factores pronósticos y predictivos del carcinoma de

RESUMENFACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS DEL CARCINOMA DE PRÓSTATA EN LA BIOPSIA

PROSTÁTICAEn este trabajo de revisión se exponen los criterios diagnósticos de cáncer en la biopsia prostática así

como el significado de otras lesiones morfológicas (PIN de alto grado, hiperplasia adenomatosa atípica, ASAPy atrofia proliferativa inflamatoria) o variaciones histológicas en el contexto de la biopsia. Se presentan losparámetros histológicos fundamentales de utilidad pronóstica que se recomienda informar en la biopsiaprostática de rutina: grado histológico de Gleason, tipo histológico del tumor, nº de cilindros invadidos,cuantificación tumoral, localización de la biopsia y permeación linfovascular. Se destacan asimismo otrosmarcadores pronósticos y predictivos de carácter molecular, actualmente en estudio y probablemente invo-lucrados en la progresión tumoral.

Palabras clave: Predictivo. Pronóstico. Histológico. Molecular. Próstata. Cáncer.

ABSTRACTPROGNOSIS AND PREDICTIVE FACTORS OF PROSTATE CANCER IN THE PROSTATIC BIOPSY

This paper reviews the morphological cancer diagnosis criteria on needle biopsies , the predictive mea-ning of the pathological lesions of HGPIN, HAA, and P.I.A and the peculiar histopathological patterns inprostatic adenocarcinoma. We present the histological parameters that the pathologist has to informe in thediagnositic, on the routine prostate needle biopsy: Gleason histological degree, histological type, number ofinvaded cilindres, percentage of tumor in each cylinder, location of the biopsy and ymphovascular invasión.We also emphasize the importance of new predictive biomarkers nowadays in study and probably involvedin tumor progression.

Keywords: Predictive. Prognosis. Histological. Molecular. Prostate. Cancer.

Factores pronósticos y predictivos del carcinoma de próstata en la biopsia prostática

De Torres Ramírez I.

Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Vall’dHebrón. Barcelona.

Actas Urol Esp. 2007;31(9):1025-1044

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ACTAS UROLÓGICAS ESPAÑOLAS OCTUBRE 2007ORIGINAL

El papel del patólogo en la valoración de labiopsia prostática juega un papel decisivo

para establecer el diagnóstico de cáncer de prós-tata. El estudio histopatológico de la biopsia pros-tática es esencial para definir el tratamiento y elpronóstico del paciente. En la última década elscreening de la población masculina a través delPSA sérico, la ecografía transrectal y la implanta-ción de la biopsia extensiva y/o por saturación haincrementado la posibilidad de diagnosticarpequeños focos de cáncer o un mínimo cáncer queva a implicar en la mayoría de los casos una pros-

tatectomía radical. Las técnicas de inmunohisto-química con citoqueratinas de alto peso molecular(34 beta E12) y p63 son de mucha utilidad paracorroborar la ausencia de capa basal en los focossospechosos y confirmar un mínimo foco de adeno-carcinoma o apoyar en caso contrario la benignidaddel proceso1,2. Es conocido sin embargo que lanegatividad de inmunotinción para células basa-les en glándulas sospechosas no necesariamenteindican malignidad y algunos patrones de glán-dulas benignas pueden morfológicamente apa-rentar neoplasia, habiéndose descrito que glán-

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De Torres Ramírez I./Actas Urol Esp. 2007;31(9):1025-1044

dulas benignas incluso pueden disponerse alre-dedor de filetes nerviosos imitando una invasiónperineural3. Se han descrito por otra partepatrones de PIN de alto grado que simulan ade-nocarcinoma y adenocarcinomas con epitelioestratificado que pueden simular PIN de altogrado4. Por último el reconocimiento de laslesiones acinares atípicas (ASAP)5 y de algunaslesiones inflamatorias peculiares recientementedescritas de atrofia proliferativa inflamatoria(PIA)6,7, ha supuesto para el patólogo enfrentar-se a una mayor complejidad en la interpretacióny diagnostico de la biopsia prostática. Es porello fundamental conocer que parámetros mor-fológicos deben constar en el informe patológicode la biopsia prostática y que por su relevanciaclínica van a dar una información valiosa al uró-logo para el diagnóstico y pronóstico del pacien-te con cáncer de próstata. El presente trabajopresenta una actualización de las últimas enti-dades y las nuevas perspectivas en el abordajede la biopsia prostática con especial énfasis enlos factores pronósticos y predictivos.

CRITERIOS MORFOLÓGICOS DELADENOCARCINOMA PROSTÁTICO Y DE

SUS VARIANTESEn el estudio morfológico de la biopsia prostá-

tica es recomendable seguir unas pautas yenmarcar el diagnóstico de la biopsia en una delas siguientes categorías diagnósticas: (1) adeno-carcinoma, (2) proliferación acinar pequeña y atí-pica (ASAP), (3) neoplasia intraepitelial de altogrado (HGPIN), (4) inflamación o (5) tejido prostá-tico benigno8.

La información histopatológica de la biopsiava a ser extremadamente útil para que el urólogoestablezca una actitud terapéutica de mayor omenor agresividad según la probabilidad de inva-sión extracapsular o de progresión que se derivede los datos que el patólogo aporta: extensión deltumor en cada cilindro, localización del tumor ygrado histológico de malignidad según la el gradode Gleason. Otros hallazgos morfológicos como lainvasión perineural, densidad microvascular,permeación linfovascular, ploidía de DNA aunquepueden aumentar el valor predictivo de los ante-riores, no están todavía validados como factorescon valor pronóstico independiente.

El diagnóstico de adenocarcinoma en la biop-sia prostática se basa en una combinación dehallazgos arquitecturales y citológicos (Fig. 1). Lamayoría de adenocarcinomas se diagnostican conla tinción de hematoxilina-eosina (H&E) y única-mente cuando existe un pequeño foco sospecho-so será de utilidad practicar técnicas de inmu-nohistoquímica. Los criterios morfológicos que seaplican en el diagnóstico de cáncer son:

1. Arquitecturales: basados en el patrón infil-trativo de las glándulas a bajos aumentos (X100)(distorsión arquitectural, espacio interglandularirregular, tamaño variable de las glándulas, con-tornos glandulares irregulares) .

2. Citológicos: basados en las característicasnucleares a grandes aumentos (X250, X400) tama-ño nuclear, hipercromasia y presencia de nucleolo(>1,50 mm), para lo cual los cortes deberán serfinos con una tinción H&E bien contrastada.

Algunos hallazgos morfológicos que se obser-van ocasionalmente aunque no concluyentes decáncer pueden ayudar al diagnostico como son lapresencia de cristales acidofilicos intraluminales(productos de degradación mineral y proteica delos acinis glandulares con alto contenido en calcio,fósforo y azufre) si bien no especifico de carcinomaya que se observan en algunas hiperplasias, puedeser de utilidad en las biopsias de metástasis deadenocarcinoma de origen desconocido9. Otrohallazgo usual es la presencia de mucina amorfa,ácida (Azul Alcian a pH 2,5 +) y discretamentebasofílica en luces glandulares a diferencia de lasecreción de mucina neutra (PAS +) intraglandularen glándulas normales. La presencia de mucinaácida no es tampoco especifica de carcinoma yaque puede observarse en lesiones benignas comola hiperplasia adenomatosa atípica, la adenosisesclerosante y la neoplasia intraepitelial prostáti-ca. Otra morfología inusual y peculiar asociada aadenocarcinoma es la presencia de micronoduloscolagenosos o fibroplasia mucinosa que consisteen pequeñas masas de material paucicelular eosi-nofilico y fibrilar de estroma que comprime los aci-nis neoplásicos (Fig. 1B), debidos probablemente ala extravasación de mucina ácida en el estromaprostático circundante. Este hallazgo se observaen el 0,6% de las biopsias y en el 12,7% de lasprostatectomías y en general asociados a adeno-carcinomas de tipo mucinoso10.

La mayoría de adenocarcinomas prostáticos(mas del 90%) que se diagnostican en la biopsiason de tipo acinar o convencional. Se han descri-to recientemente variaciones morfológicas deadenocarcinoma acinar que si bien no son tiposhistológicos (no tienen implicaciones clínicas nipronósticas) sí permiten al patólogo su reconoci-miento como adenocarcinoma convencional:atrófico, pseudohiperplásico (Fig. 1A), de célulasespumosas (‘foamy cell’) con células de Paneth,glomeruloide, hipernefroide... Esta morfología enel diagnóstico histopatológico ha de ser informadaen términos meramente descriptivos. Existen otrostipos histológicos distintos al adenocarcinomaconvencional11 que pueden ser identificados en labiopsia: ductal, mucinoso (Fig. 1E), en anillo de

sello, carcinoma de célulaspequeñas, carcinoma sarcoma-toide. Dado que en la biopsiasolo hay una escasa represen-tación de la totalidad de tumory se desconoce el porcentaje delcomponente histológico distin-to al acinar, se recomienda queen informe anatomopatológicose haga constar como:- Adenocarcinoma de próstata

con morfología ductal (Fig. 1F).- Adenocarcinoma de próstata

con diferenciación mucinosa .- Adenocarcinoma de próstata

con áreas de células en anillode sello ya que en estos casoses frecuente que haya uncomponente acinar asociado.

- Carcinoma adenoescamoso.- Carcinoma de células peque-

ñas.- Carcinoma sarcomatoide.- Carcinoma urotelial (afectan-

do ductos y acinis prostáticossin invasión estromal con locual puede ser de origen vesi-cal, o afectando acinis y estro-ma o primario uretral prostá-tico).

- Carcinoma adenoide quístico.Los tres primeros tipos histoló-gicos, en los que puede además

haber un componente de adenocarcinoma acinarasociado, serán tipificados posteriormente en lapieza de prostatectomía, teniendo en cuenta que,si el urólogo decide otro tratamiento, ya se haindicado la agresividad que confiere el tipo histo-lógico tumoral en el informe de la biopsia prostá-tica.

PIN de alto grado y la hiperplasiaadenomatosa atípica en la biopsia prostáticaLa lesión de PIN de alto grado (HGPIN) consi-

derada la lesión precursora de la mayoría de ade-nocarcinomas de grado intermedio/alto gradooriginados en próstata periférica, se asocia a lapresencia de adenocarcinoma en zona periféricaen más del 85% de los casos12. La presencia de

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FIGURA 1. A) Adenocarcinoma acinar variante pseudohiperplásica Gleason 3+3. B)Fibroplasia mucinosa con nódulos colagenosos en adenocarcinoma acinar Gleason3+3. C) Patrón 4 cribiforme con márgenes mal circunscritos. D) Nidos sólidos connecrosis tumoral y cariorrexis (comedonecrosis) Gleason 5+5. E) Carcinoma coloideo mucinoso Gleason 4+4. F) Adenocarcinoma ductal Gleason 4+4.

PIN de alto grado en la biopsia prostática es pocofrecuente oscilando alrededor del 5%13, en tantoque el riesgo de cáncer en la 1ª biopsia consecuti-va está estimado entre el 23-35%14,15. El hallazgode extensas áreas de PIN de alto grado no se corre-laciona con un aumento en concentraciones séri-cas de PSA total ni libre16,17, lo que seria explica-ble por la integridad de las glándulas afectadas porPIN, en contraposición con la ausencia de capabasal en las acinis neoplásicos en los que la célu-la secretora atípica contacta directamente con elestroma circundante. Se ha observado reciente-mente que el riesgo de cáncer prostático, tras undiagnóstico patológico de HGPIN en la biopsia, estarelacionado con el número de cilindros practicadosen la biopsia de seguimiento18. Así el valor predic-tivo del PIN de alto grado ha disminuido, de unatasa de recurrencia media antes del año 2000 de36% a una tasa del 21% en estudios posteriores19.Esto quizás es debido a varios motivos:

1. La actual práctica de biopsia extensiva pro-tocolizada que aumenta la tasa de detecciónprecoz de cáncer.

2. El menor porcentaje de adenocarcinomamínimo que se asocia a HGPIN

3. Los focos de HGPIN no asociados a cáncerconcomitante.

Las áreas HGPIN expresan AMACR con unaintensidad similar al carcinoma, pero estudiossemicuantitativos han demostrado menor inten-sidad significativa en aquellas áreas de PIN res-pecto a las áreas de carcinoma invasivo20,21.

La hiperplasia adenomatosa atípica (HAA), con-siderada por algunos la lesión precursora del ade-nocarcinoma de zona transicional, puede represen-tar un problema diagnóstico en la biopsia prostáti-ca extensiva que incluya dicha zona. En la serie deYang22 (2002) con 40 casos de HAA procedentes deadenomectomías, RTUs y prostatectomías seobservó positividad focal e intensa para célulasbasales en el 100% de los casos con inmunotinciónpara citoqueratina basal y únicamente positividadleve en un 10% para AMACR . En otro estudioJiang23 también observó en su serie de 11 casos deHAA una positividad leve para AMACR solo en 3casos. Por lo tanto la tinción de inmunohistoquími-ca para p504S/AMACR ayuda en la mayoría de loscasos de hiperplasia adenomatosa atípica, pero noen todos, a diferenciarla del adenocarcinoma.

Proliferación acinar pequeña y atípica(ASAP) en la biopsia prostática.La morfología de “pequeña proliferación aci-

nar atípica” conocida como ASAP (Atypical SmallAcinar Proliferation) se observa en el 3-5% de lasbiopsias5. Esta proliferación acinar atípica no esen sí una entidad patológica, sino una categoríadiagnóstica o expresado de otro modo un conjun-to de hallazgos morfológicos en la biopsia que nopermiten al patólogo establecer con claridad deque tipo de lesión se trata. Es preferible utilizar eltermino de “pequeño foco de glándulas con ati-pia” a asentar un diagnóstico de malignidad obenignidad ya que: (1) el numero de glándulas delfoco es muy limitado, (2) no se puede descartar setrate de un foco de adenosis o HGPIN distorsio-nado, (3) no podemos diferenciar glándulas atró-ficas de la variante de adenocarcinoma atróficoen un pequeño foco, (4) si hay inflamación aso-ciada puede tratarse de atipia reactiva y (5) elartefacto de la biopsia puede distorsionar el teji-do prostático en el foco que se esta valorando.

Los factores que determinan el diagnóstico deproliferación acinar atípica son.

• Tamaño:- Pequeño numero de acinis (< 5 glándulas )en

el foco.- Tamaño pequeño del foco acinar (media de

0.4 mm).- Grupo acinar pequeño en el margen del cilin-

dro.• Rasgos histopatológicos: ausencia de una

morfología clara:- Distorsión de los acinis.- Ausencia de criterios completos de maligni-

dad (atipia pero no meganucleolo).- Patrón acinar adherido.- Pérdida del foco sospechoso tras efectuar

nuevo corte para inmunohistoquímica.- Foco con expresión negativa para CK basal

pero sin criterios de malignidad.- Criterio de posible benignidad pero con PIN

asociado.- Grupo acinar atrófico con ausencia de capa

basal.• Inflamación:- Prominente inflamación en el grupo acinar

presuntamente benigno que lo distorsiona.- Atipia celular reactiva a la inflamación con

nucléolo e hipercromasia.

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El valor predictivo de ASAP según las seriesoscila entre un 40% y 50%. El riesgo de cáncer enla segunda biopsia, con un diagnostico previo deASAP, oscila en el 50% representando el restolesiones reactivas, con mayor frecuencia acinisatróficos24-29.

La incidencia de ASAP ha disminuido en losúltimos años tras la introducción del marcadorAMACR en el estudio rutinario de la biopsia depróstata. En un estudio reciente comparan elvalor predictivo de ASAP en los años 1997-2000respecto a los años 2000-2005, se ha observadoun descenso de su valor predictivo desde 45% enel primer grupo al 37% en el segundo grupo19.Este cambio en el valor predictivo puede atribuir-se a: (1) el estudio de mas cilindros en la biopsiaextensiva utilizada actualmente, puesto que si sedetecta un ASAP en uno de los cilindros, con fre-cuencia se diagnostica adenocarcinoma en algúncilindro restante, resolviendo así el problema y (2)la introducción del anticuerpo para inmunohisto-quimica de la a-Methylacyl-Coa-Racemasa, muyresolutiva en un alto porcentaje de casos.Iczowsky30 en su serie de biopsias con ASAP, con-siguió resolver el 80% de los casos, utilizando lacitoqueratina 34bE12 y la P504S. En otro estudioretrospectivo de biopsias con diagnóstico deASAP e inmunotinción con CK basal 34bE12 apli-cando sobre estos casos una inmunotinción deAMACR se logró dilucidar el 31% de sus casos31.En la serie de Molinié32 utilizando un cocktail dep63/AMACR en 104 casos de ASAP, se pudoresolver hasta el 87% de los casos, la mayoríacomo focos de adenocarcinoma. En una ampliarevisión de 567 lesiones de ASAP procedentes de4.046 biopsias remitidas como caso consulta aun grupo de uropatólogos expertos se observó,que tras estudio inmunohistoquímico con cito-queratinas de alto peso molecular, p63 y AMACR,la lesión que más simulaba cáncer era la atrofiaparcial (35.8%) con negatividad total para cito-queratina basal en el 13% y positividad dudosaen el 87% de estos casos. El segundo tipo delesión no tumoral (25,7%), corresponde a glándu-las benignas aglutinadas artefactadas con inmu-noexpresión positiva para AMACR en el 64% decasos e inmunotinción negativa para citoquerati-na basal en el 19%, insuficiente por otra partepara asentar un diagnostico de adenosis18.

Atrofia Proliferativa Inflamatoria (P.I.A): significado en la biopsia prostáticaEl papel de la inflamación crónica en la carci-

nogénesis prostática esta siendo replanteada denuevo, al demostrarse recientemente alteracionessomáticas de los genes implicados en las defen-sas frente al daño inflamatorio, durante el ciclode lesión y reparación tisular33-34. Existen diver-sos estudios poblacionales en los que se encuen-tra un incremento en el riesgo relativo de contra-er cáncer de próstata en pacientes con antece-dentes de prostatitis o algún episodio de enfer-medades de transmisión sexual. Se dispone tam-bién de datos epidemiológicos sobre genética queimplican algunas variantes germinales de genesasociados con aspectos inmunológicos de la infla-mación en la modulación del riesgo de cáncerprostático35. La presencia de acinis con atrofiadel epitelio en próstata periférica ha sido unamorfología clásicamente reconocida por los pató-logos36-38. Dado que este tipo de atrofia usual-mente se asocia a inflamación crónica y aguda, yen base a los trabajos de De Marzo6 se definió lalesión de “atrofia proliferativa inflamatoria” o PIAconsiderándola una nueva lesión precursora enel desarrollo del cáncer prostático y/o PIN de altogrado (Fig. 2). En la morfología de PIA, las célulasde tapizamiento de la atrofia acinar muestran unpeculiar aspecto proliferativo con aumento deltamaño nuclear y presencia de nucleolo en elcontexto de una intensa inflamación periacinar yestromal (Fig. 3). Se ha propuesto, siguiendo elesquema de Rushka39, una clasificación histoló-gica de las lesiones de PIA en los siguientes tipos:atrofia simple, hiperplasia post-atrófica y patrónmixto (atrofia simple/hiperplasia post-atrófica).En la actualidad estos patrones morfológicosestán siendo objeto de estudios multicéntricospara su estandarización. En las áreas de PIA enpróstata periférica las células epiteliales prolife-rativas muestran un aumento del tamaño nucle-ar y presencia de nucleolo con un grado interme-dio entre células de epitelio normal y células epi-teliales del HGPIN6,39. Las glándulas atróficas enla lesión de PIA tienen una apariencia hipercro-mática a bajos aumentos pero conservan la con-figuración de doble capa presente en la próstatanormal (células basales y secretoras luminales).Sin embargo, el compartimento basal es más

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claro, y la proliferación cambia desde el epiteliobasal al luminal, como ocurre en el HGPIN (Fig.3a). Estas células epiteliales de la atrofia tipo PIArepresentarían un tipo de célula epitelial “inter-media” con una morfología entre célula basal ycélula secretora prostática con ausencia deexpresión para p63 y p27Kip1, intensa coexpre-sión de queratinas CK5,8,18, así como de recep-tor c-MET y débil expresión para PSA y receptorde andrógenos40. Este tipo de célula intermediade la lesión de PIA esta siendo postulada comoposible célula “diana” del estrés oxidativo, en lacarcinogénesis prostática6,7,41.

Se ha relacionado la patogénesis molecular delcáncer prostático con alteraciones somáticas degenes implicados en las defensas frente al dañoinflamatorio durante el ciclo de lesión y repara-ción tisular33,34. La reciente caracterización de laatrofia inflamatoria proliferativa o P.I.A. comouna nueva lesión putativa precursora de cáncer,se basa en aspectos morfológicos y molecularesque atrofia proliferativa inflamatoria (PIA) com-parte con la neoplasia de próstata intraepitelialprostática de alto grado (HGPIN) y el adenocarci-noma prostática (CaP):

- Aspectos morfológicos : (a) la localizaciónperiférica de todas estas lesiones (b) la alta inci-dencia de PIA en prostatectomías con HGPIN ycáncer así como la distribución multifocal enpróstata periférica (c) la observación en algunoscasos de una clara continuidad morfológica entrela lesión de PIA y áreas de HGPIN o su proximi-

dad de <100mm tanto con áreas de HGPIN comocon focos de CaP6,7,42.

- Aspectos moleculares: El perfil molecular dela PIA es similar al HGPIN y al CaP. Se ha demos-trado que células epiteliales de PIA presentancambios moleculares de respuesta al estrés oxi-dativo con expresión de altos niveles de GSTA1 yCOX-242-44, mutaciones de p5345 e hipermetila-ción en el gen promotor del GSPT17. La pérdidade función de GSTP1 en la PIA, podría generarcélulas de PIN y CaP, al incrementar la suscepti-bilidad al daño genómico secundario a los agen-tes oxidantes inflamatorios y a los carcinógenosde la dieta. Existen también estudios cromosómi-cos con FISH que demuestran similitudes mole-culares entre PIA y PIN de alto grado con ganan-cias en el cromosoma 8 en ambas lesiones pre-cursoras46.

En resumen, los principales cambios molecu-lares descritos en las lesiones de PIA que justifi-carían la hipótesis de posible lesión precursora

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FIGURA 2.- Biopsia prostática con extensa atrofia proli-ferativa inflamatoria (P.I.A.) (imagen izquierda). En lafigura del centro se observa preservación de capa basalcon inmunorreactividad para citoqueratina 34bE12.Leve inmunorreactividad para AMACR/P504S en los aci-nis atróficos.

FIGURA 3. A) (imagen superior). Foco de PIN de alto gradoen continuidad con área de atrofia proliferativa. B) (ima-gen inferior). Glándulas atróficas con epitelio proliferati-vo con núcleos grandes e hipercromáticos en el contextode inflamación característico de P.I.A.

del adenocarcinoma prostático serían la expre-sión aumentada para Ki-67 (marcador de replica-ción celular) y Bcl-2, (pudiendo contribuir a unamayor resistencia a la apoptosis), la menor expre-sión de p27 (al igual que en PIN de alto grado y elCaP) la sobreexpresión para K5 y c-MET; y expre-sión laxa de K14, la negatividad para p63 en elcompartimiento luminal epitelial de la lesión dePIA, con fenotipo de “célula intermedia” entre lacélulas basal y secretora, las anormalidades anivel del cromosoma 8 detectadas por FISH, elincremento en las mutaciones de p53, p16 y delreceptor de andrógenos, y por último el incre-mento en la frecuencia de metilación de islasGpC del gen GSTP1.

En la actualidad hay gran controversia en elsignificado clínico de las lesiones de PIA ya quealgunos autores no han observado su relacióncon HGPIN47,48 y no todos los PIN de alto grado ocarcinomas de zona periférica se asocian a áreasde atrofia proliferativa inflamatoria42. En definiti-va, los focos de PIA en próstata periférica podríanser consecuencia de una respuesta proliferativaasociada a la edad y a estímulos microambienta-les que provocarían alteraciones genómicas, ori-ginando así focos de neoplasia intraepitelial dealto y finalmente adenocarcinoma.

Se requieren sin embargo muchos más estu-dios moleculares con series amplias en tejido pros-tático humano patológico para confirmar la nuevahipótesis de lesión de PIA como precursora de cán-cer prostático. Es importante remarcar que en elinforme anatomopatológico de momento no serecomienda la utilización de este término y si seobserva debe describirse como inflamación yatrofia glandular.

FACTORES PRONÓSTICOS YPREDICTIVOS EN LA BIOPSIA

PROSTÁTICALos factores pronósticos son aquellos paráme-

tros que pueden predecir la conducta biológica yla agresividad de un tumor49. Estos factores sehan clasificado en dos categorías: (1) factores“pronósticos” o que predicen la recidiva o progre-sión de un tumor independiente del tratamientoy (2) factores “predictivos” o aquellos capaces depredecir la respuesta o resistencia después de untratamiento específico. Actualmente no existen

marcadores predictivos con evidencia aplicablesa la biopsia de próstata, es decir al contrario delo que ocurre en otros carcinomas, como el demama en que la expresión cuantitativa de recep-tores hormonales en la biopsia predice la res-puesta al tamoxifeno, en el cáncer de próstata noocurre lo mismo con los receptores de andrógenosy la respuesta a hormonoterapia. Algunos pará-metros pronósticos basados en la morfología sonbásicos y aplicables en la biopsia prostática paraque el urólogo pueda delinear a través de los deno-minados nomogramas clínicos, las estrategiasterapéuticas más adecuadas a cada paciente.

Factores pronósticos morfológicosLos parámetros morfológicos que deben cons-

tar en el informe anatomopatológico de la biopsiaprostática para el diagnóstico de rutina y que hansido validados en la literatura como factores pro-nósticos son el tipo histológico, el grado histoló-gico, el número de cilindros invadidos y el por-centaje de invasión de los mismos50.

1. Grado histológico de Gleason en lapunción biopsia prostática El sistema de gradación de Gleason debe efec-

tuarse siempre en la biopsia de próstata ya que seha demostrado como un indicador pronóstico juntocon el PSA sérico y el estadio clínico lo que va adeterminar la actitud terapéutica en muchos casos.

La gradación de Gleason utilizada desde 1966sólo se modificó ligeramente en 1974 introdu-ciendo en el patrón 3 la arquitectura cribiforme ypapilar, y en el patrón 4 la arquitectura de glán-dulas coalescentes. En 1977 se redefinió unaarquitectura cribiforme distinta para el patrón 4y se precisó la morfología de comedocarcinomapara el patrón 5. La uropatología en esta últimadécada ha presentado algunas novedades que hahecho necesario la revisión del sistema de grada-ción de Gleason utilizado:

1) El abordaje actual de la biopsia prostáticacon numerosos cilindros muy finos que mapeanla próstata con carcinoma en estadio a veces muyprecoz.

2) La descripción de nuevas variantes morfológi-cas del adenocarcinoma acinar: glomeruloide, espu-moso, pseudohiperplásico, atrófico que no estabancatalogados dentro del sistema de gradación.

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3) La introducción de la inmunohistoquímicacon marcadores de células basales (CKbasal34bE12, p63). y recientemente el AMACR con locual pequeñas lesiones anteriormente cataloga-das como de Gleason 1+1 o 1+2 hoy podemosfiliar como adenosis/HAA o bien algunos patro-nes cribiformes de HGPIN hoy podemos constatarque se trata de adenocarcinoma con patrón 4 porla ausencia de marcadores basales y positividadpara AMACR.

Al objeto de considerar los posibles cambiosnecesarios en el sistema de gradación de Gleasonse celebró en San Antonio de Tejas, la Confe-rencia de Consenso de la Sociedad Internacionalde Patología Urológica (ISUP) en la que intervinie-ron tanto patólogos como urólogos de prestigiointernacional3. La gradación de Gleason se debeefectuar inicialmente a pequeños aumentos(4X,10X) en los que se determina la relación glán-dula-estroma para la arquitectura y posterior-mente utilizar aumentos mayores (X25, X40)para los detalles citológicos y glandulares parapor ejemplo distinguir entre patrones 3-4 o corro-borar los focos de necrosis. Si se valora la biopsiade inicio a grandes aumentos probablementeestaremos sobregradando el tumor. Los principa-les cambios introducidos en la gradación se refie-ren a patrones en el adenocarcinoma acinar y ala gradación de otros tipos histológicos:

Patrón 1 y 2: el grado sumatorio 2 (1+1) ,3(1+2) o 4 (2+2) no debe utilizarse en biopsiasprostáticas ya que la mayoría corresponden atumores de zona transicional incidentales que seobservan en material de resección transuretralprostática o adenomectomías por hiperplasiaglandular benigna. En el diagnóstico de la biop-sia no debe usarse ya que: (1) no se ha demos-trado buena correlación con el grado posterior dela prostatectomía que suele siempre ser de mayorgrado (2) induce al urólogo a error al pensar quese trata de un tumor indolente y (3) existe escasareproducibilidad en esta gradación, incluso parauropatólogos expertos.

Patrón 2 y 3: el grado sumatorio 5 (3+2 )o(2+3) es poco frecuente y probablemente el patrón2 sea debido la coexistencia de un adenocarci-noma de zona transicional biopsiado en algún

cilindro, pero también se confunde con el patrón4 de tipo hipernefroide y hay que constatar paradiagnosticar un patrón 2 en los cilindros la peri-feria de las glándulas bien circunscrita. Elpatrón 3 puede cambiar la actitud terapéutica yasí un paciente con PSA sérico bajo y con estegrado sumatorio de 6 (3+3) o menor, podrábeneficiarse de un tratamiento con braquitera-pia. Así el score sumatorio 7 se interpretarácomo moderadamente diferenciado cuando lospatrones sean 3+4 o pobremente diferenciadocon los patrones 4+3, ya que en este último casose sabe que aumenta la probabilidad de afecta-ción extracapsular del tumor. El cirujano puedetener en cuenta estos patrones así como el por-centaje de extensión de tumor en la biopsia paraplantearse prostatectomía amplia con vandele-tas neurovasculares o preservarlas para evitarla impotencia51.

Se establecen en la revisión unos criteriosestrictos para definir la morfología cribiformeque usualmente es patrón 4 a menos que estéconstitutuido por glándulas bien circunscritasy delimitadas sin irregularidades en el borde desu periferia y con puentes de grosor uniformeque no sean mayores que los espacios lumina-les. Este infrecuente patrón cribiforme 3 es elque se puede confundir con HGPIN, el diagnos-tico de carcinoma se establecerá por la negati-vidad de las glándulas a marcadores basales,el patrón de adosamiento glandular y las áreasde invasión perineural y extensión extraprostá-tica que frecuentemente se asocian a estepatrón.

En cuanto al patrón 4 que en la clasificaciónoriginal constaba solo como patrón hipernefroideposteriormente ya se introdujeron las morfologí-as de “glándulas fusionadas” y morfología “cribi-forme” siendo éstas las mas frecuentes en estepatrón (Fig. 1C).

El patrón 5 que a veces plantea problemas enla valoración de comedonecrosis pues se haobservado que ocasionalmente un patrón cribi-forme 4 puede tener focos de necrosis central, elgrupo de consenso ha redefinido la comedonecro-sis que tiene que ser estricta en el patrón 5 conpresencia de cariorrexis y células necróticas en elcentro de la necrosis especialmente si se observaun patrón cribiforme (Fig. 1D).

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El grado sumatorio 8-10 (adenocarcinomaescasamente diferenciado) es también crucialporque el urólogo según el porcentaje de exten-sión del tumor en la biopsia podría plantear alpaciente otras opciones terapéuticas a la prosta-tectomía radical.

En las biopsias prostáticas post-hormonotera-pia ni en las biopsias de las metástasis52 ya queel sistema de Gleason esta basado en la arquitec-tura y relación de las glándulas neoplásicas-estroma la cual se altera tanto en los tratamien-tos hormonales como en la implantación de glán-dulas prostáticas neoplásicas en otros tejidoscomo el hueso.

¿CÓMO RECOMIENDA LA ISUP GRADAR LAS VARIACIO-NES MORFOLÓGICAS DE ADENOCARCINOMA ACINAR PROSTÁ-TICO?

- Carcinoma de células espumosas o “Foamycell” carcinoma: 3+3

- Adenocarcinoma con micronódulos de colá-geno o Fibroplasia mucinosa: 3+3

- Presencia de estructuras glomeruloides: espoco frecuente y no hubo consenso (el 50%asignó un patrón 3 y el otro 50% patrón 4)

- Adenocarcinoma pseudohiperplásico: 3+3- Adenocarcinoma atrófico: 3+3¿CÓMO SE DEBEN INFORMAR EN LA BIOPSIA LOS PATRO-

NES SECUNDARIOS CON ESCASO PORCENTAJE? - Si el patrón primario es 5 ó 4 y el secundario

es de bajo grado y representa <5% del tumorhay que ignorarlo y gradarlo como 5+5 o 4+4

- Si se trata de un tumor mínimo en la biopsiay el patrón primario es de 3 en un 5% conalgunas glándulas con patrón 4, deberá gra-darse como 4+3 pues se presupone un errorde muestreo en la toma biopsia o al menos sedebe hacer constar en el informe la proble-mática suscitada.

- Por el contrario, en la biopsia prostática contumor representativo y cualquier porcentajede patrón secundario de alto grado 4 ó 5aunque sea <5% se ha de informar comosecundario. Así si tenemos 98% patrón 3 y2% patrón 5 el sumatorio deberá ser 3+5.

¿ES NECESARIO INFORMAR DEL PATRÓN “TERCIARIO” EN

LA BIOPSIA? En la biopsia prostática si nos encontramos

tres patrones distintos (patrón 3,4 y 5) en variasproporciones similares, se deberá informar como

alto grado 8-10, si en alguna proporción aunquesea la menor observamos patrón 4 o 5 . Así si porejemplo en la biopsia tenemos un score total depatrón primario y secundario de 3+4 y hay ademásun patrón terciario de 5, se deberá gradar como 8(3+5). En principio en la biopsia sola debe gradar-se el score sumatorio de dos patrones ya que lagradación histológica de Gleason interviene en lasdecisiones del urólogo y es un parámetro impor-tante en los nanogramas predictivos que utilizan amenudo para valorar la terapéutica a instaurar,evaluar el pronóstico del paciente después de laprostatectomía o el pronóstico post-radioterapia53-

55. En las piezas de prostatectomía es opcionalpudiendo informar del patrón terciario aunque nose ha demostrado su valor pronóstico.

¿Y SI LA BIOPSIA TIENE TUMOR CON DIFERENTES GRA-DOS EN LOS DIFERENTES CILINDROS?

El grupo de consenso en este aspecto apoya elinformar los diferentes grados en los distintoscilindros si estos se remiten por separado y valo-rar globalmente los cilindros cuando se remitenjuntos. En el trabajo de Kunz56 se demostró quecuando en un cilindro el core era de 4+4 y en losotros de 3+4 o 4+3 el resultado en la pieza deprostatectomía era de 4+4 superponible a lasbiopsias de otros casos con score global en loscilindros de 4+4. Se ha observado por otra parteque el patrón de Gleason más alto detectado en elcilindro con mayor porcentaje de tumor, se corre-laciona con el grado de Gleason de la pieza deprostatectomía57. Frecuentemente los cilindrosque remite el urólogo suelen estar fragmentadossiendo muy difícil asignar el porcentaje que tieneun patrón determinado. Por ello se ha consen-suado que en estos casos prevalecerá el grado delmayor porcentaje tumoral asignándole un patrónsecundario al mínimo porcentaje del tumorobservado en el cilindro fragmentado. Así si elscore de los cilindros óptimos es de 3+3 y hayuno subóptimo fragmentado de patrón 4 se debe-rá asignar un grado histológico de 3+4.

El sistema de gradación nuclear de la OMSque valora los cambios nucleares de anaplasiacon tres grados 1, 2 y 3 según la atipia nuclear esun dato opcional que se puede utilizar ademásdel grado histológico de Gleason pero en la prac-tica no se suele informar ya que aisladamente notiene capacidad pronostica58.

1033


En conclusión el grado sumatorio de Gleasonsigue siendo en la actualidad uno e los paráme-tros pronósticos más potente en el cáncer depróstata. La reciente revisión de la Conferenciade Consenso sobre el Grado histológico deGleason en el cáncer prostático3, ha permitidoabordar muchas de las problemáticas planteadasen el sistema de gradación original, estableciendounos criterios morfológicos muy útiles a la horade uniformizar los diagnósticos y evitar las con-troversias que se habían suscitado en estos últi-mos años. La gradación histológica de Gleason enla biopsia prostática sigue siendo uno de losparámetros patológicos más importante ya queinterviene en los nanogramas clínicos predictivosutilizadas por el urólogo junto a otros factores clí-nicos (PSA sérico total, % de PSA libre, estadiajeTNM... ) para evaluar la supervivencia libre deenfermedad a los 5 años y plantear la mejorestrategia terapéutica en cada paciente53-55.

2. Tipo histológicoSi bien el adenocarcinoma acinar es el que

con mayor frecuencia se observa en una biopsiaprostática hay que tener presente que en la biop-sia se pueden presentar otros tipos histológicoscon peor pronóstico, como el adenocarcinomaductal59 (Fig. 1F) o el carcinoma coloide60 (Fig.1E). Se ha definido por consenso que ambos tiposhistológicos deberán gradarse histológicamentecomo patrón sumatorio de Gleason 8 (4+4) refle-jando su peor conducta evolutiva.

El tipo histológico de carcinoma de célulaspequeñas o carcinoma neuroendocrino de célulapequeña, con inmunoexpresión para marcadoresneuroendocrinos como la sinaptofisina o cromo-granina A. no debe nunca gradarse, ya que setrata de un tipo histológico distinto al adenocar-cinoma acinar poco diferenciado y por tanto conuna histología, inmunoperfil y comportamientoclínico comparable a su contrapartida pulmonartanto en su agresividad clínica como en la res-puesta al tratamiento oncológico especifico61.

3. Número de cilindros invadidos y cuanti-ficación de tumor en la biopsia prostática

El número de cilindros remitidos en los que elpatólogo observa invasión por adenocarcinoma esun dato importante en el informe patológico de la

biopsia prostática ya que ha sido correlacionadocon el grado histológico de Gleason, el estadiopatológico, y el volumen tumoral en las conse-cuentes piezas de prostatectomía13,62,63. Por otraparte el número de cilindros invadidos tambiénse ha correlacionado recientemente con unmayor riesgo de márgenes quirúrgicos positivos,recidiva bioquímica, progresión tumoral y no res-puesta a la radioterapia después de la prostatec-tomía64-70.

La cantidad de tumor que el patólogo observaen los cilindros depende muchas veces de variosfactores como son el volumen de tumor real, elnúmero de biopsias que se obtienen, el procedi-miento técnico de obtención de las biopsias conmayor o menor fragmentación de los cilindros, ladistribución multifocal del cáncer y la selecciónprevia de pacientes. No hay consenso en la litera-tura de como cuantificar la extensión del tumoren los cilindros. Existen dos métodos de cuantifi-cación que se emplean:

1. Medir en mm. la longitud de tumor - ya seaen cada cilindro si se envían por separado, o lalongitud tumoral total en todos los cilindros decada lóbulo - utilizando incrementos lineales de0,5 mm.

2. Calcular el porcentaje de tumor en los cilin-dros conjuntamente -% de tumor global respectoal total de los cilindros o por separado % detumor en cada cilindro- utilizando incrementosporcentuales de 5 a 10%.

Si bien la presencia de alto porcentaje detumor en múltiples cilindros y la bilateralidad secorrelaciona con un mayor volumen prostático yestadio patológico avanzado en la consiguientepieza de prostatectomía71, no ocurre así en elcaso de observar escaso tumor en la biopsia. Eldetectar un pequeño porcentaje de tumor o ade-nocarcinoma mínimo en uno o más cilindros, noes garantía de tumor clínicamente insignificanteen la pieza de prostatectomía radical72-74.

Según algunos autores, cuando a la presenciade un solo foco de tumor mínimo/ diminuto (defi-nido como tumor de < de 1mm. o invasión de <5% en un solo cilindro) se asocia un grado deGleason menor o igual a 6 y concentracionesbajas de PSA sérico, se puede predecir la presen-cia de cáncer clínicamente insignificante con un83 % de confianza75. La presencia de un tumor

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diminuto o mínimo en la biopsia de próstata osci-la mucho según las series desde un 3%75, 7.3%76

al 10.9%77. En definitiva el hallar un foco mínimode cáncer en una biopsia no es por sí solo pre-dictivo de tumor clínicamente insignificante, yaque sólo un 44%-53% de estos casos presentanun volumen menor o igual a 0,1ml73,75. López JIet al.78 han observado que combinando gradohistológico de Gleason con la extensión en milí-metros de invasión en la biopsia se puede prede-cir la extensión extracapsular, así en su serie de290 prostatectomías radicales, el 100% de loscasos que observaron un score de Gleason >7 yextensión de >12 mm de tumor en la punciónbiopsia se observó enfermedad extracapsular enla prostatectomía. Asimismo la presencia detumor bilateral es indicativa de multifocalidad ysugiere volumen tumoral significativo, dato esen-cial en pacientes que no van a ser sometidos aprostatectomía y que por tanto no van a tener unestadiaje patológico.

En la información sobre la extensión y canti-dad tumoral que el patólogo debe transmitir alurólogo en la biopsia prostática debe constar:

- El nº de cilindros invadidos.- La cantidad de tumor en los cilindros (es

opcional el método puede ser en mm. o valo-rar el porcentaje).

- La bilateralidad.Algunos estudios prometedores utilizan múlti-

ples parámetros morfológicos y bioquímicos (por-centaje de tumor en la biopsia, PSA, grado histo-lógico en la biopsia) junto a técnicas de imagen yredes neurales artificiales, con resultados prome-tedores lo que podría ser en el futuro una meto-dología útil para valorar la conducta biológica encáncer prostático79-82.

4. Localización del tumor en la biopsia prostáticaLa localización del cilindro prostático puede

tener implicaciones pronósticas en el caso deinvasión tumoral del cilindro procedente de vesí-cula seminal o del tejido adiposo extraprostático.En ambos casos se aporta valiosa informacióndel probable estadio patológico tumoral ya se hademostrado una correlación significativa entre lainvasión de estas estructuras y afectación extra-prostática (pT3) en la pieza de prostatectomía29.

Por el contrario el hallazgo de células gangliona-res o filetes musculares invadidos por tumor nopresupone enfermedad extraprostática ya que sibien el tejido adiposo intraprostático es excepcio-nal, es frecuente encontrar células ganglionares ofiletes fibromusculares en el estroma prostático.

Por otra parte la localización de la biopsiapuede también orientar al patólogo sobre labenignidad de estructuras “simuladoras” de ade-nocarcinoma como es la presencia de glándulasde Cowper en la biopsia del ápex, o el epitelioatrófico de zona central en biopsia de la base. Ellugar de procedencia de los cilindros en la biop-sia prostática es además útil al establecer eldiagnóstico de proliferación acinar atípica nodiagnostica de cáncer ya que en este caso seconoce la zona en donde deberá repetirse la biop-sia para obtener un resultado concluyente. Lalocalización del tumor en la biopsia puede tenerinterés en el estudio de la pieza de prostatectomíasi es parcial y no se observa tumor residual, puespermitirá al patólogo seriar y dirigir el estudiocon múltiples bloques en la zona anatómica paradetectar el cáncer mínimo.

La localización del tumor puede intervenir enla estrategia terapéutica y así una invasión detejido adiposo extraprostático o la invasión exten-sa de los cilindros de base puede indicar untumor locamente avanzado, también la afectaciónde cuello vesical o posible margen positivo, obligaal urólogo a plantear una actitud quirúrgica másagresiva en la prostatectomía radical o bien optarpor un tratamiento alternativo radioterápico.

5. Invasión perineuralLa invasión perineural que se identifica en un

20%-38% de las biopsias prostáticas83,84 no es unfactor pronóstico independiente, pero en el caso deextensa invasión perineural en la biopsia prostáti-ca, aumenta el riesgo de infiltración extraprostáti-ca en el estadiaje patológico85-87 y podría ser unfactor predictivo de metástasis ganglionares y pro-gresión tumoral tras la prostatectomía. En algu-nos estudios este parámetro se ha demostradocomo factor pronostico independiente junto algrado histológico de Gleason y así una importanteinvasión perineural en la biopsia asociada a ungrado de Gleason >7, muestra una significativamenor respuesta a la radioterapia88-90.

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6. Invasión linfovascularLa permeación vascular o linfática por nidos

tumorales es muy infrecuente observarla en labiopsia. Hay que diferenciar una permeación vas-cular /linfática con el artefacto estromal y acinarpost-fijación que se observa ocasionalmente ysiempre es recomendable efectuar una técnica deinmunohistoquímica para identificar endotelioscomo el CD34 o CD31. La permeación vascular seobserva aproximadamente en el 38% de las pie-zas de prostatectomía sin embargo en análisismultivariante no ha demostrado ser un factorpronóstico independiente91,92. La permeaciónvascular que muy ocasionalmente se puede iden-tificar en biopsia prostática probablemente es undato pronóstico de importancia como se hademostrado en la prostatectomía en la querecientemente se ha demostrado una correlacióncon volumen tumoral, presencia de metástasisganglionares, recidiva bioquímica y progresión deenfermedad93.

Marcadores moleculares pronósticos en labiopsia prostáticaLa dificultad del adenocarcinoma prostático

en obtener marcadores pronósticos radica en sumarcada heterogeneidad de tal forma que dentrodel grupo de los tumores órgano confinados va aexistir un subgrupo con una conducta biológicamás agresiva. La investigación sobre marcadoresmoleculares en cáncer prostático esta dirigida aidentificar marcadores específicos que puedandistinguir aquellos cánceres agresivos de los noagresivos94. En la actualidad se están analizandomúltiples marcadores moleculares de las deno-minadas “vías de señalización celular” (ciclo celu-lar, angiogénesis, apoptosis, invasividad...), molé-culas intensamente imbricadas entre sí, algunasde los cuales, conociendo los mecanismos deinteracción en el desarrollo del adenocarcinoma,podrían aumentar el poder predictivo de los pará-metros morfológicos ya mencionados posibilitan-do así dianas terapéuticas especificas.

Uno de los avances introducidos en la meto-dología para el estudio de la expresión de estosmarcadores en el tejido tumoral ha sido el “tissuemicroarray o microarray de tejido” (TMA). Estanueva tecnología está permitiendo el análisis dela expresión de un gen, simultáneamente en

varios tejidos procedentes de muchos tumoresdistintos95 pudiendo efectuarse el análisis deexpresión mediante técnicas de inmunohistoquí-mica, hibridización in situ, FISH y CISH, con unmenor coste y una mayor rapidez96. El análisis demarcadores moleculares pronósticos en tejidotumoral prostático clásicamente ha sido efectua-dos sobre líneas celulares y en material proce-dente de prostatectomías, evaluando principal-mente la expresión de proteínas mediante técni-cas de inmunohistoquímica. La mayoría de losmarcadores moleculares que se correlacionancon progresión tumoral y seguimiento clínico nohan sido todavía validados para el uso clínico.Estos marcadores podrían en un futuro aplicar-se en las biopsias prostáticas pre-tratamientode forma rutinaria, posibilitando la implementa-ción de dianas terapéuticas individualizadassegún el perfil o “firma genética” de cada pa-ciente. A continuación se describen los posiblesmarcadores moleculares predictivos más intere-santes hasta el momento descritos en tejidoprostático humano.

Ploidia DNAAlgunos estudios han sugerido que el análisis

de ploidía de DNA podría aportar información clí-nica predictiva en algunos pacientes La mayoríade tumores de bajo grado son diploides y lamayoría de alto grado de Gleason son aneuploi-des correlacionándose el estudio de la ploidía conestadiaje y grado de malignidad97,98. No existentodavía métodos estandarizados de aplicabilidadclínica ya que la citometría de flujo óptima se rea-liza sobre tejido tumoral en fresco, no siendoposible obtenerlo de las biopsias prostáticas oprostatectomías en las que el tumor usualmenteno se identifica fácilmente en el estudio macros-cópico.

Índice de proliferación celular (Ki67)Ki-67 está presente en las células en división

pero no en células estacionarias o en reposo sien-do un marcador potencial de proliferación celu-lar. Mediante inmunohistoquímica, utilizando elanticuerpo MIB-1 en material parafinado proce-dente de prostatectomías, se ha demostrado queel índice proliferativo, asociado al grado histológi-co de Gleason aumenta su valor predictivo pro-

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nóstico86. Estudios previos habían observadouna correlación entre el índice proliferativo tumo-ral y el tiempo de supervivencia libre de enferme-dad después de la prostatectomía99,100. Enpacientes con enfermedad avanzada, la expresiónnuclear de Ki67 parece ser un parámetro eficazpara establecer un subgrupo de mal pronósti-co101. Existen algunos estudios realizados encilindros procedentes de biopsia prostática yprostatectomía consecutiva, en los que el índiceproliferativo con Ki67 se demuestra como pará-metro pronóstico independiente predictivo desupervivencia102. Se ha observado la existenciade un patrón proliferativo creciente en glándulasprostáticas desde tejido normal, PIN de altogrado, a cáncer prostático103,104. Algunos autoreshan demostrado por el contrario que la expresiónde Ki67 observada en las biopsias preoperatoriastiene menor capacidad predictiva para la progre-sión bioquímica post-prostatectomía que losparámetros clásicos pronósticos como PSA, gradosumatorio de Gleason y estadiaje pT105.

p53El significado de la mutación de p53 en cáncer

prostático sigue siendo controvertido. La proteínap53 es el producto de expresión del gen supresorp53 implicado en el ciclo celular y en la vía de laapoptosis celular. Su inhibición permite que hayatiempo para la reparación del DNA antes de ladivisión celular. Mutaciones en este gen posibili-tan que la célula pueda dividirse antes de repararsu DNA ,conllevando alto riesgo inestabilidadgenética y transformación maligna. Las inmuno-expresión de p53 en cáncer de próstata es indi-cador de peor pronóstico incluso con grado histo-lógico bajo o moderado. Estudios recientesdemuestran que la expresión nuclear de p53 esun marcador predictor de recidiva después decirugía, incluso en aquellos pacientes con hor-monoterapia neoadyuvante, con un riesgo derecidiva del 90% a los 36 meses106,107. Si bien hayconsenso sobre la utilidad clínica de la inmuno-expresión de p53 en las piezas de prostatectomíaradical, no se ha demostrado su aplicabilidad enla biopsia prostática. Así algunos estudios reali-zados en biopsia prostática y en su correspon-diente prostatectomía radical, observan escasacorrelación entre la expresión de p53 en el tumor

de las biopsias respecto a la del tumor en la pros-tatectomía ni con la recidiva clínica108,109. Estosresultados podrían explicarse por las caracterís-ticas de heterogeneidad y multifocalidad propiasdel adenocarcinoma de próstata. Otros autoressin embargo postulan que la expresión de p53 esun importante biomarcador en la biopsia prostá-tica y así Brewster110 en su estudio de 76 pacien-tes en los que evalúa la expresión para p53, E-Cadherina, Bcl-2 y CD44 en cilindros prostáticos,demuestra mediante análisis multivariante quelos únicos marcadores pronósticos independien-tes de recidiva después de la prostatectomía sonel grado histológico de Gleason y la expresión dep53. En varios estudios con biopsias prostáticaspre-tratamiento de pacientes con radioterapiaposterior debido a enfermedad localmente avan-zada, se demuestra la inmunoexpresión de p53como factor predictivo independiente de recidi-va111,112. Por todo ello y aunque p53 podría serun marcador biológico útil, dada la polémicaexistente en los trabajos son necesarios másestudios multicéntricos para confirmar su utili-dad clínica.

Bcl-2El proto-oncogen Bcl-2 esta involucrado en la

regulación de la muerte programada o apoptosis.Este gen codifica una proteína cuya función esinhibir la apoptosis. En tejido prostático tumoralse observa sobreexpresado en el 27%-68% y seha correlacionado con tasa de recidiva bioquími-ca tras la prostatectomía113,114.

P27El gen p27 que pertenece a la familia de las

kinasas ciclina-dependientes (Cip/Kip), codificauna proteína inhibidora del ciclo celular, regu-lando negativamente la proliferación celular. Laexpresión de p27 está consistentemente elevadaen próstata normal. Estudios en piezas de pros-tatectomía y en microarrays de tejido han demos-trado que la menor expresión de p27 en cáncerde próstata clínicamente localizado, es un pará-metro independiente predictivo de recidiva bio-química después de la prostatectomía115-117. Nohay todavía estudios en biopsias prostáticas pre-tratamiento que confirmen el potencial predictivode este marcador.

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Cox-2La expresión de Cox-2 en tejidos prostáticos y

concretamente en cáncer de próstata ha sidoobjeto de numerosos estudios118-120. Se hademostrado con técnicas de inmunohistoquímicaen diferentes tipos de cáncer, el papel de COX-2en la angiogénesis tumoral, observando colocali-zación de COX-2 y algunos potentes factoresangiogénicos VEGF, bFGF, PDGF y TGF-b121

(Fosslien,2001). Asimismo se le ha atribuido unpapel mediador en la resistencia a la apoptosis através de BCL-2 y TGF-beta122. En próstata se haobservado intensa inmunoexpresión para COX-2en la lesión de P.I.A. respecto a acinis normales yuna expresión heterogéneamente positiva en lasáreas de PIN de alto grado y cáncer123.Recientemente se ha demostrado que el grado deGleason, PSA sérico preoperatorio, invasiónextraprostática, estado del margen, invasión devesícula seminal y una alta expresión de COX-2en análisis univariante, son factores predictivossignificativos de recidiva bioquímica. En análisismultivariante solo el PSA preoperatorio y laexpresión de COX-2 parecen ser indicadores pro-nósticos independientes de progresión tumo-ral124. Al igual que los anteriores marcadorestodavía no se ha demostrado la utilidad del Cox-2 en core biopsias.

VEGF, bFGF y densidad microvascular(MVD)El oxigeno tisular microambiental tisular y la

difusión de nutrientes son insuficientes para elcrecimiento del tumor por encima de 2-3 mm3

siendo imprescindible la formación de nuevosvasos o angiogénesis. En esta vía angiogénica seponen en marcha varios mecanismos entre losque destacan la producción de sustancias angio-génicas, la activación del endotelio, la degrada-ción de paredes capilares y la migración de célu-las endoteliales. Aquellos tumores que conllevanmayor angiogénesis son más agresivos y de peorpronóstico. Los factores angiogénicos mas estu-diados en cáncer de próstata son el factor de cre-cimiento fibroblástico básico (bFGF) y el factor decrecimiento vascular endotelial (VEGF). Se hademostrado una sobreexpresión significativa deambos factores en el PIN de alto grado y cáncerprostático respecto al tejido normal y una inten-

sa correlación con la densidad microvascu-lar104,125,126. Por otra parte se ha observado queestos factores se asocian con la presencia decélulas neuroendocrinas en el tumor y en pacien-tes con ablación androgénica se ha demostradouna pérdida de expresión de VEGF en todas lascélulas tumorales excepto en el subgrupo decélulas endocrinas, indicando que el VEGF esta-ría probablemente involucrado tanto en la pro-gresión como en la regresión del cáncer prostáti-co126. A tenor de estos estudios se postula laexpresión de los factores angiogénicos como posi-ble biomarcador pronóstico y se esta consideran-do el potencial terapéutico de los inhibidores deangiogénesis en el cáncer de próstata127.

Moléculas de adhesión: E-CaderinaLa E-Caderina es una importante molécula de

adhesión cuya disminución en la expresión hasido correlacionado con el grado histológico, esta-dio tumoral, presencia de metástasis y supervi-vencia128,129. De Marzo et al.130 han demostradocon análisis multivariante que la E-Caderina,PSA sérico y grado sumatorio de Gleason secorrelacionan independientemente con el esta-diaje avanzado. Asimismo se ha asociado laexpresión de E-Caderina con recidiva bioquímicatumoral131 postulando que esta molécula podríaser un buen biomarcador pronostico en la biop-sia prostática. Otros marcadores de adhesiónhan identificado un perfil génico diferencial entrecáncer de próstata invasivo y el cáncer de prósta-ta órgano confinado correlacionándolo con suconducta clínico-biológica132.

Receptores de andrógenosLos receptores de andrógenos (RA) son facto-

res de trascripción nuclear que se unen a losesteroides y modulan los efectos biológicos de losandrógenos activando los genes de trascripciónandrógeno-dependientes. Estos receptores pare-cen ser cruciales para la supervivencia y progre-sión en el cáncer de próstata. La mayoría de estu-dios intentan explicar como el cáncer de próstatahormono-dependiente se vuelve hormono-inde-pendiente en su crecimiento. Se ha observadoque el cáncer prostático expresa RA inclusocuando se vuelve hormonorefractario a la depri-vación androgénica133,134. El mecanismo de acti-

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vación de la función del receptor andrógenos escomplicado ya que puede deberse a amplificacióndel gen receptor de andrógenos con consiguientesobreexpresión del receptor que daría lugar a queun cáncer hormono-independiente presentara unaumento de sensibilidad a pequeñas cantidades deandrógenos circulantes. Por otra parte mutacionesen el gen receptor de andrógenos podrían dar lugara cambios de la especificidad del ligando con laconsecuente activación por antiandrógenos. Porultimo el cáncer andrógeno-independiente podríaprogresar en ausencia de mutaciones del receptorde andrógenos por la activación de ligandos recep-tores andrógeno-independientes de las vías deseñalización. La gran heterogeneidad de RA obser-vada en los pacientes hormonorefractarios conescasa supervivencia puede reflejar una mayorinestabilidad genética en estos tumores que hanprogresado y podría ser utilizada como predictorde respuesta al tratamiento hormonal y comosigno de progresión tumoral135. Estudios recientescon microarrays de tejido en muestras de prosta-tectomía radical de pacientes, sin hormonoterapiaprevia, han demostrado que niveles altos de expre-sión de RA se correlacionan significativamente conuna menor supervivencia libre de recidiva bioquí-mica y con parámetros clínico patológicos demayor agresividad tumoral136.

Marcadores de la vía de señalizaciónPI3k/AKT mTOR Hay estudios recientes que estudian la expre-

sión de la vía AKT involucrada en proliferación,diferenciación y progresión del tumor137. La sobre-expresión de algunos marcadores como el PTEN seha relacionado con estadios patológicos avanzadosy se ha observado recientemente una sobreexpre-sión más intensa de 4EBP1 en cáncer y PIN de altogrado comparada con otros biomarcadores de lavía mTOR, postulándose como posible moléculadiana, aunque se requieren múltiples estudios concorrelación clínica para su validación138. Por otraparte pAKT ha demostrado una expresión signifi-cativa aumentada no solo en el tumor sino en lasglándulas benignas adyacentes al tumor en com-paración con tejido prostático benigno de casoscontrol sin tumor asociado, lo que genera buenasperspectivas en su utilización en cilindros paradetección de lesiones premalignas y malignas139.

CONCLUSIÓNEn el adenocarcinoma de próstata el patólogo

juega un papel esencial tanto en el diagnósticopreoperatorio con la biopsia extensiva, como enla evaluación de la pieza de prostatectomía Es enla biopsia prostática donde el patólogo valida losparámetros pronósticos morfológicos y en unfuturo no lejano, la expresión de marcadoresmoleculares en tejido que permitirán delinear alurólogo la conducta terapéutica más apropiada.Las nuevas tecnologías de microarrays de c-DNAy microarray de tejido van a permitir establecerperfiles génicos que puedan diferenciar entreaquellos adenocarcinomas de próstata clínica-mente silentes que serán órganoconfinadosdurante muchos años, de aquellos otros que vana progresar rápidamente hacia enfermedad avan-zada. En la actualidad, a pesar de que los resul-tados de los estudios sobre las diferentes vías ycascadas de señalización oncogénica son prome-tedores, no existen todavía biomarcadores mole-culares predictivos aplicables en la biopsia pros-tática rutinaria. En los próximos años la investi-gación traslacional podrá acelerar el intercambioentre la investigación básica, desde los diferenteslaboratorios, hacia la investigación clínica aplica-da, cuyos resultados se podrán traducir en nue-vas y efectivas terapias moleculares del cáncer depróstata.

Hasta entonces la correcta interpretaciónmorfológica de las biopsias prostáticas, utilizan-do los parámetros consensuados, aporta en laactualidad una valiosa información para: (1)determinar estrategias en el tratamiento (quirúr-gico, con radioterapia, hormonoterapia adyuvan-te o crioterapia) y (2) plantear ensayos clínicosmulticéntricos imprescindibles para el avance enel conocimiento del cáncer prostático.

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Correspondencia autora: Dra. I. de TorresServicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Vall´dHebrónPaseig Vall´dHebrón 119-129 - 08035 BarcelonaTel.: 932 746 810E-mail autora: [email protected]ón artículo: Original - Próstata

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factores pronósticos y predictivos del carcinoma de

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