Factores predictivos de respuesta a la

neoadyuvancia en cáncer de mama

Dr. F. Ignacio Aranda López

Servicio de PatologíaHospital General Universitario de

Alicante

BASES BASES MOLECULARES DEL MOLECULARES DEL

CÁNCERCÁNCER

APLICACIÓN A LA APLICACIÓN A LA PATOLOGÍA TUMORALPATOLOGÍA TUMORAL

BASES BASES MOLECULARES DEL MOLECULARES DEL

CÁNCERCÁNCER

APLICACIÓN A LA APLICACIÓN A LA PATOLOGÍA TUMORALPATOLOGÍA TUMORAL

HOSPITAL LLUÍS ALCANYÍSHOSPITAL LLUÍS ALCANYÍS SERVICIO DE PATOLOGÍASERVICIO DE PATOLOGÍA

Xàtiva – ValenciaXàtiva – Valencia12 al 14 de enero de 2009 12 al 14 de enero de 2009

Objetivo de la neoadyuvancia y protocolos Evaluación de la respuesta patológica Factores predictivos de respuesta

Generales Biomarcadores aislados Perfiles de espresión génica

Guión

Quimioterapia neoadyuvante (“tratamiento sistémico primario”)

Años 70. Cáncer de mama

localmente avanzado: intentar

operabilidad

Años 80. Grandes tumores >5

cm operables: intentar

conservación de la mama

¿Existe algún beneficio de aplicar la quimioterapia antes de la cirugía?

Ensayo B-18 NSABP (1988):1523 pacientes (T1-3/N0-1/M0)2 ramas: A(Dx)+C, cirugía vs Cirugía, A(Dx)+C

NSABP, B-18Rastogi P et al. JCO 2008; 26:778-85

B-18. Respuesta patológica completa

12,5% (86/685)

NSABP, B-18Rastogi P et al. JCO 2008; 26:778-85

RCC ~36%, RPC ~12%

Asociación significativa entre RPC y supervivencia

Mayor beneficio en mujeres <50 años

Aumento significativo de tratamiento conservador (especialmente en los tumores > 3cm) 10% 16%, sin afectar a la supervivencia global.NSABP, B-18

Wolmark N, et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2001

Conclusiones NSABP B-18

NSABP, B-18Rastogi P, et al. JCO 2008

Quimioterapia neoadyuvante y cáncer de mamaRespuesta patólogica completa en B-18 y B-27

Regimen 1

Regimen 2

RPC

NSABP B-18

AC ~12 %

NSABP B-27

AC AC-Taxano

10 vs 18 %

B-27. Respuesta patológica completa

17,6% (397/2254)

NSABP, B-27Rastogi P et al. JCO 2008; 26:778-85

Reducción del tamaño del tumor primario y de las metástasis ganglionares en el 80-90 %, RPC 18-25%.

Aumento de las posibilidades de realizar tratamiento conservador (25-30%)

Permite evaluar el nivel de respuesta y modificar el tratamiento en caso necesario

Ampliación de sus indicaciones

Quimioterapia neoadyuvante y cáncer de mama: beneficios

Modelo de neoadyuvancia

Dco(BAG) TSP

Evaluación de Respuestapatológica

Cx

F. predictivos

• Miller-Payne – Respuesta local (G1-G5) y ganglionar (A-D)

• Chevallier – Clases 1-4

• Sataloff– T-A, T-B, T-C, T-D– N-B, N-C, N-D

• RCB score (MDACC)

Evaluación de la respuesta patológica

Residual Cancer Burden (RCB)Cellularity Invasive CancerPrimary Tumor Bed LN = Number of Positive Nodes

RCB = 1.4 (cellularity x diameters) 0.17 + (diameter of LN met x (1-(1-)LN ) 0.17

Primary tumor variables Lymph node (LN) metastases

Adjustment and weighting factors

Adjustment and weighting factors

dmet

d2

d1

% area

http://www3.mdanderson.org/app/medcalc/index.cfm?pagename=jsconvert3

“Carga de cáncer residual” MDACC

• RCB-0 Respuesta completa (sc 0)

• RCB-I E. residual mínima (>0-1,35)

• RCB-II E. residual moderada (1,35-3,2)

• RCB-III E. residual extensa (>3,2)

Symmans WF, et al JCO 2007; 28: 4414-22

Evaluación de factores predictivos

• Generales (QT, no específica)

• Biomarcadores únicos (en contexto del subtipo molecular)

• PEG (múltiples genes)

Factores predictivos a QT, no específicos

• Estadio clínico

• Grado histológico/nuclear

• RE/RP

• Bcl-2

• Ki-67

• Her-2

SV y QT neoadyuvanteJeruss JS et al JCO, 2008

CPSEstadio clínico 0-2Estadio patológico 0-2RE negativos 1Grado nuclear 3 1

n=932

Evaluación de factores predictivos

RE/RP

+

Respuesta 30-60%

-

No respuesta

Tamoxifeno

Her-2/neu

+

Respuesta 20-50%

-

No respuesta

Herceptin

Score 0 Score 1+

Score 2+

Score 3+

Her-2 FISH

Her-2 (+)n=64

Paclitaxel+FEC

Paclitaxel+FEC+

Tz (24s)

RPC 25% RPC 60%p=0,016

Buzdar et al. Clin Cancer Res 2007; 13: 228-33MDACC

19 23+22

Buzdar et al. Clin Cancer Res 2007; 13: 228-33MDACC

Her-2 y antraciclinas

Pritchard KI, et al JCO, 2008

Her 1-3 y respuesta a antraciclinasBarlett, JCO 2008

Epirrubicina + CMF vsCMF

Her1-3 positivoHer1-3 negativo

TOPO2A

Topo 2A SBGT 9401Tanner M, et al. JCO 2006

• FEC vs FEC+CThCPt (total 525 pt)

• Her-2+ 33% (grupo de riesgo)

• Top 2A amplificado en 37% de los Her-2+

Total RP >90%

TOP2A +

14 (33%)

10 (40%)

TOP2A - 28 (66%)

15 (60%)

Total 42 25 (60%)

Carcinoma infiltrante Her-2 (+): TOP2A y respuesta a antraciclinas

Peiró G et al. Lab Invest 2007; 87(s1) : 45A

TOP2A FISH pharmDx

P53 y valor predictivo de respuesta

P53 y respuesta

• P53 mutada, menor nivel de respuesta a antraciclinas, mayor respuesta a taxanos (neoadyuvancia, CM avanzado) (Di Leo, Ann Oncol 2007)

• IHQ p53, mayor nivel de respuesta en TN (neadyuvancia, n=293, FEC/FAC) 23% RPC vs 10% (Bidart, Ann Oncol

2008)

NRC, 2007

Cáncer de mama: clasificación molecular (Perou et al, Nature 2000)

Luminal A 307 (41%)

Luminal B 166 (22%)

Her-2 144 (19%)

Triple negativo

130 (18%)

Carcinoma infiltrante: fenotipos y SV global HGUA (1993-2007)

Neoadyuvancia y TN

Liedtke C, et al. J Clin Oncol 2008

1118 p. (1985-2004)Tto neoadyuvante23% TN

RPC 22% vs 11%Menor SVMayor riesgo met. visceralesMenor riesgo met. óseasSi RPC, > SV

Técnica de diagnóstico: BAG 14 G

Factores asociados a respuesta:Grado histológicoTipo histológicoReceptores de estradiol y progesteronaHer-2p53, Ki-67Inmunofenotipo

Diagnóstico patológico y evaluación de factores predictivos

Diagnóstico

Biopsia

RPCC(22,1%)

p RPC(11,9%)

p

Tipo histológico Ductal Lobulillar

41/188 (22)3/23 (13) 0,3

25/188 (13%)1/23 (4%) 0,2

Grado histológicoI-IIIII

8/78 (18)35/128 (27) 0,003

4/78(5%)21/128 (16%) 0,01

Grado nuclear1-23

10/86 (12)30/103 (29) 0,003

4/78 (5%)21/128 (16%) 0,01

Respuesta patológica HGUA

RPCC p RPC p

RE(10%) NEG POS

21/72 (29%)23/138 (17%) 0,03

12/72 (17%)14/138 (10%) 0,17

RP (10%) NEG POS

25/92 (27%)19/117 (16%) 0,05

13/92 (14%)13/117 (11%) n.s.

Her-2 Negativo +/amplif

26/155 (17%)16/49 (33%) 0,01

13/155 (8%)11/49 (22%) 0,008

Bcl-2 (50%) NEG POS

28/96 (29%)16/110 (14%) 0,01

15/96 (16%)11/110 (10%) 0,2

P53 (40%) NEG POS

28/153 (18%)16/54 (30%) 0,08

14/152 (9%)12/54 (22%) 0,01

Ki67 (30%) BAJO ALTO

18/124 (15%)26/83 (31%) 0,004

10/124 (8%)16/83 (19%) 0,017

Respuesta patológica HGUA Fenotipos (n=227)

RPCC p=0,04RPC p=0,02

12

4

19

9

33

22

25

14

0

5

10

15

20

25

30

35

LUM-A LUM-B HER2 TN

RPCC

PRC

RPCC p RPC p

Antraciclinas

Antracilinas + taxanos

A/T + Tz

5/33 (15%)

37/162 (23%)

6/20 (30%) 0,4

3/33 (9%)

22/162 (14%)

4/20 (20%) 0,5

Respuesta patológica HGUATipo de tratamiento

Respuesta PC QT Tratamiento

Luminal A 5-10% HT (tamoxifeno vs inh. aromatasa)

Luminal B 5-15% QT + HT

Her-2 18-60% Antrac+Taxanos+ Herceptin

TN p53-20-25%

Antrac+Taxanos +/- Capecitabina

TN p53+ Carboplatino+taxanos +/- Capecitabina/BV

Otros posibles factores predictivos

• PIK3CA

• MAPK

• Proteína Tau, -III tubulina

• Angiogénesis

Mutaciones en PIK3CA y sensibilidad a la quimioterapia

Mutaciones en PIK3CA y sensibilidad a la quimioterapia

Liedtke C, et al. BCR 2008

• 140 pacientes estadio II-III, MDACC

• Neoadyuvancia (FAC/FEC +T)

• Valoración respuesta: RCB

• Mutación de PIK3CA en 16,4% (23/140)

• No asociada a respuesta a QT

Estudio retrospectivo sobre GEICAM 9906 (FIS 06-1488)

• Cáncer de mama, estadio precoz con GL positivos

• Dos ramas de tratamiento (FEC vs FEC-docetaxel)

• Evaluación del valor predictivo de respuesta de mutación en PIK3CA

Disease-Free Survival (ITT) 211 Events, 46 month median follow-up

N Events HR P-value Stratified Log Rank

FEC 634 128 0.63 0.0008

FEC + P 61483

85%

FEC

FEC+P

79%

DFS Time (months)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

% A

live a

nd

Dis

ease F

ree

706050403020100

Tejido tumoral parafinado

Ensayo 9906

1250 pacientesT1-3 N

positivos,operados

Datos clínicos2 ramas de tratamientoDatos morfológicos

Matriz de tejidoTMA

Extracción ADN

IHQ PTEN-PI3K-AKT

IHQ apoptosis

IHQ PC/Angiogénesis

FISH Her-2, Topo 2A

Mutación PIK3CA

FIS 06-1488

• Taxanos (Docetaxel, paclitaxel)

• Epothilonas (Ixabepilona)

Acción sobre los microtúbulos

Detención de la mitosis

Inducción de apoptosis

Microtúbulos como diana

Marcadores predictores de respuesta a agentes frente a microtúbulos

Taxanos Epothilonas

P-glicoproteína Resistencia no

-III-tubulina Resistencia ?

Proteína Tau Resistencia Resistencia

Her-2 Sensibilidad ?

Pustztai L, Ann Oncol 2007; Baselga JCO, 2008

Her-2 y respuesta a taxanos

Proteína tau y respuesta a paclitaxel

Datos no confirmados en ensayo NSABP B28 (AC vs AC-T, N=1942)Resultados S. Antonio, Dic 2008

Angiogénesis y cáncer de mama

Antiangiogénicos y cáncer de mama

• Capecitabina +/- Bevacizumab• Paclitaxel +/- BEV• Docetaxel +/- BEV• BEV + QT (A-T), Yang 2008

• Cambios en la tasa de respuesta 10-22%• Mejora en la SV 0,7-6 meses

PredictivosVEGF-APDGFRCD31

Biomarcadores únicosAntraciclinas Taxanos

Her-2 ↑ ↑TOPO2A

(Her-2+)↑ no

p53 ↓↑ ↑PI3KCA no no

pAKT no ?

MAPK ↓ ?

Proteína tau ↓

Estudio de los perfiles de expresión génica asociados a respuesta

PEG y respuesta a QT(Sotiriou, 2002)

Firmas y respuestaSet 92 genes

Chang, 2003 n=24 Docetaxel p=0.001

S 85%;

E 90%

Set 74 genes

Ayers, 2004 n=42 (24+18)

T/FAC Valor predictivo RPC 78%

Set 24/384 genes

Gianii 2005 n=89 T/Doxorubicina

p<0,05 RPC

Predictor de 30 genes

Peitinger, 2007

n=74 T/FAC Valor predictivo RPC 70%

14/192 genes (RT-PCR)

Chang, 2008 n=92 Docetaxel Valor predictivo para RPC

Predictor de 30 genes y RCB

PEG y RPC (Tordai, JCO 2008)

RE negativos RE positivos

Firma de proliferación (Whitfield, 2006)

p=0,05 p=0,002

Genomic grade index (Sotiriou, 2006)

p=0,08 p=0,01

Set vía E2F3 (Bild, 2006) p=0,07 ns

Set genes RE-asociados (Symmans, 2005)

ns p=0,04

Set adociado a p53 mutante (Miller, 2005)

ns p=0,07

Beneficio de la QT y 21-gene RS

21 gen recurrence score (Oncotype DX)RE positivosTto adyuvante Tx vs Tx+QT (n=651, 227 vs 424)) Paik S et al. JCO, 2006

Oncotype DX y variables patológicas (n=42)

Flanagan MB, et al. Mod Pathol 2008

Ensayos de validación (fase III)

MINDACT (firma de 70 genes, mamaprint®)

TAILORx (16 genes, Oncotype DX®)

GEICAM 2004-04 (Coord Puztai L, MDACC)

Evaluación inicialClínicaTécnicas de imagen (Mx, ECO, RMN)Diagnóstico patológico (BAG/BAV/PAAF)Decisión del régimen de tratamiento

Evaluación de respuesta clínicaPropuesta del tipo de cirugía postQTValoración de la respuesta patológicaReevaluación global del casoSeguimiento...

Neoadyuvancia: aproximación multidisciplinar

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