Tusinschi Vanessa Grupa87,seria10

Factori de risc pentru Bronsiectazii la copii cu fibroza chistica

Peter D. Sly, M.D., D.Sc., Catherine L. Gangell, Ph.D., Linping Chen, M.P.H., Robert S. Ware, Ph.D., Sarath Ranganathan, M.D., Ph.D., Lauren S. Mott, M.B., B.S., Conor P. Murray,

M.B., B.S., and Stephen M. Stick, M.D., Ph.D. for the AREST CF Investigators

publicat in :N Engl J Med 2013; 368:1963-1970

1

Introducere

Boala si moartea din fibroza chistica se datorează în primul rând bolii pulmonare distructive progresive care rezulta in bronsiectazie și insuficiență respiratorie. Tomografia computerizata (CT) poate detecta schimbari in plamani asociate cu bronsiectaziile1,2, și dovezi de boli pulmonare structurale la copii cu fibroza chistica la o varsta de  10 săptămâni -.3 8 .Prevalenta reala a bronsiectazii in randul copiilor cu fibroza chistica este necunoscuta cu toate acestea, studiile efectuate de către Australian Respiratory Early Surveillance Team for Cystic Fibrosis( AREST CF) și Australasian Cystic Fibrosis Bronchoalveolar Lavage ( ARESTA FC) au arătat că 50-70% dintre pacienti au bronsiectazii CT-definit de la 3 la 5 ani. 3,5,9 In prezent, bronsiectaziile persistă și progresează în aproximativ 75% copii mici, 3 în ciuda primirii a unei terapii bune si care este de actualitate.

O abordare coordonată a supravegherii precoce la copii cu fibroza chistica a fost dezvoltată de către ARESTA CF, un program de colaborare a clinicilor de pediatrie pentru fibroza chistica, la Spitalul Principesa Margareta pentru copii, Perth, si Spitalul de Copii Royal, Melbourne. Clinicile servesc întreaga populație din Australia de Vest și Victoria, respectiv, în afară de regiunea de sud metropolitană Melbourne. Programul include evaluări imediat după diagnostic (varsta medie, 3 luni) și anual, până la 6 ani, care să cuprindă evaluarea clinică, testarea functiei pulmonare, CT -torace cu utilizarea unui protocol de radiații scăzut, lavaj bronhoalveolar (BAL), și colectarea de sange si urina (a se vedea apendicele suplimentar, disponibil cu textul integral al acestui articol la NEJM.org).

Studii anterioare din AREST CF, folosind în mare parte date transversale, au demonstrat că inflamația neutrofilica (caracterizată de prezența activității elastazei neutrofilice libera în lichidul BAL) și infecția pulmonară (mai ales cu Pseudomonas aeruginosa) sunt factorii de risc major pentru boala precoce in fibroza chistica, inclusiv dezvoltarea si progresia bronsiectazii,3-5 o reducere a indicelui de masa corporala, 10 și a functiei pulmonare . Studii bazate pe BAL au aratat ca boala pulmonara incepe precoce in viata și este asociată cu niveluri crescute de citokine proinflamatorii, cum ar fi CXCL8 (interleukina-8), și că inflamația mai extinsă se găsește în lobii pulmonari cu bronsiectazii mai severe.

2

Am efectuat studiul actual pentru a testa ipoteza că riscul bronșiectaziei, mai ales a bronșiectaziei persistente, poate fi determinată cu precizie prin măsurarea biomarkerilor inflamației și a infecției în fluid BAL la vârsta de 3 luni.

METODE Populația de studiu

Am examinat datele de la 127 de sugari, care au primit diagnosticul de fibroza chistica, pe baza screening-ului nou-nascutului si care au fost participanți la programul de supraveghere AREST CF. Evaluarile au fost efectuate în conditiile în care copiii au fost în stare clinică stabilă. Am cautat sa se stabileasca daca inflamația pulmonara și infecția detectată din lichidul BAL la 3 luni si 1, 2, și 3 ani au fost asociate cu dezvoltarea de bronșiectazii la varsta de 3 ani.

CT and BAL

CT torace și BAL s-au efectuat, în timp ce sugarii au fost sub anestezie generala. Copiii au fost inițial intubati cu un tub traheal încătușat, o manevră de recrutare standardizata, formata din 10 respirații lente consecutive, până la capacitatea pulmonară totală (presiune transrespiratory [PRS], 37-40 cm de apă) peste o presiune pozitiva de expirație finală de 5 cm de apă pentru 1 până la 2 secunde după fiecare inspirație, a fost utilizat pentru a reduce o posibila atelectazie. Un volum controlat, limited-slice scan CT (scanare inițială la 3 luni, a se vedea tabelul S1 din apendice suplimentar) a fost obținut, cu trei felii obținute atât la sfârșitul inspirului (PRS, 25 cm apă) și expirului final (PRS, 0 cm de apă); a volume controlled volumetric CT scan a fost obținut la sfârșitul inspirului pentru copiii mai mari (începând din 2007 în Perth și 2010, în Melbourne). Detalii cu privire la scanare și setările folosite au fost publicate anterior.3, 15.

Imaginile CT au fost marcate, așa cum am raportat anterior, cu nici o cunoaștere a stării clinice a copilului sau a rezultatelor oricăror scanări sau teste anterioare, pentru a detecta infectiea sau inflamatia. Fiecare scanare a fost luata în considerare în șase zone (de sus, de mijloc, și zone mai mici

3

stânga și din dreapta plămânilor), și fiecare zonă a fost marcata de prezența sau absența și întinderea bronșiectazie (pe scanări la inspirare) și la capcană gaz (pe scanări expirator). Bronșiectaziile au fost definite ca un raport bronhie-la-artera de mai mult de 1,0 sau prezența unei bronhii nontapering în plan transversal,. Pentru a evita overinterpretation de boala radiological definita, mai ales de la scanări limitat-felie din viata precoce, am definit bronșiectaziile persistente ca bronșiectazii care au fost prezente la două scanări succesive, marcate în mod independent. Această evaluare a fost realizată la 12 luni și 3 ani.

BAL a fost efectuată după CT , cu tubul traheal înlocuit cu o mască a cailor respiratorii laringiane pentru trecerea bronhoscopului . Lobul drept mijlociu a fost spălaț cu trei portii de ser fiziologic încălzit ( 1 ml per kilogram de greutate corporală) , cu o porție suplimentară de lavaj în Lingua sau lobul cel mai afectat identificat pe CT .

Inflamatia si infectia pulmonara

Primul aliquot din fiecare lob a fost prelucrat pentru detectarea bacteriilor, virusurilor sau a infecției pulmonare data de fungi. A fost determinată conform descrierii anterioare, 16 cu oinfectie definita ca un contor de colonie pentru un organism specific (fără floră orala combinata) formatoare de colonii-unități per mililitru sau mai mult. În cazul P. aeruginosa, cu toate acestea, criteriul de infectare a fost prezența organismului în orice densitate în culturile BAL. A doua și a treia alicote extrase din lobul drept mijloc au fost reunite și utilizate pentru analizele de inflamație, cum am descris anterios. Nr total de celule diferențiale au fost efectuate și activitatea elastazei neutrofilice liberă a fost determinată; limita inferioară de detecție

pentru activitatea elastazei neutrofilice a fost 200 ng pe milliliter.

Analiza statistică

Regresia logistică a fost efectuata pentru a determina asociații transversale între variabilele inflamatorii și infecțioase evaluate prin intermediul BAL și prezența de bronsiectazii la vârsta de 3 luni . Analizele longitudinale au fost efectuate pentru a stabili asociatii intre variabilele inflamatorii și infecțioase și de prezența sau absența de bronsiectazii de la 3 luni la 3 ani . Ecuațiile de estimare generalizate au fost utilizate timp de pana la patru măsurători

4

repetate la fiecare copil .Am presupus o familie binom , logit link , și first-order autoregressive correlation structure. Am testat semnificația interacțiunii dintre fiecare variabilă inflamatorie și infecțioasa și vârsta la momentul scanării prin adăugarea termenului de interacțiune a unui model care conține atat efectele principale și comparând-o cu modelul care conține numai efectele principale .

În absența interacțiunilor semnificative , fiecare variabilă de interes a fost examinata unica , și variabilele care au fost semnificative la nivelul 0,20 au fost incluse într-un model multivariabil . Variabile au fost reținute în modelul multivariabil dacă acestea au fost semnificative la nivelul 0,05 . Analizele au fost efectuate separat cu bronsiectazii ca si rezultat și cu bronsiectazii persistente ca si rezultat . Asocierea dintre prezența bronșiectaziei persistente la 12 luni și la vârsta de 3 ani și a datelor colectate la vârsta de 3 luni a fost examinată cu utilizarea de regresie logistică . Detalii suplimentare ale analizelor și seriile de date utilizate sunt prezentate în tabelul S1 în apendice suplimentar .

REZULTATE

Caracteristici ale studiului Participanților

Datele longitudinale au fost disponibile de la vârsta de 3 luni pentru 127 de copii cu fibroză chistică , cu 127 de evaluari la o varsta medie ( ± SD ) de 0,35 ± 0.12 ani , 109 evaluari la 1,17 ± 0.20 ani , 92 evaluari la 2.17 ± 0.23 ani , iar 81 evaluari la 3.20 ± 0.22 ani . Motivul principal pentru un număr mai mic de copii cu înaintarea în vârstă a fost că copiii nu au atins încă vârsta de evaluare până la sfârșitul perioadei de colectare a datelor .(figura1)

5

Datele demografice și clinice sunt prezentate în Tabelul 1 Prevalența bronșiectaziilor a crescut de la 29,3% la vârsta de 3 luni la 61,5 % după 3 ani ( P < 0,001 ) ( Tabelul 1 ) . Prevalența cumulativă de bronsiectazii a ajuns la 83,7 %, la 3 ani . The point prevalence of CT-defined gas trappingCT - determinat la fiecare vizită a fost 68,0% , la 3 luni , 68,5 % la 1 an , 71,6 % după 2 ani , iar 69,2 % după 3 ani ( Tabelul 1 ) .

6

La evaluarea inițială, la vârsta de 3 luni, 28 din 120 de copii (23,3%) au avut o activitate detectabilă a elastazei neutrofilice în lichidul BAL, și 36 din 123 (29,3%) au avut bronșiectazii evidentiate prin CT . Datele demografice și clinice stratificate în funcție de starea în ceea ce privește activitatea elastazei neutrofilice și bronsiectazii la evaluarea inițială sunt prezentate în tabelul 2

7

Activitatea elastazei neutrofilice în lichidul BAL a fost asociata cu prezenta de simptome respiratorii, în momentul BAL (P = 0,007), insuficiență pancreatică (P = 0,006), și infecție pulmonara (P = 0,02). Bronșiectaziile pe scanarea initiala CT au fost asociate cu simptome respiratorii (P = 0,01), meconiu ileus la prezentare (P = 0,002), si orice infecție pulmonară (P = 0,03) sau infecție cu P. aeruginosa (P = 0,02) (Tabelul 2 ).

8

Factori de risc pentru Bronsiectazii

Factorii de risc asociatati cu dezvoltarea de bronsiectazii de la 3 luni la 3 ani, sunt prezentate în tabelul 3

Factorii de risc pentru bronsiectazii la analiza multivariată au fost meconiu ileus la prezentare ( odds ratio , 3.17 , 95 % interval de incredere [ CI ] , 1.51-6.66 ; P = 0,002 ) , simptome respiratorii la momentul de CT și BAL ( odds ratio , 2.27 ; 95 % CI , 1.24-4.14 , p = 0,008 ) , activitatea elastazei neutrofilice în lichidul BAL ( odds ratio , 3.02 ; 95 % CI , 1.70-5.35 , p < 0,001 ) , și gas trapping pe expirator CT ( odds ratio , 2.05 ; 95 % CI , 1.17-3.59 , p = 0,01 ) . Nu au existat interacțiuni semnificative între oricare din factorii de risc și vârsta la care BAL a fost efectuat . O analiză de sensibilitate , cu presupunerea că, odată ce a fost detectata bronsiectazia , toate scanările ulterioare vor fi pozitive , au avut rezultate similare ( Tabelul S2 în apendice suplimentar ) , cu prezența activitatii neutrofilice a elastazei în fluid BAL și prezentarea initiala cu meconiu ileus sunt la fel de importanti predictori în analizele multivariate .

Factorii de risc pentru Bronsiectazia persistentă

Bronsiectazii persistente au fost observate în 15 din 104 de copii (14,4%), la vârsta de 12 luni și în 25 din 78 de copii (32,1%), la vârsta de 3 ani. Factorii de risc pentru bronsiectazii persistente la aceste vârste sunt prezentate în tabelul 4 Activitatea elastazei neutrofilice în fluid BAL la 3 luni a fost predicatorul major al bronsiectaziei persistente, atât la 12 luni (odds ratio, 7.20, 95% CI, 2.14 - 24.28, P <0,001) cat și la 3 ani (odds ratio , 4,21, 95% CI, 1.45 - 12.21; P = 0,008).

9

Discutii

Bronsiectaziile se dezvoltă precoce la copii cu fibroza chistica. În studiul nostru, factorii de risc pentru vârsta de 3 luni de detectare a bronsiectaziilor sunt meconiu ileus la prezentare, simptome respiratorii, infecții pulmonare (în special cu P. aeruginosa), și gas trapping pe scanare CT. Activitatea libera a elastazei neutrofilice în fluid BAL la 3 luni a fost asociata cu cote

10

crescute de bronsiectazii persistente, cotele au fost de sapte ori mai mare la varsta de 12 luni si de patru ori mai mare la vârsta de 3 ani.

Rezultatele acestui studiu longitudinal sunt în concordanță cu cele din studiile noastre anterioare, care au aratat ca activitatea elastazei neutrofilice libere în fluid BAL și infecțiile pulmonare au fost factori de risc atât pentru dezvoltarea cat si pentru progresia bronsectaziilor

Ceea ce acest studiu adauga sunt dovezi că activitatea libara a elastazei neutrofilice la 3 luni crește șansele de bronsiectazii persistente, atât la 12 luni cat si la 3 ani. Gas trapping pe expirator CT a fost, de asemenea, un factor de risc pentru bronsiectazii, și, deși acest lucru ar putea reprezenta debutul unor boli pulmonare periferice precoce, relația exactă dintre gas trapping și bronsiectazii necesită clarificări.

Fibroza chistica este caracterizat de inflamatia neutrofilica extinsă și cronica a cailor respiratorii. Neutrofilele joaca un rol major în apărarea antibacteriană prin eliberarea și activarea enzimelor, inclusiv peroxidaze (de exemplu, myeloperoxidase) și proteaze (inclusiv neutrofile elastaza) .Apărarea pulmonara primara împotriva neutrofil elastazei este α1-antitripsina, care leagă extracelular neutrofil elastaza. Legatura elastazei neutrofile nu poate digera elastina. Extracelular sau asociate la suprafață elastaza neutrofilica care depășește capacitatea de legare antiproteaza va fi activa și capabila de digestie de elastina, care se presupune că sta la baza dezvoltării bronșiectazie. Prezența activității elastazei neutrofile libera în plămân este asociată cu inflamația neutrofilică activa și, cu toate că o astfel de activitate a fost observată la un număr mic de copii la fiecare BAL efectuate în acest studiu (tabelul 1), acesta este un puternic factor de risc pentru bronșiectazie.

Mai multe limitari ale acestui studiu trebuie să fie recunoscute . În cadrul programului ARESTA CF , CT torace și BAL sunt efectuate atunci când copilul este în stare clinică stabilă și este apt pentru anestezie . Astfel , nu putem comenta cu privire la rolul pe care il au infectiile virale si respiratorii in dezvoltarea de bronsiectazii . În plus , datele noastre nu reflectă situația din timpul unei exacerbari respiratorii acute , atunci când infecțiile virale și bacteriene sunt mai susceptibile de a fi gasite.

11

În cele din urmă , există controverse cu privire la posibilitatea de detectare precoce radiologic a cailor respiratorii dilatate ce reprezintă debutul procesului distructiv rezultat în bronsiectazii . Ne-am raportat ca, atunci cand scanarile CT sunt obținute la 12 luni apart , dilatarea căilor respiratorii persistă pe scanarea mai tarzie, în aproximativ 75 % din copii.

În studiul de față , 31 de copii au avut " rezoluție ", aparenta de bronsiectazii ( tabelul S1 în Supplementary anexa ) . Acest lucru ar putea fi o problemă deosebită în interpretarea cailor respiratorii dilatate pe scan limited - slice obținute de la o vârstă fragedă . Pentru a depăși această limitare , noi am introdus termenul de " bronșiectazie persistentă " pentru detectarea căilor respiratorii dilatate pe două sau mai multe scanări secvențiale . In plus , am definit în mod conservator caile respiratorii dilatate ca ar fi cu un raport bronhie - la - artera de peste 1.0.3-5 Kapur et al.20 au raportat o ratie medie de 0,63 ( 95 % CI , 0.60-0.65 ) la 41 de copii fără caracteristici patologice pulmonare aparente și au sugerat că o rată mai mare de 1,0 subestimează prevalența precoce a bolii . Astfel , prevalenta de bronsiectazii în studiul nostru poate subestima prevalenta reala .

Programul AREST CF de supraveghere are limitări practice, acesta oferă o "o dată pe an snapshot," fără îndoială, nu la un moment foarte informativ. Datele noastre sugerează că este nevoie de evaluari neinvazive sau minim invazive de neutrofile activate pentru a arăta adevăratul rol de activitate pulmonare al elastazei neutrofilice libera în dezvoltarea și persistența de bronsiectazii. Din păcate, astfel de biomarkeri nu au fost studiati la copii cu fibroză chistică. Biomarkeri potențiali studiati la adulți și copii mai mari includ desmosines urinary desmosines, α1-antitripsina: complex CD16b, 22 și YKL-40.23 Nici unul dintre ei nu au fost validate la sugari sau in boala precoce.

Datele din acest studiu sugerează că tratamentul care țintește neutrofilele activate sau care inhibă activitatea elastazei neutrofilice ar putea fi o strategie logică pentru prevenirea bronșiectaziei . Astfel de tratamente sunt disponibile sau sunt în curs de investigare în cadrul studiilor clinice ,24 - 26 subliniind relevanța înțelegerii rolului pe care neutrofil elastaza o pote juca în inițierea și in progresia bolii . Studii de ibuprofen la copii mai mari și adulți au arătat o scădere a întârzierii functiei pulmonare si au imbunatatit mentinerea in greutate .

12

Cu toate acestea , ibuprofenul nu este utilizat pe scară largă și nu a fost testat în studii adecvate care să implice copiii . Datele noastre arată asocierea activitatii libere a elastazei neutrofilice în fluid BAL la vârsta de 3 luni , cu bronsiectazii persistente , atât la 12 luni cat si la 3 ani, sugerand că activitatea neutrofilelor libere ar putea fi folosita ca un criteriu pentru selectarea sugarilor cu risc ridicat pentru studii clinice . Proprietățile antiinflamatorii ale inhibitorilor elastazei neutrofilice sunt bine stabilite , și cel puțin un astfel de agent a demonstrat imbunatatiri in studiile timpurii cu adulți cu fibroza chistică.

In concluzie, activitatea libera a elastazei neutrofilice in plamani la 3 luni a fost asociata cu cote crescute de bronsiectazii persistente la 12 luni si la 3 ani. Această observație stabileste scena pentru studiile de tratamente care vizeaza neutrofilele activate sau inhiba activitatea elastazei neutrofilice, în scopul de a preveni sau întârzia debutul bronsiectaziilor la pacientii cu fibroza chistica.

Bibliografie1. de Jong PA, Nakano Y, Hop WC, et al. Changes in airway dimensions on computed

tomography scans of children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:218-224

CrossRef | Web of Science | Medline

2.

de Jong PA, Nakano Y, Lequin MH, et al. Progressive damage on high resolution computed

tomography despite stable lung function in cystic fibrosis. Eur Respir J 2004;23:93-97

CrossRef | Web of Science | Medline

3.

Mott LS, Park J, Murray CP, et al. Progression of early structural lung disease in young children with

cystic fibrosis assessed using CT. Thorax 2012;67:509-516

CrossRef | Web of Science | Medline

4.

Sly PD, Brennan S, Gangell C, et al. Lung disease at diagnosis in infants with cystic fibrosis detected

by newborn screening. Am J Respir Crit Care Med 2009;180:146-152

CrossRef | Web of Science | Medline

5.

Stick SM, Brennan S, Murray C, et al. Bronchiectasis in infants and preschool children diagnosed with

cystic fibrosis after newborn screening. J Pediatr 2009;155:623-628

CrossRef | Web of Science | Medline

6.

13

Davis SD, Fordham LA, Brody AS, et al. Computed tomography reflects lower airway inflammation and

tracks changes in early cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med2007;175:943-950

CrossRef | Web of Science | Medline

7.

Long FR, Williams RS, Castile RG. Structural airway abnormalities in infants and young children with

cystic fibrosis. J Pediatr 2004;144:154-161

CrossRef | Web of Science | Medline

8.

Martinez TM, Llapur CJ, Williams TH, et al. High-resolution computed tomography imaging of airway

disease in infants with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1133-1138

CrossRef | Web of Science | Medline

9.

Wainwright CE, Vidmar S, Armstrong DS, et al. Effect of bronchoalveolar lavage-directed therapy on

Pseudomonas aeruginosa infection and structural lung injury in children with cystic fibrosis: a

randomized trial. JAMA 2011;306:163-171

CrossRef | Web of Science | Medline

10.

Ranganathan SC, Parsons F, Gangell C, et al. Evolution of pulmonary inflammation and nutritional

status in infants and young children with cystic fibrosis. Thorax 2011;66:408-413

CrossRef | Web of Science | Medline

1.

Pillarisetti N, Williamson E, Linnane B, et al. Infection, inflammation, and lung function decline in

infants with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:75-81

CrossRef | Web of Science | Medline

2.

Armstrong DS, Hook SM, Jamsen KM, et al. Lower airway inflammation in infants with cystic fibrosis

detected by newborn screening. Pediatr Pulmonol 2005;40:500-510

CrossRef | Web of Science | Medline

3. Khan TZ, Wagener JS, Bost T, Martinez J, Accurso FJ, Riches DW. Early pulmonary

inflammation in infants with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:1075-

1082

Web of Science | Medline

4.

Brennan S, Hall GL, Horak F, et al. Correlation of forced oscillation technique in preschool children

with cystic fibrosis with pulmonary inflammation. Thorax 2005;60:159-163

CrossRef | Web of Science | Medline

14

5.

Mott LS, Park J, Gangell CL, et al. Distribution of early structural lung changes due to cystic fibrosis

detected with chest computed tomography. J Pediatr 2013 January 25 (Epub ahead of print).

6.

Gangell C, Gard S, Douglas T, et al. Inflammatory responses to individual microorganisms in the lungs

of children with cystic fibrosis. Clin Infect Dis 2011;53:425-432

CrossRef | Web of Science | Medline

7.

Stockley RA. Neutrophils and protease/antiprotease imbalance. Am J Respir Crit Care

Med1999;160:S49-S52

CrossRef | Web of Science | Medline

8.

Papayannopoulos V, Metzler K, Hakkim A, Zychlinsky A. Neutrophil elastase and myeloperoxidase

regulate the formation of neutrophil extracellular traps. J Cell Biol2010;191:677-691

CrossRef | Web of Science | Medline

9.

Owen CA, Campbell MA, Sannes PL, Boukedes SS, Campbell EJ. Cell surface-bound elastase and

cathepsin G on human neutrophils: a novel, non-oxidative mechanism by which neutrophils focus and

preserve catalytic activity of serine proteases. J Cell Biol1995;131:775-789

CrossRef | Web of Science | Medline

10.

Kapur N, Masel JP, Watson D, Masters IB, Chang AB. Bronchoarterial ratio on high-resolution CT

scan of the chest in children without pulmonary pathology: need to redefine bronchial

dilatation. Chest 2011;139:1445-1450

CrossRef | Web of Science | Medline

Laguna TA, Wagner BD, Starcher B, et al. Urinary desmosine: a biomarker of structural lung

injury during CF pulmonary exacerbation. Pediatr Pulmonol 2012;47:856-863

CrossRef | Web of Science | Medline

11.

Reeves EP, Bergin DA, Fitzgerald S, et al. A novel neutrophil derived inflammatory biomarker of

pulmonary exacerbation in cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2012;11:100-107

CrossRef | Web of Science | Medline

12.

Letuve S, Kozhich A, Arouche N, et al. YKL-40 is elevated in patients with chronic obstructive

pulmonary disease and activates alveolar macrophages. J Immunol2008;181:5167-5173

Web of Science | Medline

15

13.

Elborn JS, Perrett J, Forsman-Semb K, Marks-Konczalik J, Gunawardena K, Entwistle N. Efficacy,

safety and effect on biomarkers of AZD9668 in cystic fibrosis. Eur Respir J2012;40:969-976

CrossRef | Web of Science | Medline

14.

Kuraki T, Ishibashi M, Takayama M, Shiraishi M, Yoshida M. A novel oral neutrophil elastase inhibitor

(ONO-6818) inhibits human neutrophil elastase-induced emphysema in rats. Am J Respir Crit Care

Med 2002;166:496-500

CrossRef | Web of Science | Medline

15.

Tremblay GM, Janelle MF, Bourbonnais Y. Anti-inflammatory activity of neutrophil elastase

inhibitors. Curr Opin Investig Drugs 2003;4:556-565

Medline

16.

Konstan MW, Byard PJ, Hoppel CL, Davis PB. Effect of high-dose ibuprofen in patients with cystic

fibrosis. N Engl J Med 1995;332:848-854

Free Full Text | Web of Science | Medline

17.

Lands LC, Stanojevic S. Oral non-steroidal anti-inflammatory drug therapy for cystic fibrosis.Cochrane

Database Syst Rev 2007;4:CD001505-CD001505

Medline

16