência”,

“autoadministração drogas”, “preferência condicionada por lugar”, “sensibilização

comportamental”. Foi adotado como critério de busca os artigos publicados a partir

de 1960 até 2016 por englobar o período anterior e posterior aos primeiros

experimentos utilizando enriquecimento ambiental.

Foram também revisadas as listas de referências dos artigos incluídos, de

revisões da literatura e livros relacionados ao tema foram pesquisados

manualmente.

18

4. RESULTADOS E DISCUSSÃO

4.1 A neurobiologia da adicção

Somente a partir da segunda metade do século XIX e início do século XX as

relações entre corpo e mente e entre razão e emoção passaram a ser investigadas

no âmbito teórico de outros saberes como a psicologia, a psicanálise e a biologia. O

interesse científico dirigido para os processos cognitivos levou ao desenvolvimento

da chamada “revolução cognitiva” e a partir disso foi possível propor mecanismos

envolvidos na percepção, atenção e memória. Mais recentemente a partir do

desenvolvimento de novas técnicas de pesquisa em neurofisiologia e neuroimagem

ampliou-se o interesse pelo estudo das bases neurais dos processos envolvidos nas

emoções a partir da caracterização e investigação do sistema límbico (SL)

(Esperidião-Antonio et al., 2008).

O primeiro mapeamento das funções cerebrais foi proposto por Pierre Paul

Broca a partir de observações de pacientes com danos cerebrais, nessas

observações foi possível identificar o lobo límbico o qual compreende um anel

composto por um contínuo de estruturas corticais situadas na face medial e inferior

do cérebro (Damasio et al., 1994).

Apesar da denominação sistema límbico ainda ser usada para designar

componentes envolvidos nos circuitos cerebrais das emoções, tal categorização

sofre com divergências entre vários autores. Assim, em substituição e ampliação da

ideia do SL, deve-se propor a concepção dos sistemas de emoções, os quais

albergam os díspares circuitos e as redes neuronais correlacionáveis aos estados

tipificados como emoção. O sistema das emoções parece estar organizado em

redes, nestas não existem componentes morfofuncionais regulatórios mais

pronunciados, todos desempenham papeis regulatórios parecidos. Dessa forma

entende-se que existe uma integração de seus componentes de uma forma

complexa, não-hierárquica, a qual necessita ser mais bem explicada (Esperidião-

Antonio et al., 2008).

19

A sensação de recompensa (prazer, satisfação) e de punição (desgosto,

aversão) são as emoções mais primitivas e estudadas pelos neurofisiologistas e

para cada uma delas já foi caracterizado um circuito encefálico especifico

(Esperidião-Antonio et al., 2008). O centro de recompensa está relacionado,

principalmente, ao feixe prosencefálico medial – nos núcleos lateral e ventromedial

do hipotálamo-, havendo conexão com o septo, a amigdala, algumas áreas do

tálamo e os gânglios da base (Damasio et al., 1994; Guyton, 2006).

A anatomia e a função cerebral são fundamentais para compreender as

regiões envolvidas na farmacodependência. O sistema nervoso central é composto

pelo cérebro e pela medula espinhal, sendo está última responsável por controlar as

ações reflexas e retransmitir as informações sensoriais e motoras entre o corpo e o

cérebro. A região cerebral que se conecta com a medula é chamada de

rombencéfalo e é composta pelo mielencéfalo (medula) e pelo metencéfalo (ponte e

cerebelo) (OMS, 2007).

A medula é indispensável para manutenção da vida e controla diversos

processos fisiológicos como respiração, batimentos cardíacos e fluxo sanguíneo,

além disso a medula possui receptores para drogas opióides e esse é o motivo pelo

qual essas drogas podem causar depressão respiratória e morte. Acima do

rombencéfalo está o mesencéfalo (Figura 4) que possui áreas extremamente

importantes na farmacodependencia.

Figura 4 – Sistema nervoso central.

20

Fonte: OMS, 2007

Nota: Região do rombemcéfalo composto pelo mielencéfalo e metencéfalo.

A área tegumentar ventral (ATV) é uma dessas áreas e é rica em corpos

celulares dopaminérgicos que se projetam para o sistema límbico e regiões do

prosencéfalo. A ATV está envolvida na sinalização da importância de estímulos

críticos para a sobrevivência, como os associados a alimentação e reprodução.

Muitas substâncias que causam farmacodependência proporcionam efeitos intensos

nessa região cerebral, pois ao sinalizar ao cérebro que as substâncias psicoativas

são importantes numa perspectiva motivacional acabam contribuindo para a

dependência (OMS, 2007). As projeções dopaminérgicas da ATV para o núcleus

accumbens são chamadas de sistema dopaminérgico mesolímbico e é o sistema

neurotransmissor mais estudado e associado no potencial de produção de

dependência das drogas psicoativas (Wise, 1998).

O córtex é outra região cerebral que está envolvida na farmacodependência,

desde os efeitos sobre as sensações e percepções, até os comportamentos e

pensamentos complexos envolvidos na fissura por drogas e no uso descontrolado

de substância. Abaixo do córtex estão outras estruturas importantes. Os gânglios da

base são estruturas envolvidas em comportamentos motores voluntários consistindo

no caudado, no putâmen, no globo pálido e na amígdala (sendo a amígdala também

parte do sistema límbico). O caudado e o putâmen juntos são conhecidos como

21

striatum. Abaixo do striatum está a área-chave para a dependência de substâncias e

motivação, conhecida como o núcleus accumbens (NAcc) (OMS, 2007).

Figura 5 – Estruturas do sistema límbico

Fonte: Esperidião-Antônio, 2007

Nota: Imagem neuroanatômica.

O núcleus accumbens é uma área muito importante e está envolvida na

motivação e aprendizado, além de sinalizar o valor motivacional do estímulo

(Robbins & Everitt, 1996; Cardinal et al., 2002).

Outra região relevante para a neurociência da dependência é o sistema

límbico (SL) citado anteriormente (Figura 6). Em acréscimo às definições de

Esperidião-Antonio et al. (2008) pode-se dizer que o SL tem papel vital no

desenvolvimento da dependência e interage com o córtex e o núcleus accumbens. E

ainda que as estruturas essenciais do sistema límbico são o hipocampo, que tem

papel importante na memória, e a amígdala, que é crítica na regulação emocional.

Todas essas áreas recebem informações sensoriais de outras áreas cerebrais para

auxiliar a coordenação de respostas emocionais e comportamentais apropriadas aos

estímulos externos (OMS, 2007).

22

Figura 6 – Principais estruturas do sistema límbico.

Fonte: OMS, 2007

O processo de adicção pode ser definido como uma excessiva, forte e

duradoura tendência de se envolver em algum comportamento que produzam prazer

em um padrão caracterizado pela dificuldade de autocontrole e continuidade do uso

apesar das consequências prejudiciais (Goodman, 2008). Diversos fatores

individuais e ambientais influenciam se um indivíduo se tornará ou não um

dependente após experimentar determinada substância que causa

farmacodependência. Em geral essas susbtâncias promovem uma sensação de

prazer como efeito crítico para estabelecimento da dependência. Essa dependência

em si é gerada pela necessidade constante de ativação do sistema de recompensa

(Kosten & George, 2002).

Os vícios incluem a dependência de substâncias psicoativas, bulimia (Bulik,

1987; Hudson et al., 1987), vício em jogos de azar (McCormick et al., 1984; Ramirez

et al., 1984), vício em sexo (Kruesi et al., 1992; Kafka et al., 1994), em comprar e

outras condições que induzam comportamentos que gerem prazer ou diminuam

efeitos dolorosos (Goodman, 2008).

23

O processo pode ser entendido ainda como a deficiência em três sistemas

funcionais: (1) a motivação-recompensa, (2) o sistema de regulação, e (3) a inibição

comportamental. O sistema motivação-recompensa quando prejudicado proporciona

ao indivíduo estados de insatisfação, vazio, irritação, tensão, anedonia

(incapacidade de sentir prazer), inquietação, entre outros. Isso se dá ao fato do

sistema ser mais fortemente reforçado. Já o sistema de regulação quando

prejudicado ocasiona uma maior aversão a situações e sentimentos negativos que é

mais fortemente reforçado (reforço negativo). Essas duas situações têm como

consequência a deficiência na inibição comportamental, ou seja, se torna cada vez

mais difícil o indivíduo resistir ao vício (Goodman, 2008).

O sistema de recompensa é então o ponto chave para o desenvolvimento da

farmacodependência. Muitas drogas de abuso como as anfetaminas, cocaína,

heroína, nicotina, cannabis e álcool, enquanto possuem diferentes alvos moleculares

e possuem seus efeitos mediado por diversos tipos de neurotransmissores em

diferentes regiões cerebrais, tem todas elas algo em comum: A ativação do sistema

de recompensa mesolímbico. Esse sistema gera um sinal na ATV que resulta na

liberação de dopamina (DA) na região do núcleus accumbens (NAcc) (Figura 7)

(Berke & Hyman, 2000; Everitt et al., 2001; Kosten & George, 2002).

Figura 7 – Sistema mesolímbico de recompensa.

Fonte: Kosten & George, 2002.

Nota: PFC = Córtex Pré-Frontal ou CPF; NAcc = Núcleus Accumbens; VTA = Área Tegumentar

Ventral ou ATV; LC = Locus Cereleus. Quando os opióides (por exemplo) estimulam os receptores

24

opióides no cérebro, células da ATV produzem dopamina e liberam-na no NAcc, dando a sensação

de prazer. O feedback do CPF para a ATV ajuda a não obter prazer em ações que não sejam

seguras ou que sejam imprudentes. Esse feedback parece estar comprometido em indivíduos que se

tornam adictos. O Locus cereleus é uma área do cérebro que parece ter uma grande importância na

dependência. O artigo explica bem o envolvimento do LC na dependência, sugiro inserir essa figura

depois de escrever sobre isso.

Por exemplo, os opioides de uso terapêutico são prescritos para alivio de dor

intensa, mas quando esses opióides ativam o sistema de recompensa mesolímbico,

eles podem motivar o uso repetitivo da substância apenas por prazer (Kosten &

George, 2002). Além disso, há evidencias que mostram que a integridade do NAcc,

a inervação dopaminérgica em particular, é necessária para a autoadministração de

drogas (Koob, 1992; McBride et al.,1999).

A função principal do NAcc tem sido proposta como a tradução da informação

de carga emocional em ação dirigida (Cardinal et al., 2002; Mogenson et al., 1980;

Phillips et al., 1991). A administração de drogas de abuso (Goodman, 2008; Brody

et al., 2004), ou a ingestão de alimentos (Avena et al., 2006; Hajnal et al., 2001), e

comportamentos sexuais (Balfour et al., 2004; Goodman, 2008; Kosten & George,

2002) estão associados com o aumento dos níveis intra-sináptico de dopamina (DA)

no núcleus accumbens (NAcc).

Outras regiões cerebrais criam recordações e/ou memórias associadas as

sensações de prazer. Essas memórias são chamadas de associações

condicionadas e promovem o craving (forte desejo com fissura) pela droga quando o

indivíduo farmacodependente se encontra em determinada circunstâncias,

ambientação ou encontra determinada pessoa que estão associadas a sensação de

prazer durante o uso da droga. Há dois importantes resultados clínicos: a tolerância

(necessidade de doses cada vez maiores para se produzir o efeito inicial quando se

começou a consumir a substância) e a abstinência (susceptibilidade do efeito de

retirada) (Kosten & George, 2002).

O efeito de retirada ocorre apenas em indivíduos que desenvolveram

tolerância e isso ocorre porque as células que possuem receptores para

25

determinada substância se tornam menos responsivas à estimulação. Como

exemplo, sabe-se que são necessárias doses cada vez maiores de opióides para se

estimular a ATV no sistema de recompensa mesolímbico para se liberar a mesma

quantidade de dopamina no NAcc, ou seja, são necessárias doses cada vez maiores

de opióides para se produzir a mesma sensação de prazer das primeiras

administrações (Kosten & George, 2002).

Em adição a isso, sabe-se que a dependência aos opióides e alguns sintomas

de retiradas mais proeminentes acontecem por modificações em outro importante

sistema cerebral que envolve uma área na base cerebral chamada Locus Ceruleus

(LC) (Kosten & George, 2002).

Na neurofisiologia normal os neurônios no LC produzem noradrenalina (NA) e

distribuem-na em outras regiões do cérebro que estimula a vigília, a respiração, a

pressão sanguínea, o sistema de alerta entre outras funções. Quando opioides se

ligam aos receptores opioides (mu) no LC, eles suprimem a liberação neuronal de

NA, resultando em sonolência, respiração reduzida e pressão sanguínea baixa que

são efeitos característicos de intoxicação por opioides. Com a exposição repetida, os

neurônios do LC se ajustam aumentando sua atividade, ou seja, há liberação normal

de NA e o indivíduo se sente “normal”. Quando o opióide é retirado, a supressão no

LC não ocorre mais e por essa razão os neurônios liberam uma excessiva

quantidade de NA desencadeando tremores, ansiedade, câimbras musculares,

diarreia (Kosten & George, 2002).

Outras regiões cerebrais contribuem para a síndrome de retirada, incluindo o

sistema mesolímbico. Por exemplo, a tolerância a opióides que reduz a liberação de

dopamina pelo ATV no NAcc pode “impedir” o paciente de obter prazer em

atividades recompensadoras como comer (Kosten & George, 2002).

Em resumo, já é conhecido que o prazer vem da ativação do sistema de

recompensa mesolímbico que é o grande responsável pela continuação do uso no

estágio inicial da adicção. Em sequência, a exposição repetida à droga induz

mecanismos cerebrais de dependência que promovem os eventos aversivos durante

a abstinência. A continuação do uso causa mais mudanças cerebrais. Recentes

26

estudos geraram diversos modelos para explicar como as drogas causam

modificações cerebrais que causam adicção. Na realidade o processo de adicção é

uma mistura de todos esses modelos incluindo diversos outros fatores.

O modelo de mudança de setpoint possui diversas variações que são

baseadas na alteração neurobiológica dos neurônios dopaminérgicos na ATV e os

neurônios noradrenérgicos no LC durante as primeiras fases de retirada e

abstinência. A ideia básica é que o abuso da droga altere biologicamente e

fisiologicamente o limiar (ou linha de base). Ou seja, é como se as modificações

cerebrais alterassem os valores de normalidade. Uma variação por Koob & LeMoal

(2001) é baseada na ideia de que os neurônios do sistema de recompensa

mesolimbico são naturalmente configurados para liberar dopamina suficiente no

NAcc para produzir um nível normal de prazer. Koob & LeMoal sugerem que os

opióides causem adicção por desencadear um ciclo vicioso de modificações desse

setpoint de forma que a liberação de dopamina é diminuída quando atividades

prazerosas corriqueiras ocorrem ou os opióides não estão presentes. De forma

similar, a modificação do setpoint ocorre no LC, mas na direção oposta, de forma

que a liberação de noradrenalina é aumentada durante a retirada como já foi

descrita acima (Kosten & George, 2002).

Uma forma específica de como os neurônios dopaminérgicos se tornam

disfuncionais é relativo a uma alteração na linha de base dos seus níveis de

atividade elétrica e liberação de dopamina (Grace, 2000). Nessa segunda variação

de modelo de mudança de setpoint, os níveis do estado de repouso é um resultado

de dois fatores que influenciam a quantidade de dopamina em repouso no NAcc: A

excitação dos neurônios corticais e os autoreceptores que bloqueiam a liberação de

dopamina quando esta está em excesso (Kosten & George, 2002). O glutamato é o

mais importante neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central. Seus

receptores podem ser divididos em dois grupos, os ionotrópicos (fluxo de Ca2+ e

Na+) e metabotrópicos (acoplados a proteína G). A neurotransmissão ocorre quando

o glutamato ativa os receptores e modifica o estado eletroquímico da membrana

(Ruggiero et al., 2011). A neurotransmissão glutamatérgica então promove a

liberação de dopamina pelos neurônios dopaminérgicos no ATV. A ativação dos

27

receptores opióides pela heroína ou outras drogas similares a heroína inicialmente

ultrapassa esses bloqueios de liberação e permitem uma grande liberação de DA no

NAcc. Com o uso repetitivo, o cérebro responde a essa liberação excessiva

aumentando o número e a força desses bloqueios nos neurônios dopaminérgicos no

ATV. Eventualmente, esse aumento dos autoreceptores de bloqueio inibem a

liberação basal de repouso da dopamina. Quando isso ocorre, os indivíduos

farmacodependentes necessitam de mais heroína para atingir a liberação basal de

repouso de dopamina. Quando há interrupção no uso, a privação de dopamina

resulta em disforia (dor, agitação, mal-estar) e outros sintomas da retirada que pode

levar a recaídas (Kosten & George, 2002).

A terceira variação na modificação de setpoint tem como foco a sensibilidade

ao ambiente que desencadeia o desejo e o craving mais que o reforço e a retirada

(Breiter et al., 1997; Robinson & Berridge, 2000). Durante o período que a droga não

está disponível aos indivíduos farmacodependentes, seus cérebros lembram da

droga, e o desejo ou craving pela droga pode ser o maior fator que leva à recaída. O

craving pode representar o aumento da atividade dos neurotransmissores

excitatórios corticais (glutamato) que se dirigem às atividades de repouso dos

neurônios dopaminérgicos da ATV e também se dirigem aos neurônios

noradrenérgicos do LC. Quando a atividade glutamatérgica aumenta, a dopamina é

liberada do ATV, levando ao desejo pela droga ou craving e quando a noradrenalina

é liberada do LC, leva ao aumento dos sintomas de retirada. Essa teoria sugere que

essa via excitatória do córtex cerebral é hiperativa no vício da heroína e que a

redução de sua atividade seria terapêutica. Utilizando esses dados, foi sugerido o o

potencial terapêutico do fármaco lamotrigina e compostos relacionados chamados

de antagonistas de aminoácidos excitatórios (Kosten & George, 2002).

Além disso, receptores de glutamato já foram relacionados aos efeitos

comportamentais dos psicoestimulantes (Kim & Vezina, 1998; Vezina & Kim, 1999;

Swanson et al., 2000) e a administração repetida de cocaína aumenta a

concentração de glutamato no NAcc (Smith et al., 1995; Pierce et al., 1996). O

receptor de glutamato metabotrópico do tipo 5 (mGlur5) é altamente expresso no

NAcc (Tallaksen-Greene et al., 1998), e a administração repetitiva aumenta os níveis

28

de mRNA do receptor no NAcc e no striatum dorsolateral (Ghasemzadeh et al.,

1999). Chiamulera et al. (2001) acrescenta ainda que camundongos mutantes para

esse receptor não apresentaram alteração da atividade locomotora, além de não

apresentarem também propriedades de reforço da cocaína. Ao usar um antagonista

do receptor, Chiamulera et al. mostraram que a autoadministração de cocaína

diminuiu de forma dose-dependente nos animais sem a mutação. Foi avaliado ainda

o efeito da cocaína nos níveis de DA no NAcc, e concluiu-se que na ausência do

receptor a liberação de dopamina fica inalterada. É possível que o glutamato atue de

forma sinérgica com os neurônios mesolímbicos dopaminérgicos. A administração

aguda de cocaína aumenta os níveis extracelulares de dopamina (Parson & Justice,

1993) e glutamato (Smith et al., 1995) no NAcc e esses efeitos são aumentados

depois de administrações repetidas da droga. Como sugerido para a atividade

locomotora (Vezina & Kim, 1999), os subtipos de mGluR expresso pelas projeções

neuronais do NAcc provavelmente interagem com inputs dopaminérgicos através de

sinalizações intracelulares que influenciam os efeitos reforçadores da cocaína

(Chiamulera et al., 2001)

No processo de adicção vários mecanismos nas vias cerebrais do LC e ATV-

NAcc podem estar operando. A via excitatória cortical produz pouca resposta na

ATV durante o estado de repouso, levando a reduções de dopamina na região.

Porém, quando os adictos são expostos a situações que produzam craving, a via

glutamatérgica pode suficientemente ativar o aumento de dopamina e estimular o

desejo de forma bastante pronunciada, além disso pode aumentar ainda a liberação

de norepinefrina do LC para produzir o estado de disforia que propicia a recaída e a

manutenção da adicção (Kosten & George, 2002).

Existe ainda o modelo de déficit cognitivo que propõe que os indivíduos que

desenvolvem adicção possuem anormalidade em uma área do cérebro chamada

córtex pré-frontal (CPF). Essa região do cérebro é importante para regulação do

julgamento, planejamento e outras funções executivas. Para superar os impulsos de

recompensa imediata em razão de objetivos mais importantes ou até recompensas

de longo prazo, o CPF envias sinais inibitórios para os neurônios dopaminérgicos do

sistema de recompensa mesolímbico. O modelo propõe então que há um

29

comprometimento nessa comunicação entre as duas regiões cerebrais em

indivíduos farmacodependentes e como resultado eles possuem redução na

habilidade de usar o julgamento para suprimir os impulsos evitando o consumo da

droga. Consistentemente com esse modelo, fármacos estimulantes como a

metanfetamina parecem danificar um circuito cerebral específico – o giro

frontoestriatal - que carreia sinais inibitórios do CPF para o sistema de recompensa

mesolímbico (Rusyniak, 2012). O modelo de déficit cognitivo pode explicar as

observações clínicas de que a adicção à heroína é mais severa em indivíduos com

desordens de personalidade antissocial – uma condição que é independentemente

associada com déficit do CPF (Raine et al., 2000). Em contraste aos estimulantes, a

heroína aparentemente danifica o CPF mas não o giro frontoestriatal. Além disso,

indivíduos que se tornam adictos à heroína podem ter algum dano no CPF

independente do abuso de opioides, ou herdados de origem genética ou causado

por algum outro fator ou evento. Esse dano pré-existente no CPF predispõe esses

indivíduos a impulsividade e falta de controle, e os danos adicionais causado pelo

abuso de heroína pode aumentar a gravidade desses problemas (Kosten, 1998;

Kosten & George, 2002).

Em resumo, o sistema de recompensa mesolímbico é o principal fator que

propicia o desenvolvimento da dependência, mas há envolvimento de outros

mecanismos e as modificações neurais que ocorre nas outras vias começam a ser

instaladas após as sucessivas administrações a fim de se obter sensações

prazerosas. As modificações que ocorrem nas vias glutamatérgicas do córtex e nas

vias noradrenérgicas do locus cereleus influenciam significativamente para o que se

caracteriza como dependência, tal como a síndrome de abstinência (desencadeada

pelo sistema de recompensa mesolímbico e pelo locus cereleus) e os efeitos de

craving e recaídas (influenciadas principalmente pelo córtex, mediado pela

neurotransmissões glutamatérgicas, que está intimamente relacionado aos eventos

de associações condicionadas).

4.2 O condicionamento operante

30

Os manuais da psicologia apresentam o behaviorismo como uma escola de

pensamento na psicologia que se definia pela proposição do comportamento como

objeto de estudos da psicologia, pela ideia de continuidade entre as espécies e pela

adoção dos métodos de investigação das ciências naturais: observação e

experimentação (Tourinho, 2011).

O comportamento animal já era estudado experimentalmente por

pesquisadores que se ocupavam em questões do campo psicológico e o mais

notório exemplo da psicologia experimental foi Edward Lee Thorndike que estudou a

aprendizagem em humanos e não humanos e formulou a lei do efeito. Na

monografia publicada, Thorndike fazia referência à vida mental dos animais e

buscava examinar processos de associação e hábitos (Tourinho, 2011).

A aprendizagem é um dos temas mais estudados pela psicologia e isso se dá

ao fato de a maior parte do comportamento humano ser aprendido. O dicionário on-

line Michaelis define ainda o termo “aprendizado”, variação de “aprendizagem”, no

campo da psicologia como “Denominação comum a mudanças permanentes de

comportamento em decorrência de treino ou experiência anterior”. Sabe-se que

todas as formas organizadas de vida animal aprendem e isso garante o

aperfeiçoamento das experiências e o progresso da espécie. A aprendizagem é

complexa e por essa razão não tem uma definição precisa e abrangente e é

necessário referir-se às suas consequências sobre a conduta para caracterizá-la

(Braghirolli et al., 2002).

Entre os autores é comum propor o estudo da aprendizagem em categorias,

em tipos de aprendizagem. Essas classificações, embora artificiais, servem

justamente para facilitar a compreensão do tema no estudo da psicologia. Sawrey e

Telford classificaram em 1976 a aprendizagem nos seguintes tipos básicos:

Condicionamento simples, condicionamento instrumental ou operante, ensaio-e-erro,

imitação, discernimento ou “insight”, e raciocínio. Esses tipos estão descritos em

ordem crescente de complexidade e as formas mais complexas podem incluir as

mais simples (Braghirolli et al., 2002).

31

Para uma compreensão do condicionamento instrumental ou operante faz-se

necessário compreender as diferenças do condicionamento simples. O

condicionamento simples pode ser conhecido por condicionamento clássico,

associação simples, resposta condicionada ou reflexo condicionado, esta forma de

aprendizagem foi estudada pela primeira vez por um fisiologista russo chamado Ivan

P. Pavlov (1849-1936). Seu objetivo era descobrir o funcionamento das glândulas

salivares e em seus experimentos utilizava cães. A observação de um fato singular

mudou a direção do interesse do cientista. Ele concluiu que o reflexo salivar dos

cães, provocado normalmente pela presença do alimento na boca, também podia

ser eliciado por outros estímulos que precediam ou acompanhavam o alimento.

Pavlov então começou a relacionar os alimentos a outros estímulos que antes não

teriam a capacidade de provocar a salivação, como a luz de uma lâmpada ou um

som específico. Ou seja, se o alimento fosse muitas vezes precedido desses

estímulos, o cão passaria a salivar também na sua presença. A esta reação, Pavlov

denominou “reflexo condicionado” que posteriormente passou a ser chamada pelos

psicólogos de resposta condicionada, uma vez que esse tipo de aprendizagem não

se limita só aos comportamentos reflexos (Braghirolli et al., 2002).

Esquematicamente, usando os estudos de Pavlov, a aprendizagem de

condicionamento simples ocorre da seguinte forma:

Esquema 1 - Antes do condicionamento.

Fonte: Adaptado de Braghirolli et al., 2002.

Nota: Est.=estímulo

Esquema 2 – Durante o condicionamento.

32

Fonte: Adaptado de Braghirolli et al., 2002.

Nota: Apresenta-se os dois estímulos simultaneamente ou o estímulo neutro imediatamente antes do

ENC.

Esquema 3 – Depois de estabelecido o condicionamento.

Fonte: Adaptado de Braghirolli et al., 2002.

Nota: O animal aprende a responder a um estímulo que antes não estava no seu repertório.

Pode-se dizer então que o animal aprendeu a responder a um estímulo, visto

que anteriormente tal estímulo não provocava a resposta.

Há outros exemplos de aprendizagem por condicionamento. A extinção de

um comportamento aprendido por condicionamento simples ocorre quando o

estímulo condicionado for dissociado do estímulo não condicionado, ou seja, quando

o estímulo é apresentado muitas vezes sem ser acompanhado do estímulo que

provoca naturalmente a resposta. O cão de Pavlov, por exemplo, deixou de salivar

ao som da campainha, quando este som nunca mais foi acompanhado do alimento

(Braghirolli et al., 2002).

33

Esse tipo de aprendizagem não ocorre somente com animais. Muitas

aprendizagens humanas ocorrem por esse mesmo processo. Em um experimento

em 1920, Watson e Rayner fizeram um experimento com um menino chamado

Albert de 11 meses. O menino viu um rato branco (como estímulo neutro) e como

estímulo não condicionado ouviu um ruído alto e surdo. Como resposta não

condicionada o menino sente medo e afasta-se. Em seguida, a simples visualização

de um rato branco (estímulo condicionado) faz o menino sentir medo e afastar-se.

Albert depois de aprender a temer a simples visão do rato branco passou também a

temer outros objetos e animais peludos. Essa passagem da resposta condicionada

para outros estímulos parecidos em algum aspecto com o estímulo condicionado

original, chama-se generalização da resposta condicionada e é um fenômeno muito

comum na vida diária. A associação do estímulo não condicionado pode se dar com

qualquer objeto, pessoas ou aspectos da situação presentes no momento ou

imediatamente antes da apresentação do estímulo não condicionado e a

generalização pode se estender para qualquer objeto, pessoa, situação que tenha

algo em comum com o estimulo condicionado. O condicionamento é provavelmente

o responsável por muito dos gostos, temores, simpatias ou antipatias,

aparentemente irracionais, pois o condicionamento ocorre em grande parte sem que

o aprendiz tome consciência do processo (Braghirolli et al., 2002).

Um dos primeiros estudos referente ao condicionamento operante foi feito por

Thorndike, em 1898, esse trabalho introduziu o método experimental no estudo do

comportamental animal na resolução de problemas, além de tentar explicar os

comportamentos em termos de associação de estímulo-resposta e as mudanças

ocasionadas pelo comportamento (Keller & Schoenfeld, 1973 apud. Moritz, 2012).

Porém, o condicionamento operante ou instrumental está ligado mais

fortemente a um outro pesquisador, um psicólogo americano nascido em 1904 de

nome Burrhus Frederic Skinner. Skinner primeiramente fez uma distinção entre os

dois tipos de comportamento: Aquelas respostas eliciadas por um estímulo

específico (como a resposta não condicionada e a resposta condicionada do

condicionamento simples) e aquelas que são emitidas sem a presença de estímulos

34

conhecidos. Ao primeiro tipo de resposta ele chamou de respondente e ao segundo

de operante (Braghirolli et al., 2002; Sanchis-Segura & Spanagel, 2006).

O comportamento respondente é automaticamente provocado por estímulos

específicos como a contração pupilar mediante uma luz forte. O comportamento

operante, no entanto, não é automático, inevitável e nem determinado por estímulos

específicos. Skinner reconheceu que a grande maioria do comportamento humano

é operante e dedicou-se ao seu estudo, procurando provar que a emissão de

operantes podia ser controlada e procurando determinar quais as variáveis que

determinavam a frequência da emissão (Braghirolli et al., 2002).

Os estudos de Skinner com animais (preferencialmente ratos e pombos) se

realizam numa caixa apropriada chamada de “caixa de Skinner” (Figura 8).

Figura 8 – Caixa de Skinner.

Fonte:< http://mentesbrilhants.blogspot.com.br/2010/12/lei-do-efeito.html > Acesso em 23 de

novembro de 2016.

Nestas caixas, à prova de som, há uma alavanca em uma das paredes e

abaixo um recipiente onde caem bolinhas de alimentos caso a alavanca seja

pressionada. O pombo faminto é colocado na caixa e começa a dar voltas, bicando

toda a superfície interna da caixa, e ocasionalmente a alavanca. Ao bicar a

alavanca, o grão do alimento é disponibilizado e rapidamente é comido pelo pombo.

A observação do comportamento posterior é que haverá um aumento na frequência

35

do comportamento de bicar a alavanca, ou seja, o animal aprendeu a pressionar a

alavanca para obter alimento (Planeta, 2013; Ribeiro, 2012; Braghirolli et al., 2002).

O termo “reforço” foi proposto por Skinner para designar qualquer evento que

aumente a frequência de um comportamento, no experimento do pombo, por

exemplo, o aparecimento do grão de alimento é o reforço para o comportamento de

bicar a alavanca. Então, o que caracteriza o condicionamento operante é que o

reforço não ocorre simultaneamente ou precedendo a resposta, mas depois dela,

diferentemente do condicionamento clássico. A resposta deve ser dada para que

posteriormente surja o reforço que por sua vez aumentará a chance de ocorrência

do comportamento. A resposta foi instrumental para que o reforço surgisse, daí o

nome instrumental. A aprendizagem nesse caso não se constitui na substituição de

um estímulo, mas sim numa modificação da frequência da resposta. A importância

desse tipo de aprendizagem não recai sobre os estímulos, mas sim sobre os

agentes reforçadores, as consequências da resposta (Ribeiro, 2012; Sanchis-Segura

& Spanagel, 2006; Braghirolli et al., 2002).

Para skinner, reforço é qualquer estímulo cuja apresentação ou afastamento

aumenta a probabilidade de uma resposta. Há dois tipos de operações do qual as

consequências podem modificar o comportamento: A operação de reforçamento

positivo e a de reforçamento negativo. No reforçamento positivo o comportamento é

fortalecido por um estímulo que é acrescentado à situação, sendo esse estímulo

produzido por esse comportamento já que há uma relação de dependência entre

eles. Associado ao reforço positivo estão os sentimentos de bem-estar, motivação,

alegria, excitação e etc, porém um estímulo não é um reforçador positivo pelos

efeitos emocionais e sim pelos efeitos sobre o comportamento que o provoca. Nesse

caso o estímulo tem como efeito fortalecer o comportamento que o produz. Na

operação de reforçamento negativo ocorre justamente o contrário, o comportamento

é fortalecido pela remoção de um estímulo. O termo negativo é referente a subtração

do estímulo. Associado ao reforçamento negativo está geralmente o sentimento de

alívio quando o estímulo reforçador negativo é removido, porém quando este está

em operação é comum a ansiedade, angústia, medo, apreensão, mal-estar e etc

(Ribeiro, 2012; Sanchis-Segura & Spanagel, 2006; Braghirolli et al., 2002).

36

Então, as operações de reforçamento, positivo ou negativo, produzem

(fortalecem) comportamento. Existe ainda um outro termo importante que é a

punição. A punição não pode ser confundida com reforçamento negativo pois ela

não produz comportamento. A punição inibe temporariamente o comportamento

punido, mas somente enquanto ela estiver agindo. Quando a punição é cessada, o

comportamento pode voltar a ocorrer. Existe essa relação entre punição e reforço

negativo porque o agente punidor torna-se por causa da punição um estímulo do

qual se foge ou tenta-se evitar. Quando há fuga, o comportamento de fuga é

mantido por reforçamento negativo (Sanchis-Segura & Spanagel, 2006; Ribeiro,

2012).

Quando os reforços são estímulos aversivos, o comportamento que os elimina

é reforçado pela sua ausência. Um reforço pode ser aprendido (reforço

condicionado) ou inato (não-condicionado). Alimento por exemplo é um reforço não-

condicionado para qualquer animal faminto e o dinheiro só é reforçador para quem já

aprendeu o seu valor. (Sanchis-Segura & Spanagel, 2006; Braghirolli et al., 2012)

Quando se administra reforço sempre que a resposta desejada é emitida, o

esquema é de reforçamento contínuo, é o que ocorre quando o rato na caixa de

Skinner recebe alimento sempre que pressiona a alavanca. Porém, o pesquisador

pode regular o aparelho para que ele deixe cair o alimento apenas para alguma

destas respostas do animal, algumas vezes o comportamento de pressionar a

alavanca é reforçado e outras não. Trata-se então de um reforçamento parcial. Um

esquema de reforçamento parcial pode estar ligado ao tempo de tal forma que o

reforço é dado em intervalos de tempo. O esquema de intervalo estabelece que,

independentemente do número de resposta do rato, ele só obterá o alimento na

primeira resposta depois de passado o tempo estipulado, que se chama de intervalo

fixo. É possível que o animal seja reforçado em esquema de intervalo variável, ou

seja, suas respostas receberão reforços num tempo que será em média, por

exemplo, de três minutos, mas que por hora pode ser de um, ora de dois ou de

quatro minutos (Panlilio & Goldberg, 2007; Sanchis-Segura & Spanagel, 2006;

Braghirolli et al., 2002).

37

O esquema de reforço pode também estar associado ao número de respostas

do animal. O reforço então é dado depois de um número X de resposta, chama-se

esquema de razão que pode ser razão fixa ou razão variável. No primeiro caso

ocorre depois de um numero de respostas ser emitido e no segundo após um

número variável, em média, de respostas (Panlilio & Goldberg, 2007; Sanchis-

Segura & Spanagel, 2006; Braghirolli et al., 2002).

Os esquemas de reforços então são:

Contínuo

Parcial: De intervalo (tempo) Fixo, variável

De razão (número de respostas) Fixa, variável

Na maioria dos seres humanos, os reforços seguem esquemas parciais e não

contínuos. O esquema de reforçamento contínuo é o que promove uma resposta

nova mais rapidamente, enquanto os esquemas parciais e variáveis são os que

promovem a aprendizagem mais resistente à extinção. A extinção é outro conceito

básico na teoria de Skinner, que diz que a supressão pura e simples do reforço irá

eliminar o comportamento. Os estudos sobre condicionamento operante ou

instrumental vieram lançar muita luz sobre o processo de aprendizagem humana,

mas sem dúvida alguma pode-se afirmar que a maioria dos nossos comportamentos

visa à obtenção de um reforço. Os humanos conscientemente ou não, são

constantemente condicionados e ao mesmo tempo condicionam outros humanos.

Para Skinner, intencionalmente ou não, o comportamento humano já é controlado e

bem melhor seria que fosse possível controlá-lo de forma científica para o bem

(Braghirolli et al., 2002).

O modelo de condicionamento operante é amplamente utilizado na pesquisa

básica e pré-clínica pois possui uma boa construção e validade em seres humanos

(Sanchis-Segura & Spanagel, 2006). Existe uma diferença significativa na forma de

conseguir e consumir substâncias em humanos, principalmente pelas influencias

ambientais e sociais em relação aos modelos animais que são criados em

38

ambientes extremamente controlados e em gaiolas. Porém, a validade do modelo é

assegurada pela semelhança entre a neuroquímica e os circuitos anatômicos dos

animais estudados com os humanos e o entendimento desses mecanismos podem

auxiliar no entendimento da adicção e na identificação de procedimentos e possíveis

substâncias que possam ser utilizadas como intervenção no consumo humano de

drogas (Sanchis-Segura & Spanagel, 2006). É possível pontuar como relevante os

problemas encontrados diante da utilização do modelo como a impossibilidade de

utilizar algumas espécies animais (Sanchis-Segura & Spanagel, 2006), a

necessidade de uma equipe experiente que possa realizar procedimentos cirúrgicos

nos animais para inserção de cateteres dependendo da via de administração

(Kmiotek et al., 2012) e a interpretação dos resultados pode muitas vezes enfrentar

problemas, como por exemplo, a influência na taxa de resposta que é comumente

utilizada para inferir o valor de recompensa, que pode ser mal interpretada pelas

alterações motoras que a substância pode causar no animal.

4.3 A preferência condicionada por lugar

Nos modelos animais as propriedades de recompensa das mais diversas

substâncias com capacidade de produzir farmacodependência são comumente

determinadas pela auto-administração (no condicionamento operante) ou pela

preferência condicionada por lugar (Martin & Itzhak, 2002).

A preferência condicionada por lugar ou CPP do inglês Conditioned Place

Preference é um modelo clássico de análise comportamental e ocorre quando um

indivíduo passa a preferir um lugar mais que os outros pela razão de anteriormente

ter experimentado efeitos recompensadores pareado com aquele local (Huston et

al., 2013). A CPP, embora tenha algumas variações no modelo e nos aparelhos

utilizados, tem como objetivo básico estudar os efeitos reforçadores de estímulos

naturais e farmacológicos incluindo a adicção (Huston et al., 2013; Prus et al., 2009).

Embora haja algumas variações, a característica básica do experimento

envolve a associação de um lugar (ambiente) com o tratamento com alguma

substância e posteriormente a associação de um lugar sem a substância (Planeta et

39

al., 2007). Uma variação comum desse modelo é utilizar uma câmara com três

compartimentos (Figura 9), sendo os compartimentos das extremidades com

diferentes características. O compartimento central não deve possuir características

especiais e não deve ser pareado com nenhuma substância, as portas entre os

compartimentos podem ser livremente abertas para que o animal passe livremente

entre elas (Prus et al., 2009; Feduccia & Duvauchelle, 2010).

Figura 9 – Câmara de Preferência Condicionada por Lugar (CPP).

Fonte: Porreca & Navratilova, 2014.

Nota: Os dois compartimentos são característicos e diferentes entre si. Caso o animal gaste mais

tempo no compartimento que foi pareado com a substância pode-se dizer que houve uma preferência

condicionada por lugar. Figura adaptada e reproduzida de Porreca & Navratilova (2014).

Durante o treinamento, o animal (geralmente ratos ou camundongos) recebe

uma injeção com uma substância que cause alguma recompensa ou efeito aversivo

e colocados dentro de algum compartimento por alguns minutos. No dia seguinte, o

animal recebe uma injeção com o veículo sem a substância e é colocado no

compartimento oposto (Figura 10). As sessões entre a substância e o veículo são

alternadas e duram cerca de 2 ou 3 dias cada uma. Posteriormente ao treinamento,

o teste é conduzido. O animal é colocado no compartimento central e depois de abrir

as portas dos outros dois compartimentos é anotado o tempo que o animal gasta

nos compartimentos durante a sessão. A CPP é encontrada quando o animal gasta

tempo suficiente no compartimento que anteriormente tenha sido pareado com a

droga em relação ao compartimento que foi pareado com o veículo (Figura 9). O

40

mesmo deve ocorrer só que de forma contrária quando a substância é aversiva, ou

seja, o animal gasta mais tempo no compartimento pareado com o veículo que

recebe o nome de aversão condicionada por lugar ou CPA (Azar, et al., 2003;

Cunninghan et al., 2006; Prus et al., 2009; Planeta, 2013).

Figura 10 – Câmara de treinamento e de testes.

Fonte: <https://archives.drugabuse.gov/NIDA_Notes/NNVol20N5/Reference.html> Acesso em 23 de

novembro de 2016.

Nota: Durante o treinamento é dada a injeção com a substância no animal e ele é colocado por

alguns minutos no compartimento a ser pareado. O mesmo deve acontecer com a solução sem a

substância.

Em geral, substâncias como cocaína (Martin & Itzhak, 2002), heroína

(Schlussman et al., 2008) e álcool (Childs & Wit, 2016) produzem preferência

condicionada por lugar e drogas com efeitos aversivos como cloreto de lítio (Frisch

et al., 1995) produzem aversão condicionada por lugar. Como outros modelos

comportamentais usados em estudos farmacológicos, os efeitos comportamentais

das substâncias usadas na CPP dependem da espécie, da via de administração,

intervalo de administração, concentração da substância e o aparato usado nos

testes. Muitas substâncias produzem tanto CPP quanto CPA, dependendo da dose

administrada. Em animais farmacodependentes, os efeitos de retirada geralmente

produzem CPA (Prus et al., 2009).

41

O uso de câmaras com 3 compartimentos é a forma mais comum no CPP,

porém há outros modelos, como já dito anteriormente, com dois e até com quatro

compartimentos. Porém há uma consideração importante em relação a escolha de

um aparelho que é a decisão de uma “escolha forçada” e a decisão de uma “escolha

não-forçada” (Figura 11). Ou seja, o animal por exemplo que participa de testes em

uma caixa de 3 compartimentos (sendo o central neutro) tem a opção de escolha

não-forçada que é a possibilidade de ele escolher o compartimento pareado com a

substância ou o não pareado com a substância. Por outro lado, a decisão de escolha

é forçada numa câmara de dois compartimentos onde o animal deve escolher

obrigatoriamente o compartimento pareado ou não com a substância (Figura 11).

Embora seja comum a utilização, o aparato de apenas dois compartimentos produz

uma “escolha forçada” e isso gera um potencial viés para o compartimento pareado

onde o animal foi colocado durante o teste (Prus et al., 2009). Pode-se dizer ainda

que quando o experimento possui mais de dois compartimentos, quando o animal

prefere o local pareado com a substância aumenta a probabilidade de que ocorreu a

preferência. De forma semelhante, Roughan et al. (2014) por exemplo, mostra como

são feitos os cálculos de preferência, onde o tempo gasto pelo animal no

compartimento é dividido pelo tempo total gasto nos dois compartimentos e

posteriormente é feito uma análise estatística que determina a preferência.

Figura 11 – Escolha forçada e escolha não-forçada.

Fonte: Prus et al., 2009.

42

Outra consideração importante para Prus et al. (2009) é o uso de projetos de

pesquisa tendenciosa versus imparcial. Essa consideração se baseia no fato de que

o indivíduo pode ter uma preferência inicial para um compartimento particular do

aparelho. Numa avaliação usando um aparelho de dois compartimentos foi

observado que alguns indivíduos preferem passar mais tempo no compartimento A e

outros indivíduos preferiam passar mais tempo no compartimento B, e essa

preferência foi observada antes do condicionamento. Num estudo imparcial (Figura

12) de CPP o compartimento que será pareado com a substância é escolhido pelo

pesquisador independe da preferência do indivíduo. Num estudo parcial (Figura 12)

a preferência do indivíduo é observada antes do condicionamento e a droga é

pareada no compartimento que os animais menos preferem.

Figura 12 – Estudo parcial e estudo imparcial.

Fonte: Prus et al.,

2009.

Nota: Pode-se

observar que no

estudo parcial a substância é pareada com o local menos preferido. No imparcial o local a ser

pareado é escolhido pelo pesquisador.

Dependendo do desenho usado em um estudo de CPP pode-se obter

diferentes resultados. Por exemplo, os primeiros estudos de CPP utilizando nicotina

descobriram achados discrepantes entre os laboratórios. Posteriormente, um estudo

avaliou primeiramente a preferência dos animais por determinado compartimento.

43

Ou seja, antes de iniciar o experimento de indução de CPP, os animais passaram

por sessões de preferência por lugar onde era observado em qual compartimento o

animal gastava mais tempo. Depois das preferências terem sido obtidas, metade dos

animais foi avaliada com a nicotina emparelhada com o local preferido e metade

emparelhada com o local menos preferido. A nicotina produziu CPP com o lado

menos preferido, mas não desenvolveu CPP com o lado mais preferido. Ou seja,

emparelhar a nicotina com o compartimento sem levar em consideração a

preferência antes do condicionamento pode não resultar em CPP (Prus et al., 2009).

Pode-se concluir que a nicotina não produzia CPP, pois o local que o animal

escolhia após a administração da substância era o mesmo que ele escolheu durante

as sessões de preferência sem a administração da nicotina.

Ainda segundo Prus et al. (2009) outros procedimentos metodológicos que

devem ser relevantes na pesquisa de CPP incluem as características

farmacocinéticas da droga (alguns fármacos têm início lento e longa duração de

ação não são bons reforçadores e podem não produzir CPP, por exemplo), o

número de sessões de condicionamento e as modalidades sensoriais usadas para

discriminar os ambientes (indicações visuais são uma má escolha para ratos albinos,

por exemplo). Além disso, deve-se considerar o tempo suficiente para que o animal

possa ter livre acesso ao aparelho para se habituar e eliminar qualquer novidade ou

confusão e obter os dados como o tempo gasto em cada compartimento antes do

condicionamento, visto que é uma informação importante dependendo do desenho

do estudo.

O modelo tem importância fundamental para se compreender os efeitos

motivacionais de objetos e experiências bem como os efeitos aversivos. O modelo é

simples e requer pouco tempo para se realizar os procedimentos (Cunninghan et al.,

2006) embora a manipulação dos animais requeira cuidados para evitar estresses, e

embora o protocolo seja frequentemente utilizado com ratos, este pode ser

adaptados para outras espécies como aves e outros roedores (Hughes et al., 1995;

Meisel & Joppa, 1993).

44

Uma das desvantagens mais relevantes é que apesar da tentativa de habituar

os animais aos procedimentos, instintivamente a busca pela novidade dos animais

possam alterar os resultados (Bardo et al., 1993), além disso outro problema que

pode ser enfrentado no procedimento, já descrito anteriormente, seria o viés da

preferência prévia do animal por determinado compartimento que torna os

resultados passíveis de interpretações errôneas pelo risco de não ter induzido CPP.

Além disso, há uma grande discussão a respeito dos resultados obtidos com esse

modelo e a sua generalização para recompensa em seres humanos (Bardo &

Bevins, 2000), ou seja, não se sabe até onde os resultados tem validade para os

efeitos de recompensa experimentados pelos humanos.

4.4 A sensibilização comportamental

A teoria da sensibilização do incentivo (Robinson & Berridge, 1993, 2003)

afirma que a exposição repetida a substâncias que causem farmacodependência

leva a diversas modificações nos circuitos neurais que estão envolvidos na

motivação, principalmente as projeções dopaminérgicas do mesoaccumbens

(Vandershuren & Everitt, 2005). Essas modificações tornam este circuito

hipersensível a essas substâncias e estímulos associados a elas. A sensibilização

do mesoaccumbens que desempenha um papel fundamental na atribuição de

estímulo, ou seja, a forma como os estímulos são percebidos como atrativos, faz

com que essas substâncias se tornem excessivamente desejadas. Essa motivação

exagerada pelas substâncias, talvez equivalente ao craving pela substância que

pode levar a sua busca compulsiva (Vandershuren & Everitt, 2005; Robinson &

Berridge, 2008).

A sensibilização comportamental tem sido descrita em animais de

experimentação desde 1932 e em humanos desde 1950 (Segal & Janowsky,1978

apud. Planeta et al., 2007). É comum entender que a sensibilização comportamental

é equivalente a “sensibilização da atividade locomotora”, porém a atividade

locomotora é apenas um dos efeitos psicomotores das substâncias que causam

sensibilização. Nesse contexto a palavra sensibilização se refere a um aumento no

45

efeito de uma substancia causada pela administração repetida. A ativação

psicomotora então reflete o engajamento de sistemas de incentivos cerebrais (Wise

& Bozarth, 1987). Dessa forma, é fácil interpretar que o termo psicomotor se refere a

algo mais amplo e incorpora o termo locomotor. As alterações psicomotoras seriam

então as alterações que integram o motor e o psíquico, onde os sistemas de

incentivos cerebrais participam de forma a alterar a atividade motora.

Dessa forma a sensibilização psicomotora pode ser utilizada como evidência

de hipersensibilidade em circuitos de motivação relevantes (Robinson & Berridge,

2008), ou seja, é apenas a forma de observar que há uma modificação em circuitos

neurais de incentivo. A sensibilização comportamental seria então o aumento

progressivo da atividade locomotora observado após administrações repetidas de

determinada substância que cause farmacodependência (Planeta et al., 2007) que é

resultado de adaptações neuroquímicas e moleculares do sistema dopaminérgico.

Porém, evidencias indicam que a sensibilização comportamental está associada,

além do aumento da atividade dopaminérgica no sistema mesocorticolímbico

(compreendendo a ATV, o CPF e o NAcc), à transmissão glutamatérgica (Jung et al.,

2013).

A sensibilização comportamental é, em geral, avaliada através do

monitoramento da atividade motora do animal (Figura 13). Ao avaliar essa atividade,

a exposição repetida produz uma resposta aumentada. Além disso, deve-se

considerar que a sensibilização a psicoestimulantes semelhantes a anfetaminas

pode aumentar e se manifestar como um comportamento estereotipado intensificado

que compete com a atividade locomotora esperada (Steketee & Kalivas, 2011).

Figura 13 – Avaliação da atividade motora do animal e gráfico da sensibilização

comportamental.

46

Fonte: < http://ceciliafloreslab.com/projects/adult/ > Acesso em 02 de dezembro de 2016.

Nota: Na imagem observa-se o animal na caixa de atividade locomotora. No gráfico a direita a

avaliação da atividade locomotora do animal em resposta ao tratamento prévio com anfetamina.

A sensibilização psicomotora é um fênomero bem complexo, é dependente da

dose, só é observado quando as substâncias são administradas de forma

intermitente, as vezes é observado de forma mais evidente após a interrupção do

tratamento com fármacos e talvez a sua característica mais notável seja a

persistência. Uma vez sensibilizados, os animais podem permanecer hipersensíveis

por meses ou anos (Robinson & Berridge, 2001).

A sensibilização comportamental seria então um modelo mais simples e que

oferece de certa forma mais parâmetros observáveis. A alteração locomotora não se

refere somente a mobilidade do animal dentro da caixa (que seria o parâmetro mais

observado nos estudos com a abordagem de sensibilização), mas também toda e

qualquer alteração comportamental no animal que pode ser observada após a

sensibilização. Por exemplo, é possível observar alterações como saltos,

autolimpeza, o ato de se coçar (Glick et al., 1992; Dzoljic et al., 1988) entre outros

efeitos ocasionados pela substância. Esses parâmetros são importantes para a

compreensão dos efeitos a nível comportamental nos animais das substâncias que

são estudadas. Vale ressaltar que conhecer o comportamento natural do animal é

importante para evitar possíveis problemas na interpretação dos dados.

47

4.5 Modelos alternativos

4.5.1 Enriquecimento Ambiental

A utilização de condições de habitação que proporcionem uma maior

estimulação sensorial, motora e cognitiva em relação as gaiolas utilizadas

atualmente em biotérios e que adicionem características biologicamente relevantes

ao ambiente que facilitem o comportamento natural da espécie é chamada de

enriquecimento ambiental (Dhanushkodi & Shetty, 2008). Dessa forma, o

enriquecimento ambiental aproxima os modelos utilizados do contexto social

humano e seus efeitos sobre a utilização de drogas, ou seja, torna a pesquisa mais

fidedigna ao que é observado em humanos.

Na grande maioria dos paradigmas experimentais o enriquecimento

compreende um aumento da interação social, os animais são geralmente colocados

juntos em gaiolas maiores e amplas com câmaras que podem ser exploradas. Na

maioria dos estudos que utiliza enriquecimento ambiental, cerca de 8-12 ratos são

alojados em gaiolas maiores contendo objetos que são alterados diariamente afim

de conferir novidade ambiental, esses objetos em geral são brinquedos de cores e

formas variadas, objetos de madeira de texturas diferentes, túneis de diferentes

formas e rodas para atividade motora (Dhanushkodi & Shetty, 2008).

Figura 14 – Esquema representando o enriquecimento ambiental

48

Fonte: Dhanushkodi & Shetty, 2008.

O enriquecimento ambiental já foi utilizado como variação do modelo de

condicionamento operante (Bardo et al., 2001; Stairs et al., 2006; Puhl et al., 2012),

preferência condicionada por lugar (El Rawas et al., 2009; Chauvet et al., 2009;

Nader et al. 2012), sensibilização comportamental (Bezard et al., 2003; Green et al.,

2003 El Rawas, 2009) e reinstalação de CPP induzida por droga (Solinas et al.,

2008),.

As variações em geral seguem o modelo clássico, o que diferencia é a

ambientação. É comum dividir os animais em dois grupos e ambientar um dos

grupos no ambiente enriquecido antes de seguir o experimento. Porém, há casos,

dependendo da finalidade, que o enriquecimento pode ser feito depois dos animais

já estarem sensibilizados com alguma substância (Solinas et al., 2008) ou até

mesmo utilizar mais de dois grupos com tipos de enriquecimento diferentes (Bardo

et al., 2001).

Os modelos podem ser utilizados com diferentes objetivos, Puhl et al. (2012)

utilizou o enriquecimento ambiental com o objetivo de determinar se o mesmo

promovia um efeito "protetor" diminuindo a busca na aquisição de cocaína por ratos

adultos, para isso os pesquisadores mantiveram os animais em quarentena por um

período de 1 semana e aclimatados na caixa de colônia por mais uma semana.

Durante essas duas semanas os animais foram colocados em grupos de 5 ou 6 em

caixas padrões grandes. Depois da aclimatação os animais foram divididos em dois

grupos, o grupo que ficou no ambiente enriquecido e o grupo que ficou no ambiente

não enriquecido. O ambiente enriquecido possuiu duas etapas de manipulação, a

interação social (em grupos de 4) e a introdução de objetos, os animais que ficaram

no ambiente não enriquecido foram colocados individualmente em caixas padrões.

Esse período durou 9 dias e os objetos eram colocados todos os dias no ambiente

enriquecido, essa troca durou todo o experimento. Todos os animais foram

colocados no mesmo quarto de colônia com temperatura, umidade e ventilação

controlada. Nesse experimento, observa-se que os desenhos procuram comparar os

experimentos tradicionais com um experimento com enriquecimento que não só

disponibiliza a interação social dos animais como também a introdução de

49

distratores, tentando mimetizar a realidade da espécie animal. Isso é fundamental

para melhorar e aproximar o que são observados em humanos. Bardo et al. (2001)

dividiu os animais randomicamente para crescerem em 3 ambientes distintos: EC

(1), SC (2) e IC (3), os animais que ficaram no EC (1) foram agrupados em caixas de

metal (8-10 por caixa do mesmo sexo) e a cada dia os animais eram manipulados e

7 de 14 objetos eram trocados por novos objetos plástico e os 7 restantes eram

rearranjados. Os animais SC (2) também foram agrupados em caixa de metal (8-10

por caixa) mas não foram manipulados e nem expostos a objetos. Os animais IC (3)

foram mantidos em gaiolas individuais com paredes metálicas sólidas, esses animais

não foram manipulados. Os animais foram mantidos no mesmo ambiente ao longo

do experimento. Posteriormente foram realizados os procedimentos de

autoadministração operante segundo protocolo estabelecido na pesquisa, os

resultados sugeriram que a ambientação tem efeito protetor na auto-administração

de anfetamina. Outro exemplo utilizando o enriquecimento semelhante ao Bardo et

al. (2001) é o de Stairs et al. (2006), em que os animais foram distribuídos

randomicamente mas apenas em dois tipos de ambientação, uma em que os

animais (9 por caixa) eram manipulados todos os dias para troca de objetos no

mesmo esquema do exemplo anterior e um outro grupo que eram colocado

individualmente e não sofria nenhum tipo de manipulação, esse trabalho corrobora

com o trabalho anterior que diz que a ambientação possui um efeito protetor na

auto-administração de anfetamina. Muitos outros trabalhos apresentam resultados

semelhantes em que o enriquecimento ambiental proporciona um efeito protetor na

autoadministração de substâncias que causem dependência.

Nos experimentos de CPP, os autores queriam demonstrar quais os efeitos

protetores do enriquecimento nos efeitos da heroína (El Rawas et al., 2009) e

discutem que o enriquecimento reduz a preferência condicionada por lugar, ou seja,

como a CPP está associada ao efeitos de reforço da substância, conclui-se que o

enriquecimento ambiental diminui as propriedades reforçadoras da heroína. Outros

dois estudos com cocaína (Nader et al., 2012) mostra a situação em que os

resultados demonstram não só os efeitos benéficos do enriquecimento sobre a

vulnerabilidade da cocaína, mas ainda acrescenta que a descontinuação do

enriquecimento aumenta os efeitos recompensadores da droga em relação aos

50

animais que foram expostos a ambientes sem enriquecimento ambiental. Esse dado

é extremamente importante pois corrobora ainda mais com os estudos que mostram

os efeitos protetores do enriquecimento. Pode-se chegar a conclusão ainda que o

efeito protetor ocorre pois o enriquecimento ambiental proporciona aos animais

condições aproximadas da realidade da espécie, de forma semelhante ao que é

observado em humanos.

Bezard et al. (2003) mostrou que os animais diminuem a atividade locomotora

mediada pela cocaína quando os animais são criados em enriquecimento ambiental

(EA) em relação aos que não são criados em EA, Green et al. (2003) mostrou que o

EA diminui a hiperatividade mediada pela nicotina e El Rawas (2009) demonstrou

que a heroína não altera a atividade locomotora e justifica que variáveis como a via

de administração e as diferentes formas de EA podem modificar os resultados em

relação a outros experimentos como o de Xu et al. (2007) com a morfina que

diminuiu a atividade locomotora em animais criados em EA. Nesse momento, pode-

se discutir que há vários problemas associados a sensibilização comportamental no

enriquecimento ambiental, como já discutido anteriormente, a substância pode de

alguma forma diminuir a atividade locomotora não pelo enriquecimento ambiental,

mas pelas características e propriedades da substância. Nesse ponto, deve-se

atentar para os possíveis erros de interpretação acerca da diminuição da atividade

locomotora ser observada por características da substância testada ou pelo EA

desempenhando um efeito protetor como observado nos outros modelos. Há

estudos de reinstalação de CPP utilizando EA, o modelo de reinstalação será

discutido adiante. Como exemplo, existe um trabalho de reinstalação de CPP

induzida por cocaína onde demonstra que o enriquecimento ambiental pode eliminar

comportamentos relacionados ao vício que já foram previamente estabelecido nos

animais e sugere ainda que a estimulação ambiental pode ser fundamental para

manutenção da abstinência e prevenção de recaída (Solinas et al., 2008). É muito

importante ressaltar que nesse tipo de ensaio, a abordagem da importância do

enriquecimento é outra onde o efeito protetor é observado na recaída e abstinência,

nesse contexto o efeito benéfico seria observável depois de já induzida a CPP, que

paralelamente poderia ser comparado com trabalhos de reintrodução social de

51

humanos em recuperação que se beneficiam em previnem recaídas e manutenção

da abstinência.

4.5.2 Reintegração

O modelo de reintegração é um modelo animal amplamente utilizado para

entender a recaída na farmacodependência (Epstein et al., 2006). Um dos principais

problemas da dependência é a alta taxa de recaída no consumo da substância

(O’brien, 1997), por essa razão, entender os mecanismos comportamentais,

ambientais e neurais é fundamental para compreender a farmacodependência.

O modelo de reinstalação (ou reintegração) é utilizado para estudar os fatores

subjacentes à recaída na busca pela substância induzida pela exposição a droga

auto-administrada, pelos sinais relacionados à substância ou até pelo estresse

(Shalev et al., 2002). Na literatura a reintegração refere-se à retomada de uma

resposta condicionada, previamente extinguida após exposição aguda (Bouton &

Swartzentruber, 1991). Ou seja, o modelo é utilizado para entender se a exposição

aguda aos estímulos da droga ou relacionados a droga é capaz de reestabelecer a

busca pela substância. Há ainda estudos que tem por objetivo entender se há

reintegração quando há exposição a estímulos ligados a substâncias. A reintegração

então não seria um modelo diferente, mas uma modificação dos modelos clássicos.

Na versão de auto-administração que é baseada no paradigma do

condicionamento operante, os animais são treinados a responder por administração

da substância tipicamente pressionando uma alavanca. Após a extinção do

comportamento, que pode ser feita pela administração de solução salina ou até

mesmo suspendendo a administração da substância, há a indução da reintegração

que pode ser obtida pela nova administração da substância (de Wit & Stweart,

1981), por pistas da substância (Weiss et al., 2000) ou por estressores (Shepard et

al., 2004). Na preferência condicionada por lugar, o CPP é induzido pela substância

conforme protocolo utilizado, depois de estabelecida a CPP é extinguida e então

52

reintegrada, sendo mediado por injeções da substância (Mueller & Stewart, 2000) ou

estressores (Sanchez & Sorg, 2001; Wang et al., 2006).

O modelo tem importância fundamental pois é possível verificar as

características das substâncias e suas propriedades de induzir recaídas.

Paralelamente o modelo de reintegração sugere o efeito reforçador das substâncias

utilizadas por humanos com potencial de induzir a não manutenção da abstinência e

consequente recaída.

Por comparação, os modelos animais, particularmente o modelo de extinção-

reintegração, podem ser mais adequados para estudar os mecanismos neuronais

envolvidos no comportamento de busca de drogas (Shaham et al., 2003). Embora os

relatos subjetivos de craving sejam impossíveis de obter em animais, o modelo de

restabelecimento tem validez visível apreciável para o comportamento de recaída

(Katz & Higgins, 2003).

4.5.3 Evidências experimentais da síndrome de retirada

Algumas evidências experimentais são capazes de demonstrar o potencial de

algumas substâncias causarem farmacodependência. Algumas dessas evidências

podem ser obtidas observando os sintomas da abstinência em animais.

Dzoljic et al. (1988), por exemplo, para evidenciar os efeitos da síndrome de

abstinência de opióides, induziu a dependência à morfina em ratos e em seguida

administrou naloxona, um antagonista opióide. O objetivo desse estudo era entender

os efeitos da ibogaína, uma substância obtida da raiz da iboga e que já foi descrita

com propriedades de reduzir a síndrome de abstinência (Sheppard, 1994; Luciano,

1998; Alper et al., 1999.) Como experimento em si, para observar o comportamento

animal, ele utilizou uma caixa conforme protocolo estabelecido e observava durante

30 minutos o comportamento do animal após a administração da naloxona. Havia

uma variação entre os animais testados em que alguns recebiam diferentes doses

de ibogaína 15 minutos antes da administração do antagonista. Os sinais de

retirada foram avaliados contando e verificando parâmetros como saltos

caracterizado pela retirada das quatro patas do chão da caixa de teste. O principal

53

dado obtido nesse estudo foi a redução dos sintomas da abstinência pela ibogaína

que pode ser observada pela diminuição dos saltos e da escavação (também

utilizada como parâmetro da síndrome de abstinência). Glick et al. (1992) realizou

experimentos semelhante ao anterior, porém ele causou farmacodependência nos

animais com morfina e causou a síndrome de abstinência utilizando naltrexona.

Glick et al. (1992) observou que a ibogaína reduziu também os efeitos da síndrome

de abstinência e observou isso avaliando a diminuição de parâmetros como o ranger

de dentes, auto-limpeza e diarreia. Diversos parâmetros podem ser observados para

caracterizar a síndrome de abstinência além dos citados anteriormente, dentre eles

tem a avaliação do ato de esconder a cabeça, o erguer-se, a mastigação, o

contorcer-se, alongamento, o ato de se coçar (Dzoljic et al., 1988), o ato de se

chacoalhar como um cão molhado, tremor/agitação das patas (Glick et al. 1992)

entre outros.

Esses ensaios são de grande importância para entender as alterações

comportamentais características da abstinência em animais, onde qualquer

modificação no comportamento natural pode ser relevante para compreensão da

adicção.

4.5.4 Modelo de consumo oral por escolha de preferência

Sershen et al. (1994) realizou um experimento que consistia num modelo de

consumo de preferência por cocaína. Em camundongos o consumo voluntário de

cocaína não é observado. Dessa forma o experimento consistiu em separar dois

grupos de 16 animais. Por um período de uma semana, um dos grupos teria acesso

apenas a água e o outro grupo teria acesso apenas a água com cocaína. Na

segunda semana ambos os grupos foram expostos às duas opções, uma com água

e outra solução contendo cocaína. As garrafas eram controladas pelo peso, a cada

manhã elas eram pesadas completamente cheias e na manhã seguinte era pesada

novamente para se calcular a quantidade consumida. Após duas semanas foi

54

observado que os animais que inicialmente foram forçados a consumir a água com

cocaína mostravam preferência pelo consumo da solução de cocaína.

O modelo se caracteriza por duas etapas, na primeira o animal não tem opção

e acaba consumindo a água com a substância e em seguida é lhe dada a

oportunidade de escolha. Se a substância for capaz de provocar adicção os animais

vão preferir a água com a substância mesmo que a água pura esteja disponível.

4.5.5 Modelo de ansiedade

Bernardes (2008) utilizou o modelo de ansiedade incondicionada para explicar

quais os efeitos da criação dos animais utilizados (em ambiente enriquecido ou em

isolamento) em seus experimentos nos níveis de ansiedade e quais as

consequências disso no consumo de etanol, visto que essa relação já foi descrita na

literatura.

O modelo é o labirinto em cruz elevado que é muito utilizado na pesquisa da

ansiedade em ratos e camundongos, que é baseado em respostas incondicionadas

a ambientes potencialmente perigosos (Lacerda, 2006). Trata-se de um modelo

rápido, fácil, que não requer treinamento ou privação, além de todo o aparato ser

barato, confiável e bastante utilizado na literatura. Tem validade teórica, sendo

capaz de selecionar ratos ansiosos de não ansiosos (Bernardes, 2008).

Trata-se de uma plataforma em forma de cruz, elevada em relação ao solo,

tendo dois braços abertos e dois braços opostos fechados lateralmente (Figura 15).

O animal é colocado dessa forma sob uma condição na qual se depara com a

tendência natural de explorar o ambiente e a de permanecer num ambiente seguro

(Pires et al., 2012).

Figura 15 – Labirinto de cruz elevado

55

Fonte: Pires et al. (2012)

No modelo, o número de entradas e tempo dispendido nos braços abertos do

labirinto são considerados inversamente proporcionais ao nível de ansiedade do

animal. Animais ansiosos exploram menos as áreas do labirinto onde estariam mais

expostos a riscos (Bernardes, 2008)

56

4.6 Extrapolação dos estudos animais para o fenômeno biopsicossocial

humano

O fenômeno biopsicosocial pode ser compreendido como uma forma

integrativa de compreender as influências para que determinada doença ocorra, por

exemplo. Existem então duas perspectivas etiológicas fundamentais para que ocorra

o fenômeno que seria a biomédica e a psicossocial (que integra o psicológico e o

social), o modelo proposto por Engel’s então funde essas duas perspectivas de

forma científica, explicitando a importância dos fatores biológicos, psicológicos e

sociais, sinalizando sua interligação e interdependência (Habtewold et al., 2016;

Garcia-Toro e Aquirre, 2007).

O neurocientista Carl Hart declara em seu livro “Um preço muito alto” (2014)

que há quem questione a ética de fornecer substâncias como cocaína e cocaetileno

com objetivos de pesquisa para humanos, mas que não seria ético deixar de realizar

pesquisa que proporcionam abundantes informações sobre os efeitos reais das

substâncias e que essas constatações geram importantes implicações para políticas

públicas e o tratamento do vício em drogas.

O desenvolvimento de certos modelos está quase que, em totalidade, restrito

ao domínio do laboratório clínico humano para maximizar a validade interna e

externa, e um bom exemplo seria o fenômeno do desejo pela substância. O craving

pode ser conceituado como uma interseção de sinais exteroceptivos ou

interoceptivos que leva um indivíduo a buscar determinada substância. Os modelos

humanos são adequados para o estudo dos mecanismos de craving, dada a

imediação dos efeitos obtidos em condições extremamente controladas (Litt &

Cooney, 1999), além de permitir o relato subjetivo. Dessa forma esses modelos

representam uma forma rentável e eficiente de proporcionar a compreensão dos

mecanismos psicológicos subjacentes ao comportamento humano e de identificar e

desenvolver novas opções de tratamento (Mason et al., 2009).

Muitos trabalhos utilizando modelos humanos são descritos na literatura.

Alguns trabalhos, por exemplo, têm como intuito entender a importância dos reforços

57

alternativos na probabilidade do uso de substâncias. Esses trabalhos descrevem

alguns dos reforços que proporcionam a abstinência e diminuem a chance de

recaída. A maioria deles utiliza a opção de autoadministrar a droga ou escolher o

reforço alternativo, outros trabalham com a garantia da abstinência como forma de

obter o reforço. Outros modelos ainda estudam o comportamento humano diante de

terapias tradicionais para o controle do uso de drogas e terapias multidisciplinares.

Existem ainda os modelos que procuram entender os efeitos fisiopatológicos da

utilização de substâncias.

Trabalhos que envolvem reforço alternativo baseado na autoadministração

(Higgins et al., 1994; Hart et al., 2000) e garantia de abstinência para obtenção do

reforço alternativo (Silverman et al., 2001) seguem padrões parecidos.

O reforço alternativo pode ser elaborado por cada grupo de pesquisa, mas

todos eles têm por finalidade entender a influência na abstinência e

consequentemente na recaída. Por exemplo, Higgins et al. (1994) fez um

experimento com quatro pessoas recrutadas a partir de anúncio de jornal e folhetos

publicados em quadros de aviso. Os indivíduos receberam uma taxa de

compensação monetária de US $ 5,50, todos caucasianos com média de idade de

24,8 anos.. Todos responderam questionários que avaliavam o uso de drogas,

histórico médico e foram entrevistados por um psicólogo. Antes do experimento

receberam atendimento médico e consentiram por escrito a participação no estudo.

Todos os indivíduos eram usuários recentes, mas ocasionais, de cocaína e

relataram uma média de 4,3 semanas desde a última utilização. Os testes foram

conduzidos segundo o protocolo estabelecido que consistia basicamente entre um

período de aclimatação, um período onde a cocaína era administrada (substância

A), um período em que o placebo (substância B) era administrado e posteriormente

o paciente poderia escolher qual das substâncias ele tinha preferência. Os pacientes

que escolheram a cocaína passaram para a próxima etapa onde eles poderiam

escolher entre a substância e uma quantidade de dinheiro. Os resultados mostraram

que a escolha da cocaína diminuía quando o valor monetário aumentava.

58

Hart et al. (2000) publicou um trabalho parecido em que 6 indivíduos

participam de uma pesquisa em que eles podem se autoadministrar cocaína ou

escolher um reforço alternativo. O experimento foi dividido em 8 sessões, as quatro

primeiras o indivíduo poderia escolher entre as doses de cocaína e o voucher que

poderia ser trocado por 5 dolares. Nas quatro sessões seguintes eles poderiam

escolher entre a cocaína ou um voucher de compra.

Higgins et al. e Hart et al. utilizaram um modelo semelhante em que a

autoadministração é utilizada de forma que eles consigam estudar as propriedades

dos reforços alternativos. Nesses trabalhos é possível observar uma aproximação do

modelo de autoadministração que é feito com os animais sob o paradigma da

condicionamento operante. Além dos modelos com roedores, o condicionamento

operante pode ser realizado com outras espécies animais, um exemplo seria com

macacos rhesus que demonstra ainda mais a extrapolação do modelo para

humanos devido as maiores semelhanças entre as espécies. Nader & Woolverton

(1991) realizaram testes de preferência utilizando a auto-administração avaliando os

efeitos de um estímulo alternativo. Os macacos foram colocados em uma caixa com

duas alavancas, uma delas era um dispensador de alimentos e a outra ativava a

infusão de cocaína ou procaína, os resultados obtidos mostram quando a dose das

substâncias eram mantidas constantes e o alimento disponível era aumentado, os

animais preferiam o alimento (Nader & Woolverton, 1991). Pode-se dizer que

semelhante aos estudos em humanos discutidos acima, a presença de um

reforçador alternativo diminui a auto-administração das substâncias, de certa forma

quanto maior é o valor atribuído a esse reforço, menor é o potencial reforçador das

substâncias.

Existe um outro estudo em que o reforço alternativo é avaliado e a

autoadministração é controlada apenas por exames laboratoriais com amostras de

urina, nesse estudo o objetivo era oferecer um reforço alternativo como forma de

manter o indivíduo em abstinência. O trabalho consistia no desenvolvimento de um

“local de trabalho terapêutico” onde os usuários são treinados para trabalho. A

intenção era iniciar a abstinência e proporcionar um treinamento. Posteriormente, os

indivíduos foram convidados a participar do local de trabalho 3 horas por dia de

59

segunda a sexta-feira por 6 meses. Amostras de urina eram colhidas conforme

protocolo e se o resultado fosse negativo para cocaína e opiáceos o indivíduo era

liberado para entrar no local de trabalho. Após completar o turno, eles recebiam um

voucher de pagamento. No estudo verificou-se que viciadas grávidas e pós-parto

quase duplicavam os índices de abstinência de opióides e cocaína (Silverman et al.,

2001). Nesse contexto, o reforço alternativo ocorre depois que os pacientes

comprovam a abstinência e nesse caso pode-se sugerir que existe um maior efeito

psicossocial, onde o reforço alternativo permeia a interação social e psicológica dos

envolvidos. Fica claro aqui que não é só o reforço monetário, mas toda a estrutura

do projeto como o fornecimento de um trabalho, treinamentos, entre outros que tem

também valor reforçador alternativo.

É observável a indução de CPP em humanos. Experimentalmente a indução

de CPP segue a mesma linha experimental que é feita com animais. A substância é

pareada com um quarto e um placebo é pareado com um quarto diferente, em

seguida utilizando questionários é possível observar se a substância causou ou não

preferência por determinado quarto (Figura 16).

Figura 16 – Gráfico que mostra a produção de CPP em humanos após

administração de anfetamina.

Fonte: Childs & De Wit, 2009.

60

Nota: É possível observar que quando a substância é pareada com algum dos quartos, há indução de

uma preferência. Quando a substância não é pareada não observa-se diferença de preferências.

O trabalho consistiu em separar os voluntários em 3 grupos. Dois grupos

participaram de 4 sessões com administração da substância e uma sessão de teste,

sendo que a substância era pareada com o quarto contrário ao do outro grupo. Os

indivíduos receberam duas doses de 20mg de anfetamina e duas de placebo em

ordem aleatória. Na quinta sessão os pacientes preencheram um questionário onde

foi possível obter os dados de preferência por determinado quarto. Os indivíduos

que não participaram do pareamento, receberam apenas uma dose da substância e

do placebo. Os resultados apontaram que a anfetamina produz preferência

condicionada por lugar em humanos (Childs & De Wit, 2009).

Existem trabalhos que avaliam o efeito da terapia de aconselhamento sobre

drogas e a terapia comportamental multidisciplinar. Um trabalho foi desenvolvido

com 38 pacientes que foram recebidos no tratamento ambulatorial e aleatoriamente

encaminhados para os dois tratamentos. O tratamento comportamental se baseou

na abordagem de reforço comunitário que trabalha em cima de quatro questões

gerais: a primeira era que se o paciente tivesse um cônjuge, amigo ou parente que

não era um viciado em drogas e estava disposto a participar no tratamento recebeu

aconselhamento de relacionamento recíproco. Este é um procedimento validado

para instruir uma díade como negociar mudanças positivas em seu relacionamento;

segundo, os pacientes foram instruídos a reconhecer os antecedentes e as

consequências do consumo de cocaína. Foram aconselhados a reestruturar as

atividades diárias afim de minimizar contatos com antecedentes ou encontrar

alternativas para as consequências positivas para utilização da cocaína além de

tornar explícitas as consequências negativas; terceiro, foram oferecidos aos

pacientes desempregados aconselhamento sobre emprego, além de assistência aos

interessados em relação a mudanças de emprego, aconselhamento financeiro,

habitação alternativa e serviços sociais; quarto, os indivíduos foram aconselhados a

desenvolver novas atividades ou se envolverem naquelas que haviam perseguido

antes de iniciar o uso da cocaína. Durante as 12 primeiras semanas os terapeutas e

61

pacientes selecionaram juntos os itens de varejo para reforçar a abstinência social

(que eram comprados com os pontos acumulados a cada amostra de urina

negativa), durante as 12 semanas subsequentes os pacientes ganharam bilhetes de

loteria para cada amostra de urina negativa. No grupo do aconselhamento, amostras

de urina e hálito eram coletadas e analisadas e os resultados não eram

compartilhados com os pacientes e terapeutas, uma vez que o aconselhamento

ambulatorial sobre drogas e álcool não inclui urinálise regular. Os pacientes

receberam US $ 5,00 para cada amostra de urina independentemente dos

resultados ao longo das 24 semanas. Nas 12 primeiras semanas as sessões de

aconselhamento consistiam em sessão de grupo de duas horas e meia e uma

sessão individual de uma hora por semana conforme especificado em um modelo de

12 passos do tratamento de abuso de drogas. Nas 12 semanas subsequentes foi

reduzido a um grupo na semana da sessão individual. Os pacientes foram

aconselhados que a dependência de cocaína é uma doença tratável, mas incurável.

Eles foram convidados a participar de reuniões de auto-ajuda, além de suas sessões

regularmente agendadas. As sessões regulares consistiram de terapia de apoio e de

confronto, palestras didáticas e videocassetes sobre dependência de cocaína, AIDS,

o modelo de dependência da doença e a auto-ajuda. Durante a nona semana de

tratamento, foi pedido que os pacientes trouxessem um membro da família para o

tratamento de questões familiares que emanam de dependência de cocaína. Nas

últimas semanas de tratamento foi proporcionado aconselhamento sobre a

prevenção de recaídas a partir de um modelo de 12 passos. Os participantes

deveriam identificar um patrocinador de um grupo local de auto-ajuda até a décima

segunda semana. A pesquisa demonstrou que a terapia comportamental é muito

mais eficiente na diminuição de recaídas e manutenção da abstinência (Higgins et

al., 1993). É importante ressaltar que esse tipo de pesquisa está baseada nos

fatores psicológicos e sociais, não há uma relação direta com os modelos animais

discutido ao longo do trabalho, porém pode-se ainda entender que essas

intervenções permeiam os experimentos de reintegração no que diz respeito ao

valor reforçador positivo da substância capaz de reintegrar um comportamento

extinguido, ou seja, capaz de provocar recaídas. Esse trabalho em humanos, tenta

promover uma inclusão social e apoiar psicologicamente os participantes afim de

promover um menor efeito reforçador da substância. Paralelamente a isso, ainda

62

pode-se considerar os experimentos animais que utilizam enriquecimento ambiental

que demonstram principalmente um efeito protetor, vale considerar ainda que

existem trabalhos também já abordado no tópico de enriquecimento ambiental que

mostra que a descontinuação do enriquecimento levaria a um aumento do valor

reforçador da substância. De forma geral, o enriquecimento promove um efeito

protetor assim como a inserção de atividades e terapias inibem as recaídas em

humanos.

Outro modelo é a pesquisa dos efeitos das drogas na fisiologia humana. Um

estudo foi realizado por exemplo, selecionando pacientes dependentes de cocaína.

Os pacientes recebiam cocaetileno (0,25 e 0,5 mg/kg), cocaína (0,25 e 0,5 mg/kg)

ou placebo durante cada sessão experimental realizada em dias diferentes por via

intravenosa. Os resultados do estudo demonstraram que o cocaetileno é menos

potente no aumento dos batimentos cardíacos em relação a cocaína. Além disso,

todas as substâncias produzem significantes efeitos na pressão sistólica em relação

ao placebo, mas nenhum efeito relevante na pressão diastólica (Hart et al., 2000).

Os modelos com um perfil mais biológicos são passíveis de comparações com

modelos animais, embora esses modelos não tenham sido abordados aqui.

Entende-se que os fatores biológicos são mais amplamente estudados em animais

devido à importância na pesquisa básica e pré-clínica.

63

5. CONCLUSÃO

A auto-administração é um método baseado no paradigma do

condicionamento operante, sendo um modelo fundamental para a

compreensão do fenômeno reforçador das substâncias.

A auto-administração é uma metodologia passível de extrapolação para

humanos, sendo possível obter dados preditivos em humanos utilizando

modelos animais.

A preferência condicionada por lugar é uma metodologia relativamente

simples que fornece informações acerca do efeito reforçador das substâncias

sendo também passível de reprodutibilidade em humanos.

A sensibilização comportamental permite observar parâmetros que ajudam na

compreensão dos efeitos das substâncias sobre o comportamento animal, ou

seja, o comportamento natural do animal é modificado.

O enriquecimento ambiental tem uma importância no que diz respeito a

extrapolação dos modelos clássicos para humanos por aproximar os modelos

do fenômeno biopsicossocial observado em humanos.

A reintegração é um procedimento pós realização dos modelos clássicos em

que o objetivo é entender as propriedades da substância na não manutenção

da abstinência e sua capacidade de reintroduzir os efeitos reforçadores das

substâncias.

Inúmeros comportamentos animais podem ser observados e utilizados como

parâmetro para compreensão da abstinência provocada pelas substâncias.

A extrapolação dos modelos animais para humanos ocorre com variações e

adaptações. Sendo o enriquecimento ambiental fundamental para aproximar

ainda mais o animal e o humano.

64

6. REFERÊNCIAS

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