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FFAACCUULLTTAADD DDEE MMEEDDIICCIINNAA
EFICACIA DE KETOPROFENO COMPARADO CON INDOMETACINA EN CIERRE DE CONDUCTO ARTERIOSO PERMEABLE EN RECIÉN
NACIDOS PREMATUROS.
Tesis que para obtener el grado de Doctorado en Ciencias Médicas
Presenta M. en C. JUAN CARLOS BARRERA DE LEÓN
Asesor básico JOSE CLEMENTE VÁSQUEZ JIMÉNEZ
Doctor en Ciencias Fisiológicas
Asesor clínico
LAURA DEL CARMEN GONZÁLEZ LÓPEZ Doctora en Ciencias Médicas
Co-asesor RAMON CERVANTES MUNGUIA
Doctor en Ciencias Médicas
Colima, Colima. México. Enero de 2009.
APORTACIONES
El trabajo se presentaará en el XV Congreso Nacional de Neonatología de México a celebrarse 4-7 de febrero de 2009 en Guadalajara, Jalisco, México. Se inscribirá en el Congreso VI Congreso Iberoamericano de SIBEN a realizarse en Cusco, Perú del 23-26 de septiembre de 2009. El manuscrito se encuentra será enviado para su envío a publicación a la revista Journal of Neonatology. Con este trabajo se recibió apoyo por parte de la Universidad de Colima con una beca de apoyo a estudiantes de posgrado para realizar una estancia académica en el Departamento de Estadísticas de la Salud de la Facultad de Psicología de la Universidad de Barcelona en España en el mes de noviembre de 2008 siendo anfitrión el Dr. Joan Guardia Olmos.
AGRADECIMIENTOS A CONACYT por el apoyo como estudiante durante el doctorado, teniendo número de becario 215570. A la Universidad de Colima por la oportunidad de cursar un posgrado consolidado en el Programa Nacional de Posgrados de Calidad CONACYT. A la Universidad de Colima por el apoyo económico recibido en convocatoria abierta para presupuesto para compra de reactivos y medicamentos en octubre de 2007. A la Universidad de Colima por la beca de estancia académica en el Departamento de Estadísticas de la Salud en la Universidad de Barcelona en el mes de noviembre de 2008. A mis profesores, en especial a la Dra. Xochitl Trujillo Trujillo por su gran apoyo como coordinadora del posgrado en Ciencias Médicas. Facilitando los procesos de aprendizaje y asesoría. A la D en C Laura González López, al D en C Ramón Cervantes Munguía y al D en CF Clemente Vásquez Jiménez mis asesores, por su acompañamiento e instrucción en este proceso de estudio y obtención del grado. A las instituciones de salud donde laboro, Secretaría de Salud Jalisco e Instituto Mexicano del Seguro Social por las facilidades otorgadas para lograr la titulación del grado. A mi familia por su gran apoyo y entusiasmo, a mis padres, por su gran esfuerzo y sacrificio. A mis grandes amigos y compañeros, Martha Alicia Higareda Almaraz y Luis Pérez Villalobos.
INDICE
PÁGINA
I. MARCO TEÓRICO
Resumen 1 Abstract 2 Introducción 3 Antecedentes 5 Planteamiento del problema 16 Justificación 17 Hipótesis 18 Objetivos 19
II. MATERIAL Y MÉTODOS
Diseño 20 Universo de trabajo 20 Criterios de inclusión 20 Criterios de exclusión 20 Criterios de eliminación 21 Desarrollo del estudio 22 Cointervenciones 24 Operacionalización de las variables 25 Tamaño de la muestra 26 Análisis estadístico 27 Ecocardiografía 29 Consideraciones éticas 32
III. RESULTADOS 34 IV. DISCUSIÓN 52 V. CONCLUSIONES 59 VI. PERSPECTIVAS 60 VII. BIBLIOGRAFIA 61 VIII. ANEXOS 66
1
RESUMEN
Objetivo: comparar la eficacia de ketoprofeno con indometacina en cierre del
conducto arterioso en recién nacidos prematuros.
Métodos: ensayo clínico aleatorizado, controlado y cegado. Se incluyeron
prematuros con conducto arterioso permeable diagnosticado ecocardiográficamente.
Se formaron dos grupos de 28 neonatos cada uno para recibir tratamiento
intravenoso cada 24 horas por 3 dosis: 1. Indometacina 250 microgramos por
kilogramo de peso 2. Ketoprofeno 1 miligramo por kilogramo. La respuesta primaria
fue evaluada con el cierre del conducto arterioso por ecocardiografía. Análisis
estadístico con U de Mann Whitney para medianas y Xi cuadrada para proporciones.
Se utilizó SSPS 13.0 y se consideró significancia estadística si p<0.05.
Resultados: fueron estudiados 56 prematuros con conducto arterioso. No se
encontró diferencia estadística en la eficacia de cierre del conducto (ketoprofeno 75%
e indometacina 82% con p=0.746) Se observó menor oliguria con ketoprofeno
(p=0.02). La mortalidad fue similar en ambos grupos (p=0.957).
Conclusiones: el éxito farmacológico fue similar en ambos grupos teniendo el de
ketoprofeno menor riesgo de oliguria.
Palabras clave: ketoprofeno, indometacina, Conducto arterioso permeable, cierre
farmacológico, prematurez.
2
SUMARY
Objective: to compare ketoprofen and indometacin effectiveness on the closing of the
arteriusus ductus in premature babies.
Methods: a randomized, controlled and blinded clinical trial. Premature babies with
diagnosed arteriusus ductus diagnosed by echocardiografic were included. Two
groups were formed: Three intravenous doses of the drugs were applied, Group
ketoprofen n=28 and Group indometacin n=28, both showed similar clinical
characteristics and effectiveness was evaluated in the closing of the ductus with
echocardiografic. Statistical analysis with Mann Whitney U and Xi square tests, Risks
were calculated. SSPS 13.0 was used and a p<0.05 was considered statistical
significative.
Results: 56 premature babies with ductus arteriosus were included.. Not difference in
the effectiveness of closing of the ductus was observed (ketoprofen 75% and
indometacin 82% with p=0.746). Smaller oliguria was observed with ketoprofen
(p=0.02). The mortality was similar in both groups (p=0.957).
Conclusions: pharmacological success was similar in both groups: ketoprofen had
smaller oliguria risk.
3
INTRODUCCIÓN
El conducto arterioso es un cortocircuito vascular fisiológico indispensable en la
vida intrauterina que puede medir de 5 a 10 mm de diámetro y comunica la arteria
pulmonar y la aorta descendente, a través de él fluye hasta el 85% del flujo sanguíneo
sistémico. 1, 2
Su incidencia global en prematuros es de 50 a 70% siendo indirectamente
proporcional a su edad gestacional. La mortalidad se ha reportado hasta del 70% y está
relacionado con los problemas de hipoperfusión sistémica debida al cortocircuito. Los
factores de riesgo son la administración de sulfato de magnesio prenatal, diabetes
materna, hemorragia anteparto, hipoxia, embarazo múltiple y uso de fototerapia. 2, 3.
Entre los factores bioquímicos que mantienen permeable el conducto arterioso se
encuentran las prostaglandinas3. Los signos clínicos aparecen con mayor frecuencia
después de los 6 días de vida extrauterina, entre ellos se encuentran: taquicardia,
precordio hiperdinámico, soplo sistólico, pulsos saltones, disminución de la presión
arterial media, hipotensión diastólica, taquipnea, apnea, cardiomegalia, hepatomegalia,
imposibilidad para disminuir oxigenoterapia, dependencia a oxígeno o ventilación
mecánica. Después de 3 semanas con conducto arterioso se puede producir falla
cardiaca congestiva, hipertensión pulmonar, empeoramiento de la función pulmonar,
disminución del crecimiento alveolar, con mayor riesgo de displasia broncopulmonar,
retinopatía del prematuro y mortalidad. Para un diagnóstico temprano de esta patología
se utiliza la ecocardiografía, que tiene una sensibilidad del 89% y una especificidad del
91% antes de aparecer los síntomas. 4
Dentro de los fármacos utilizados para cerrar esta estructura se encuentra como
medicamento convencional la indometacina, que es un inhibidor de la ciclo-oxigenasa
que a través de la vía de ácido araquidónico inhibe la síntesis de prostaglandinas. Sin
embargo uno de los efectos adversos más frecuentes y severos es el impacto en la
función renal manifestado por oliguria y retención de azoados, su uso está
4
contraindicado con la presencia de insuficiencia renal, sangrados activos severos,
trombocitopenia menor de 25000 y enterocolitis necrosante. 5
Recientemente también se ha aceptado el ibuprofeno como alternativa, que tiene
un efecto farmacológico similar a indometacina inhibiendo la ciclo-oxigenasa y que con
un efecto similar presenta menor repercusión en la función renal. 6 Si el tratamiento se
inicia precozmente en la vida postnatal antes de los 10 días de vida postnatal la
efectividad re refiere hasta del 90%. 7
El ketoprofeno por ser una sal muy similar a ibuprofeno inhibiendo la ciclo-
xigenasa también induce el cierre del conducto arterioso, estudiado únicamente su
efecto a este nivel en la vita intrauterina.
Actualmente en México no se dispone de indometacina ni de ibuprofeno en
presentación intravenosa para cierre de conducto arterioso, por lo que es importante
buscar fármacos alternos que tengan un efecto farmacológico igual o mejor y que
además tengan menos riesgo de efectos secundarios.
Conociendo las propiedades bioquímicas del ketoprofeno al inhibir la enzima ciclo-
oxigenasa, que pertenece al mismo grupo farmacológico este estudió abordó la eficacia
y seguridad de este medicamento comparado con el estándar de tratamiento, la
indometacina, para cerrar el conducto arterioso en recién nacidos prematuros.
5
ANTECEDENTES
El conducto arterioso es una estructura vascular músculo elástica de 5 a 10
mm, indispensable en la circulación fetal, que funciona como cortocircuito desviando la
sangre del tronco de la arteria pulmonar, hacia la aorta descendente 1, 2. Su origen
embriológico es el sexto arco aórtico izquierdo durante las semanas 3 a 4 de gestación
2, 3.
Durante la vida fetal, tiene el mismo tamaño que la arteria pulmonar y la aorta,
enviando cerca del 85% del flujo sanguíneo del ventrículo derecho a la aorta
ascendente (perfunde la parte inferior del cuerpo y dirigiéndose a la placenta para la
oxigenación) y 15% restante directamente al pulmón. 3, 4
Estructuralmente, el conducto arterioso es también similar a la arteria pulmonar
y la aorta, con una capa media intacta y claramente definida de músculo liso y una
capa interna de lámina elástica. 3, 5.
En 1939, Burnard se percató inicialmente, que después de un proceso de
dificultad respiratoria en el recién nacido prematuro, se auscultaba un fenómeno
soplante continuo, y sugirió la posibilidad de Persistencia de conducto arterioso en los
pacientes afectados. Fue inferido además, por estudios con tinciones y cateterismos
cardíacos en estudios. El primer reporte referido fue de un ducto arterioso persistente
que fue comprobado mediante cateterismo realizado por Rudolph y cols en 1961. 6
En recién nacidos de término, el cierre del conducto arterioso ocurre en dos
fases. La primera o cierre “funcional” del conducto arterioso se realiza en las primeras
12 a 24 horas de vida, y la segunda o cierre “anatómico” sucede en las siguientes tres
semanas de vida aproximadamente. 3, 7
6
Figura 1. Circuito vascular general con circulación mayor y menor, cavidades y
válvulas. Tomada de http://mural.uv.es/majorde/Imagenes/pca.gif
En prematuros, se ha encontrado en distintos reportes desde un 10 hasta un
60% de incidencia, manifestándose como enfermedad en relación a una cardiopatía
funcional asociada frecuentemente al Síndrome de Dificultad Respiratoria hasta en un
70% en pacientes de muy bajo peso al nacimiento. 1, 3, 16.
El cierre o la persistencia del conducto arterioso, depende de distintos factores
fisiológicos reguladores. El primero y más importante es un incremento en la PaO2 de la
sangre arterial. Esto conduce a una primera constricción, que produce una zona
hipóxico isquémica inducida por esta constricción “funcional” inicial. Esto, como
consecuencia de la interrupción del flujo de la placenta al ligarse el cordón umbilical, la
cual a su vez ocasiona disminución de la resistencia vascular pulmonar y la detención
de la producción de prostaglandinas locales y de la placenta, necesarias para mantener
el conducto abierto. 3.
La mencionada zona hipóxico isquémica, está asociada a producción local de
factores de crecimiento inducibles por hipoxia tales como el factor de crecimiento
vascular endotelial y el factor beta de crecimiento de transformación que juegan un
papel temprano en la remodelación ductal. 3.
7
En el recién nacido prematuro, el conducto arterioso permanece
frecuentemente abierto por varios días, ya que aún cuando exista una constricción del
ducto, la remodelación por profunda hipoxia suele fallar debido a que se requiere una
mayor constricción del ducto para producir el mismo nivel de hipoxia en la pared del
ducto como el que se encuentra en el recién nacido de término. 3, 4, 7.
El cierre del conducto arterioso depende en gran medida, de una alteración en
el equilibrio entre los factores que lo mantienen abierto y los que le causan constricción.
Entre los factores bioquímicos que lo mantienen permeable, se encuentran
varias substancias vasodilatadoras que inhiben la habilidad del oxígeno de cerrar el
ducto. Las prostaglandinas vasodilatadoras (PGs) PGE2 y PGI2, juegan un papel
significante en mantenerlo permeable durante la vida fetal y neonatal, aunque la PGE2
parece ser el prostanoide mas importante en regular su permeabilidad. 6, 8, 9.
Figura 2. Esquematización de permeabilidad y cierre del conducto arterioso permeable
en recién nacidos prematuros. Tomada de Manual de reanimación neonatal 5ª. Edición
2006.
Las consecuencias de un Ducto Arterioso Persistente (PDA por sus siglas en
inglés), en el RN prematuro, depende del volumen del flujo del corto circuito que existe
de izquierda a derecha; el cual a su vez depende del tamaño del ducto, la resistencia
8
vascular pulmonar y la resistencia vascular sistémica, la inmadurez del recién nacido,
su reserva miocárdica, si existe o no patología del parénquima pulmonar, y otras
condiciones asociadas (anemia, sepsis, hipocalcemia, lesión neurológica, etc). Es muy
probable el cierre espontáneo conforme avanza la edad postconcepcional, Al final de
cuenta, el PDA cierra en la mayoría de los pacientes prematuros, sin embargo, el
tiempo del cierre es impredecible. Esta resolución natural de la enfermedad, sin conocer
el tiempo exacto, conlleva a comparar distintas modalidades terapéuticas. 3, 4, 9.
Un ducto arterioso persistente, es más común en pacientes prematuros
extremos. A menor edad gestacional, mayor el riesgo de presentarlo. A las 28 semanas
de gestación, el riesgo de un PDA sintomático es de 15 a 80%, y por la semana 34 a 36
de gestación, el riesgo disminuye de 2 a 21%. La Enfermedad de Membrana Hialina,
coexiste frecuentemente con un PDA 3, 10, Los síntomas de dicha enfermedad, ocurren
usualmente en los días 2 a 7 de vida. Una acidosis metabólica o respiratoria es
frecuentemente el primer marcador bioquímico encontrado. 3, 4.
Los hallazgos clínicos son variados, y pueden cambiar hora con hora, sin
embargo, los mas frecuentes, son: taquipnea, apnea, taquicardia, precordio
hiperdinámico, pulsos amplios, hipotensión y soplo holosistólico continuo, distensión
abdominal, íleo, disminución de la urosis y falla para incrementar de peso.
Gasométricamente puede haber retención de CO2. 3, 4, 6.
El corto circuito de izquierda a derecha puede conducir a insuficiencia
cardiaca congestiva, con edema pulmonar y como resultado disminución del gasto
cardíaco. 3 .
Entre las complicaciones más frecuentes del PDA en prematuros, se
encuentra hemorragia pulmonar, enfisema pulmonar intersticial, dependencia
prolongada al ventilador y/o al oxígeno. apnea, bradicardia, enterocolitis necrosante y
retinopatía del prematuro. 3, 4, 11.
9
El diagnóstico se realiza en base a la sospecha en el contexto de un
paciente de alto riesgo (principalmente la prematurez) que no evoluciona
adecuadamente. 3,4. Por tal motivo el diagnóstico se sospecha clínicamente y debe
corroborarse por estudios cardíacos no invasivos. El electrocardiograma es normal en
el 80%, muestra hipertrofia ventricular derecha en el 17% e hipertrofia biventricular en
6% por lo que usualmente no es de utilidad. 3, 12 .
La ecocardiografía bi-dimensional Doppler color, ha probado ser el
método más seguro para diagnosticar el PDA en pacientes prematuros. Esta técnica es
útil sobre todo en aquellos pacientes en quienes el ducto arterioso es tan grande, que
no produce soplo ( silente ). 3, 12. Además de su diagnóstico, algunos estudios sugieren
que puede también predecir falla al tratamiento farmacológico. 13. La sensibilidad de
este recurso diagnóstico se ha reportado de un 89% y una especificidad de 91%. 12.
El flujo Color Doppler puede mostrar claramente el flujo retrógrado del
ducto a la arteria pulmonar. 12, 13.
.
Figura 3. Imagen ecocardiográfica simple de conducto arterioso permeable
simple con comunicación entre arteria pulmonar y aorta descendente en prematuros
10
Figura 4. Imagen ecocardiográfica con Doppler color que demuestra flujo entre
arteria pulmonar y aorta descendente por el conducto arterioso en prematuros.
El tratamiento del PDA puede llevarse a cabo de dos maneras. Con
tratamiento médico o tratamiento quirúrgico. A mediados de los años sesenta, los
cirujanos con una conducta médica agresiva, realizaron cierres quirúrgicos de PDA en
los pacientes prematuros, sin embargo varios centros reportaron consistentemente una
morbilidad y mortalidad inaceptables. En más de una docena de reportes de 1974 a
1977, la mortalidad después de cierre quirúrgico de PDA varió de 21 a 70%
observándose una morbilidad importante en el resto sobreviviente. 7.
Con el paso del tiempo, se ha mejorado en el abordaje quirúrgico del PDA.
Actualmente, se prefiere el cierre quirúrgico temprano (antes de los diez días de vida),
con reportes de mortalidad quirúrgica del 0 al 11% y morbilidad de 5 al 44% en distintas
unidades.1, 3, 7. Un estudio prospectivo controlado, de ligadura temprana del ducto
arterioso, mostró que el cierre temprano del PDA, si bien elimina la falla congestiva
cardiaca, no logra sin embargo, una menor morbilidad. 3, 7.
11
Como alternativa al tratamiento quirúrgico, se ha intentado el tratamiento
médico a base de fármacos inhibidores de la síntesis de Prostaglandinas con inhibición
no selectiva de la enzíma cicloxigenasa (COX). 9, 11, 14, 15.
Otros medicamentos como los diuréticos, no han logrado demostrar una
utilidad en el tratamiento definitivo del PDA, y medidas como la restricción hídrica y la
transfusión contribuyen únicamente a disminuir las manifestaciones de repercusión
hemodinámica. 3.
Actualmente, el único medicamento utilizado para el tratamiento o
profilaxis del PDA en el paciente prematuro con estas características, es la
Indometacina. 11,13,14,15,16.
La indometacina es un medicamento antiinflamatorio no esteroideo con
propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias. Es uno de los más potentes
inhibidores de la síntesis de Prostaglandinas al inhibir a la enzima ciclooxigenasa que,
usando de sustrato al ácido araquidónico, produce la cascada de PGs: E2, F2a , I2,
tromboxano A2 y D2. Su nombre químico es ácido 1-(4-clorobenzoil)-5 metoxi-2-metil-
1H-indol-3-acético, con peso molecular de 357.80 y su fórmula empírica es
C12H16CINO1. Su vida media de eliminación varía de 2 a 22 horas, se liga a proteínas
en un 90-95%, difunde por todos los tejidos corporales y su eliminación es por vía renal
e intestinal. 6.
Dentro de sus distintos beneficios, la indometacina ha probado disminuir
la progresión de hemorragia intraventricular de grado 2 a 3 o 4. 1, 3. A pesar de ser el
único medicamento utilizado, hay poco consenso en cuanto a la dosis apropiada, la
duración del tratamiento, y el tiempo óptimo para iniciar el tratamiento. 6, 17.
Además de sus efectos sobre el ducto arterioso, la indometacina se ha
asociado también a vasoconstricción cerebral, renal y mesentérica. 3, 4, 9, 10.
12
Se ha comprobado en diferentes modelos animales, la disminución del flujo
sanguíneo cerebral por parte de este medicamento. 14, 17, 18.
Una gran limitante para su uso en nuestro país es su disponibilidad, ya que
no se distribuye comercialmente en México y solo bajo condiciones muy especiales se
permite su importación, esto con un alto costo, consideración importante sobre todo
para el manejo institucional.
La dosificación en el tratamiento de cierre de conducto arterioso es
variada, dependiendo de la edad gestacional y el tiempo en que se inicia la
administración. Oscila entre los 100 a 200 microgramos por kilogramo de peso, a
administrarse en un intervalo de cada 12 a 24 h por tres dosis. Cada aplicación debe
ser evaluada con determinación de creatinina, flujo urinario y plaquetas debido a la
afectación renal y plaquetaria respectivamente. 6, 18.
Actualmente ha emergido otro inhibidor no selectivo de la enzima
cicloxigenasa, el Ibuprofeno el cual se ha utilizado en diversos estudios como una
potencial alternativa para el tratamiento del PDA. 14,15,16,17. Es, al igual que la
indometacina, un antiinflamatorio no esteroide con propiedades analgésicas y
antipiréticas. 18, 19, 20
El Ibuprofeno parece ser efectivo en la inducción del cierre del ducto
permeable, cursando con menos compromiso vascular asociado. Parece no reducir el
flujo mesentérico y tiene menor repercusión sobre la perfusión renal. El Ibuprofeno no
reduce el flujo sanguíneo cerebral y algunos estudios recientes sugieren que puede
tener efecto citoprotector en el tracto intestinal. 3, 20, 21.
Administrado en forma intravenosa, el ibuprofeno se administra a una dosis
de 10 mg/kg seguido de dos dosis de 5 mg/kg con un intervalo de 24 horas.
Varios ensayos clínicos controlados recientes, han comparado la seguridad y eficacia
del ibuprofeno con indometacina en el cierre farmacológico del PDA. 3, 9, 11, 15, 16, 19,
13
Si bien, pocos estudios han evaluado la farmacocinética del Ibuprofeno en
el RN prematuro la cual de acuerdo a un estudio reciente, parece tener implicaciones
aún no definidas. 21.
Una de las posibles complicaciones evaluadas del ibuprofeno, sobre todo
posterior al uso profiláctico, es la hipertensión arterial pulmonar. 22.
Debido a que en México no existe la presentación intravenosa de
Ibuprofeno, se han buscado alternativas con fármacos análogos intravenosos, entre
ellos, el Ketoprofeno, que al igual que el ibuprofeno, es un Antiinflamatorio no
esteroideo, del grupo de los propiónicos, que actúa a nivel de inhibición de la
ciclooxigenasa (COX), lo que produce un bloqueo en la biosíntesis de las
prostaglandinas a partir del ácido araquidónico, su nombre químico es ácido propiónico
2-(3-benzoilfenil), su fórmula es C12H12O2 con un peso molecular de 254.29; se
distribuye rápidamente en todos los tejidos y su vida media es de 8 horas debido a que
el 99% del fármaco está unido a proteínas plasmáticas, principalmente a albúmina. Se
metaboliza vía hepática a través de hidroxilación y conjugación con el ácido
glucorónico. Su excreción es vía urinaria en un 72±5% en 48 horas siguientes a su
administración Su dosificación se basa entre otras indicaciones en la edad pediátrica y
es respaldada en dosificaciones pediátricas, recomendándose a 0.5 a 2.0 mg/kg/dosis
en un ciclo de tres dosis. Se debe administrar en infusión lenta y los efectos
secundarios, además de los beneficios de su administración son similares al ibuprofeno,
entre ellos nausea, gastralgia y anafilaxia. 23
Al igual que el ibuprofeno, el ketoprofeno tiene menos efectos negativos sobre
todo con la disminución de flujo sanguíneo a diferentes órganos, principalmente renal y
esplácnico.
Existe experiencia anecdótica del uso de ketoprofeno para cierre de conducto
arterioso permeable de 5 años a la fecha. Esta práctica tuvo como antecedente
histórico el hallazgo reportado que con el uso de este medicamento para fines de
14
tocólisis en mujeres con embarazos pretérmino favoreció el cierre in útero del conducto
arterioso, así como lesión renal fatal secundaria a exposición a altas dosis de
ketoprofeno en la vida fetal.
En relación a la farmacología del ketoprofeno existen pocas referencias del
comportamiento de este fármaco en pacientes pediátricos. Kokki y cols. son pioneros
en el estudio de este medicamento en lactantes. Ellos estudiaron la disponibilidad del
medicamento después de una infusión en 10 minutos a 1 mg/kg seguida de otra
infusión en 24 horas a 4 mg/kg. Usando espectrofotometría se determinaron los niveles
en varios momentos. La concentración plasmática fue de 2.0 microg/mL (rango 1.3-2.7
microg/mL). La eliminación del medicamento de 0.9 L/h (rango 0.06-0.13 L/h. Con esto
se concluyó que la farmacocinética del ketoprofeno fue similar en lactantes que en
adultos y que este medicamento es factible en infusión continua en niños pequeños.
También se concluyó que el ketoprofeno es seguro para su uso en niños. 25 Este autor
también comparó los niveles del ketoprofeno cuando se administra en infusión
intravenosa y en aplicación rectal. Aplicando una dosis de 1 mg/kg por cualquier vía
encontró el nivel máximo por vía intravenosa entre 10.5 y 22.2 mg/L y en vía rectal
entre 3.8 y 7.4 mg/L. La infusión intravenosa determinó la concentración tiempo entre
9.2 y 23.5 mg/L/h con una biodisponibilidad 87%, volumen de distribución de 0.04-0.10
L/kg y la vida media entre 0.7 y 3.0 horas. 26
En estudios experimentales en terneros recién nacidos se ha estudiado el
comportamiento del fármaco. Tras una infusión de 0.5 mg/kg se determinó una vida
media de 1.52 con una concentración plasmática de 5.13 microg/h/mL. En otros
estudios con potros menores de 24 horas también se estudiaron estas variables, en
este, la vida media fue de 4.3 horas, su eliminación se encontró en tiempo menor que el
encontrado en caballos adultos. Sin embargo, el volumen de distribución fue mayor que
en caballos adultos. 27
15
Otros estudios experimentales que determinan el comportamiento de la
farmacocinética y la farmacodinamia del ketoprofeno es el que describe Igarza y col. 28 que
describe variables de farmacocinética de ketoprofeno intravenoso en terneros menores de
24 horas de vida a través de un análisis prospectivo estudiando 8 terneros, administrando
Ketoprofeno IV 0.5 mg/kg tuvo los siguientes resultados: vida media 1.52 horas, tiempo de
permanencia media: 2.2 h, área bajo la curva concentración tiempo plasmática: 3.24
microg/h/mL. 28
Otro estudio que determina la farmacocinética del ketoprofeno intravenoso es el
realizado en 8 camellos menores de 24 horas de vida en un estudio prospectivo a dosis de
2.0 mg/kg y reportando un área bajo la curva 22.4 microg/mL/h, depuración 44.6 mL/kg/ h,
Volumen de distribución 97.9 mL/kg, vida media de eliminación 1.88 horas 29
También se ha investigado si el ketoprofeno infundido vía intravenosa pasa a
líquido cefalorraquídeo en lactantes humanos. Con la aplicación del medicamento a 1
mg/kg previo a una cirugía bajo bloqueo peridural midiéndose a la hora de
administración. Se encontró con un nivel muy bajo en LCR comparado con el plasma y
que el 98% del fármaco estaba unido a proteínas. 30
16
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
La persistencia de conducto arterioso es una patología muy frecuente en el
recién nacido prematuro, se reporta una incidencia de hasta 80% y es inversamente
proporcional a la edad gestacional. Se ha reportado una mortalidad elevada hasta un
50% en las unidades de cuidados intensivos neonatales. En el Hospital Materno
Infantil Esperanza López Mateos en el año 2007 el 30% de los ingresos a esta área
con una prevalencia del 10% en recién nacidos menores de 1500 gramos con una
mortalidad debida a esta patología es del 45%, por lo que es importante tener un
tratamiento adecuado y oportuno para disminuir complicaciones.
Su importancia trasciende en el incremento del costo de manejo de pacientes
pretérmino con un alto índice de complicaciones, entre ellas: sepsis neonatal,
hemorragia intracraneal, enterocolitis necrosante, insuficiencia renal y todas las
patologías que implican redistribución en el flujo sanguíneo debido al corto circuito
que conlleva la persistencia del conducto arterioso.
Actualmente el tratamiento del conducto arterioso es la indometacina. Este
fármaco difícilmente se dispone en México y además tiene una repercusión
importante en la función renal, siendo importante encontrar otros fármacos con igual
beneficio para el cierre del conducto arterioso pero con menores efectos adeversos.
Este estudio evaluó la eficacia de ketoprofeno para el cierre del conducto arterioso
permeable en recién nacidos prematuros.
PREGUNTA DE INVESTIGACION:
¿Es más eficaz el ketoprofeno que la indometacina para el cierre del conducto
arterioso permeable en recién nacidos prematuros?
17
JUSTIFICACION
El presente estudio investiga una posible alternativa en el manejo
médico del conducto arterioso persistente que tiene las ventajas de una mejor
disponibilidad en el mercado, menor costo y lo más importante, menor riesgo de
complicaciones adversas que las ofrecidas por la terapia convencional con
indometacina.
Bioquímicamente existen dos formas de enzima COX: La COX 1 induce la
formación de prostaglandinas esenciales, las llamadas constitutivas, y la COX 2 que
solo actúa en la inflamación, induciendo las prostaglandinas inflamatorias. La eficacia
y los efectos colaterales de cada uno de los diferentes Anti inflamatorios no
esteroideos se basa en el grado de inhibición de ambos tipos de enzima COX. Las
prostaglandinas inducidas por COX 1 tienen funciones a nivel renal, gastrointestinal y
plaquetaria, entre otras, de tal manera que los fármacos que inhiben COX 1 como
indometacina pueden tener efectos disminuyendo el flujo plasmático renal, eventos
gastrointestinales. 39, 40 De igual forma, los fármacos que inhiben preferentemente
COX 2 pueden tener menos frecuencia de estos efectos indeseables, ofreciendo una
ventaja adicional para el clínico. En este sentido, el ketoprofeno es un fármaco con
mayor actividad sobre COX 2 que sobre COX 1 y por lo tanto se espera una menor
frecuencia de efectos indeseables que en aquellos fármacos empleados
tradicionalmente para inducir el cierre del conducto arterioso como es la indometacina
y con la cual se han reportado un gran número de efectos colaterales en el recién
nacido pretérmino.
Este estudio aporta evidencia de el efecto de ketoprofeno en comparación
con indometacina en pacientes prematuros portadores de conducto arterioso
permeable, en quienes es necesario disminuir la morbilidad y mortalidad propias de la
enfermedad.
18
HIPOTESIS
HIPOTESIS ALTERNA:
El ketoprofeno es más eficaz que la indometacina para el cierre del conducto
arterioso permeable en recién nacidos pretérmino.
HIPOTESIS NULA:
El ketoprofeno es igual de eficaz que la indometacina para el cierre del
conducto arterioso permeable en recién nacidos pretérmino.
19
OBJETIVOS
OBJETIVO GENERAL:
Evaluar la eficacia de ketoprofeno comparado con indometacina en el cierre
del conducto arterioso permeable en recién nacidos pretérmino.
OBJETIVOS ESPECIFICOS:
1. Identificar el cuadro clínico de presentación del conducto arterioso permeable
en recién nacidos pretérmino.
2. Describir la frecuencia de cierre de conducto arterioso permeable en pacientes
tratados con ketoprofeno e indometacina.
3. Describir la incidencia de efectos adversos de ketoprofeno e indometacina en
el tratamiento del cierre farmacológico del conducto arterioso permeable.
4. Identificar la mortalidad hospitalaria asociada al conducto arterioso permeable
en recién nacidos pretérmino.
20
MATERIAL Y METODOS
DISEÑO DEL ESTUDIO:
Ensayo clínico controlado, aleatorizado y cegado.
UNIVERSO DEL ESTUDIO:
Recién Nacidos de pretérmino portadores de conducto arterioso permeable
diagnosticado ecocardiográficamente en la Unidad de Cuidados Intensivos del
Hospital Materno Infantil Esperanza López Mateos de la Secretaría de Salud Jalisco,
en el periodo de estudio de marzo de 2007 a febrero de 2008.
CRITERIOS DE INCLUSION:
1. Pacientes pretérmino igual o menor a 34 semanas de acuerdo a la clasificación
de Ballard modificado 26 (anexo 1).
2. Conducto Arterioso Permeable sospechado clínicamente utilizando clasificación
de Yeh (anexo 2)
3. Corroboración ecocardiográfica de conducto arterioso permeable
4. Edad postnatal menor a 10 días.
5. Consentimiento bajo información firmado por alguno de los padres. (Anexo 3 )
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:
1. Pacientes con malformaciones congénitas cardiovasculares estructurales como
defectos de tabique, transposición de vasos, atresias valvulares o Fallot.
2. Hidrops fetal
3. Hemorragia intraventricular grado III o IV reciente (<24 horas) de acuerdo a la
clasificación de Volpe ( Anexo 4 ) 32
21
4. Evidencia clínica o radiográfica de enterocolitis necrosante definida en estadios
II a IV de acuerdo a los criterios modificados de Bell (anexo 5) 33 .
5. Flujo urinario menor a 0.5 mL/kg/h 8 horas previas
6. Creatinina sérica mayor a 1.6 mg/dL
7. Plaquetopenia menor a 60,000 mm³
8. Sangrado activo a nivel renal, pulmonar, gástrico, intestinal o en sitios de
venopunción severo.
9. Hiperbilirrubinemia que requiera exanguinotransfusión
10. Uso de otros fármacos que interfieran sobre el conducto arterioso como
esteroides postnatales, otros antiinflamatorios no esteroideos.
CRITERIOS DE ELIMINACION:
1. Efectos adversos severos del medicamento utilizado para cierre del conducto
arterioso permeable como sangrados, enterocolitis, insuficiencia renal y
anafilaxia.
2. Decisión de los padres del retiro del recién nacido del estudio.
22
DESARROLLO DEL ESTUDIO
SELECCIÓN DE PACIENTES:
1. A todos los Recién Nacidos con sospecha clínica de conducto arterioso
permeable se les aplicó por parte del investigador la clasificación de Yeh, se
consideró significativa cuando fue mayor de 3 puntos 31 (Anexo 2).
2. Se realizó ecocardiograma basal con un aparato portátil en la cama del paciente
a cargo de médico cardiólogo pediatra quien estuvo cegado al grupo de
tratamiento.
3. Todos los recién nacidos con conducto arterioso permeable confirmado
ecocardiográficamente y que reunieron los criterios se incluyeron en el estudio.
4. Se solicitó consentimiento informado a aquellos que reunieron los criterios de
inclusión.
ALEATORIZACIÖN:
1. Se aleatorizó a los pacientes mediante números generados por computadora a
uno u otro grupo de tratamiento
2. Se distribuyó a los pacientes en dos grupos:
a. Grupo de tratamiento con ketoprofeno:
Recibieron ketoprofeno a dosis de 1 mg / kg cada 24 horas vía
intravenosa por 3 dosis por 3 días.
Dilución: 1 ámpula 100 mg aforada a 100 mL (1 mg = 1 mL)
1 mL / kg (Se toma los mL y se llevaron a 12 mL y se pasaron en 12
horas a razón de 1 mL por hora.
b. Grupo de tratamiento con indometacina:
Recibieron 250 mcgr / kg cada 24 horas vía intravenosa por 3 dosis por 3
días.
Dilución: 1 mg = 1 mL (se tomaron los mcgr de la dosis y se aforaron a 1
mL y se pasaron 12 horas en bolo.
23
CEGAMIENTO:
1. Ambos medicamentos fueron preparados iguales en apariencia física,
indistinguibles en tamaño, forma, color, características físicas.
2. Una enfermera cubrió la solución para que fuera imposible identificar el grupo
usando un código que fue descubierto al final del análisis.
3. El ecocardiografista y el médico tratante, así como el que realizó el análisis
estadístico estuvieron cegados al grupo de tratamiento. Por seguridad del
paciente en caso de efectos secundarios los códigos de tratamiento estuvieron
en poder del jefe del servicio quien en caso de presentarse un evento adverso
se pudo romper el código.
ACTIVIDADES COMPLEMENTARIAS:
1. Se tomó laboratorio basal para buscar resultados que contraindicaron alguno de
los medicamentos como creatinina elevada, plaquetopenia.
2. Evaluamos integralmente al paciente en búsqueda de datos clínicos que
contraindicaran una opción médica como enterocolitis o sangrados por alguna
vía.
3. Se ofreció el tratamiento seleccionado de acuerdo al grupo al que fue asignado.
4. Se realizaron evaluaciones de seguimiento después de cada dosis de
medicamento, cada 24 horas.
5. Se tomó perfil de laboratorio para tratar de identificar efectos colaterales como
creatinina y plaquetas y se monitorizó uresis horaria, datos clínicos de
enterocolitis y sangrados a cualquier vía.
6. Al término del tratamiento se reevaluó ecocardiográficamente para verificar
situación del conducto arterioso posterior al manejo.
7. Llevamos seguimiento de los pacientes hasta su egreso con la finalidad de
detectar reapertura de ducto arterioso que amerite nuevo esquema
farmacológico o cirugía y establecer la mortalidad de la enfermedad al término
de la administración del fármaco.
24
CO-INTERVENCIONES
1. Soporte ventilatorio mecánico de acuerdo a compromiso pulmonar con Ventilación
Mandatoria Intermitente ó Ventilación Sincronizada.
2. Restricción de líquidos de 60 a 100 ml/kg/día según requerimientos y estado de
compensación hemodinámica.
3. Diurético: furosemide 0.5 – 1.0 mg/kg/dosis Intravenoso cada 12 horas según
estado de compensación hemodinámica.
4. Surfactante instilado vía traqueal ( Survanta 4 mL/kg/dosis cada 12 horas de 1 a 3
dosis de acuerdo a grado de Síndrome de Dificultad Respiratoria )
5. Antibióticos en caso de signos físicos y datos laboratoriales de sépsis neonatal y de
acuerdo a sospecha de germen y modificado según resultado de cultivos
(Ampicilina 50-100 mg/kg/dia, amikacina 7.5-10 mg/kg/dia, dicloxacilina 50-100
mg/kg/dia, cefotaxima 50-100 mg/kg/día, vancomicina 20 mg/kg/día )
6. Aminas tensioactivas (dopamina o dobutamina 5-20 mcgr/kg/min ) en caso de
hipotensión refractaria a carga de líquido y a grado de compensación
hemodinámica.
25
VARIABLES
VARIABLE DEPENDIENTE
Tipo Naturaleza Escala Indicador Prueba
Cierre del e
conducto
Arterioso.
Cualitativa Nominal Cierre
No cierre
X²
VARIABLE INDEPENDIENTE
Tipo Naturaleza Escala Indicador Prueba
Tratamiento
farmacológico
Cualitativa Nominal Ketoprofeno
Indometacina
X²
COVARIADAS
Edad, peso, sexo, edad gestacional, diámetro de conducto arterioso.
VARIABLE DEPENDIENTE:
Definición conceptual: Cierre de conducto arterioso permeable
Naturaleza: Cualitativa
Escala de medición: Nominal
Indicador: Cierre y/o no cierre
VARIABLE INDEPENDIENTE:
Definición conceptual: Tratamiento farmacológico
Naturaleza: Cualitativa
Escala de medición: Nominal
Indicador: Ketroprofeno y/o indometacina
VARIABLE DE RESPUESTA:
Primaria: Cierre de conducto arterioso ecocardiográficamente
26
TAMAÑO DE LA MUESTRA
Para el cálculo de tamaño de la muestra se realizó con la fórmula para ensayos
clínicos fase II que utiliza dos proporciones: la primera proporción es lo referido de la
respuesta observada con el tratamiento del grupo control en la bibliografía 10 y la
proporción esperada para el grupo de estudio de acuerdo a los resultados obtenidos
con el ibuprofeno intravenoso, que pertenece a la misma familia de medicamentos
para cierre farmacológico 37.
Proporción reportada de cierre de conducto arterioso con indometacina: 75%
Proporción esperada de cierre de conducto arterioso con ketoprofeno: 95%
n = ( Zα √ p1q1 + Zβ √ p2q2 )²
(p1-p2)²
n = Número de sujetos necesarios por grupo
Zα : Valor de Z que corresponde al riesgo α fijado
Zβ : Valor de Z que corresponde al riesgo β fijado
p1 : Proporción grupo de estudio
p2 : Proporción grupo control
n = [ ( 1.96 √ (0.75)(0.25) + 0.84 √ (0.95)(0.05) ] ²
( 0.75 – 0.95 )²
n = [ ( 1.96 √ 0.1875 + 0.84 √ 0.0475 ) ] ²
( 0.75 – 0.95 )²
n = [ ( 1.96 ) ( 0.4330 ) + ( 0.84 ) ( 0.2179 ) ] ²
( 0.75 – 0.95 )²
n = [ 0.8486 + 0.1830 ] ²
( 0.20 )²
n = ( 1.0641) ²
( 0.20 )²
n = 1.0641
0.04
n = 26
n = 26 + 20 % pérdidas = 28 pacientes por grupo
27
ANALISIS ESTADISTICO
Para el análisis descriptivo se utilizó medianas y rangos por características
de distribución anormal de los datos analizados por la prueba de
Kolmogorov- Smirnoff, por lo que se utilizaron pruebas no paramétricas.
Se utilizó Chi cuadrada para evaluar la diferencia de proporciones de cierre
y no cierre de conducto arterioso. Se utilizó una estadística no parametrica
para comparar la diferencia de medianas entre los grupos de tratamientos, se
calculó con la prueba U de Mann Whitney
Se realizó análisis de Intención de Tratamiento asumiendo que un paciente
no tuviera respuesta satisfactoria en los cambios sobre el cierre de ducto en
comparación con la basal. Se calculó el numero necesario a tratar (NNT) de
recién nacidos pretérmino con persistencia de conducto arterioso, quienes
necesitarían ser tratados para obtener una respuesta satisfactoria en el
cierre de ducto arterioso
Se calculó Riesgo Relativo, Riesgo Atribuible, Reducción de Riesgo Relativo
para determinar la fuerza de asociación del fármaco utilizado con el cierre de
conducto arterioso persistente.
Se calculó la precisión de la estimación del efecto del tratamiento a través de
intervalos de confianza a 95%.
Se determinó Número Necesario a Tratar y Número Necesario a Dañar para
conocer la magnitud del efecto de los fármacos.
Se determinó la reproducibilidad interobservador de la prueba de
ecocardiografía a través del cálculo de kappa.
28
Para efectos adversos de los fármacos utilizados se realizó comparación de
proporciones con Chi cuadrada.
Para conocer la diferencia de medianas basal y final intragrupos del nivel
sérico de creatinina, plaquetas y uresis horaria se calculó la prueba de
Wilcoxon.
Se consideró significativa estadística una p<0.05
Se utilizó el paquete estadístico SPSS (Chicago Il, versión 13.0 para
Windows.
INDICE KAPPA:
Para evaluar la concordancia interobservador de la prueba diagnóstica de
ecocardiografía para conducto arterioso permeable se determinó el índice Kappa.
En nuestro estudio tuvo un valor de 0.75. Que según la interpretación internacional
corresponde a una buena concordancia.
29
ECOCARDIOGRAFIA
1. Se tomó ecocardiograma a pacientes prematuros que tuvieron sintomatología
de Conducto Arterioso Permeable (Clasificación de Yeh mayor a 3 puntos)
2. El ecocardiograma inicial documenta el Conducto Arterioso Permeable
3. Medimos el diámetro del conducto arterioso
4. Se determinó nivel de repercusión hemodinámica del ducto
El diagnóstico de conducto arterioso permeable en el pretérmino, se confirmó por
estudio ecocardiográfico con equipo ATL 2500 bidimensional, con transductor
multibanda de 5 a 7 MHz, Doppler y Doppler codificado en color. Mediante vistas
paraesternales, subcostales longitudinales y transversales. El análisis de flujos en la
arteria pulmonar con Doppler pulsado y continuo así como Doppler color de la siguiente
forma:
Diagnóstico de conducto arterioso permeable;
1. Relación entre el diámetro de la aorta y aurícula izquierda en diástole utilizando
la vista longitudinal paraesternal.
2. Flujo diastólico anterógrado en la arteria pulmonar con el Doppler pulsado en la
parte media del tronco de la arteria pulmonar
3. Flujo retrógrado en la arteria pulmonar mediante Doppler color a nivel del tronco
de la arteria pulmonar mediante vistas paraesternales, subcostales y
supraesternales longitudinales y transversales. 34.
Evaluación de la repercusión hemodinámica:
1. Patrón de flujo del conducto arterioso mediante Doppler pulsado a nivel la
anastomosis en la arteria pulmonar de la siguiente forma:
Flujo de hipertensión arterial pulmonar
Se estableció con el registro de flujo bidireccional con predominio de
derecha a izquierda: debajo de la línea basal
30
Flujo creciente
Se estableció con el registro de flujo bidireccional con predominio de
izquierda a derecha: arriba de la línea
Flujo pulsátil
Se estableció con el registro de flujo izquierda a derecha continuo con
velocidades de 1.5 m/s: arriba de la línea basal
2. Las características del Doppler codificado en color en tronco de la arteria
pulmonar en la vista paraesternal transversal a nivel de los grandes vasos de la
siguiente forma:
Conducto grande
Diámetro mayor de > 1.5 mm con el espectro del color amplio que llegue
a nivel de la válvula pulmonar
Conducto arterioso permeable mediano
Diámetro > 1.5 mm con especto del color que no alcanza la válvula
pulmonar
Conducto arterioso permeable pequeño
Diámetro menor 1.5 mm con especto del color delgado que no alcanza la
válvula pulmonar 35.
Determinación de hipertensión arterial pulmonar:
1. Se utilizó el flujo Doppler continuo en el tronco de la arteria pulmonar, en la
imagen paraesternal eje corto, alineando el cursor en la parte central de la
turbulencia por Doppler color para medir la velocidad máxima y se utilizó la
ecuación modificada de Bernoulli:
Gradiente de presión=4(Vmax)2
Donde Vmax corresponde a la velocidad máxima del jet del conducto arterioso
PSAP.- PSB – 4 X (Vmax2)
PSB.- La presión sistólica del brazo derecho 36.
31
2. Severidad de la hipertensión arterial pulmonar
Normal 18 a 25 mmHg
Leve 30 a 40 mmHg
Moderada 40 a 70 mmHg
Severa > 70 mmHg
Por tiempo de aceleración:
Normal > 120 ms
Leve 80 a 100 ms
Moderada 60 a 80 ms
Severa < 60 ms
32
CONSIDERACIONES ETICAS
Se trata de un estudio con categoría III de riesgo ( riesgo mayor ) según la
clasificación de la Ley general de salud emitida en 1990 ( Artículo 17 ), esta especifica
que amerita consentimiento informado por escrito por parte de los padres de los
pacientes recién nacidos.
El estudio se encuentra respaldado por las premisas contenidas en la
declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial ( Escocia, Octubre 2000 ),
así como de la buena práctica clínica.
Se cuidó la confidencialidad de la información, la cual solo se utilizó con fines
científicos y estadísticos. Se respetó el derecho de no participación de los padres del
recién nacido enfermos sin que esto afecte la atención del paciente.
El trabajo fue aceptado por el comité de Enseñanza, Investigación,
Capacitación y Ética del hospital cede con registro 363 / 06. Este comité también
funge como Comité de Seguimiento de Proyectos y revisa los avances de los
protocolos vigentes cada 6 meses para revigenciar o en su defecto suspender un
protocolo. Las condiciones para poder suspender un estudio ya aceptado son:
I Datos generados por ensayo:
1. Evidencia inequívoca de beneficio o perjuicio
2. Número alto de efectos colaterales
3. Ausencia de beneficios
II Cuestiones de desarrollo del estudio:
1. Insuficientes pacientes
2. Mal cumplimiento de tratamiento de muchos casos
3. Insuficientes recursos financieros
III Datos de fuentes externas:
1. Datos de otros ensayos de beneficio o perjuicio
33
El trabajo también fue evaluado y aceptado por el comité de bioseguridad y ética del
Centro Universitario de Investigaciones Biomédicas de la Universidad de Colima con
registro: 2008-10. Se contó con presupuesto para la compra del fármaco otorgado por la
Universidad de Colima para apoyo para compra de materiales y reactivos para estudiantes
de posgrado a través de convocatoria abierta, deslindando cualquier interés particular de
la industria farmacéutica sin generar intereses de conflicto.
34
RESULTADOS
De los 696 prematuros menores de 34 semanas ingresados a la Unidad de
Cuidados Intensivos Neonatales del Hospital Materno Infantil “Esperanza López
Mateos” en el periodo de abril de 2007 a marzo de 2008 solo en 82/696 pacientes
(12%) se sospechó clínicamente de la presencia de Conducto Arterioso Permeable con
repercusión hemodinámica que justificó realizar un ecocardiograma diagnóstico, se
confirmó en todos ellos. De estos, 22/82 (26%) tuvieron alguna contraindicación para el
manejo farmacológico, entre lo que destaca la presencia de plaquetopenia, sangrados
activos, oliguria, elevación de creatinina o hiperbilirrubinemia, así como alguna
cardiopatía congénita dependiente de conducto arterioso. De los pacientes que tenían
los criterios de inclusión en 4/60 neonatos, los padres no aceptaron participar en el
estudio sin que esta decisión modificara el tratamiento habitual de la patología. De esta
manera 56 recién nacidos fueron aleatorizados en dos grupos de tratamiento
farmacológico para el cierre del conducto arterioso.
35
Flujograma
Descripción general del estudio del tratamiento con indometacina y ketoprofeno para
cierre de conducto arterioso permeable.
Eco inicial
Aleatorización
Grupo Ketoprofeno n = 28
1 mg / kg cada 24 h 3 dosis
Grupo Indometacina n = 28
250 mcg / kg cada 24 h 3 dosis
Resultado Ecocardiográfico
Resultado Ecocardiográfico
Evaluación clínica y laboratorio cada 24 h
Evaluación clínica y laboratorial cada 24 h
Cierre PCA n = 23 Mortalidad n = 4
Eventos Adversos n = 34
Oliguria n = 10
Elevación de creatinina n = 8
Plaquetopenia n = 10
Sangrados n = 3
Enterocolitis necrosante n=3
Cierre PCA n = 21 Mortalidad n = 5
Eventos Adversos n = 16
Oliguria n = 2
Elevación de creatinina n = 3
Plaquetopenia n = 6
Sangrados n = 3
Enterocolitis n = 2
Comparación y análisis Comparación y análisis
RN prematuros Ingresados a UCIN
n = 696
RN Prematuros con PCA
n = 82
RN prematuros incluidos n = 56
Excluidos n = 26 Plaquetopenia n = 7 Oliguria n = 6 Creatinina elevada n = 4 Enterocolitis n = 3 Sangrados activos n = 2 No aceptación = 4
36
Al comparar las características clínicas basales de los recién nacidos pretérmino
con persistencia de conducto arterioso permeable entre los grupos de tratamiento de
indometacina y ketoprofeno. Los dos grupos de tratamiento fueron similares en peso
p=0.081, edad gestacional p=0.059, edad en días del inicio a tratamiento p=0.94, así
también, como en las demás variables analizadas. Las patologías maternas mas
observadas fueron preclampsia, diabetes gestacional e infecciones activas. (Tabla 1).
Tabla 1. Características clínicas basales de los recién nacidos prematuros con
persistencia de conducto arterioso permeable en tratamiento con indometacina y
ketoprofeno
GRUPO
KETOPROFENO
N = 28
GRUPO
INDOMETACINA
N = 28
P
Género Masculino, n (%) 16 (57) 18 (64) 0.785
Peso gr, Md (rango) 1485 (850-2600) 1115 (700-2225) 0.081
Talla cm, Md (rango) 42 (32-52) 39 (32-48) 0.312
Edad gestacional sem, Md (rango) 32 (28-35) 31 (27-35) 0.069
Apgar 1 minuto, Md (rango) 7 (3-9) 6 (3-9) 0.069
Apgar 5 minutos, Md (rango) 9 (5-9) 8 (4-9) 0.127
Nacimiento por cesárea, n (%) 23 (82) 26 (93) 0.371
Patología materna, n (%) 17 (61) 21 (75) 0.407
Reanimación cardiopulmonar, n (%) 4 (14) 6 (21) 0.746
Hemorragia intracraneal I o II, n (%) 13 (46) 17 (60) 0.077
Edad inicio tratamiento días, Md (rango) 5 (2-9) 6 (2-9) 0.941
Días estancia hospitalaria, Md (rango) 19 (2-62) 26 (2-58) 0.102
Chi cuadrada para calcular diferencia de proporciones. U de Mann-Witney para diferencia de medianas.
n: número, gr: gramos, Md Mediana, sem semanas.
37
En la tabla 2 se ilustra la homogeneidad de los grupos de ketoprofeno e
indometacina, al no encontrar significancía estadística en relación a factores que
pueden modificar la presencia o el comportamiento del conducto arterioso en los
prematuros como la aplicación antenatal de: esteroide p=0.768 o indometacina
p=1.000. También se observó similitud en relación a las cointervenciones utilizadas
postnatal en el recién nacido pretérmino al no encontrar diferencias estadísticamente
significativas en: aplicación de factor surfactante p=0.669, restricción de líquidos
p=0.138, uso de diuréticos p=0.121, antibióticos p=0.277, uso de aminas tensioactivas
p=0.121 y la necesidad de uso de ventilación mecánica p=0.391.
Tabla 2. Comparación de las características del tratamiento prenatal y postnatal en
recién nacidos prematuros portadores de conducto arterioso permeable en los grupos
de ketoprofeno o indometacina.
GRUPO
KETOPROFENO
n = 28
GRUPO
INDOMETACINA
n = 28
P
Esteroide antenatal, n (%) 19 (68) 21 (75) 0.768
Indometacina antenatal, n (%) 1 (3) 0 (0) 1.000
Surfactante exógeno, n (%) 24 (86) 26 (93) 0.669
Restricción hídrica, n (%) 17 (61) 23 (82) 0.138
Diuréticos, n (%) 18 (65) 24 (85) 0.121
Antibióticos, n (%) 14 (50) 19 (68) 0.277
Aminas tensioactivas, n (%) 18 (64) 24 (85) 0.121
Ventilación mecánica, n (%) 17 (61) 21 (75) 0.391
Chi cuadrada para calcular diferencia de proporciones
38
Cuando analizamos las variables de los estudios de gabinete (ecocardiografía) y
las características clínicas basales entre los grupos de tratamiento con indometacina y
ketoprofeno, se encontró similitud en todas las variables analizadas al no encontrar
diferencias estadísticamente significativas. En las variables que nos apoyan el
diagnostico de conducto arterioso permeable se encontró: diámetro del conducto
arterioso p=0.628, relación aurícula izquierda: aorta p=0.629. Esto se muestra en la
tabla 3.
Tabla 3. Variables ecocardiográficas y clínicas relacionadas a persistencia de conducto
arterioso permeable en neonatos prematuro con persistencia de conducto arterioso en
tratamiento con indometacina o ketoprofeno
GRUPO
KETOPROFENO
n = 28
GRUPO
INDOMETACINA
N =28
P
Edad de toma de ecocardiografía, días Md (rango) 6 (2-9) 5 (1-9) 0.941
Frecuencia cardíaca LPM, Md (rango) 162 (136-178) 168 (138-195) 0.160
Índice cardiotorácico, Md (rango) 0.58 (0.50-0.72) 0.58 (0.51-0.72) 0.773
Diámetro conducto arterioso mm, Md (rango) 3.0 (1.2-4.0) 2.0 (0.3-4.0) 0.628
Relación Aurícula izquierda-Aorta, Md (rango) 1.5 (1.1-2.4) 1.5 (1.1-2.2) 0.629
Presión arterial sistólica mmHg, Md (rango) 33 (22-55) 35 (17-47) 0.669
Soplo sistólico, n (%) 28 (100) 28 (100) 1.000
Pulso saltón braquial, n (%) 27 (96) 24 (86) 0.352
Pulso hiperdinámico visible, n (%) 24 (86) 25 (89) 0.689
Cardiomegalia y congestión pulmonar, n (%) 22 (79) 22 (79) 1.000
Flujo izquierda derecha transdefecto, n (%) 28 (100) 28 (100) 1.000
Éxito en cierre de PCA, n (%) 21 (75) 23 (82) 0.746
Chi cuadrada para calcular diferencia de proporciones. U de Mann-Whitney para calcular diferencia de medianas.
PCA Persistencia de conducto arterioso, n: número. % Porcentaje. Mm milímetros, LPM latidos por minuto, mmHg
milímetros de mercurio,
39
En la tabla 4 se describen las variables ecocardiográficas y clínicas antes y
después del tratamiento en el grupo de ketoprofeno. En las variables que nos apoyan el
éxito en cierre de ducto arterioso se observan cambios al final del tratamiento sobre: la
disminución en el: diámetro del conducto arterioso de 3 a 0 mm; p=0.001 y de la
relación Aurícula izquierda-Aorta de 1.5 a 0 mm; p=0.005, así como también se
encuentran diferencias estadísticamente significativas intragrupo en todas las variables
analizadas.
Tabla 4. Variables ecocardiográficas y clínicas basal y final en los recién nacidos
prematuros con persistencia de conducto arterioso en tratamiento con ketoprofeno.
GRUPO KETOPROFENO
n = 28
Basal Final P
Días de toma de ecocardiografía, Md (rango) 6 (2-9) 10 (5-12) 0.001
Frecuencia cardíaca LPM, Md (rango) 162 (136-178) 145 (116-175) 0.002
Índice cardiotorácico, Md (rango) 0.58 (0.50-0.72) 0.56 (0.49-0.58) 0.002
Diámetro conducto arterioso mm, Md (rango) 3.0 (1.2-4.0) 0 (0-2.5) 0.001
Relación Aurícula izquierda-Aorta, Md (rango) 1.5 (1.1-2.4) 0 (0-2.2) 0.005
Presión arterial sistólica mmHg, Md (rango) 33 (22-55) 28 (16-33) 0.003
U de Mann-Whitney para calcular diferencia de medianas.
mm milímetros, LPM latidos por minuto, mmHg milímetros de mercurio,
40
En la tabla 5 se describen las variables ecocardiográficas y clínicas antes y
después del tratamiento en el grupo de indometacina. En las variables que nos apoyan
el éxito en cierre de ducto arterioso se observan cambios al final del tratamiento sobre:
la disminución en el diámetro del conducto arterioso de 2 a 0 mm; p=0.003 y de la
relación Aurícula izquierda-Aorta de 1.5 a 1 mm; p=0.012, así como también se
encuentran diferencias estadísticamente significativas intragrupo en todas las demás
variables analizadas.
Tabla 5. Variables ecocardiográficas y clínicas basal y final en los recién nacidos
prematuros en tratamiento con indometacina para cierre de conducto arterioso.
GRUPO INDOMETACINA
n = 28
Basal Final P
Días de toma de ecocardiografía, Md (rango) 5 (1-9) 8 (4-11) 0.003
Frecuencia cardíaca LPM, Md (rango) 168 (138-195) 154 (140-170) 0.001
Índice cardiotorácico, Md (rango) 0.58 (0.51-0.72) 0.51 (0.40-0.58) 0.002
Diámetro conducto arterioso mm, Md (rango) 2.0 (0.3-4.0) 0 (0-3) 0.003
Relación Aurícula izquierda-Aorta, Md (rango) 1.5 (1.1-2.2) 1.0 (0-1.2) 0.012
Presión arterial sistólica mmHg, Md (rango) 35 (17-47) 28 (20-36) 0.005
U de Mann-Whitney para calcular diferencia de medianas.
mm milímetros, LPM latidos por minuto, mmHg milímetros de mercurio,
41
Al comparar las diferencias del comportamiento ventilatorio en los prematuros al
inicio del estudio (basal) y al terminar el tratamiento en el grupo de ketoprofeno (final),
se encontró diferencias estadísticamente significativas sobre la disminución en: presión
inspiratoria pico de 20 a 14 cm de H20; p=0.011, presión positiva al final de la expiración
de 4 a 3 cm de H20; p=0.038, presión media de vía aérea de 7.9 a 5.9 cm de H20;
p=0.012, fracción inspirada de oxígeno de 94 a 75 %; p=0.010 y en ciclado de 60 a 35
respiraciones por minuto; p=0.013 (Tabla 6).
Tabla 6. Variables ventilatorias basal y final de recién nacidos prematuros en
tratamiento con ketoprofeno para cierre de conducto arterioso
GRUPO KETOPROFENO
N = 28
Basal Final P
PIP, Md (rango) 20 (14-28) 14 (8-20) 0.011
PEEP, Md (rango) 4 (3-5) 3 (2-3) 0.038
PAW mmHg, Md (rango) 7.9 (5.0-12.0) 5.9 (3.3-8.0) 0.012
FiO2 %, Md (rango) 94 (40-100) 75 (40-100) 0.010
Tiempo inspiratorio segundos, Md (rango) 0.35 (0.33-0.39) 0.35 (0.33-0.39) 0.982
Ciclado resp/min Md (rango) 60 (25-71) 35 (20-40) 0.013
Wilcoxon para la comparación intragrupos. n: número, Md Mediana, mmHg milímetros de mercurio,
resp/min respiraciones por minuto. PAW Presión media de vía aérea, FiO2 Fracción inspirada de oxígeno,
PIP Presión inspiratoria pico, PEEP presión positiva al final de la espiración.
42
Al comparar las diferencias del comportamiento ventilatorio en los prematuros al
inicio del estudio (basal) y al terminar el tratamiento en el grupo de indometacina (final),
se encontró diferencias estadísticamente significativas sobre la disminución en: presión
inspiratoria pico de 18 a 11 cm de H20; p=0.005, presión media de vía aérea de 8 a 6
cm de H20; p=0.032 y fracción inspirada de oxígeno de 92 a 55 %; p=0.005 (Tabla 7).
Tabla 7. Variables ventilatorias en recién nacidos prematuros en tratamiento con
Indometacina para cierre de conducto arterioso
GRUPO INDOMETACINA
N = 28
Basal Final P
Presión Inspiratoria Pico PIP, Md (rango) 18 (10-45) 11 (8-19) 0.005
PEEP, Md (rango) 3 (3-6) 3 (2-5) 0.238
PAW mmHg, Md (rango) 8 (4.8-13.8) 6.0 (3.6-10.6) 0.032
FiO2 %, Md (rango) 92 (40-100) 55 (25-100) 0.005
Tiempo inspiratorio segundos, Md (rango) 0.35 (0.30-0.39) 0.35 (0.30-0.36) 0.142
Ciclado resp/min Md (rango) 55 (30-80) 36 (10-76) 0.083
Wilcoxon para la comparación intragrupos. n: número, Md Mediana, mmHg milímetros de mercurio,
resp/min respiraciones por minuto. PAW Presión media de vía aérea, FiO2 Fracción inspirada de oxígeno,
PIP Presión inspiratoria pico, PEEP presión positiva al final de la espiración.
43
En la tabla 8 se muestran las características clínicas y de laboratorio basal y final
en el grupo de tratamiento con ketoprofeno. Dentro de los datos de laboratorio
analizados, solo se encontró diferencia estadísticamente significativa en el incremento
de la creatinina serica al final del estudio de 0.9 a 1; p=0.024. No se encontró
significancía estadística en los datos clínicos: uresis horaria mL/Kg/h p=0.632 y
sangrados p=0.157
Tabla 8. Variables de laboratorio en recién nacidos prematuros en tratamiento con
ketoprofeno para cierre de conducto arterioso
GRUPO KETOPROFENO
n = 28
Basal Final P
Uresis horaria mL/kg/h, Md (rango) 3.0 (0.8-5.5) 3.3 (0.3-6.7) 0.632
Creatinina mg/dL, Md (rango) 0.9 (0.3-1.5) 1.0 (0.5-1.6) 0.024
Plaquetas, Md (rango) 174 (79-472) 195 (38-737) 0.053
Bilirrubina mg/dL, Md (rango) 8.3 (0.7-18.0) 8.7 (0.6-20.0) 0.295
Sangrados grave, n (%) 0 (0) 2 (13) 0.157
Wilcoxon para la comparación intragrupos. n: número, Md Mediana, mL/kg/h mililitros por
kilogramo por hora, mg/dL miligramos por decilitro.
44
En la tabla 9 se muestran las características clínicas y de laboratorio basal y final
en el grupo de tratamiento con indometacina. Dentro de estos datos analizados, solo se
encontró diferencia estadísticamente significativa en el incremento de la creatinina
serica al final del estudio de 0.9 a 1.0; p=0.011. No se encontró significancía estadística
en los datos clínicos: uresis horaria mL/Kg/h p=0.121 y sangrados p=0.169
Tabla 9. Variables de laboratorio en recién nacidos prematuros en tratamiento con
Indometacina para cierre de conducto arterioso
GRUPO INDOMETACINA
n = 28
Basal Final P
Uresis horaria mL/kg/h, Md (rango) 3.4 (1.2-7.5) 3.3 (0.2-7.6) 0.121
Creatinina mg/dL, Md (rango) 0.9 (0.6-1.6) 1.0 (0.4-2.2) 0.110
Plaquetas, Md (rango) 177 (54-310) 130 (28-348) 0.116
Bilirrubina mg/dL, Md (rango) 6.6 (2.2-13.8) 5.4 (2.0-12.8) 0.134
Sangrados graves, n (%) 5 (18) 3 (11) 0.169
Wilcoxon para la comparación intragrupos, n: número, % porcentaje Md Mediana
mL/kg/h mililitros por kilogramo por hora, mg/dL miligramos por decílitro
45
Al comparar los eventos adversos al final del estudio entre los grupos de
indometacina y ketoprofeno solo se encontró significancía estadística con oliguria al
encontrar una mayor frecuencia en el grupo de indometacina 10 en comparación con el
grupo de ketoprofeno 2: p=0.020 (Tabla 10). Las causas de fallecimiento fueron
debidas directamente mas a condiciones propias de la prematurez que a
complicaciones del los medicamentos.
Tabla 10. Efectos adversos en recién nacidos prematuros en tratamiento con
indometacina o ketoprofeno para cierre de conducto arterioso.
GRUPO
KETOPROFENO
n = 28
GRUPO
INDOMETACINA
N = 28
P
Oliguria, n (%) 2 (7) 10 (35) 0.020
Elevación de creatinina sérica, n (%) 3 (10) 8 (30) 0.101
Plaquetopenia, n (%) 6 (21) 10 (37) 0.245
Sangrados graves, n (%) 3 (10) 3 (10) 0.973
Enterocolitis necrosante I y II, n (%) 2 (7) 3 (11) 0.982
Hipertensión arterial, n (%) 6 (21) 4 (14) 0.480
Fallecimiento, n (%) 5 (18) 4 (14) 0.957
Oliguria: uresis horaria menor a 0.5 mL/Kg/h, Plaquetopenia: plaquetas menores a 100000 mm3,
Chi cuadrada para calcular diferencia de proporciones.
46
En la tabla 11 se describen los riesgos relativos de los eventos adversos
encontrados en los recién nacidos prematuros con persistencia de ducto arterioso
permeable. Se encontró oliguria en 2/28 en el grupo de ketoprofeno y 10/28 en el grupo
de indometacina. Se observó que la oliguria fue menos frecuente en el grupo de
ketoprofeno en comparación con indometacina RR=0.20, IC95% (0.05-0.83).
Tabla 11. Incidencia de eventos adversos en recién nacidos prematuros en tratamiento
farmacológico con indometacina o ketoprofeno para el cierre de conducto arterioso
permeable.
Riesgo Relativo IC 95%
Oliguria 0.20 0.05 – 0.83
Elevación de creatinina sérica 0.38 0-11 – 1.27
Plaquetopenia 0.60 0.25 – 1.43
Presencia de sangrados 1.00 0.22 – 4.54
Enterocolitis necrosante I y II 0.67 0.12 – 3.69
Hipertensión arterial 1.50 0.18 – 2.80
Fallecimiento 1.25 0.37 – 4.17
Oliguria: uresis horaria menor a 0.5 mL/Kg/h, Plaquetopenia: plaquetas menores a 100000
mm3, PCA Persistencia de conducto arterioso permeable.
47
La tabla 12. Muestra la probabilidad de respuesta satisfactoria al tratamiento. En el
grupo de indometacina se encontró cierre de conducto arterioso de los recién nacidos con
persistencia de conducto arterioso en 21/28 (75%) y con ketoprofeno 23/28 (82%). La
probabilidad de respuesta satisfactoria en el cierre de conducto arterioso permeable fue
igual en el grupo de ketoprofeno en comparación con el grupo de indometacina, RR=0.91,
IC95% (0.69-1.20). El 70 % de los casos que presentaron cierre de conducto arterioso fue
atribuido a ketoprofeno RA=70%. Calculando el numero necesario a tratar (NNT),
necesitan ser tratados 14 pacientes con ketoprofeno para obtener un beneficio adicional
(cierre de conducto arterioso) en comparación con indometacina. No se encontró
significancia estadística entre los grupos de tratamiento con ketoprofeno e indometacina
para el cierre de conducto arterioso permeable p=0.746
Tabla 12. Evaluación de la probabilidad de respuesta al tratamiento en cierre de
conducto arterioso en prematuros tratados con ketoprofeno e indometacina.
GRUPO
KETOPROFENO
N / t
GRUPO
INDOMETACINA
n / t
Valor
Tasa de respuesta al tratamiento (IC 95%) 21 / 28 23 / 28 0.91 (0.69-1.20)
Respuesta atribuida al tratamiento (IC 95%) 0.07 (0.04-0.12)
NNT 14
Valor p 0.746
n: número de pacientes tratados, t; total de pacientes del grupo, IC: intervalo de confianza, NNT Número necesario a
tratar
48
En la tabla 13. Se describe la respuesta de los neonatos quienes terminaron el
estudio y los resultados del análisis de intención a tratamiento.. En los neonatos que
terminaron el estudio, se muestra una respuesta satisfactoria en el cierre de conducto
arterioso permeable en 23/24 (96%) del grupo de indometacina y en 21/23 (91%) en el
grupo de Ketoprofeno. Calculando el numero necesario a tratar (NNT), necesitan ser
tratados 20 pacientes con ketoprofeno para obtener un beneficio adicional (cierre de
conducto arterioso) en comparación con indometacina. En el análisis de intención a
tratamiento el NNT se disminuyo a 14 pacientes que necesitan ser tratados con
ketoprofeno para obtener un beneficio clínico.
Tabla 13. Análisis de intención a tratamiento para obtener una respuesta satisfactoria
en el cierre de conducto arterioso con ketoprofeno o indometacina.
GRUPO
KETOPROFENO
n / t (%)
GRUPO
INDOMETACINA
n / t (%)
Valor
Respuesta quienes terminaron el estudio
21 / 23 (91)
23 / 24 (96)
NNT 20
Perdidas durante el estudio 5 4
Respuesta de intención a tratar 21 / 28 (75) 23 / 28 (82)
NNT IIT 14
n: número de pacientes tratados, t; total de pacientes del grupo, NNT Número necesario a tratar,
NNT IIT Número necesario a tratar de intención a tratamiento.
49
En la tabla 14 se muestra el cálculo de riesgos de los efectos colaterales
relacionados a la aplicación de los medicamentos en los grupos de tratamiento
ketoprofeno e indometacina. Aquí se muestra el único riesgo significativo de oliguria
con un riesgo relativo de 2.0 con reisgo atribuible 0.28, redsucción de riesgo relativo
de 71, con un número necesario a tratar de 29 y con un valor p 0.020. El resto de los
valores no significativos, incluyendo muerte, con un riesgo relativo 1.25 pero con un
intervalo de confianza de 0.37-4.17, reducción de riesgo relativo de 96, con un
número necesario a tratar de 27 y un valor p 0.957.
Tabla 14. Incidencia en efectos colaterales de la aplicación de ketoprofeno o
indometacina para cierre de conducto arterioso en recién nacidos prematuros.
RR (IC 95% ) RA RRR NND P
Oliguria 2.00 (0.05-0.83) 0.28 71 29 0.020
Elevación de creatinina sérica 0.38 (0.11-1.27) 0.17 83 58 0.101
Plaquetopenia 0.60 (0.25-1.43) 0.14 85 7 0.245
Presencia de sangrados 1.00 (0.22-4.54) 0.00 100 0 0.973
Enterocolitis necrosante 0.66 (0.12-3.69) 0.03 96 27 0.982
Hipertensión arterial 1.50 (0.47-4.75) 0.07 50 14 0.480
Muerte 1.25 (0.37-4.17) 0.03 96 27 0.957
RR Riesgo Relativo, RA Riesgo atribuible, RRR Reducción de Riesgo Relativo, NND Número
Necesario a Dañar, IC Intervalo de confianza del 95%. p <0.05.
50
En la tabla 15 se muestran esquemáticamente estos riesgos con sus respectivos
intervalos de confianza a 95%.
Tabla 15. Incidencia de efectos colaterales de la aplicación de ketoprofeno e
indometacina para cierre de conducto arterioso en recién nacidos prematuros.
Ketoprofeno vs indometacina RR IC 95%
Oliguria 0.20 0.05 - 0.83
Elevación de creatinina 0.38 0.11 - 1.27
Plaquetopenia 0.60 0.25 - 1.43
Sangrados 1.00 0.22 - 4.54
Enterocolitis 0.67 0.12 - 3.69
Hipertensión 1.50 0.47 - 4.75
Fallecimiento 1.25 0.37 - 4.17
Éxito en cierre 0.91 0.69 - 1.20
0.1 0.2 1 5 10
RR Riesgo Relativo, IC Intervalo de confianza del 95%.
51
En el gráfico 1 se muestra esquemáticamente el diámetro del conducto arterioso
permeable inicial y final en gráficos de caja y línea observando los diferentes
cuartiles en estos dos momentos de medición ecocardiográfica y su modificación
con el tratamiento farmacológico en los grupos de ketoprofeno e indometacina.
Gráfico 1. Modificaciones del diámetro del conducto arterioso con aplicación de
ketoprofeno e indometacina en recién nacidos prematuros.
Grupo de estudio
Grupo indometacinaGrupo Ketoprofeno
Dia
met
ro C
A e
n m
m
5
4
3
2
1
0
-1
Diametro CA inicial
Diametro CA final
52
DISCUSIÓN
En este estudio encontramos características clínicas basales muy similares
en los grupos estudiados, lo que los convierte en grupos comparables. Se encontró
una mayor frecuencia del género masculino, característica que por sí sola es
considerada como factor de riesgo para morbilidad y mortalidad en recién nacidos
de acuerdo a la valoración de riesgo de fisiología aguda neonatal 40. La mayoría se
obtuvieron por cesárea al ser productos de alto riesgo, a pesar de ello no requirieron
de reanimación cardiopulmonar.
En relación al manejo prenatal es importante considerar que a la mayoría se
les manejó esteroide antenatal que repercute en la menor incidencia de
enfermedades como hemorragia intraventricular y enterocolitis necrosante, y por
supuesto de síndrome de dificultad respiratoria. Por rutina de la unidad no se maneja
de rutina la indometacina antenatal por el alto riesgo de cierre transitorio en el feto
del conducto arterioso.
Dentro de las características clínicas de los prematuros con conducto
arterioso se encontró mayor frecuencia la presencia de soplo sistólico, taquicardia,
alteración de pulsos y radiológicamente cardiomegalia evaluada con el índice
cardiotorácico y congestión pulmonar. Estas características clínicas encontradas son
similares a las reportadas en el Consenso Clínico Iberoamericano sobre diagnóstico
y tratamiento del conducto arterioso. 41
Con todo esto, los resultados más importantes se demuestran la igualdad
de la eficacia para el cierre del conducto arterioso permeable en recién nacidos
prematuros en tratamiento con ketoprofeno e indometacina. Estos datos son
importantes en el contexto del cuidado clínico de los recién nacidos con PCA para
apoyar y tomar decisiones adecuadas en las unidades de cuidados intensivos
neonatales. La PCA tiene una alta morbilidad y mortalidad debido a la disminución
del flujo sistémico ocasionado por cambios hemodinámicos con subsecuentes
53
lesiones en diversos órganos principalmente riñón, intestino, hígado, cerebro y
corazón en los recién nacidos pretérmino. 21
Se ha documentado que los antiinflamatorios no esteroideos, actúan
inhibiendo cicloxigensa 1 y 2 (COX 1 Y 2), bloqueando la producción de
prostaglandinas, a través de la vía de ácido araquidónico teniendo como efecto final
la obliteración del conducto arterioso. Se ha determinado que algunos
antinflamatorios no son selectivos pero tienen mayor efecto sobre alguna
ciclooxigenasa, como la indometacina, tienen mas efecto sobre COX 1, ketoprofeno
e ibuprofeno sobre COX 2, estos últimos fármacos tienen mejor acción
farmacológica sobre el cierre de conducto arterioso en el feto y en el recién nacido,
además se reportan menores eventos adversos con ibuprofeno en comparación con
indometacina en recién nacidos en los primeros 10 días de vida extrauterina 42
En la actualidad no se dispone de estudios que evalúen la eficacia del
ketoprofeno para cierre farmacológico del conducto arterioso en recién nacidos
prematuros, sin embargo debido a la similitud en la sal del medicamento con el
ibuprofeno se ha utilizado como alternativa empírica para el tratamiento de esta
patología sobre todo en países donde no se dispone de ibuprofeno o indometacina
intravenoso, porque la administración vía oral esta contraindicada debido a la
gravedad de los pacientes prematuros.
Para el desarrollo de estudios experimentales en animales para evaluar la
intervención farmacológica de aplicación de ketoprofeno para cierre de conducto
arterioso resulta difícil y costoso reproducir este modelo animal, primero en lograr la
prematurez controlada, segundo mantener la permeabilidad del conducto arterioso y
tercero lograr todas las condiciones adversas que caracterizan al periodo agudo del
tratamiento neonatal, como patología respiratoria severa, sepsis, enterocolitis,
hemorragia intraventricular, que ameritan cuidados de terapia intensiva como
ventilación mecánica y mantener estas condiciones por varios días en que se logra
la manifestación clínica del conducto arterioso, esta manifestación clínica es debida
54
a la caída de las resistencias vasculares pulmonares, situaciones muy difícil de
lograr, mantener y controlar. Además se ha determinado en la bibliografía que la
integración de la investigación básica y aplicada utilizando modelos experimentales
y/o animales de laboratorio no es considerada imprescindible en el momento actual
para iniciar un proyecto.43
En este rubro, autoridades de salud en México, autorizan alternativas como
la expuesta en el artículo 35, que especifica que cuando se pretenda realizar
investigaciones en menores de edad, se deberá asegurar que previamente se han
hecho estudios semejantes en personas de mayor edad o en animales inmaduros,
excepto cuando se trate de estudiar condiciones que son propias de la etapa
neonatal. 44
Picreander y colaboradores evaluaron los efectos de la administración de
antiinflamatorios no esteroides en madres con enfermedades reumáticas.
Encontraron que con el uso de indometacina, ketoprofeno, ibuprofeno y naproxen se
asoció al cierre del conducto arterioso, repercutiendo en la muerte del producto ya
que en la vida fetal la apertura del conducto arterioso es un evento fisiológico
indispensable para la vida del feto. 45 Estos datos son importantes para apoyar los
resultados encontrados en este estudio con indometacina y ibuprofeno al encontrar
un alto porcentaje en cierre de ducto arterioso en prematuros, sin tener impacto en
la mortalidad debido a que el cierre del conducto al momento del nacimiento debe
tener un cierre espontáneo fisiológico para evitar alteraciones hemodinámicas con
repercusión de daño en algunos órganos en la vida extrauterina del recién nacido.
46
Autores como Gimeno navarro han comparado en un metaanálisis con 11
ensayos clínicos aleatorizados que evaluaron la eficacia de la indometacina contra
ibuprofeno para cierre de ducto arterioso en prematuros menores de 35 semanas o
bien menores de 1500 gramos durante los primeros 7 días de vida postnatal, ellos
reportan cierre de ducto arterioso con tasas de éxito muy similares a las encontradas
55
en este estudio con el grupo de indometacina y ketoprofeno, este último fármaco
tiene mucha similitud con la sal de ibuprofeno. Estos resultados demuestran la
eficacia de estos fármacos para el cierre de ducto arterioso. 47
Se ha estudiado por diversos autores la seguridad de ketoprofeno en
modelos experimentales donde se evaluó la función renal en diferentes razas de
animales recién nacidos. Con ellos se ha documentado que la farmacocinética y
farmacodinamia son iguales a la del paciente adulto, incluso que la eliminación del
fármaco es mas corta que en animales adultos, estos autores no encuentran
cambios en la función renal. 27, 28, 29 Estos resultados son importantes en el contexto
de la probabilidad de encontrar menos eventos adversos en la función renal.
Picreander y Colaboradores al estudiar los eventos adversos de
antiinflamatorios no esteroideos como ketoprofeno, indometacina y naproxen en
fetos de madres con enfermedades reumáticas, ellos encuentran resultados
similares en alteraciones de daño sobre la función renal en los fetos. Estos
resultados encontrados son debidos a las dosis adecuadas que reciben las madres
para su tratamiento, sin embargo, en el feto se considera una sobredosis y por
consiguiente ocasionan daño sobre la función renal del recién nacido en la vida
extrauterina. 45
En este estudio se observó más alteración en la función renal manifestada
por oliguria en los prematuros tratados con indometacina en comparación con los
tratados con ketoprofeno, Sin embargo ninguno de estos prematuros desarrolló
insuficiencia renal. Estos resultados encontrados son ocasionados por el efecto
mayor que tiene el ketoprofeno sobre COX 2 y por lo tanto tiene menos efectos
sobre daño a la función renal, en comparación con indometacina que su efecto
mayor es sobre COX 1 y por lo tanto tiene más repercusión sobre la función renal. 49
Dentro de las ventajas para utilizar ketoprofeno en ducto arterioso son: la
presentación intravenosa del medicamento, se dispone en la actualidad en frasco
56
ámpula para su administración, no requiere entrenamiento especial al personal de
salud para su aplicación, tiene un costo bajo, tiene fácil disponibilidad y el aspecto
más importante, tiene menores eventos adversos a nivel renal. 47
La gran desventaja radica en la indispensable monitorización de la presión
arterial pulmonar con ecografía cardiaca posterior a cada dosis de la aplicación del
fármaco, ya que su aplicación puede disparar crisis de hipertensión arterial pulmonar
y que se ha documentado también en otros medicamentos de este grupo como el
ibuprofeno.
Para el clínico representa un verdadero reto disponer de indometacina
intravenoso, que es el fármaco que por tradición es el de mayor uso y aceptación a
nivel mundial, sin embargo, en algunos países entre ellos México, es sumamente
difícil disponer de este medicamento, debido a que su costo por importación se
eleva hasta 10 veces el costo original. Con el fármaco alterno para este fin, el
ibuprofeno, su limitación estriba en su disponibilidad, en México solo se cuenta
presentación oral, esto constituye un problema para el neonatólogo, al tener que
utilizar obligatoriamente vías de administración parenterales ocasionado por el
estado crítico de los pacientes prematuros extremos en donde la vía oral esta
contraindicada por el mismo hipoflujo esplácnico de la patología de fondo.
Sin embargo algunos artículos médicos justifican el uso de indometacina e
ibuprofeno por vía oral, con buenos resultados y menores efectos secundarios, sin
embargo esta medida solo puede ser tomada en aquellos pacientes prematuros
estables, de mayor edad, con conducto de menor repercusión hemodinámica y no
aquellos prematuros críticamente enfermos, inestables que tienen múltiples
patologías asociadas debido al hiperflujo por el cortocircuito anormal del conducto
arterioso persistente que son el verdadero reto del manejo de terapia intensiva
neonatal y cuya mortalidad se incrementa considerablemente. 49, 50
57
Una limitación de nuestro estudio es que no se hicieron mediciones
ecocardiográficas posteriores a la aplicación de cada dosis del fármaco,
administrado cada 12 horas por 3 ocasiones. Esto limita primero la comprobación
del éxito de cierre de conducto con una o dos dosis y segundo la comprobación del
principal efecto colateral de este grupo de fármacos, la hipertensión pulmonar. Otra
limitación es que la dosis aplicada de ketoprofeno fue documentada en estudios
hechos para evaluar otros efectos farmacológicos, específicamente como analgésico
en poblaciones pediátricas.
Indudablemente los efectos farmacológicos de eficacia en los grupos de
ketoprofeno e indometacina en nuestro estudio fuero iguales, sin embargo la gran
ventaja para el grupo de ketoprofeno fue los menores efectos indeseables asociados
a estos fármacos, sobre todo en lo que respecta a la función renal, y de ellos la
presencia de oliguria fue menor en el grupo del medicamento propuesto como
alternativa terapéutica, el ketoprofeno. Estos resultados concuerdan con lo reportado
con el ibuprofeno, en que estudios como el referido por autor, repercute menor en la
función renal, situación ventajosa que interviene en la decisión médica de una
mejor elección del medicamento para el tratamiento de esta enfermedad en
pacientes de alto riesgo. El resto de efectos colaterales referidos en estudios previos
no se encontró una diferencia demostrable al final del estudio, entre ellas
hipertensión pulmonar, que es una complicación más asociada a antiinflamatorios no
esteroideos como el ibuprofeno o ketoprofeno. En este aspecto tampoco la
mortalidad fue diferente en estos dos grupos de tratamiento, situación que favorece
aun más la posibilidad de utilizar como tratamiento el ketoprofeno en cierre de
conducto arterioso en prematuros. La mortalidad encontrada en este estudio no
mostró diferencias en los grupos de ketoprofeno o indometacina y no puede ser
atribuida directamente a los medicamentos, ya que teniendo en consideración la
gravedad de los prematuros, esta mortalidad esta dentro de los rangos esperados
para la edad gestacional, incluso en las terapias intensivas neonatales con grandes
recursos médicos y tecnológicos del mundo.
58
Este estudio demostró que el ketoprofeno es igual de eficaz que la
indometacina para el cierre del conducto arterioso en prematuros pero con la
diferencia de menos efectos secundarios, sobre todo a nivel renal. Esto puede tener
un gran impacto sobre la reducción de complicaciones y secuelas asociadas que se
pueden presentar en un paciente prematuro con ducto arterioso persistente,
teniendo como las mas frecuentes sepsis neonatal, hemorragia intraventricular,
enterocolitis necrosante, barotrauma, displasia broncopulmonar y retinopatía del
prematuro, además contribuye a una disminución de estancias prolongadas en el
hospital y en los costos de tratamiento a través de disminuir la inversión en
medicamento, dentro del ámbito social puede favorecer una temprana integración al
núcleo familiar de estos prematuros con mejores condiciones de salud y menores
limitaciones físicas.
59
CONCLUSIONES
1. El éxito farmacológico en los grupos de estudio ketoprofeno e
indometacina fue similar.
2. El grupo ketoprofeno en comparación con el grupo indometacina
mostró menos efectos secundarios en lo que se refiere a oliguria.
3. No hubo diferencias en plaquetopenia, elevación de azoados,
sangrados y enterocolitis necrosante.
4. La mortalidad fue similar en ambos grupos.
60
PERSPECTIVAS
Estos resultados abren una nueva línea de investigación sobre la utilidad de
ketoprofeno para el tratamiento de cierre de conducto arterioso en recién nacidos
prematuros. Para este fin es necesario realizar futuros estudios clínicos aleatorizados
que apoyen y corroboren los resultados encontrados en esta investigación. Otro
aspecto importante es a través de ecocardiografía analizar el cierre de conducto
arterioso posterior a la aplicación de cada dosis del fármaco.
Estudios adicionales son necesarios para evaluar el riesgo de hipertensión
pulmonar posterior a cada dosis de aplicación de la indometacina y ketoprofeno, así
como también las causas de mortalidad asociada a cada fármaco.
Es importante realizar estudios experimentales para definir la mínima dosis ideal
para el cierre del conducto arterioso evaluando sus riesgos. Así como la calidad de vida
de estos recién nacidos prematuros con esta patología.
61
BIBLIOGRAFIA
1. Santamaría DH, Gómez GM, Mancilla RJ. Persistencia de conducto arterioso. En
Cardiopatía congénitas. PAC de neonatología.(pp. 19-23) Editorial Intersistemas
S.A. de C.V. México D.F. Primera edición 2003.
2. Morales SM, Fernandez CL, Guzmán BJ, Moreno RM, Salinas RV, Flores OJ.
Normas Instituto Nacional de Perinatología 2004. México D.F. 144-46.
3. Spitzer AR. Ductus Arteriosus. En Intensive Care of the fetus and neonate. Segunda
edición 2005. Editorial Servier Mosby. Estados Unidos de América. Pp. 897-908.
4. Clyman RI. Ductus arteriousus permeable en el recién nacido prematuro. En
Tratado de Neonatología de Avery. Editorial Harcourt. Séptima edición, Madrid
España 2000. 699-71
5. Thomson JL. Patent ductus arteriosus in the neonate. Current Pediatr 2005; 15:
381-89.
6. Narayanan SM, Clyman RI. Pharmacologic closure of Patent ductus arteriusus in the
neonate. Neoreviews 2003; 4: 215-221.
7. Friedman WF. A look back: the clinical initiation of pharmacologic closure of patent
ductus arteriosus in preterm infant. Neoreviews 2003; 4: 259-62.
8. Quinn D, Cooper B, Clyman RI. Factors associated with permanent closure of the
ductus arteriosus: a rol for prolonged indomethacin therapy. Pediatr 2002; 110:
9. Varvarigou A, Bardin CL, Beharry K, Chemtob S, Papageorgiou A, Aranda JV. Early
ibuprofen administration to prevent patent ductus arteriosus in premature newborn
infants. JAMA 1996; 275: 539-44.
10. Overmeire BV, Follens I, Hartmann S, Creten WL, Van Acker KJ. Treatment of
patent ductus arteriosus with ibuprofen. Arch Dis Child 1997; 76: 179-84.
11. Overmeire BV, Follens I, Hartmann S, Creten WL, Van Acker KJ. Ibuprofen vs
indomethacin for treatment of PDA in pretermn infants. Indian pediatr 1998; 35: 292-
93.
12. Evans N, Malcolm G, Osborn D, Kluckow M. Diagnosis of patent ductus arteriosus in
pretermn infants. Neoreviews 2004; 5: 86-96.
62
13. Keller RL, Clyman RI. Persistent Doppler flow predicts lack of response to multiple
courses of indomethacin in premature infants with recurrent patent ductus
arteriosus. Pediatr 2003; 112: 583-87.
14. Patel J, Roberts I, Azzopardi D, Hamilton P, Edwards D. Randomized double bind
controlled trial comparing the effects of ibuprofen with indomethacin on cerebral
hemodynamics in preterm infants with patent ductus arteriosus. Pediatr res 2000;
47: 36-42.
15. Dani C, Bertini G, Reali MF, Murru P, Fabris C, Vang V, Rubaltelli FF. Prophylaxis of
patent ductus arteriosus with ibuprofen in preterm infants. Acta Paediatr 2000; 89:
1369-74.
16. Aggarwal R, Bajpai A, Deorari AK, Paul VK. Patent ductus arteriosus in pretermn
neonates. Indian J pediatr 2001; 68: 981-84.
17. Mosca F, Bray M, Lattanzio M, Fumagalli M, Tosetto C. Comparative evaluation of
the effects of indomethacin and ibuprofen on cerebral perfusion and oxygenation in
preterm infants with patent ductus arteriosus. J Pediatr 1997; 131: 549-54.
18. Overmeire BV, Smets K, Lecoutere D, Van De Broek H, Weyler J, De Groote K,
Langhendries JP. A comparation of ibuprofen and indomethacin for closure of patent
ductus arteriosus. N Engl J Med 2000; 343: 674-81.
19. Swartz EN. Is indomethacin or ibuprofen better for medical closure of patent ductus
arteriosus? Arch Dis Child 2000; 1134-35.
20. Aranda JV, Varvarigou A, Beharry K, Bansal R, Bardin C, Modanlou H,
Papageorgiou A, Chemtob S. Pharmacokinetics and protein binding of intravenous
ibuprofen in the premature newborn infant. Acta Paedriatr 1997; 86: 289-93.
21. Overmeire BV, Touw D, Schepens PJ, Kearns GL, Van Den Anker JN. Ibuprofen
pharmacokinetics in preterm infants with patent ductus arteriosus. Clin Pharmacol
Ther 2001; 70: 336-43.
22. Gournay V, Savagner C, Thiriez G, Kuster A, Rozé JC. Pulmonary hypertension
after ibuprofen prophylaxis in very pretermn infants. Lancet 2002; 359: 1486-88.
23. Smith M. Comparation of perioperative ketoprofeno 2.0 mg/kg with 0.5 mg/kg
intravenosus in small children adenoidenectomy. Brit J Anaest 1997; 79: 606-08.
63
24. Ballard JL et al. New Ballard Score, expanded to incluye extremely premature
infants. J Pediatr 1991; 119: 417-23.
25. Kokki H, Karvinen M, Jekunen A. Pharmacokinetics of a 24 hour intravenous
ketoprofeno infusion in children. Acta Anaesthesiol Scand 2002; 46: 194-98.
26. Kokki H, Kervinen M, Suhonen P. Pharmacokinetics of intravenous and rectal
ketoprofen in young children. Clin Pharmacokinet 2003; 42: 373-79.
27. Wilcke JR, Crisman MV, Scarratt WK, Sams RA. Pharmacokinetics of ketoprofeno in
healthy foal less than twenty-four hours old. Es J Veterinario Res 1998; 59: 290-92.
28. Igarza L, Soraci A, Auza N, Zeballos H. Some pharmacokinetic prameter of
ketoprofen: the influence of age and differing physiological status in dayry cattle. Vet
Res 2004; 28: 81-87
29. Katheeri NA, Wasfi IA, Lambert M, Saeed A, Khan IA. Pharmacokinetics of
ketoprofen enatiomers after intrvenous administration of racement in camels: effect
gender. J Vet Pharmacol Ther 2000; 23: 137-43 (29).
30. Manilla UN, Kokki H, Heikkinen M, Laisalmi M, Lehtonen M, Louhisto HL, Jarvinen
T, Savolainen J. Cerebrospinal fluid distribution of ketoprofeno afterintravenous
administration in young children. Clin Pharmacokinet 2006; 45: 737-43.
31. De Yeh TH, Ravol D, Luken J. Clinical evaluation of premature with patent ductus
arteriousus: a scoring sistem with echocardiogram, acid base and blood gas
correlation. Crit Care Med 1981; 655-59.
32. Volpe JJ. Clasificación de hemorragia intraventricular. En neurología del recién
nacido. Cuarta edición. Editorial McGrawHill Interamericana. U.S.A. 482.
33. Bell. Clasificación modificada de Enterocolitis Necrosante. Am J Dis 1981; 135: 603.
34. Reynolds F, BS, RDCS. The Pediatric Echocardiographer’s Pocket Referente, 3rd
Edition. School of Cardiac Ultrasound. Arizoa Heart institute, Phoenix, Arizona.
2002. ISBN 0.963567-71
35. Snider AR, Echocardiography in Pediatric Heart Disease. Second Edition. Mosby.
1997 ISBN 0-8151-78514
36. Su, Bai-Horng; Peng, Ching-Tien; Tasi, Chang-Hai. Echocardiography flow pattern
of patent ductus arteriosus; a guide to indometacin treatment in premature infants.
Arch DIs Child Fetal Neonatal81(3) F197-F200, 1999
64
37. Herman E, Morag I, Batash D, Keidar R, Baram S, Berkovitch M. Closure of patent
ductus arteriosus with oral ibuprofen suspension in premature newborns: a pilot
study. Pediatr 2003; 112: 354-59.
38. Lee CK, Meekins MD. Intravenous ibuprofen treatment compared to IV
indomethacina for PDA. Neonatal Review 2007; 4.
39. Van OB, Brus F, Van Acker KJ, Van der Auwera JC, Schasfoort M, Elzenga NJ,
Okken A. Aspirin versus indomethacin treatment of patent ductus arteriosus in
preterm infants with respiratory distress síndrome. Pediatr Res 1995; 38: 886-91
40. Richardson DK, Gray JE,Mac Cormick MC. Score for neonatal Acute Phisiology : A
physiologic severity index for neonatal intensive care. Pediatr 1993; 91: 617-23.
41. Sola A, Golombek S y participantes del consenso clínico de SIBEN. Ductus
arterioso Permeable en recién nacidos pretérmino. An Pediatr (Barc) 2008.
42. Antiinflamatorios no esteroideos. CPL Febrero de 1999.
43. III Reunión de los servicios de cardiología. Hospitalia 2000. Argentina, Octubre de
2000. http://www.fac.org.ar/revista/01v30n2/hospita/hospita.htm
44. Reglamento de la ley general de salud en materia de investigación para la salud. En
Leyes y códigos de México. 2005: 421-445.
45. Ostensen M, Khamashta M, Lockshim M, Parke A, Brucato A, Carp H. Anti-
inflammatory and immunosuppresive drugs and reproduction.Arthritis research and
therapy 2006; 9: 1186-1957.
46. Llanas B, Cavert M, Apere H, Demarquez J. Adverse effects of ketoprofen after
intrauterine exposure. Value of plasma determination. Arch Pediatr 1996; 3: 248-53.
47. Gimeno NA, Modesto AV, Morcillo SF, Fernández GC, Izquierdo MI, Gutiérrez LA.
Ibruprofeno frente a indometacina para el tratamiento de la persistencia de conducto
arterioso del prematuro: revisión sistemática y metaanálisis. An Pediatr 2007; 67:
309-18.
48. Thomas RL, Parker GC. A meta-análisis of ibuprofen versus indomethacin for
closure of patent ductus arteriosus. Eur J Pediatr 2005; 164: 135-40.
49. Meekins MD. Efficacy of ibuprofen compared to IV indomethacin in the treatment of
PDA. Neonatal Review 2007. 4: 5-8.
65
50. Satar M, Yapicioglu H, Narli N, Ozbarlas N, Kucukosmanoglu O, Tutak E. Is oral
indomethacin effective in treatment of preterm infants with patent ductus arteriosus?.
Turk J Pediatr 2004; 46 137-41.
66
ANEXO 1
BALLARD MODIFICADO
67
ANEXO 2
VALORACION DE YEH
0
1
2
Frecuencia
Cardiaca
<160 / minuto
160 – 180 / minuto
>180 / minuto
Soplo
Cardiaco
Ausente
Soplo sistólico
Soplo continuo, bajo
Pulsos
Periféricos
Normales
Saltatorio, braquial
Saltatorio braquial y
dorso del pie
Pulso
Precordial
No hay
Palpable
Visible
Índice
Cardiotorácico
< 0.6
0.6 a 0.65
>0.65
Fuente: De Yeh TH, Ravol D, Luken J. Clinical evaluation of premature with patent ductus
arteriousus: a scoring sistem with echocardiogram, acid base and blood gas correlation.
Crit Care Med 1981; 655-59.
68
ANEXO 3
CONSENTIMIENTO BAJO INFORMACION
CARTA DE CONSENTIMIENTO BAJO INFORMACIÓN PARA PARTICIPAR
EN PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN CLINICA
Guadalajara, Jalisco a _____ de ________________ de ______ Por medio de la presente autorizo que mi hijo participe en el proyecto de investigación
titulado “Eficacia de ketoprofeno comparado con Indometacina en cierre de conducto arterioso permeable en recién nacidos prematuros.” con registro ante el Comité Local de Investigación 363/06. El objetivo de este estudio es buscar alternativa de tratamiento de la enfermedad referida.
Se me ha explicado que su participación consistirá en aplicación de uno de dos tratamientos con medicamentos disponibles cuya selección será al azar.
Declaro que se me ha informado ampliamente sobre los posibles riesgos, inconvenientes, molestias y beneficios derivados de su participación en el estudio, que son los siguientes:
Cuando el bebe tenga la enfermedad se le tomarán los estudios requeridos para poder evaluar mejor su condición clínica y decidir su tratamiento. Este consistirá en un medicamento intravenoso que puede tener eventos colaterales como daño renal, intestinal y alteraciones de coagulación.
El investigador principal se ha comprometido a darme información oportuna sobre cualquier tratamiento alternativo adecuado que pudiera ser ventajoso para su recuperación, así como a responder a cualquier pregunta y aclarar cualquier duda que le plantee acerca de los procedimientos que se llevarán a cabo, los riesgos, beneficios o cualquier otro asunto relacionado con la investigación o con su tratamiento.
Entiendo que conservo el derecho de retirar a mi hijo (a) del estudio en cualquier momento en que lo considere conveniente, sin que ello afecte la atención médica que recibe del instituto.
El investigador principal me ha dado seguridades de que no se identificara a mi representado(a) en las presentaciones o publicaciones que deriven de este estudio y de que los datos relacionados con su privacidad serán manejados en forma confidencial. También se ha comprometido a proporcionarme la información actualizada que se obtenga durante el estudio, aunque esta pudiera hacerme cambiar de parecer respecto a mi permanencia en el mismo. _____________________________ ____________________________ Nombre y Firma del padre Dr. Juan Carlos Barrera de León DGP 1924028 Investigador Principal ____________________________ ____________________________ Testigo Testigo
69
ANEXO 4
CLASIFICACION DE VOLPE
HEMORRAGIA INTRACRANEAL
GRAVEDAD
DESCRIPCION
Grado 1
Hemorragia de la matriz germinal
Sin hemorragia intraventricular o
mínima (<10%)del área ventricular.
Grado II
Hemorragia intraventricular (10-50%
Del área ventricular
Grado III
Hemorragia intraventricular >50%
Del área ventricular con distensión
del ventrículo.
70
ANEXO 5
CLASIFICACION DE BELL
ENTEROCOLITIS NECROSANTE
ETAPA SIGNOS GENERALES
SIGNOS INTESTINALES
SIGNOS RADIOLÓGICOS
TRATAMIENTO
1A SOSPECHA Inestabilidad térmica, apnea y bradicardia
Residuo gástrico, distensión abdominal leve, vómitos, heces positivas a guayaco.
Normal o íleo leve.
Ayuno, antibióticos por 3 días. Cultivos.
1B SOSPECHA Igual que el anterior
Sangre rectal de color rojo vivo.
Igual que el anterior.
Igual que el anterior.
II A DEFINIDA Igual Que el anterior
Ausencia de peristalsis, dolor abdominal.
Dilatación de asas, neumatosis intestinal.
Ayuno, AB por 7-10 días.
II B DEFINIDA MODERADA.
Acidosis Metabólica y trombocitopenia leve.
Igual que el anterior mas celulitis abdominal o masa en cuadrante inf. Der.
Igual que el anterior mas gas en sistema porta. Ascitis.
Ayuno, AB por 14 días. Bicarbonato para acidosis.
III A AVANZADO Hipotensión mas bradicardia.
Igual que el anterior mas peritonitis, distensión abdominal.
Igual que anterior mas ascitis definitiva
Igual que el anterior mas ventilacion mecánica. Paracentesis.
III B AVANZADA CON PERFORACION
Apnea, Acidosis met.abólica, CID
Igual al anterior Igual al entarior mas neumoperitoneo
Igual que el anterior mas cirugía.
Bell. Clasificación modificada de Enterocolitis Necrosante. Am J Dis 1981; 135: 603.
71
ANEXO 6
HOJA DE RECOLECCIÓN DE DATOS
DATOS GENERALES
NOMBRE ______________________________ FECHA NAC ____________
DOMICILIO__________________________________ TEL ______________
SERVICIO____________________________________ CAMA __________
DATOS DEL PACIENTE
GRUPO DE ESTUDIO □ A □ B EDAD AL TRATAMIENTO _____ DÍAS SEXO □ Masc. □ Fem PESO ________ grs. TALLA _____ cms.
APGAR 1´ ______ APGAR 5 ´ ______ EDAD GESTACIONAL ________ TIPO DE NACIMIENTO □ Eutócico □ Distócico Vaginal □ Cesárea
PATOLOGÍA ASOCIADA________________________________________
ESTEROIDE ANTENATAL □ SI □ NO DOSIS _______________ INDOMETACINA ANTENATAL □ SI □ NO DOSIS _______________ SURFACTANTE EXOGENO □ SI □ NO DOSIS _______________ REANIMACION CARDIOPULMONAR □ SI □ NO ________________ HEMORRAGIA INTRACRANEAL ( VOLPE ) □ NO □ I □ II □ III SOPORTE VENTILATORIO INICIAL AL MANEJO MEDICO:
PIP_____ PEEP_____ PAW_____ FiO2______TI _____ CICLOS____ SOPORTE VENTILATORIO FINAL AL MANEJO MEDICO:
PIP_____ PEEP_____ PAW_____ FiO2______TI _____ CICLOS____
REAPERTURA : □ SI □ NO EDAD______ CIRUGÍA: □ SI □ NO EDAD ______
DESCENLACE □ Vivió □ Murió ( Edad egreso ______ días ) Causa________________________ __________________________
72
RESULTADOS INICIALES
FC _______x´ SOPLO CARDIACO: □ No □ Sistólico □ Contínuo PULSOS PERIFÉRICOS: □ Normal □ Salt. braquial □ Salt. Dorso pie PULSO PRECORDIAL: □ NO □ Palpable □ Visible RAYOS X : _____________ ICT _______ CALIFICACION YEH: ________
ECOCARDIOGRAMA INICIAL: EDAD: _________ Días
Diámetro CA _____ mm Rel. AI / Ao ______ PA Art. Pulm. ______ mmHg Flujo diast. AP _________ Flujo ret. AP_________ Flujo I-D _________ Tpo. Aceleración: _______ mS
RESULTADOS SUBSECUENTES
FC _______x´ SOPLO CARDIACO: □ No □ Sistólico □ Contínuo PULSOS PERIFÉRICOS: □ Normal □ Salt. braquial □ Salt. Dorso pie PULSO PRECORDIAL: □ NO □ Palpable □ Visible RAYOS X : _____________ ICT _______ CALIFICACION YEH: ________
ECOCARDIOGRAMA FINAL: EDAD: _________ Días
Diámetro CA _____ mm Rel. AI / Ao ______ PA Art. Pulm. ______ mmHg Flujo diast. AP _________ Flujo ret. AP_________ Flujo I-D _________ Tpo. Aceleración: _______ Ms
LABORATORIO
FLUJO URINARIO: * Inicial _____ * 1ª. Dosis_____ * 2ª. Dosis * 3ª. dosis _____ CREATININA: * Inicial _____ * 1ª. Dosis_____ * 2ª. Dosis * 3ª. dosis _____ PLAQUETAS: * Inicial _____ * 1ª. Dosis_____ * 2ª. Dosis * 3ª. dosis _____ BILIRRUBINAS: * Inicial _____ * 1ª. Dosis_____ * 2ª. Dosis * 3ª. dosis _____ SANGRADO ACT. * Inicial _____ * 1ª. Dosis_____ * 2ª. Dosis * 3ª. dosis _____ REALIZÓ: _______________________________________________________