Exames laboratoriaishttp://www.roche.pt/portugal/index.cfm/produtos/equipamentos-dediagnostico/informacao-diagnostico/hepaticas/

INTRODUOH um grande nmero de exames laboratoriais disponveis comercialmente que tm utilidade na avaliao do paciente com suspeita de doena heptica ou na investigao da sua causa. Os exames podem ser classificados de modo didtico em:

Testes para avaliao de leso hepatocelular (destruio de hepatcitos); Testes para avaliao do fluxo biliar e leso de vias biliares; Testes para avaliao da funo de sntese do fgado; Testes para avaliao de complicaes e estgio da cirrose; Testes para investigao da etiologia (causa) da doena heptica (abordados em outros textos).

O termo "funo heptica" geralmente utilizado erroneamente na prtica clnica para descrever um conjunto de exames laboratoriais que no investigam apenas a funo do fgado, mas tambm a presena de leso hepatocelular e de vias biliares. Costuma incluir AST, ALT, fosfatase alcalina, GGT, albumina, bilirrubinas total e fraes e atividade da protrombina. 1. Testes para avaliao de leso hepatocelular 1.1 Aminotransferases 1.1.1 Aspartato aminotransferase (AST)

tambm pode ser chamada de transaminase glutmico oxaloactica (TGO) uma enzima que catalisa a reao: aspartato + alfa-queroglutarato = oxaloacetato + glutamato encontrada em altas concentraes no citoplasma e nas mitocndrias do fgado, msculos esqueltico e cardaco, rins, pncreas e eritrcitos (glbulos vermelhos do sangue); quando qualquer um desses tecidos danificado, a AST liberada no sangue como no h um mtodo laboratorial para saber qual a origem da AST encontrada no sangue, o diagnstico da causa do seu aumento deve levar em considerao a possibilidade de leso em qualquer um dos rgos onde encontrada valores normais: at 31 U/L (mulheres) e 37 U/L (homens)*

1.1.2 Alanina aminotransferase (ALT)

tambm pode ser chamada de transaminase glutmico pirvica (TGP) uma enzima que catalisa a reao: aspartato + alfa-queroglutarato = piruvato + glutamato encontrada em altas concentraes apenas no citoplasma do fgado, o que torna o seu aumento mais especfico de leso heptica; no entanto, pode estar aumentada em conjunto com a AST em miopatias (doenas musculares) severas valores normais: at 31 U/L (mulheres) e 41 U/L (homens)*

1.1.3 Relao AST/ALT

alm das caractersticas individuais, a relao entre o aumento das

enzimas tem valor diagnstico tanto a AST quanto a ALT costumam subir e descer mais ou menos na mesma proporo em doenas hepticas elevaes pequenas de ambas, ou apenas de ALT em pequena proporo, so encontradas na hepatite crnica (especialmente hepatite C e esteato-hepatite no alcolica) como na hepatite alcolica h maior leso mitocondrial, proporcionalmente, do que nas outras hepatopatias, observa-se tipicamente elevao mais acentuada (o dobro ou mais) de AST (que encontrada nas mitocndrias) do que de ALT, ambas geralmente abaixo de 300 U/L elevaes de ambas acima de 1.000 U/L so observadas em hepatites agudas virais ou por drogas

Causas de aumento de aminotransferases no sangue Doenas hepatobiliares Doenas do miocrdio Doena pancretica Doena muscular lcool Ligao a imunoglobulina (rara) Doena no-hepatobiliar com envolvimento heptico obesidade / diabetes hemocromatose deficincia de alfa-1-antitripsina infeco pelo HIV hipertireoidismo doena celaca

1.2 Desidrogenase ltica (DHL)

observado em leses hepatocelulares de modo geral pode ser til na diferenciao entre hepatite aguda viral e leso causada por isquemia ou paracetamol; sugere-se que, em elevaes de aminotransferases acima de 5 vezes o limite superior, uma relao ALT/DHL maior que 1,5 sugere hepatite viral valores normais: 24-480 U/L*

2. Testes para avaliao do fluxo biliar e leso de vias biliares

2.1 Fosfatase alcalina

trata-se no de uma enzima, mas de uma famlia de enzimas, presente em praticamente todos os tecidos; no fgado, encontrado principalmente nos microvilos dos canalculos biliares e na superfcie sinusoidal dos hepatcitos o aumento da fosfatase alcalina heptica mais evidente na obstruo biliar, aonde o acmulo de sais biliares a solubilizam e a obstruo promove a sua regurgitao entre as clulas hepticas at o sangue em casos de elevao da fosfatase alcalina aonde no observa-se sinais clnicos ou laboratoriais de doena hepatobiliar, possvel a diferenciao entre as principais isoenzimas (heptica, ssea e intestinal) para localizar a fonte da alterao. valores normais variam de acordo com a idade: 1 dia de idade: at 250 U/L; 2 - 5 dias: at 231 U/L; 6 dias - 6 meses: at 449 U/L; 7 meses - 1 ano: at 462 U/L; 2 - 3 anos: at 281 U/L; 4 - 6 anos: at 269 U/L; 7 - 12 anos: at 300 U/L; 13 - 17 anos: at 187 U/L (mulheres) e 390 U/L (homens); adultos: 35 a 104 U/L (mulheres) e 40 a 129 U/L (homens)* Causas de aumento "isolado" de fosfatase alcalina

Aumento da isoenzima heptica Aumento da isoenzima ssea

Metstases hepticas ou doena infiltrativa Cirrose biliar primria Colelitase Aumento discreto com a idade Fisiolgica (infncia, puberdade, ps-menopausa) Doena osteoblstica (Paget, osteomalacia, metstases) Doena heptica (cirrose) Diabetes mellitus Insuficincia renal crnica Doena intestinal ( linfoma, doena cadeia a ) Fisiolgica ( discreta ) aumento com ingesta de gorduras Secretores de sangue grupo O e B Gestao normal Doena maligna (discreto) Cirrose infantil indiana Ligada a imunoglobulinas (doena autoimune, doena inflamatria intestinal) Derivada de tumores ( ovariano, testicular, hepatocarcinoma ) Fgado-smile mais osso (hiperfosfatasemia benigna transitria - aumento severo) Qualquer das isoenzimas

Aumento da isoenzima intestinal

Isoenzima placentria

Formas variantes ou no usuais Geneticamente determinado

2.2 Gama glutamiltransferase (GGT)

uma enzima encontrada em grande quantidade no fgado, rins, pncreas, intestino e prstata, mas tambm est presente em vrios outros tecidos apesar de elevaes muito grandes estarem associadas principalmente a cncer primrio ou secundrio do fgado e a obstruo biliar, alteraes menores so poucos especficas de doenas do fgado; por outro lado, um marcador muito sensvel de doena heptica, pois est alterado em 90% dos portadores de doena hepatobiliar observa-se que cerca de 15% das pessoas tem a GGT acima dos valores considerados normais sem a presena de qualquer doena, mesmo com valores acima de 100 U/L elevaes da GGT tambm podem estar associadas, sem nenhum significado patolgico, ao uso de lcool e algumas medicaes valores normais: 8 a 41 U/L (mulheres) e 12 a 73 U/L (homens)* Causas de aumento plasmtico de gama glutamiltransferase

Doena hepatobiliar Doena pancretica lcool Drogas ( especialmente indutores enzimticos, como barbitricos) Doenas no hepatobiliares com envolvimento heptico (aumento leve) Anorexia nervosa Distrofia miotnica Sndrome de GuillainBarr Hipertireoidismo Sndrome metablica Aps infarto do miocrdio Porfiria cutnea tarda

Doena neurolgica (aumento leve) Doena maligna / radioterapia

2.3 Bilirrubinas

A bilirrubina, principal componente dos pigmentos biliares, o produto final da destruio da poro "heme" da hemoglobina e outras hemoprotenas. A primeira bilirrubina a ser produzida nesse processo a bilirrubina indireta (tambm chamada de bilirrubina no conjugada). Essa bilirrubina sofre o processo de conjugao e passa a ser

bilirrubina direta (ou conjugada);

os termos "direta" e "indireta" referem-se ao mtodo criado para diferenci-las por van den Bergh e Muller em 1916, mas que persistem at hoje (gerando confuso desnecessria); o aumento da bilirrubina indireta, portanto, causado pelo aumento da degradao do heme ou deficincia da conjugao no fgado; Causas de hiperbilirrubinemiaNo-conjugada (pr-microssomal) Produo excessiva de bilirrubina (hemlise) Hematopoese inefetiva Distrbios hemolticos Metabolismo anormal de bilirrubina (congnito) Imaturidade dos sistemas enzimticos Ictercia fisiolgica do recm nascido Ictercia da prematuridade Defeitos herdados Sndrome de Gilbert Sndrome de Crigler-Najjar Efeito de drogas Conjugada e no conjugada (ps-microssomal) Distrbio hepatocelular Doena hepatoctica primria (cirrose, hepatite, neoplasia, drogas) Colestase intra-heptica (drogas, colestase) Ictercia ps-operatria benigna Hiperbilirrubinemia conjugada congnita Sndrome de Dubin-Johnson Sndrome de Rotor Obstruo mecnica dos ductos biliares (ictercia obstrutiva) Extra-heptica (clculos, neoplasia, estenose, atresia) Intra-heptica (colangiopatia obstrutiva infantil, colangite esclerosante, CBP)

o aumento da bilirrubina direta causado principalmente por deficincia na eliminao da bilirrubina pela bile; o aumento de ambas pode ser causado por obstruo do fluxo de bile (mas com predomnio do aumento da bilirrubina direta) ou por leso mais intensa dos hepatcitos (onde h deficincia na conjugao e tambm refluxo da bilirrubina conjugada para o sangue); Causas de aumento da bilirrubina conforme a bilirrubina predominantemente aumentadaBilirrubina no-conjugada (indireta) Bilirrubina conjugada (direta) Doena do fgado Doena hepatocelular (ex: hepatites) Doena colesttica (ex: CBP)

Aumento da produo de bilirrubina

Hemlise

Eritropatias Hiperesplenismo, autoimune

Eritropoese ineficaz (ex: talassemias) Destruio de hematomas Hiperbilirrubinemia neonatal Reduo da conjugao Jejum Sndrome de Gilbert Sndromes de Crigler-Najjar Doenas extrahepticas Distrbio do metabolismo

S. de DubinJohnson Sndrome de Rotor Colestase benigna Colestase da gravidez Doena do trato biliar (ex: tumor) Doena pancretica (ex: carcinoma)

assim, a dosagem das bilirrubinas um exame que pode avaliar ao mesmo tempo leso hepatocelular, fluxo biliar e funo de sntese do fgado; valores normais em adultos: total : 0,20 a 1,00 mg/dL; direta : 0,00 a 0,20 mg/dL; indireta: 0,20 a 0,80 mg/dL* valores normais da bilirrubina total em recm-nascido prematuro: 1 dia: 1,00 a 8,00 mg/dL; 2 dias: 6,00 a 12,00 mg/dL; 3 - 5 dias: 10,00 a 14,00 mg/dL* valores normais da bilirrubina total em recm-nascido a termo: 1 dia: 2,00 a 6,00 mg/dL; 2 dias: 6,00 a 10,00 mg/dL; 3 - 5 dias: 4,00 a 8,00 mg/dL*

3. Testes para avaliao da funo de sntese do fgado 3.1 Fatores da coagulao e atividade de protrombina

o fgado tem papel central na hemostasia - sintetiza a maioria dos fatores e inibidores da coagulao, alm de algumas protenas do sistema fibrinoltico e elimina enzimas ativas dos sintemas de coagulao e fibrinlise; assim, doenas hepticas severas costumam cursar com alteraes na coagulao; a falta de fatores da coagulao podem ocorrer por perda da funo dos hepatcitos, mas tambm por falta de "matria prima" para a sua sntese - a sntese da maioria dos fatores de coagulao dependente da vitamina K, que no produzida no nosso organismo e precisa ser absorvida da dieta; como a absoro da vitamina K dependente da presena de sais biliares e a cirrose diminui a sua produo (especialmente nas doenas colestticas, como a cirrose biliar primria e a colangite

esclerosante primria), espera-se no cirrtico algum grau de deficincia dessa vitamina, que pode ser suplementada por via parenteral (injeo);

na insuficincia heptica e/ou na deficincia de vitamina K, o primeiro fator a diminuir o VII, seguido do II, X e IX; a sntese do fator V independente da vitamina K; portanto, uma deficincia dos fatores II, VIII, IX e X sem deficincia do fator V (se essas deficincias se mantiverem aps suplementao da vitamina K); na prtica clnica, a determinao da atividade da protrombina (ou tempo de protrombina) um mtodo simples, barato e facilmente realizvel para avaliar o conjunto dos fatores de coagulao e, portanto, da funo de sntese do fgado; os valores normais de tempo de protrombina esto entre 11,1 e 13,2 segundos e so comparados em relao a plasma controle, analisando-se o tempo de atraso em relao ao controle ou atravs do RNI (international normalized ratio) que normalmente est entre 0,9 e 1,1*

3.2 Albumina

a albumina a principal protena circulante no organismo humano e responsvel entre outras coisas, pelo transporte de substncias (entre elas medicamentos) pelo sangue e pela maior parte da presso coloidosmtica do plasma; o fgado o nico rgo responsvel pela produo da albumina; redues na quantidade da albumina no sangue (hipoalbuminemia), no entanto, podem no ser causadas por doenas do fgado, mas tambm por falta de "matria prima" para a sua sntese (como nas desnutries proticas) ou aumento na sua destruio (estadoscatablicos intensos) ou perda (intestinal ou renal);Causas de hipoalbuminemia srica Diminuio de sntese Desnutrio Malabsoro Doena heptica Doena maligna Aumento da perda Proteinria (sndrome nefrtica) Enteropatia perdedora de protenas DII

Queimaduras Doena exsudativa da pele Aumento do catabolismo Estados hipercatablicos (traumatismos, ps-cirurgico) Erro da distribuio intra/extravascular (aumento da permeabilidade vascular) Estados inflamatrios (reao de fase aguda) Hiperidratao Variao gentica Analbuminemia Sntese interrompida Condies inflamatrias agudas e crnicas

como a meia-vida da albumina relativamente alta (cerca de 20 dias), a reduo da sntese pelo fgado pode demorar vrios dias para se manifestar laboratorialmente (pela dosagem da albumina no sangue) ou clinicamente (especialmente pela formao de edema e ascite); na cirrose, excluindo-se outras causas, a hipoalbuminemia reflete principalmente a reduo a sntese pelo fgado com alguma influncia da desnutrio, que pode ser decorrente tambm da doena heptica; assim, a dosagem da albumina srica tem importncia dupla na avaliao do estgio da cirrose, participando do clculo das classificaes de Child-Pugh e do MELD. valores normais: 3,5 a 5,2 g/dL*

4. Testes para avaliao de complicaes e estgio da cirrose 4.1 Classificao de Child-Pugh

a classificao de Child-Pugh uma tentativa de agrupar em uma nica classificao alguns dos fatores que seriam mais significativos no paciente com cirrose para prever o risco de submeter esses pacientes a um tratamento cirrgico;Classificao de Child-Pugh1 Encefalopatia heptica2 ausente Ascite Albumina Bilirrubina total Pontos:3 4

1-2 leve 2,8-3,5 2,0-3,0 4-6 2

3-4 moderada/severa < 2,8 > 3,0 >6 3

ausente > 3,5 < 2,0 1-4 1

Tempo de protrombina

A: 5-6 pontos B: 7-9 pontos C: 10-15 pontos

Notas: 1soma-se os pontos para cada um dos cinco itens; 2classificao de West Haven; 3na cirrose biliar primria, utilizar os seguintes valores de bilirrubina total: 1-4 (1 ponto), 4-10 (2 pontos) e > 10 (3 pontos);4segundos aps o controle - possvel tambm utilizar o valor de RNI: < 1,7 (1 ponto), 1,7-2,3 (2 pontos) e > 2,3 (3 pontos)

a classificao, no entanto, tem sido utilizada por dcadas na prtica hepatolgica como um modo de classificar, ainda que de modo grosseiro, o paciente cirrtico em trs estgios (A, B e C), com grau progressivo de complicaes da cirrose; mesmo assim, a classificao de Child-Pugh incapaz de prever o prognstico (expectativa de vida), com um mnimo de preciso, quando avaliada individualmente; a tendncia atual a de utilizar a classificao de MELD/PELD e abandonar a de Child-Pugh.

4.2 Alfa-fetoprotena

uma protena que pode estar aumentada em 70-90% dos pacientes com carcinoma hepatocelular; apesar de ter valor limitado (tambm est aumentada na hepatite crnica em atividade), a associao da dosagem de alfa-fetoprotena e exame de imagem (preferencialmente ultrassonografia) recomendada a cada 6 meses (ou a cada 3 meses em indivduos de maior risco) em pacientes cirrticos para o diagnstico precoce de cncer.

4.3 Plaquetas

a reduo na quantidade de plaquetas no sangue (plaquetopenia) comum em portadores de doenas hepticas crnicas por cinco mecanismos principais: aumento do sequestro e destruio pelo bao aumentado (hiperesplenismo), reduo na produo pela medula ssea, deficincia de cido flico, destruio por mecanismos imunolgicos e por coagulao intravascular disseminada; a plaquetopenia ainda de importncia no paciente portador crnico de hepatite C com indicao de tratamento com interferon, pois durante o tratamento costuma haver exacerbao dos mecanismos imunolgicos envolvidos na destruio das plaquetas, podendo levar a plaquetopenia severa e a hemorragias; como a quantidade de plaquetas reflete e grosseiramente proporcional ao grau de hipertenso portal (que leva esplenomegalia

e ao sequestro de certo modo proporcional ao aumento do bao), que por sua vez tambm proporcional ao grau de fibrose heptica, a dosagem de plaquetas tm sido utilizada como mtodo indireto de avaliao do grau de fibrose heptica e como preditor do risco de surgimento devarizes gastroesofgicas. 4.4 FibroTest

um mtodo no invasivo, criado por Imbert-Bismuth e colegas onde, atravs de um algoritmo matemtico com base em cinco variveis (bilirrubina total, GGT, haptoglobina, alfa-2-macroglobulina e apoliproteina A1), com resultado entre 0 e 1, procura-se estimar o grau de fibrose heptica; o mtodo muito preciso para o diagnstico de ausncia (com resultado < 0,1) ou presena (>0,6) de fibrose significativa, mas pouco til na avaliao de estgios intermedirios; tem sido estudado como opo bipsia heptica pr e ps tratamento em pacientes com hepatites virais (especialmente hepatite C) e na avaliao de portadores deesteato-hepatite no alcolica.

4.5 MELD/PELD

o Modelo para Doena Heptica Terminal (Model for End-Stage Liver Disease) uma escala numrica criada para avaliao da gravidade da doena hetica, em uma escala de 6 a 40, utilizando um algoritmo matemtico baseado em trs variveis:bilirrubina total, RNI e creatinina (que mede a funo do rim); o PELD (Pediatric End-Stage Liver Disease) uma escala semelhante, criada para crianas com menos de 1 ano de idade, baseada em cinco variveis: bilirrubina total,RNI, albumina, se h distrbio de crescimento e se a criana tem mais ou menos que 1 ano de idade;Algoritmo de clculo MELD/PELD

MELD = 0,957 x Log e (creatinina mg/dl) + 0,378 x Log e (bilirrubina mg/dl) + 1,120 x Log e (INR) + 0,643 x 10 e arredondar para valor inteiro - Caso os valores de laboratrio sejam menores que 1, arredondar para 1,0. - A creatinina poder ter valor mximo de 4,0,

PELD = 0,480 x Log e (bilirrubina mg/dl) + 1,857 x Log e (INR) - 0,687 x Log e (albumina mg/dl) + 0,436 se o paciente tiver at 24 meses de vida + 0,667 se o paciente tiver dficit de crescimento menor 2 x 10 - Caso os valores de laboratrio sejam

caso seja maior que 4,0 considerar 4,0. menores que 1, arredondar para 1,0. Caso a resposta seja sim para a questo da - Clculo do valor do dficit de crescimento dilise (realiza dilise mais de duas vezes por semana?), o valor da creatinina automaticamente baseado no gnero, peso e altura. se torna 4,0.

o MELD e o PELD, pelo seu perfil de reprodutibilidade e disponibilidade, ganhou mais importncia no Brasil em 29 de maro de 2006, quando o Ministrio da Sade publicou a Portaria 1.160, modificando o funcionamento da ordem da lista de transplante de fgado de cronolgica para gravidade, baseada neste critrio; os clculos do MELD e do PELD podem ser feitos online aqui.