1

EVROPSKI KONSENZUS SMERNICA ZA LEČENJE RESPIRATORNOG DISTRES SINDROMA

ažurirano izdanje 2016

David G. Sweet, Virgilio Carnielli, Gorm Greisen, Mikko Hallman, Eren Ozek, Richard Plavka, Ola Didrik Saugstad, Umberto Simeoni, Christian P. Speer, Máximo Vento, Gerard H.A.Visser, Henry L. Halliday

Ključne reči:

Prenatalni kortikosteroidi; kontinuiran pozitivni pritisak u disajnim putevima; praksa zasnovana

na dokazima; bolest hijalinih membrana; mehanička ventilacija; nutricija; terapija kiseonikom;

perzistentni duktus arteriozus; prevremeno rođena novorođenčad; respiratorni distres sindrom; terapija

surfaktantom; termoregulacija

Ove ažurirane smernice sadrže nove dokaze iz novih izdanja Cochran-ove baze podataka i medicinske

literature od 2013. Procena dokaza na kojima se zasniva podrška smernicama, obavljena je pomoću sistema

stepenovanja za procenu podataka GRADE (STEPEN). Proširenje i zanavljanje odeljka “Prenatalno zbrinjavanje”

uradio je prof. Gerard H.A. Visser. Smernice takođe obuhvataju nove preporuke koje se odnose na manje

invazivnu primenu surfaktanta.

Apstrakt

Napredak u lečenju respiratornog distres sindroma (RDS) samo je potvrdio činjenicu da lekari treba

da nastave da se bave revizijom prakse koju primenjuju na klinikama. U ovom tekstu je prikazano treće,

ažurirano izdanje Evropskih smernica za lečenje respiratornog distres sindroma (RDS) koje je pripremio

Evropski odbor eksperata neonatologa, uz doprinos i jednog akušera eksperta u perinatologiji, a na osnovu

literature koja je bila dostupna na početku 2016. Postizanje optimalnog ishoda lečenja novorođenčadi sa

RDS-om obuhvata razmatranje kada treba prenatalno koristiti kortikosteroide, a primena dobre akušerske

prakse uključuje metode kojima se može predvideti rizik od prevremenog porođaja i razmotriti

neophodnost i bezbednost transfera u perinatalni centar. Metode optimalnog lečenja u porođajnoj sali

sada su više zasnovane na dokazima, a protokole za zaštitu pluća, uključujući započinajnje kontinuiranog

pozitivnog pritiska u disajnim putevima i titriranje kiseonika, treba primeniti ubrzo nakon rođenja.

Supstituciona terapija surfaktantnom je ključna u tretmanu RDS-a, pa su noviji protokoli za primenu

surfaktanta usmereni ka izbegavanju izlaganja mehaničkoj ventilaciji, a sada ima i više dokaza o razlikama

između pojedinih surfaktanata u kliničkoj upotrebi. Razvijene su savremenije metode održavanja

novorođenčadi na neinvazivnoj respiratornoj podršci koje nude mogućnost veće udobnosti, a manje

hronične bolesti pluća. Uporedo sa poboljšanjem tehnologija za isporuku mehaničke ventilacije potrebno

2

je da se smanjuje rizik za povredu pluća, iako je takođe važno da se vreme na mehaničkoj ventilaciji svede

na minumum upotrebom kofeina, ako je potrebno i koritikosteroida postnatalno. Protokoli za

optimalizaciju celokupnog zbrinjavanja prevremeno rođene novorođenčadi sa RDS-om takođe su od

suštinskog značaja i odnose se i na dobru kontrolu telesne temperature, pažljiv odabir prehrane i tečnosti,

održavanje perfuzije i odgovorno korišćenje antibiotika, što su sve važni parametri za postizanje najboljeg

mogućeg ishoda.

Uvod

Respiratorni distres sindrom (RDS) se i dalje zadržao kao značajan problem kod prevremeno rođene

novorođenčadi, iako je lečenje napredovalo postepeno tokom godina i rezultiralo poboljšanim

preživljavanjem i novorođenčadi sa ekstremno malom porođajnom masom, ali sa mogućim povećanjem

broja obolelih od bronhopulmonalne displazije (BPD) [1]. Počev od 2006. godine, grupa neonatologa iz

raznih evropskih zemalja sastaje se na tri godine da bi pregledala najsavremeniju literaturu i da bi se

dogovorila o konsenzus preporukama za optimalno lečenje prevremeno rođene novorođenčadi sa RDS-

om, ili onih koji su sa rizikom od RDS-a, a kako bi postigli najbolji mogući ishod lečenja kod novorođenčadi

u Evropi. Prvo izdanje Evropskih konsenzus smernica za lečenje RDS-a objavljeno je 2007. godine, a izdanja

ažuriranih smernica 2010. i 2013. godine, i bila su odobrena od strane Evropske asocijacije za perinatalnu

medicinu [2-4]. Smernice su prevedene na nekoliko jezika, uključujući i kineski, pa se preporuke, iako

prvenstveno namenjene za primenu u Evropi, mogu potencijalno koristiti bilo gde, pod uslovom da

kliničari imaju pristup resursima potrebnim za ispunjavanje standarda koji važe za savremena neonatalna

odeljenja intenzivne nege (NICU).

Iako je RDS primarno poremećaj nastao usled nedostatka surfaktanta koja dovodi do plućne

insuficijencije ubrzo nakon rođenja, njegova klasična slika se sa napretkom lečenja menjala tokom godina.

U današnje vreme retko se sreću rendgenski snimci RDS-a sa klasičnom zamagljenom slikom pluća i

aerobronhogramom, zbog rane terapije surfaktantom i rane primene kontinuiranog pozitivnog pritiska u

disajnim putevima (CPAP). Definicije koje se temelje na analizi gasova u krvi i nivou udahnutog kiseonika

postaju suvišne jer su se kliničari okrenuli pragmatičnijoj primeni surfaktanta zasnovanoj na kliničkoj

proceni funkcije disanja i potebama za kiseonikom vrlo rano u samom začetku bolesti. Zato je teško znati

koliko novorođenčadi ima pravi RDS. Od 4,142 novorođenčadi iz Europe čiji su podaci bili dostavljeni

Vermont Oxford Network-u tokom 2015. godine, oko 80% novorođenčadi rođenih sa 28 nedelja gestacije

bilo je pod šifrom RDS-a, a procenat se povećavao do 95% sa 24 gestacione nedelje [5]. Nedavne velike

kliničke studije pokazale su, međutim, da novorođenčad od 26-29 gestacione nedelje, kada se rano primeni

CPAP, mogu da budu lečena bez intubacije ili surfaktanta u oko 50% slučajeva, a zabeležena visoka

učestalost može da bude odraz prakse stavljanja novorođenčadi pod šifru RDS-a jer su bila lečena

profilaktički ili su rano primila surfaktant.

Cilj lečenja RDS-a je da se obezbede intervencije koje će preživljavanje dovesti na maksimum, a

moguće neželjene efekte svesti na minimum, uključujući i rizik od bronhopulmonalne displazije (BPD). Još

3

uvek se u okviru kliničkih ispitivanja testiraju mnoge strategije i terapije za prevenciju i lečenje RDS-a, i

veliki broj novih studija je uvršten u ažurirane sistemske preglede. Ove smernice ažuriraju prethodna tri

izdanja smernica, i to nakon obavljenog kritičkog pregleda većine savremenih podataka koji su bili dostupni

početkom 2016. Primenjen je sličan format sumiranja relevantnih pitanja, a posle kojih slede preporuke

zasnovane na dokazima koje su podržane rezultatima dobijenim pomoću GRADE (STEPEN) sistema kako bi

se prikazali stavovi autora o kvalitetu dokaza koji podržavaju svaku od preporuka [6]. Kvalitet dokaza i

jačina preporuka prikazani su u Tabeli 1.

Tabela 1 Prikaz kvaliteta dokaza i stepena preporuka

Kvalitet dokaza

Visok kvalitet A

Umeren kvalitet B

Nizak kvalitet C

Vrlo nizak kvalitet D

Jačina preporuka

Jaka preporuka za primenu intervencije 1

Slaba preporuka za primenu intervencije 2

Prenatalno zbrinjavanje

U načelu ne postoje opšte primenjiva efikasna sredstva koja bi poboljšala ishod kod novorođenčadi

po principu sprečavanja najčešćih uzroka prevremenih porođaja. Međutim, kod trudnica koje su u riziku od

spontanog prevremenog porođaja, bilo usled prethodnog prevremenog porođaja ili zbog kratkog grlića

materice uočenog ultrazvučnim pregledom, upotreba progesterona povezana je sa kliničkim boljitkom za

novorođenčad, uključujući smanjenje broja prevremenih porođaja i smanjenog perinatalnog mortaliteta

[7]. Rezultati nalaza se, međutim, ne mogu generalno primeniti na sve načine davanja [8], a nema

podataka o dugotrajnom boljitku (ili šteti) po novorođenčad i ishodu u detinjstvu [9]. Serklaž grlića

materice takođe može umanjiti broj prevremenih porođaja kod rizičnih trudnoća, ali nije jasno da li se time

poboljšava perinatalni ishod [10]. Adekvatan razmak između trudnoća može da smanji rizik od recidiva

prevremenog porođaja, dok porođaj carskim rezom verovatno povećava rizik od spontanog prevremenog

porođaja u narednoj trudnoći.

Sa postupcima u cilju sprečavanja RDS-a i poboljšanja ishoda bolesti može se početi i pre rođenja,

čak i ako se prevremeni porođaj ne može sprečiti. Često se javljaju znaci koji upozoravaju na preteći

prevremeni porođaj, što omogućava razmatranje vrsta intervencija za produžavanje trudnoće ili smanjenje

rizika od nepovoljnog ishoda pripremanjem fetusa, ili omogućavanjem transfera u centar koji ima više

iskustva u bavljenju problemima prevremenog rođenja. Merenje dužine grlića materice, u kombinaciji sa

4

testiranjem fetalnog fibronektina, može da pomogne u sagledavanju da li su žene pod malim rizikom od

porođaja u narednih 7 dana, a možda i da dozvoli razumniju upotrebu prenatalnih tretmana [11].

Ekstremno prevremeno rođena novorođenčad sa rizikom od RDS-a treba da se rađaju u centrima gde su na

raspolaganju odgovarajuće veštine, jer je dugoročni ishod lečenja bolji ukoliko se novorođenčad inicijalno

zbrinu u ustanovama tercijarnog nivoa [12]. U slučajevima prevremene rupture plodovih ovojaka (PROM),

prevremeni porođaj se može odložiti upotrebom antibiotika i tako smanjiti neonatalni morbiditet

uključujući i potrebu za surfaktantom, mada treba izbegavati primenu ko-amoksiklava zbog povezanosti sa

povećanim rizikom od nekrotizirajućeg enterokolitisa (NEC) [13]. Pokazalo se da davanje magnezijum

sulfata ženama u riziku od skorog prevremenog porođaja zanemarljivo malo smanjuje učestalost

cerebralne paralize [14], iako je duže praćenje u jednoj nedavnoj australijskoj cohort studiji pokazalo da u

školskom uzrastu nema razlike [15]. Tokolitički lekovi se mogu upotrebiti na kratko za odlaganje porođaja

kako bi se omogućio bezbedan transfer u perinatalni centar tercijernog nivoa, ili omogućilo vreme za

delovanje prenatalno datih kortikosteroida. Međutim, korisni efekti tokolitičkih lekova nisu bili dokazani u

okviru randomizovanih kontrolisanih studija (RCTs) u kojima su kortikosteroidi bili dati u obe grupe [16]. S

obzirom na njihovu ograničenu vrednost, treba uzimati u obzir samo primenu lekova koji su bezbedni za

majku, kao što su antagonisti oksitocina ili blokatori kalcijumskih kanala [17]. Oba leka pokazuju sličnu

efikasnost i daju sličan perinatalni ishod ; antagonisti oksitocina imaju najmanje neželjenih dejstava po

majku.

Kortikokortikosteroidi dati prenatalno majkama kod kojih se očekuje prevremeni porođaj,

povećavaju preživljavanje, smanjuju rizik od RDS-a, NEC-a i intraventrikularnog krvarenja, a jednokratna

doza ne izgleda povezana sa bilo kakvim značajnim neželjenim dejstvom, niti kod majke, niti kratkoročno

kod fetusa. Korisni efekti prenatalne kortikosteroidne terapije bili su slični u studijama vođenim

sedamdesetih godina i u novije vreme, što ukazuje da ostaju delotvorni u okviru savremenog neonatalnog

zbrinjavanja [18]. Prenatalna kortikosteroidna terapija se preporučuje kod svih trudnoća kojima preti

prevremeni porođaj ispod 34 nedelje gestacije, kada se očekuje aktivno zbrinjavanje novorođenčeta.

Iako postoji malo podataka u okviru randomizovanih kontrolisanih studija (RCT) kod novorođenčadi

<26 nedelja gestacije ili kod vrlo nezrelih blizanaca, opservacione studije podržavaju koncept da prenatalno

dati kortikosteroidi smanjuju i mortalitet kod ove novorođenčadi [19, 20]. U trudnoćama koje se završavaju

porođajem između 34 i 36 nedelja gestacije, pokazalo se da kortikosteroidi dati prenatalno takođe

smanjuju rizik od kratkoročnog respiratornog morbiditeta, ali ne i mortaliteta, a vrlo je mali broj podataka

o dužem praćenju [21]. Ako se daju pre elektivnog carskog reza (CS) između 37–39 nedelje, smanjuju rizik

od prijema novorođenčeta na odelenje neonatalne intenzivne nege (NICU) [22]. Broj studija o praćenju

terminske novorođenčadi izložene kortikosteroidima datim prenatalno je nedovoljan.

Optimalan tretman prema intervalu porođaja je više od 24 h, a manje od 7 dana posle početka

kortikosteroidne terapije [12], a nakon 14 dana smanjuje se korist od davanja kortikosteroida. Stalno se

raspravlja o tome da li terapija kortikosteroidima treba da se ponovi 1 ili 2 nedelje posle prve doze kod

žena sa pretećim prevremenim porođajem. Takve ponovljene doze ne smanjuju rizik od neonatalnog

smrtnog ishoda, ali smanjuju učestalot i težinu RDS-a i druge kratkotrajne zdravstvene probleme, mada je

5

smanjena težina na rođenju, a nedostaju dugotrajni povoljni efekti [23]. Svetska zdravstvena organizacija

(WHO) preporučuje da se može razmotriti primena jednokratne ponovljene doze kortikosteroida ako u

roku od 7 dana posle inicijalne doze ne nastupi prevremeno rođenje, a sledstvena procena pokaže da u

narednih 7 dana postoji visok rizik od prevremenog porođaja [24]. Malo je verovatno da ponovljene doze

posle 32 gestacione nedelje poboljšavaju ishod, a novije dugoročne studije praćenja nisu pokazale nikakvu

korist u školskom uzrastu, u smislu smanjenja smrtnih ishoda ili invaliditeta ako su se koristile ponovljene

doza [25].

Nedavna randomizovana kontrolisana studija (RCT) sprovedena u slabo - do srednje razvijenim

zemaljama pokazala je veći stepen neonatalnog mortaliteta i broj maternalnih infekcija kod žena koje su

prenatalno primile kortikosteroide [26]. ećina novorođenčadi je imala na rođenju težinu >2 kg, tako da

ovi podaci ističu značaj adekvatnog određivanja trajanja trudnoće, procene rizika od prevremenog

porođaja i raspoloživosti neonatalnih odelenja, pre razmatranja prenatalnog davanja kortikosteroida.

Kortikosteroidi su snažni lekovi sa mnogo potencijalnih neželjenih dejstava. Kada se pravilno upotrebe,

poboljšavaju ishod. Ako ne, onda mogu da preovladaju neželjena dejstva, kao što su pogoršanje fetalnog i

placentalnog rasta, apoptoza u mozgu i povećan rizik od infekcija. Upotreba kortikosteroida se može

smanjiti adekvatnom procenom rizika od prevremenog porođaja i izbegavanjem ranog elektivnog carskog

reza (CS). U nekim slučajevima kada je neophodan rani carski rez, uspostavljanje zrelosti fetalnih pluća

davanjem kortikosteroida, daje dobre rezultate[27]. Pored toga, ne postoje dokazi da porođaj carskim

rezom poboljšava ishod kod prevremeno rođene novorođenčadi više od prirodnog porođaja vaginalnim

putem.

Preporuke

1. Žene koje su u visokom riziku od prevremenog porođaja <28-30 nedelja gestacije treba da budu

prebačene u perinatalne centre koji imaju iskustvo u terapiji RDS-a (C1).

2. Kliničari treba da daju jednokratnu dozu kortikosteroida prenatalno svim ženama koje su

u riziku od prevremenog porođaja, od momenta kada se trudnoća smatra potencijalno održivom

do pune 34 nedelje gestacije (A1).

3. Ponovljena jednokratna doza kortikosteroida prenatalno može biti opravdana ako je prva doza

bila prethodno data pre više od 1-2 nedelje, a trudnoća traje <32-34 nedelje gestacije kada se javlja

druga akušerska indikacija (A2).

4. Prenatalno davanje kortikosteroida može se takođe razmotriti kod žena kod kojih ne dolazi do

porođaja pre 39 nedelje, a kod kojih se planira carski rez (B2). Međutim, treba da postoji jasno

medicinsko opravdanje za obavljanje carskog reza (CS), a elektivni CS ne treba raditi pre 39 nedelje

gestacije.

5. Kod kasne preterminske trudnoće sa rizikom od ranog rođenja, može se razmotriti prenatalno

davanje kartikosteroida pod uslovom da nema dokaza o postojanju horioamnionitisa (C2).

6. Kod žena sa simptomima prevremenog porođaja, treba obaviti merenje dužine grlića materice

fibronektina kako bi se sprečila nepotrebna hospitalizacija i upotreba tokolitičkih lekova i/ili

kortikosteroida (B2).

6

7. Kliničari treba da razmotre kratkoročnu primenu tokolitičkih lekova kod veoma preterminskih

trudnoća kako bi dozvolili da se sprovede terapija kortikosteroidima u perinatalnom periodu i/ili

transfer “in utero” do perinatalnog centra (B1).

Stabilizacija u porođajnoj sali

Novorođenčad sa RDS-om ima teškoće u održavanju alveolarne aeracije po rođenju, iako većina

pokušava da samostalno diše, pa je stoga svaka podrška u tranziciji u stvari 'stabilizacija', a ne

'reanimacija’. Ažurirane Evropske Smernice za Reanimaciju (European Council Guidelines for Resuscitation)

objavljene su u 2015. god i u njima se rasvetljava noviji, na dokazima zasnovan pristup o proceni i podršci

novorođenčadi u neposrednom postnatalnom periodu, uključujući životnu podršku novorođenčadi gde je

potrebno [28]. Kursevi obuke za reanimaciju imaju tendenciju da se usmere na novorođenčad sa terminalnom

apneom koja se sekundarno javlja kod produžene hipoksije uz odgovarajuće isticanje postizanja inflacije pluća

posmatranjem adekvatnog podizanja grudnog koša, i procenjujući da li je novorođenče dobro tako što je ružičasto

prebojeno. Kada se bavimo prevremenom novorođenčadi sa RDS-om, treba drugačije razmišljati, da bi se

pomoglo novorođenčadi, da kroz tranziciju, ako je to moguće, prođu postepeno, izložena minimalnom

broju intervencija koje bi mogle štetiti [29].

ažno je odrediti pravo vreme za podvezivanje pupčane vrpce. Tradicionalno se kod većine

preterminske novorođenčadi pupčana vrpca podvezuje i preseca odmah nakon rođenja kako bi se

omogućilo da pedijatri počnu sa reanimacijom pod grejnim telom što je moguće pre. Ispitivanja obavljena

na kaniliranim fetusima jagnjadi pokazala su da podvezivanje vrpce pre nastanka aeracije pluća rezultira

akutnom redukcijom volumena (outputa) leve komore. Odlaganje podvezivanja dok ne dođe do aeracije

pluća i uspostavljanja krvotoka leve pretkomore rezultira mirnijom tranzicijom bez fluktuacija krvnog

pritiska [30]. Randomizovane studije su pokazale da pospešivanje placentofetalne transfuzije rezultira

većim vrednostima hematokrita, prolazno višim krvnim pritiskom sa manjom potrebom za inotropnu

podršku i manje intraventrikularnih krvarenja [31]. Potiskivanje krvi kroz pupčanu vrpcu („Milking“) kod

prevremeno rođene novorođenčadi može biti alternativa odloženom podvezivanju pupčane vrpce,

naročito kod carskog reza i u hitnim situacijama, ali ostaje i dalje zabrinutost o bezbednosti, jer je mali broj

podataka o dugoročnom praćenju za bilo koju metodu [32, 33]. Naša prethodna snažna preporuka u prilog

odlaganju podvezivanja pupčane vrpce bila je pod stručnom kritikom, jer su dokazi na kojima je bila

zasnovana obuhvatali relativno mali broj ekstremno prevremeno rođene novorođenčadi, i mali broj

podataka o dugoročnom praćenju [34]. Nedavna studija 208 jednoplodnih fetusa <32 nedelje gestacije

pokazala je da nema razlike u bolničkom ishodu, ali se poboljšava neurorazvojni ishod u 18. mesecu [35]. U

jednoj australijskoj studiji placentalne transfuzije obavlja se poređenje ishoda kod 1.600 novorođenčadi sa

manje od 30 nedelja GS randomizovanih na neposredno ili 60 sekundi odloženo podvezivanje pupčane

vrpce, pa se nadamo se da će ovo istraživanje pružiti određeniji odgovor [36]. Nakon rođenja,

novorođenče treba staviti u čistu polietilensku vreću i pod grejno telo za održavanje telesne temperature

(vidi kasnije).

7

Stabilizacija preterminske novorođenčadi sa RDS-om može zahtevati inflaciju pluća mešavinom

vazduha i kiseonika, a kako to treba uraditi detaljno je ispitano. Vazduh je bolji od kiseonika za reanimaciju

ročne novorođenčadi u smislu smanjenja smrtnosti, a 100% kiseonik je verovatno štetan za prevremeno

rođenu novorođenčad, jer izaziva povećani oksidativni stres [37]. Protokoli za postizanje normalne

tranzicione saturacije merene pulsnom oksimetrijom na desnom zglobu, obično imaju primenu kod

novorođenčadi sa ekstremno malom telesnom masom na rođenju koja zahtevaju koncentraciju 30-40%

kiseonika [38, 39]. Početi sa malim koncentracijama pa ih podizati, bolje je nego početi visokim

koncentracijama pa snižavati. Koncentracija od 21% može biti suviše niska za ekstremno prevremeno

rođenu novorođenčad, pa im je češće potrebno barem 30% kiseonika [40]. Merenje srčanog ritma

auskultacijom ili palpacijom nije precizno, pa iako je EKG u porođajnoj sali praktičnija alternativa za

merenje srčanog ritma od pulsne oksimetrije, on nije uvek dostupan i ne mora da ponudi nikakvu

značajniju prednost u smislu poboljšanja ishoda. Potreba da se obezbedi efikasno merljiv CPAP od rođenja

čini uređaj sa T-nastavkom najboljim izborom. [41]. Rutinska sukcija nije potrebna pre primene

kontinuiranog pozitivnog pritiska u disajnim putevima (CPAP) [42]. CPAP se tokom stabilizacije može

isporučiti bilo preko maske za lice ili preko kratke nazalne kanile [43]. Za spontano disanje prevremeno

rođene novorođenčadi optimalna je primena samo CPAP-a, a rutinsku upotrebu insuflacije pozitivnog

pritiska može da obeshrabri rizik od povrede pluća [44]. Blaga ventilacija pozitivnim pritiskom treba da

bude obezbeđena za novorođenčad koja ostanu apnoična ili bradikardna, a nema vidljive prednosti

održavane inflacije nad intermitentnim udisajima pozitivnog pritiska [45]. U toku je studija “Sustained

Aeration of Infant’s Lungs” (održavana aeracija pluća novorođenčadi) koja će, nadamo se, potpunije rešiti

ovo pitanje. Samo kod malog broja novorođenčadi trebalo bi da je opravdana intubacija za stabilizaciju.

Ako je intubacija neophodna, korektna postavka endotrahealnog tubusa može se brzo klinički proveriti

auskultacijom i korišćenjem kolorimetrijskog uređaja za detekciju CO2 pre primene surfaktanta što se može

uraditi pre radiografske potvrde RDS-a u većini slučajeva.

Preporuke

1. Ukoliko je moguće odložiti podvezivanje pupčane vrpce najmanje 60 sec da bi se pospešila placento-

fetalna transfuzija (B1). “Milking” pupčane vrpce je razumna alternativa ako odloženo podvezivanje

pupčane vrpce nije moguće (B2).

2. Kiseonik za reanimaciju treba da se kontroliše korišćenjem blendera. Inicijalna koncentracija od 30%

pogodna je za novorođenčad < 28 nedelje gestacije, a 21-30% za novorođenčad od 28-31 nedelje, a

prilagođavanja na gore – dole treba činiti uz upotrebu pulsne oksimetrije od rođenja (B2).

3. Novorođenčad koja spontano dišu treba stabilizovati pomoću CPAP-a od najmanje 6 cm H2O stuba preko

maske ili nazalne kanile (A1). Blaga inflacija pluća pozitivnim pritiskom korišćenjem pika inspiratornog

pritiska od oko 20–25 cm H2O treba da se primeni kod uporno apneične ili bradikardične novorođenčadi

(B1).

4. Intubacija treba da bude rezervisana samo za novorođenčad koja nisu reagovala na ventilaciju

pozitivnim pritiskom preko maske za lice (A1). Novorođenčadi koja zahtevaju intubaciju za stabilizaciju

treba dati surfaktant (B1).

8

5. Plastične vrećice ili okluzivno umotavanje pod radijantnim grejačem treba koristiti za vreme stabilizacije

u porođajnoj sali za novorođenčad <28 nedelja gestacije kako bi se smanjio rizik od hipotermije (A1).

Terapija surfaktantom

Terapija surfaktantom igra važnu ulogu u lečenju novorođenčadi sa RDS-om. 2013. godine bilo je

prihvaćeno da profilaksa surfaktantom, u savremenoj eri prenatalne upotrebe kortikosteroida, više nije

indikovana kod novorođenčadi koja primaju stabilizaciju korišćenjem neinvazivne respiratorne podrške,

dok je strategija inicijacije CPAP-a od rođenja uz ranu selektivnu primenu surfaktanta kod novorođenčadi

sa znacima RDS-a bila preporučena, uz obavezu da ako novorođenče zahteva intubaciju za stabilizaciju,

treba dati surfaktant [4, 46]. Opšti cilj je bio da se izbegne mehanička ventilacija (M gde je to moguće, ili

da se smanji njeno trajanje, a da se surfaktant primeni što je moguće ranije u toku RDS-a, ako se smatra

neophodnim. U tom cilju i tehnika ’’INSURE’’ (intubacija- surfaktant - ekstubacija do CPAP-a) se

preporučuje sa predloženim protokolima za terapiju surfaktantom kada novorođenčad pokazuju znake

RDS-a i kada im treba više od 30% udahnutog kiseonika da se saturacija održi u okviru normalnih vrednosti.

Od ažuriranih smernica iz 2013. godine, vrše se dalja istraživanja usmerena na određivanje optimalne

primene surfaktanta, izbegavanje potencijalnog izlaganja povredama pluća korišćenjem manje invazivnih

metode njegove primene i izbegavanje ventilacije pozitivnim pritiskom kroz endotrahealni tubus.

Metode za primenu surfaktanta

Primena surfaktanta je stručni postupak koji treba da obavlja iskusan klinički tim koji je spretan u

obavljanju neonatalne intubacije i MV-a kad je potrebno. Donedavno je u većini kliničkih studija

primenjivana bolus instilacija preko endotrahealnog tubusa sa kratkim periodom manualne ventilacije ili

mehaničke ventilacije (M da se lek distribuira, nakon čega je sledila kontinuirana MV ili neposredna (ili

rana) ekstubacija do CPAP-a kada bi se uspostavilo spontano disanje ukoliko se koristila INSURE metoda.

Metoda INSURE je bila preporučena u smernicama iz 2013. godine bazirano na tome što je smanjivala

povrede pluća [47]. Međutim, u originalnim studijama smatrala se optimalnom sedacija za intubaciju, a to

je bio prostor za stručnu debatu. Od tada su rađena ispitivanja sa ciljem da se utvrdi da li terapija

surfaktantom bez endotrahealne intubacije poboljšava ishod, na osnovu toga što izbegavanje bilo kakve

ventilacije pozitivnim pritiskom može biti blagotvorno. Ispitivane su dve slične metode davanja surfaktanta

putem finog katetera bez "tradicionalne" intubacije. U prvoj metodi koja je razvijena u Nemačkoj, a sada je

u širokoj primeni u nekim delovima Evrope, koristi se fini fleksibilni kateter postavljen u dušnik (traheju)

dok se novorođenče drži na CPAP-u, korišćenjem laringoskopije i MAGILL-ovog forcepsa [48]. Takođe je

poznata kao LISA metoda (less invasive surfactant application (manje invazivna primena surfaktanta)). U

drugoj metodi koja je razvijena u Australiji, koristi se više krut tanak vaskularni kateter koji je dovoljno čvrst

da se postavi u traheju pod direktnom laringoskopijom bez forcepsa dok se novorođenče drži na CPAP-u

[49]. Takođe je poznata pod imenom MIST metoda ((minimal invasive surfacant therapy (minimalno

invazivno lečenje surfaktantom)). Obe metode imaju za cilj da se održi spontano disanje na CPAP-u dok se

9

surfaktant postepeno ukapava tokom nekoliko minuta uz pomoć šprica, bez pribegavanja rutinskoj ručnoj

ventilaciji. Obe metode su upoređene sa tradicionalnom intubacijom za primenu surfaktanta posle koje

sledi MV. Velika kohort studija u okviru “German neonatal networka” sa iskustvom primene ove metode,

bila je ohrabrujuća usled izveštavanja o smanjenoj upotrebi MV i manje BPD-a [50]. Randomizovana ne-

slepa klinička studija ekstremno prevremeno rođene novorođenčadi između 23 i 27 nedelja gestacije nije

pokazala značajan porast preživljavanja bez bronhopulmonalne displazije (BPD) kod lečenih pomoću LISA

metode, iako je za ovu novorođenčad bilo potrebno manje ventilacije, imali su manje pneumotoraksa i

smanjenje broj teških oblika intraventirkularnih krvarenja. Međutim, kod skoro 75% iz kontrolne grupe bila

je eventualno potrebna MV, a stopa desaturacije bila je značajno viša u ovoj grupi [51]. Iako je direktno

poređenje sa INSURE metodom pokazalo poboljšan ishod u jednoj studiji [52], ponovljena analiza podataka

nije reprodukovala statističku značajnost uključenjem u meta-analizu, tako da je do danas ovo još uvek

neizvesno [53]. Primena surfaktanta putem nebulizacije još nije dostigla fazu u kojoj bi mogla da se

preporuči za rutinsku kliničku upotrebu [54].

Tabela 2 Preparati surfaktanta (životinjskog porekla odobreni u Evropi u 2016

Generičko ime Zaštićeno ime Izvor Proizvođač Doza (volumen)

Beraktant Survanta® Goveđi Ross Laboratories (SAD) 100 mg/kg/doza (4 mL/kg)

Bovaktant Alveofact® Goveđi Lyomark Pharma (Nemačka 50 mg/kg/doza (1.2 mL/kg)

Poraktant alfa Curosurf® Svinjski Cheisi Farmaceutici (Italija) 100-200 mg/kg/doza (1.25-2.5 mL/kg)

Preparati surfaktanta

U Tabeli 2 prikazani su preparati surfaktanta dostupni u Evropi. Surfaktanti životinjskog porekla

(ranije su se nazivali prirodnim su bolji od starijih sintetičkih preparata (bez proteina koji sadrže samo

fosfolipide, i to na osnovu smanjenja plućnog „air-leak“-a i mortaliteta [55]. Lucinaktant je sintetički

surfaktant koji sadrži sinapultid, proteinski analog koji imitira aktivnost proteina-B surfaktanta (SP-B), ali

nije još dokazano da je bolji od surfaktanata životinjskog porekla i nije još dostupan u Evropi [56]. Sintetski

surfaktanti koji sadrže i SP-B i SP-C analoge trenutno su takođe u fazi evaluacije u okviru kliničkih ispitivanja

[57]. Poređenje između pojedinih surfaktanata životinjskog porekla takođe su pokazala razliku u

terapijskom efektu. Generalno postoji prednost u pogledu preživljavanja kada se doza od 200 mg/kg

poraktanta alfa uporedila sa 100 mg/kg beraktanta ili 100 mg/kg poraktant alfa za lečenje RDS-a, ali je

nejasno da li je to bio efekat doze ili samih razlika u vrsti preparata surfaktanta [58].

10

Kada treba primeniti terapiju surfaktantom?

Kad god je moguće, kod novorođenčadi sa rizikom od RDS-a treba odmah po rođenju započeti sa

CPAP-om, a gde je moguće treba ih održavati na CPAP-u bez pribegavanja intubaciji. Ukoliko dođe do

razvoja RDS-a i bude potrebna primena surfaktanta, ishod će biti bolji ukoliko se ranije u toku bolesti

primeni surfaktant, u smislu smanjenja „air leak“-a (curenja vazduha) [59], ili maksimalnog povećanja

šanse za uspešno izbegavanja M -a ako se koristi INSURE tehnika [60]. Međutim, profilaktički INSURE ne

obezbeđuje nikakvu prednost u odnosu na inicijaciju samog CPAP-a [61]. Prethodna preporuka iz smernica

glasila je da surfaktant treba primenjivati kada je potrebni FiO2 >0.30 za ekstremno prevremeno rođenu

novorođenčad, a >0.40 za zreliju novorođenčad. Ovo je bazirano na ispitivanjima u kojima se porede ranije

dat surfaktant u odnosu na kasnije dat surfaktant, iz doba kada CPAP nije bio u široj upotrebi. Nedavna

opservaciona ispitivanja su potvrdila da kada je potreban FiO2 >0.30 kod novorođenčadi starosti 2 h na

CPAP-u može da predhodi neuspehu CPAP-a kod novorođenčadi starosti 6 h, a da je ishod lošiji kod

novorođenčadi kod koje CPAP nije bio uspešan [62]. To govori u prilog argumenta za primenu intervencije

kojom se smanjuje neuspeh CPAP-a, kao što je rana primena surfaktanta minimalno invazivnim metodama,

da bi se izbegla povreda pluća. Metode za merenje prisustva ili odsustva endogenog surfaktanta, kao što je

broj lamelarnih tela u želudačnom aspiratu, mogu pomoći u odlučivanju koga treba lečiti [63]. Međutim,

metode koje zahtevaju laboratorijsku ekspertizu danonoćno bez prekida verovatno neće biti šire

prihvaćene, pa je potreban jedan jednostavan test koji se može na licu mesta koristiti u okviru jedinice za

intenzivnu negu novorođenčadi (NICU).

Ponekad je potrebna dodatna doza surfaktanta. Randomizovane studije iz doba pre širokog

korišćenja neinvazivne ventilacije, pokazale su da ponovljene doze smanjuju rizik od „air leak“-a [64], što

ne mora biti tačno u eri ranog CPAP-a. Korišćenjem veće doze poraktanta alfa od 200 mg/kg kao prve doze,

smanjuje se potreba ponavljanja doze [58]. Multipli INSURE se takođe uspešno koristi i izgleda da ne

dovodi do pogoršanja ishoda [65]. Predviđanje kod koga INSURE verovatno neće biti uspešan korišćenjem

kliničkih kriterijuma i nalazima vrednosti gasova u krvi, može pomoći da se odredi populacija koju bi bilo

razumno održavati na mehaničkoj ventilaciji (MV) [66].

Preporuke

1. Novorođenčadi sa RDS-om treba dati preparat prirodnog surfaktanta (A1). 2. Praksa ranog terapijskog davanja surfaktanta treba da bude standardna (A1), ali postoje situacije kada

surfaktant treba primeniti u porođajnoj sali, kao kod novorođenčadi kojoj je potrebna intubacija radi

stabilizacije (B1).

3. Novorođenčad sa RDS-om treba da prime terapiju surfaktanta na samom početku oboljenja. Predloženi

protokol bi značio da se leče novorođenčad ≤26 nedelja gestacije kada su zahtevi za FiO2 > 0.30, i

novorođenčad >26 nedelja gestacije kada su zahtevi za FiO2 > 0.40 (B2).

4. Poraktant alfa u inicijalnoj dozi od 200 mg/kg je bolji od 100 mg/kg poraktanta alfa ili beraktanta za

terapiju spašavanja (A1).

5. Razmotriti upotrebu INSURE tehnike za novorođenčad koja nemaju uspeha na CPAP-u (A2).

11

6. LISA ili MIST se mogu koristiti kao alternativa INSURE tehnici kod novorođenčadi koja spontano dišu

(B2).

7. Drugu, a ponekad i treću dozu surfaktanta treba dati ukoliko postoji aktuelan dokaz RDS-a, kao što su

uporna potreba za kiseonikom i potreba za mehaničkom ventilacijom M (A1).

Dodatna suplementacija kiseonika posle stabilizacije

Tokom poslednje decenije uložen je ogroman napor da se utvrdi optimalna ciljana saturacija

kiseonikom za pretereminsku novorođenčad, usmeren na ravnotežu između izbegavanja negativnih

efekata od prekomerne izloženosti kiseoniku, kao što je retinopatija prematuriteta (ROP), i potencijalnih

negativnih efekata produžene niskostepene hipoksije, kao što su povećan mortalitet, pojava nekrotizirajući

enterokolitisa (NEC) ili štetan neurorazvojni ishod. Uspostavljena je NeOProM saradnja (Neonatal

Oxygenation Prospective Meta-analysis Collaboration) kako bi se omogućilo korišćenje rezultata 5 velikih

randomizovanih kliničkih studija sličnog programa ispitivanja, iz različitih delova sveta, u prospektivnoj

meta-analizi radi boljeg otkrivanja relativno malih, ali značajnih razlika u ishodu lečenja [67]. Svako

ispitivanje je bilo planirano da proceni efekat ciljane saturacije u nižem opsegu (85-89% u poređenju sa

višim opsegom (91-95%) sa slepom probom obezbeđenom pomoću oksimetara. SUPPORT studija iz SAD,

prva koja je završena, pokazala je da je ciljna grupa sa niskom saturacijom imala prepolovljenje stope

retinopatije prematuriteta (ROP) kod preživelih, ali i zabrinjavajući porast mortaliteta od 4% [68]. Na

zahtev komiteta za nadzor podataka o bezbednosti, sprovedena je preliminarna meta analiza u kojoj su se

podaci iz ove studije kombinovali sa podacima iz BOOST-II studije Velike Britanije i Australije koji su u to

vreme bili prikupljeni. To je potvrdilo ekscesni mortalitet kod ciljanih nižih saturacija, pa je dalje praćenje

zaustavljen u Velikoj Britaniji i Australiji sa Novim Zelandom [69]. U međuvremenu objavljena je kanadska

COT studija (Canadian Oxygen trial) koja izveštava da nema značajne razlike u smrtnosti niti značajnoj

neurološkoj nesposobnosti, niti bilo kakve značajne razlike u stopi ROP-a [70]. Nedavno su objavljeni

rezultati kombinovane analize BOOST-II studije iz Velike Britanije i Australije sa Novim Zelandom koji su

pokazali povećan mortalitet u ciljanoj grupi sa niskom saturacijom [71]. Meta-analiza svih raspoloživih

podataka u 2014. godini je dodatno doprinela neizvesnosti oko idealne ciljane saturacije. Kombinovanje

podataka iz 5 studija pokazalo je da nema razlike u smrtnom ishodu ili invaliditetu u 24. mesecu, nema

razlike u mortalitetu u 24. mesecu, ali ima porasta mortaliteta pre otpuštanja iz bolnice u grupi sa

primenjivanim nižim koncentracijama kiseonika [72]. Stopa ROP-a je bila slična u obe grupe, iako je bilo

više nekrotizirajućih enterokolitisa (NEC) u grupi sa nižom saturacijom [72]. U 2016. godini najsavremenija

NeOProM meta analiza potvrdila je da je donji ciljni opseg (85-89% udružen sa značajno povećanim

rizikom od smrti, ali nije bilo razlike između 2 ciljna opsega u pogledu invaliditeta u 18. ili 24. mesecu [73].

Takođe, niži ciljni opseg nije smanjio bronhopulmonalnu displaziju (BPD) ili ozbiljna oštećenje vida, ali je

povećao rizik od NEC-a koji zahteva operaciju ili izaziva smrt [73]. Trenutno najbolji dokazi ukazuju da je

razumno preporučiti ciljanje saturacije između 90 i 94% pre nego na niže, mada i dalje ostaje velika

neizvesnosti koja su idealni ciljevi saturacije.

12

Mogućnost održavanja saturacije u okviru unapred definisanog cilja, može takođe biti važna. Postoji

tenzija između suženijih alarmnih limita, koji povećavaju alarmnu učestalost, zamor medicinskih sestara, i

mogućnost širih kolebanja saturacije, i širih limita koji mogu izložiti novorođenčad potencijalno dužim

vremenskim periodima izvan željenog opsega [74]. Čak i u najboljim jedinicama mnogo novorođenčadi

provodi mnogo vremena izvan ciljanog raspona, češće hiperoksičnog nego hipoksičnog [75, 76].

Sekundarna analiza podataka iz COT studije pokazala je povezanost produženih epizoda hipoksemije

(saturacija <80% za >1 min) sa kasnijim smrtnim ishodom ili sporednim neurorazvojnim ishodom [77].

Servo-kontrolisani algoritmi isporuke kiseonika pokazali su se obećavajućim u pogledu očuvanja

novorođenčadi unutar ciljanog raspona proporcionalno duže vremena. Međutim, do danas nisu rađene

studije koje bi pokazale da li time može da se poboljša ishod [78].

Preporuke

1. Kod prevremeno rođene novorođenčadi koja primaju kiseonik, saturacija treba da se održava između 90 i 95% (B2). 2. Da bi se ovo postiglo, preporučuju se limiti alarma od 89 do 95% (D2).

Neinvazivna respiratorna podrška

Neinvazivna respiratorna podrška se smatra optimalnom metodom za pružanje pomoći

prevremeno rođenoj novorođenčadi koja imaju problem sa disanjem. Ona obuhvata CPAP (kontinuirani

pozitivni pritisak u disajnim putevima), razne tipove ventilacije kroz meke nazalne produžetke ili maske

koje se zajedno nazivaju „nazalna intermitentna ventilacija pozitivnim pritiskom“(NIPP ) i navlaženi

kiseonik koji se isporučuje nazalnom kanilom visokog protoka (high flow (HF)). Ove metode se danas

koriste kad god je moguće kao zamena za mehaničku ventilaciju jer manje oštećuju pluća. Neinvazivne

metode su se tradicionalno koristile za skidanje sa mehaničke ventilacije (MV) putem endotrahealnog

tubusa, i u početku je CPAP bio glavna metoda koja se primenjivala, sa ranim randomizovanim studijama

koje su pokazivale smanjenje potrebe za reintubacijom ukoliko je CPAP korišćen umesto maske sa

balonom. [79]. U novije vreme pokazalo se da je inicijacija CPAP-a od rođenja bolja za sprečavanje povrede

pluća od rutinske intubacije za stabilizaciju ili profilaktičke terapije surfaktantom, iako je važno da se

pokuša odrediti kada nije dovoljna samo primena CPAP-a [80]. CPAP uređaji obezbeđuju protok gasa pod

kontrolisanim pritiskom koji se isporučuje u nos preko priključaka koji prijanjaju na lice. Promenljiv pritisak

poseduje nekoliko teorijskih benefita, kao što su obezbeđenje prolaznosti gornjih disajnih puteva,

održavanje ekspanzije pluća i sprečavanje alveolarnog kolapsa, čime se olakšava otpuštanje endogenog

surfaktanta [81]. Izgleda da nema razlike u rezultatita u zavisnosti od toga koji se uređaj koristi za isporuku

CPAP pritiska, ali povezivanje sa pacijentom može biti značajno [82]. Upotreba kratkog faringealnog tubusa

u porođajnoj sali je razumna alternativa za CPAP masku za lice jer se tako oslobađaju ruke za vreme rane

stabilizacije [43]. Na NICU odeljenjima, kratke binazalne kanile su bolje od pojedinačnih kanila, iako je

jedna manja studija pokazala da nazalne maske mogu da budu najbolji priključak za uspeh CPAP-a [83]. Svi

ovi priključci treba da se primene čvrsto pritisnuti na lice, ali nose rizik od izazivanja facijalne distorzije i

nazalne traume.

13

“Bilevel” CPAP uređaj je još jedna varijanta CPAP-a, ili NIPPV-a (neinvazivne ventilacije pozitivnim

pritiskom), kod koje se koriste male razlike pritiska između inspiratorne i ekspiratorne faze. Oni se obično

isporučuju kroz drajver uređaje za protok CPAP-a i generišu inspiratorni pritisak niskog pika od oko 9-11 cm

H2O koji se može sinhronizovati pomoću transduktera abdominalnog pritiska. Nejasno je da li se to

izjednačava sa promenama u disajnom volumenu ili je to jednostavno ukupno povećanje na CPAP nivou.

Iako je sve popularniji, nema mnogo dokaza o bilo kakvoj značajnu prednost nad CPAP-om [84, 85].

NIPP se takođe koristi kao prva ili druga linija respiratorne podrške na mnogim odelenjima, sa

konvencionalnim respiratorima koji se koriste za isporuku pika inspiratornog pritiska, sličnim onima na

mehaničkoj ventilaciji (MV), sa ili bez sinhronizacije, ali kroz nazalne kanile [86]. NIPPV smanjuje neuspeh

od ekstubacije, ali nije dosledno koristan za smanjenje BPD-a [87]. U ispitivanjima u kojima je NIPPV bio

najuspešniji, korišćena je sinhronizacija udahnutog pritiska isporučena preko signala iz abdominalne

“Graseby” kapsule. Ovi respiratori nisu šire dostupni, a isporuka efikasne sinhronizacije korišćenjem

senzora za protok predstavlja izazov usled velikih curenja u toku CPAP-a, a nejasno je da li je

nesinhronizovani NIPPV efikasan [86, 87]. NIPPV studija je bila jedno veliko internacionalno multicentrično

randomizovano ispitivanje, zamišljeno da se ispita uticaj na ishod bronhopulmonalne displazije (BPD), a u

kojoj je bilo obuhvaćeno 1.009 novorođenčadi sa telesnom težinom na rođenju <1,000 g, bez

specifikovanja načina isporuke NIPPV. To ispitivanje je pokazalo da nema razlike između novorođenčadi

randomizovane za NIPPV-u u poređenju sa CPAP-om [88]. Planirana sekundarna analiza podataka iz NIPPV

studije takođe pokazuje da nema razlike u stopi BPD-a ili smrtnom ishodu kada se uporede novorođenčadi

koji su dobili NIPPV u odnosu na “bilevel” CPAP [89]. Potrebna su dalja istraživanja da bi se utvrdio najbolji

način dostavljanja NIPP -a i populacija koja bi imala najviše koristi od nje.

Nakon smernica iz 2013. god, korišćenje zagrejanog navlaženog HF kao alternative CPAP-u poraslo

je po popularnosti. Nedavna meta-analiza 15 studija u kojima je obavljeno poređenje HF sa drugim

modovima neinvazivne respiratorne podrške ponovo je uverljivo pokazala ekvivalentnu stopu neuspeha

lečenja kod novorođenčadi koja se skida sa MV-a i sličnu stopu BPD-a, mada i dalje postoji relativno malo

podataka za ekstremno prevremeno rođenu novorođenčad, i široke intervale pouzdanosti i heterogenosti

u vezi sa ekvivalentom za "neuspeh lečenja” [90]. Potencijalno, mehanizam od koristi može biti potpuno

ispiranje (wash-out) ugljen dioksida iz nazofaringealnog prostora; međutim, kod veće stope protoka postoji

i element nekvantifikovanog dodatnog CPAP-a. Obično se koristi brzina protoka od 4.0-8.0 l/min, sa

odvikavanjem od brzine protoka klinički određene preko nivoa FiO2 koji ostaju niski, i procenom funkcije

disanja. HF se još uvek proučava kao primarni način respiratorne podrške u porođajnoj sali [91], a očekuju

se i rezultati velikih studija u kojima se HF poredi sa CPAP-om [92].

14

Preporuke

1. CPAP treba započeti od rođenja kod sve novorođenčadi sa rizikom od RDS-a, kao što su ona <30 nedelja

gestacije kojima nije potrebna intubacija za stabilizaciju (A1).

2. Sistem koji isporučuje CPAP-a je od male važnosti. Međutim, povezivanje treba da bude na kratke

binazalne kanile ili masku, a treba da bude primenjen startni pritisak od oko 6-8 cm H2O (A2). Nivo CPAP-a

se onda može individualizovati zavisno od kliničkog stanja, oksigenacije i perfuzije (D2).

3. CPAP sa ranom primenom surfaktanta (terapija spašavanja treba da se smatra optimalim tretmanom

kod novorođenčadi sa RDS-om (A1).

4. Sinhronizovani NIPPV, ako se isporučuje putem ventilatora pre nego “bilevel” CPAP uređaj, može da

smanji rizik od neuspeha ekstubacije, ali ne mora da ponudi dugoročnu prednost, kao što je redukcija BDP-

a (B2).

5. HF se može upotrebiti kao alternativa CPAP-u kod neke novorođenčadi u fazi odvikavanja (B2).

Strategije za mehaničku ventilaciju

Uprkos najboljim namerama da se tretman prevremeno rođene novorođenčadi obavlja na

neinvazivnoj respiratornoj podršci radi zaštite pluća, kod oko polovine ekstremno prevremeno rođene

novorođenčadi sa RDS-om neće biti uspeha, pa će biti potrebna podrška mehaničkom ventilacijom (MV)

kroz endotrahealni tubus [93]. Cilj MV-a je da obezbedi zadovoljavajuću razmenu gasova u krvi sa

minimalnim rizikom od povrede pluća, hipokapnije i cirkulatornih poremećaja. Princip MV-a je da pomoću

inflacije prorade delovi atelektatičkih pluća i da se volumen pluća dovede do optimuma potrebnog za

ravnomernu distribuciju disajnog volumena pri pritisku tako nivelisanom da spreči atelektazu i prekomernu

inflaciju sa minimalnim zahtevom za kiseonikom. Prevelika inflacija povećava rizik od “airleak”-a (curenja

vazduha), kao što su pneumotoraks i pulmonarni intersticijalni emfizem. Međutim, ventilacija pod suviše

niskim pritiskom, izaziva rizik da neki delovi pluća prilikom ekspiracije budu atelektatični, što može

rezultirati inflamacijom. Moderni neonatalni respiratori su različitih principa rada, kao što su najčešće

ventilacija sa limitiranim pritiskom (PLV) i ventilacija ciljanim volumenom (VTV). Iako su modeli sa

limitiranim pritiskom relativno jednostavni za rukovanje i omogućavaju ventilaciju čak i u prisustvu većih

curenja iz endotrahealnog tubusa, disajni volumen se može opasno povećati za vreme brzog poboljšanja

plućne komplianse posle klirensa fluida iz pluća ili primene surfaktanata. Prekomerno visok disajni

volumen oštećuje pluća i vodi ka hipokapniji koja kasnije može izazvati povrede u mozgu, kao što su

periventrikularna leukomalacija ili intraventirkularna hemoragija [94, 95]. Suprotno tome, neadekvatno

nizak disajni volumen, koji se može javiti nakon smanjenja plućne komplianse, izaziva neravnomernu

distribuciju disajnog volumena, otežava funkciju disanja, izaziva agitaciju novorođenčadi i hiperkapniju.

Ventilacija ciljanim volumenom (VTV) omogućava kliničarima da, uz poboljšanje plućne komplianse, obave

ventilaciju sa manje varijabilnim disajnim volumenom i pravovremeno odvikavanjem od pritiska. Postoje

različiti načini regulacije T , kao što su inspiratorni pritisak, podešavanje protoka ili vremena, ali je

konačni rezultat svih ovih algoritama, veća stabilnost disajnog volumena. VTV u poređenju sa PL može da

smanji BPD ili smrtni ishod i intraventrikularnu hemoragiju, kao i da skrati vreme na mehaničkoj ventilaciji

15

(MV) [96, 97]. I početni disajni volumen od oko 5 ml/kg kod VTV-a, i procenjeni pik inspiratornog pritiska

prema opservaciji pokretanja grudnog koša kod PLV-a, ponekad moraju da se prilagode sopstvenim

respiratornim naporima novorođenčadi i proceni razmene gasova. Potrebni disajni volumen ponekad mora

da se poveća proporcionalno povećanju postnatalne starosti ukoliko novorođenče ostane na ventilaciji

[98]. Otvorena pluća se postižu postavljanjem odgovarajućeg pozitivnog krajnjeg ekspiratornog pritiska

(PEEP), a on se mora podesiti prema biofizičkim svojstvima pluća [99]. Da bi se našao optimum PEEP-a na

konvencionalnoj ventilaciji, potrebno je proceniti svaku značajnu promenu PEEP-a pomoću odgovora na

nivou FiO2 i CO2. Plućna kompliansa je veoma dinamična tokom tretmana RDS-a, naročito posle terapije

surfaktantom, i za pojedinu novorođenčad je neophodan brzo prilagođavanje respiratora.

Kada je potreban visok pritisak da bi se postigla adekvatna inflacija pluća, visoko frekventna

oscilatorna ventilacija (HFO može biti razumna alternativa M -u. HFOV dozvoljava razmenu gasova sa

vrlo niskim disajnim volumenom koji se isporučuje po vrlo brzoj stopi u pluća koja se održavaju otvorenim

na optimalnoj inflaciji pomoću kontinuiranog distendiranog pritiska. Optimalni kontinuirani distendirani

pritisak na HFOV-u iznosi oko 1–2cm H2O iznad pritiska zatvaranja koji se identifikuje na osnovu pogoršanja

oksigenacije za vreme postepenog smanjenja pritiska u vazdušnim putevima posle oporavka pluća [100].

Nedavno zanovljena meta-analiza randomizovanih kliničkih studija (RCTs u kojima se poredila HFOV sa

konvencionalnom PLV, pokazala je malo nekonzistentno smanjenje bronhopulmonalne displazije (BPD) u

grupi na HFOV-u. Međutim, ova korist je umanjena povećanjem ”curenja vazduha” u grupi na HFOV-u

[101]. Iako u većini studija nije bilo nikakve razlike u neurorazvojnom ishodu, jedno novije dugoročno

praćenje u okviru RCT-a pokazalo je bolju funkciju malih vazdušnih puteva sa 11-14 godina starosti kod

novorođenčadi prvobitno lečene na HFOV-u [102]. Koja god metoda da bude prihvaćena kao standard u

okviru pojedinačnog odeljenja, važno je da svi zaposleni budu upoznati sa njegovom upotrebom.

Na prekomernu distenziju pluća treba posumnjati ako dođe do pogoršanja kod novorođenčadi na

MV posle primene surfaktanta, ili u bilo koje vreme kada srednji pritisak u vazdušnim putevima prati

rastuća potreba za kiseonikom. Tokom ventilacije treba izbegavati hipokapniju i izraženu hiperkapniju jer

su povezane sa rizikom od BPD-a, periventrikularne leukomalacije (PVL) i intraventrikularne hemoragije, a

metode za kontinuirano određivanje CO2 mogu pomoći kod započinjanja ventilacije. Kada se postigne

zadovoljavajuća razmena gasova u krvi, a prisutno je spontano disanje, treba odmah započeti odvikavanje

od ventilacije. VTV metoda omogućava automatsko odvikavanje pomoću redukcije pika inspiratornog

pritiska u pravo vreme kada se poboljša kompliansa. Nekoj novorođenčadi je potrebna vrlo kratkotrajna

ventilacija. Kod novorođenčadi sa RDS-om dolazi do brzog poboljšanja posle terapije surfaktantom, pa se

parametri na respiratoru mogu brzo prilagoditi nižim vrednostima sa ciljem brzog pokušaja ekstubacije i

primene CPAP-a. Preporučuje se rana ekstubacija čak i kod novorođenčadi sa ekstremno malom telesnom

masom, pod uslovom kliničke bezbednosti i ako imaju prihvatljive vrednosti gasova u krvi na respiratoru

koji je podešen na niske vrednosti [103]. Ekstubacija može biti uspešna pri pritisku od 7-8 cm H2O srednjeg

arterijskog pritiska na konvencionalnim modovima, i od 8-9 cm H2O kontinuiranog distendiranog pritiska

na HFOV-u. Održavanjem veoma prevremeno rođene novorođenčadi stabilnim duže vremena na nisko-

16

protočnoj M ne dolazi do poboljšanja šanse za uspešnu ekstubaciju [104]. Ekstubiranje i prelazak na CPAP

sa relativo višim nivoom pritiska od 7-9 cm H2O, povećava šansu za uspeh po isključivanju ventilacije [105].

Nekoliko strategija se specifično primenjuje za poboljšanje uspeha neinvazivne ventilacije i

skraćenje trajanja M , uključujući kofeinsku terapiju, dopuštenu hiperkapniju i postnatalnu upotrebu

kortikosteroida.

Kofeinska terapija

Počev od smernica objavljenih 2010. god, kofeinska terapija je preporučena kao bitan deo

respiratornog zbrinjavanja novorođenčadi [3]. U okviru studije “Caffeine for Apnea of Prematurity” (CAP)

pokazalo se da kofein olakšava raniju ekstubaciju uz značajnu redukciju BPD-a, a praćenje u 18. mesecu je

pokazalo smanjenje neuro-invaliditeta [106, 107].

Kofein se veoma mnogo preporučuje kod novorođenčadi sa RDS-om koji se skidaju sa ventilacije,

kao i kod novorođenčadi na neinvazivnoj podršci radi smanjenja rizika od apnee, iako je to manje

zasnovano na dokazima, jer je u CAP studiji bilo uključeno relativno malo novorođenčadi koja su bila

lečena profilaktički. Nedavno je urađeno nekoliko velikih kohort studija u kojima se više podržava ranija

nego kasnija upotreba kofeina u pogledu poboljšanja ishoda, kao što je to BPD [108–110]. Iako se ova veza

ne može definisati kao uzrok i posledica, izgleda razumljivo da se u nedostatku randomizovanih studija i

dobrih dokaza o bezbednosti, kofein preporuči za rutinsku upotrebu kao deo strategije svođenja na

minimum potrebe za mehaničkom ventilacijom (M . Standardna doza kofein citrata iznosi 20 mg/kg kao

udarna doza i 5-10 mg/kg kao dnevna doza održavanja. U nekim studijama se ukazuju da dupliranje ovih

doza može dodatno da smanji rizik od neuspeha ekstubacije, iako je tahikardija češća [111, 112].

Dopuštena hiperkapnija

U smernicama objavljenim 2013. godine, umerena hiperkapnija se smatrala podnošljivom tokom

skidanja sa MV-a, pod uslovom da su pH vrednosti prihvatljive (iznad 7.22) da bi se skratilo vreme

provedeno na MV [113]. U novije vreme, post hoc analiza podataka iz SUPPORT studije pokazala je vezu

između visokog PaCO2 i rizika od smrti, intraventrikularne hemoragije, BPD-a i lošeg neurorazvojnog

ishoda, što ponovo osvetljava potrebu dalje procene idealnih ciljeva PaCO2 [95]. U studiji PHELBI izvršeno je

randomizovanje ventilisane prevremeno rođene novorođenčadi <29 nedelja gestacije i <1.000 g telesne

mase na rođenju na dva ciljna nivoa PaCO2 za prvih 14 dana ventilacije, visok nivo od oko 10 kPa, a nizak

nivo oko 8 kPa [114]. Ova studija je rano prekinuta, a analiza je urađena na 359 od planiranih 1.534

novorođenčadi. Nije bilo razlike u primarnom ishodu smrti ili BPD-a, sa trendom lošijih rezultata u ciljnoj

grupi sa višim PaCO2, uključujući povećanu učestalost NEC-a kod novorođenčadi sa ekstremno malom

telesnom masom i većeg broja smrtnih ishoda ili BPD-a kod novorođenčadi sa inicijalnom teškom bolešću

17

pluća u ovoj ciljnoj grupi. Tolerisanje umerene hiperkapnije u nivou niske ciljne grupe PHELBI studije

izgleda razumljivo.

Postnatalni kortikosteroidi

Jedan od ključnih ciljeva lečenja RDS-a je povećanje preživljavanja sa sprečavanjem BPD-a, pa iako

je terapija BPD-a van domena ovog izdanja smernica, treba razmotriti strategije kojima može da se smanji

pojava inflamacije pluća u akutnoj fazi RDS-a i potencijalno ograniči trajanje na MV-u. Postnatalno davanje

deksametazona smanjuje BPD, ali je njegova upotreba drastično opadala kada je bio u vezi sa povećanim

rizikom od cerebralne paralize [115]. Međutim, BPD je takođe povezan sa sporednim neurološkim

ishodom, pa što je veći rizik od BPD-a, to će biti veća potencijalna korist od postnatalno date doze

kortikosteroida [116]. Mala doza deksametazona (<0,2 mg/kg dnevno) trenutno se preporučuje kod

novorođenčadi koja su ostala zavisna od respiratora posle 1-2 nedelje starosti [117]. U toku je rad na

utvrđivanju da li su još manje doze deksametazona efikasne [118]. Mala doza hidrokortizona ima

sposobnost da smanji BPD, ali su i ovde potrebni podaci dugoročnog praćenja da bi se terapija mogla

rutinski preporučiti [119]. Inhalacioni budesonid se čini očiglednom logičnom alternativom sistemskim

kortikosteroidima, a jedna velika randomizovana kontrolisana studija potvrdila je nedavno da profilaktički

inhaliran budesonid smanjuje i uporni duktus arteriozus (PDA) i BPD [120]. Uočen je trend ka povećanju

mortaliteta tretirane novorođenčadi, a dugoročno razvojno praćenje nije još uvek dostupno. Dodavanje

budesonida preparatima prirodnog surfaktanta može isto tako da smanji inflamaciju pluća prevremeno

rođene novorođenčadi na ventilaciji i rizik od BPD-a, mada treba da se dodatno verifikuje kroz

randomizovane multicentrične studije [121].

Preporuke

1. Nakon stabilizacije, treba koristiti mehaničku ventilaciju (MV) kod novorođenčadi sa RDS-om kada druge

metode respiratorne podrške ne uspevaju (A1). Trajanje MV treba svesti na minimum (B2).

2. Treba primeniti ventilaciju ciljanim disajnim volumenom jer se na taj način skraćuje trajanje ventilacije i

smanjuje učestalost BPD-a i intraventrikularne hemoragije (A1).

3. Izbegavati hipokapniju (A1) kao i jaku hiperkapniju (C2 jer su povezane sa povećanim rizikom od

oštećenja mozga. Kod odvajanja sa MV-a, može se tolerisati blag stepen hiperkapnije, pod uslovom da

vrednost pH ostane iznad 7.22 (B2).

4. Kofein treba koristiti za olakšavanje odvajanja sa MV (A1). Ranu primenu kofeina treba razmotriti kod

novorođenčadi sa visokim rizikom od potrebe za MV, kao što su novorođenčad mase <1,250 g na rođenju,

a koja se održavaju na neinvazivnoj respiratornoj podršci (C1).

5. Kratku snižavajuću kuru malih ili vrlo malih doza deksametazona treba razmotriti za olakšanje

ekstubacije kod novorođenčadi koja ostaju na M duže od 1-2 nedelje (A2).

6. Inhalacioni kortikosteroidi se ne mogu preporučiti za rutinsku upotrebu za smanjenje BPD-a dok ne bude

dostupno više podataka o njihovoj bezbednosti.

18

Praćenje i suportivna nega

Da bi se postigao najbolji ishod kod prevremeno rođene novorođenčadi sa RDS-om, bitno je da

dobiju optimalnu suportivnu negu, uz nadzor fizioloških varijabila i odgovarajućih odgovora. Izuzetno je

važna sposobnost održavanja telesne temperature od rođenja. Pulsna oksimetrija i eventualni EKG

monitoring od rođenja pružaju brzu informaciju o odgovorima na stabilizaciju [122]. U okviru NICU-

odeljenja treba da bude dostupna kontinuirana pulsna oksimetrija, EKG monitoring kao i praćenje

vrednosti PaCO2. Detekcija izdahnutog CO2 može da obezbedi pravilno postavljanje endotrahealnog

tubusa, a kontinuirano merenje krajnjeg-disajnog CO2 takođe pruža korisne informacije pokazivanjem

trenda razmene gasova. Umbilikalna ili radijalna arterijska kanulacija indikovana je ako se predviđa

potreba redovne analize gasova u krvi. Praćenje transkutanog kiseonika i CO2 takođe se koristi u pristupu

kontinuiranim informacijama o trendu, ali može uzrokovati povredu kože [123]. Metode praćenja

cerebralne oksigenacije takođe su dostupne i one imaju potencijal da upućuju kliničare ka optimalnom

cerebralnom protoku krvi, mada klinička korist još uvek nije jasno identifikovana [124]. Neophodna je

laboratorijska podrška da bi se omogućio blisko praćenje serumskih elektrolita i hematoloških vrednosti,

idealno bi bilo koristiti tehniku mikrouzorkovanja. Krvni pritisak treba meriti putem postojećih arterijskih

linija ili alternativno korišćenjem dozvoljenih oscilometrijskih aparata. Od suštinskog je značaja da

radiološke usluge i portabl ultrazvuk takođe stalno budu dostupni jer se često koriste za potvrdu dijagnoze

RDS-a, isključenje “curenja vazduha” i za potvrdu tačno postavljenog endotrahealnog tubusa i centralnih

linija.

Kontrola telesne temperature

Održavanje normalne telesne temperature kod novorođenčadi sa RDS-om tokom stabilizacije i

nakon prijema je veoma važno. U najnovijim smernicama “International Liaison Committee on

Resuscitation” preporučuje se održavanje telesne temperature između 36,5 i 37,5° C, a da bi se kod

prevremeno rođene novorođenčadi to efikasno postiglo, predlaže se da se temperatura sredine u

porođajnoj sali održava iznad 25°C [28]. Inicijalna stabilizacija treba da se obavlja uvijanjem novorođenčeta

u polietilensku vreću pod grejnim telom [125]. Dodavanje egzotermnog dušeka može povećati rizik od

pregrevanja [126]. Zagrevanje i vlaženje gasova koji se koriste za stabilizaciju takođe može da poveća

temperaturu [127]. Posle stabilizacije, novorođenčad treba da se neguju u inkubatorima sa visokom

relativnom vlažnošću kako bi se smanjili neprimetni gubici vode. Servo-kontrolisani inkubatori sa

temperaturom kože podešenom na 36.5°C smanjuju neonatalni mortalitet [128]. Za novorođenačad sa

ekstremno malom telesnom masom treba inicijalno koristiti vlažnost od 60-80%, a smanjivati je sa

poboljšanjem integriteta kože jer održavanje visoke vlažnosti može da utiče na rast bakterija ili gljivica.

Smernice Svetske zdravstvene organizacije (WHO) podržavaju korišćenje metode kengur-majke (cangaroo)

kod stabilne novorođenčadi male telesne mase na rođenju kao način održavanja temperature i smanjenja

mortaliteta u siromašnijim sredinama, a nega “kengur-majka” sve više se koristi za održavanje telesne

19

temperature da bi se veza majke i novorođenčeta dovela do maksimuma, čak i kod novorođenčadi na MV-

u [129, 130].

Preporuke

1. Telesnu temperaturu treba sve vreme održavati između 36,5 i 37,5° C (C1).

Rana nadoknada tečnosti, temperaturna i nutriciona podrška

Tokom tranzicije posle rođenja važana je količina tečnosti u organizmu. Kod novorođenčadi sa

ekstremno malom telesnom masom vrlo je visok inicijalni transkutani gubitak vode, a voda i natrijum

prelaze iz intersticijalnog u intravaskularni odeljak. Obično se počinje davanjem tečnosti oko 70-80

ml/kg/dan, a zatim se količina individualno prilagođava prema balansu tečnosti, promenama telesne mase

i vrednostima serumskih elektrolita. U ranom postnatalnom dobu normalan je umereni gubitak telesne

mase. Restriktivniji režimi pružaju bolje rezultate od liberalnijih režima davanja tečnosti, u odnosu na

smanjenje perzistentnog duktus arteriozusa (PDA), nekrotizirajućeg enterokolitisa (NEC) i

bronhopulmonalne displazije (BPD) [131]. Odlaganje uvođenja suplementacije natrijuma za period posle

trećeg dana ili posle gubitka mase od 5%, takođe poboljšava ishod [132]. Ishrana treba da počne odmah po

stabilizaciji. Inicijalno je volumen enteralnog hranjenja ograničen, pa stoga treba primeniti parenteralnu

ishranu. Rana inicijacija aminokiselina rezultira pozitivnim azotnim balansom [133], smanjenjem vremene

potrebnog da se povrati masa sa rođenja i boljim prirastom telesne mase na otpustu [134]. U slučajevima

povećanog snabdevanja aminokiselinama, može biti neophodan povećan unos fosfora i kalijuma [135]. Od

prvog dana treba početi i sa lipidima parenteralno [136]. Kod stabilne novorođenčadi može se rano

započeti davanje male količine majčinog mleka (0.5-1 ml/kg/h) kako bi se pokrenulo rano sazrevanje

intestinalnog trakta [137]. Nema dokaza o povećanju NEC-a sa ranim početkom hranjenja ili hranjenjem

bržim od 30 ml/kg/dan kod stabilne novorođenčadi sa vrlo malom telesnom masom na rođenju [138, 139].

Majčino mleko ima prednost za inicijaciju hranjenja. Ako majčino mleko nije na raspolaganju, onda je bolje

pasterizovano majčino mleko od donatora nego veštačko mleko jer smanjuje rizik NEC-a [140].

Preporuke

1. Kod većine novorođenčadi treba početi sa intravenskim davanjem tečnosti od 70-80 ml/kg/dan dok

se drže u inkubatoru koji se adekvatno vlaži, mada su nekoj ekstremno prevremeno rođenoj

novorođenčadi potrebne veće količine (B2). Tečnosti treba određivati individualno na osnovu

vrednosti natrijuma u serumu i gubitka telesne mase (D1).

2. Unos natrijuma treba da je ograničen prvih nekoliko dana života i započet posle početka diureze uz

brižljivo praćenje balansa tečnosti i nivoa elektrolita (B1).

3. Parenteralnu ishranu treba početi prvog dana. Može se započeti sa 2-2.5 g/kg/dan proteina od

prvog (1) dana (B2). Sa lipidima takođe treba početi od dana 1 i brzo povećati do 3.0 g/kg/dan lipida

prema tolerisanju (C2).

20

4. Enteralna ishrana majčinim mlekom može da počne od prvog dana ako je novorođenče

hemodinamski stabilno (B1).

Antibiotici

Smatralo se dobrom praksom da se obavi skrining na infekcije kod novorođenčadi koja pokažu rani

respiratorni distres. Danas je međutim poznato da rutinska antibiotska profilaksa ima sposobnost da

donese više štete nego koristi [141-143]. Smernice obično pružaju savete kada treba uraditi skrining na

sepsu na osnovu dodatnih faktora rizika, kao što je maternalni horioamnionitis, odnosno rani znaci

septikemije, a u nadi da će se antibiotici propisivati samo kad postoji najveći rizik [144]. Ako je neophodno

da se uradi skrining na sepsu, onda je potrebno empirijski početi antibiotike dok se čekaju rezultati testova,

kao što su hemokultura i nalaz serumskog C-reaktivnog proteina, koji moraju biti negativni pre nego se

prekine sa terapijom. Danas je razumno rutinski ne koristiti antibiotike kod prevremeno rođene

novorođenčadi sa RDS-om koja su sa malim rizikom za infekciju, kao što je planirani porođaj elektivnim

carskim rezom. Za one kod kojih se empirijski počelo sa antibioticima, treba dati najkraću moguću kuru.

Preporuke

1. Često se počinje sa terapijom antibioticima kod novorođenčadi sa RDS-om pre nego što se isključi

postojanje sepse, pa su na mestu stavovi da treba smanjiti spektar i bespotrebno izlaganje antibioticima

svesti na minimum. Uobičajeni režim uključuje penicilin ili ampicilin u kombinaciji sa aminoglikozidima

(D2). Treba prekinuti davanje antibiotika čim se isključi postojanje sepse (C1).

Praćenje krvnog pritiska i perfuzije

Hipotenzija i nizak sistemski protok krvi u vezi su sa pojavom sporednih dugoročnih ishoda iako nisu

uvek blisko povezani [145]. Krvni pritisak je niži sa smanjenjem gestacije, pa se postepeno povećava u prva

24 časa života, ali veoma varira u svakom gestacionom dobu [146]. Generalno je prihvaćena definicija

hipotenzije kao srednji arterijski pritisak manji od gestacijske starosti u nedeljama; međutim, mnogo

novorođenčadi sa RDS-om prelazi ovaj prag, a nema dokaza da lečenje numerički definisane‘ hipotenzije

utiče na ishod [147]. Ehokardiografija se može upotrebiti za procenu minutnog volumena (cardiac output) i

da bi se našli dokazi za slab sistemski protok krvi kao pomoć u donošenju odluke o potrebi lečenja, mada

na mnogim odeljenjima ova metoda nije dostupna [148]. Hipotenzija tokom RDS-a može biti povezana sa

hipovolemijom, velikim levo-desnim duktusom ili atrijalnim šantovima, ili sa kardijalnom disfunkcijom, a

potvrda niskog sistemskog protoka krvi i pronalaženje njegovog uzroka može da usmeri na potreban

tretman. Hipovolemija se verovatno prečesto dijagnostikuje i može biti svedena na minimum odlaganjem

podvezivanja vrpce. Dopamin je efikasniji od dobutamina za povećanje krvnog pritiska, i može da poboljša

cerebralni krvotok kod hipotenzivne novorođenčadi [149], mada dobutamin može biti racionalniji izbor u

tranzicionom periodu zbog svoje sposobnosti da poveća kontraktilnost i smanji naknadno opterećenje

[150]. U toku su istraživanja procene različitih pragova za intervenciju dopaminom sa ciljem utvrđivanja da

21

li inotropna terapija utiče na dugoročni ishod [151]. Epinefrin i hidrokortizon se mogu koristiti kod

refraktorne hipotenzije kada se ne uspe sa dopaminom i dobutaminom, mada ima malo dokaza o

bezbednosti ili efikasnosti [152, 153].

Održavanje odgovarajuće koncentracije hemoglobina (Hb je takođe veoma važno. Randomizovana

ispitivanja u kojima su se poredile ciljane restriktivnije prema liberalnijim koncentracijama Hb (niže za oko

1-2 g/dl) pokazala su manju potrebu transfuzija krvi bez uticaja na bolničke rezultata, i predložila su da

prag Hb potreban za transfuziju bude zasnovan na ovim neznatno restriktivnijim vrednostima [154].

Dugoročno praćenje, međutim, pokazalo je nešto bolji kognitivni ishod kod novorođenčadi sa liberalnijim

pragom Hb [155], a u toku su dalja istraživanja da bi se rešio ovaj problem [156].

Tabela 3. Sažetak preporuka

Prenatalna nega

- Prevremeno rođena novorođenčad u riziku od RDS-a treba da se rađaju u centrima gde je na

raspolaganju odgovarajuća nega, uključujući mehaničku ventilaciju (MV)

- Promišljena prenatalna procena treba da obuhvati rizik od prevremenog porođaja i potrebu davanja

kortikosteroida majkama ukoliko je rizik umeren ili visok. Tokolitici se mogu upotrebiti da se

kortikosteroidima omogući vreme da deluju ili radi bezbednog transfera do prikladnog mesta

_______________________________________________________________________

Stabilizacija u porođajnoj sali

- Nakon rođenja imati za cilj odlaganje podvezivanja vrpce na rođenju barem 1 min ili iseći pupčanu

vrpcu visoko tako da bude duža i potiskivati sadržaj ka novorođenčetu nakon rođenja

- Stabilizovati novorođenče u plastičnoj vreći pod radijantnim grejačem da bi se sprečio gubitak toplote

- Pažljivo podržavati disanje korišćenjem CPAP-a ako je moguće, a ako je potrebna inflacija, treba

izbegavati prekomerni disajni volumen. EKG i pulsna oksimetrija mogu da pomognu u postizanju

adekvatnog odgovora srčanog ritma do stabilizacije. Početi sa oko 21 - 30% kiseonika i titrirati gore-

dole prema potrebi

- Uzeti u obzir intubaciju odmah po rođenju samo za onu novorođenčad koja ne reaguja na gore

navedene postupke, mada rana intubacija i tretman surfaktantom mogu biti potrebni kod

novorođenčadi sa ranim znacima ozbiljnog RDS-a, kao što su grudna retrakcija i povećane potrebe za

kiseonikom

_______________________________________________________________________

22

Respiratorna podrška i surfaktant

-Prirodni (životinjski surfaktanti treba da se koriste i daju što je ranije moguće u toku RDS-a. Za

ekstremno prevremeno rođenu novorođenčad, prag lečenja sa FiO2 od 0.30 – 0.40 na CPAP-u izgleda

razumno. Ponovljene doze surfaktanta mogu biti potrebne ukoliko i dalje postoje dokazi RDS-a.

- Novorođenčad često mogu da budu ekstubirana na CPAP ili NIPP odmah nakon davanja surfaktanta,

pa treba uraditi individualnu procenu da li će novorođenče to tolerisati. Razmotriti primenu minimalno

invazivne metode davanja surfaktanta (LISA ili MIST) kao alternativu INSURE metodi ukoliko je vaše

odeljenje za to osposobljeno

- Za novorođenčad koja zahtevaju mehaničku ventilaciju, cilj je da se ventiliraju u što je moguće kraćem

vremenskom periodu, da bi se izbegla hiperoksija, hipokapnija i volutrauma. To se može najbolje

postići sa VTV i saturacionim alarmom postavljenim na 89 i 95%

- Treba rutinski koristiti terapiju kofeinom da bi se potreba za ventilacijom svela na minimum. Ako je

moguće novorođenčad treba da se drži na neinvazivnoj respiratornoj podršci pre nego na MV-u.

Ukoliko novorođenče ostaje ventilirano i posle 1-2 nedelje treba razmotriti davanje kortikosteroida radi

olakšavanja ekstubacije

- Kod prevremeno rođene novorođenčadi koja primaju kiseonik, ciljna saturacija treba da bude između

90 i 94%. Da bi se to postiglo, predlažu se granice alarma od 89% do 95%

________________________________________________________________________

Suportivna nega

- Održavati telesnu temperaturu sve vreme u rasponu od 36.5 – 37.5° C

- Odmah početi parenteralnu ishranu sa aminokiselinama i lipidima sa početnim volumenom tečnosti

od oko 70-80 ml/kg/dan za većinu novorođenčadi, i ograničiti natrijum u ranom tranzicionom periodu

- Ukoliko je novorođenče stabilno, treba početi enteralnu ishranu sa majčinim mlekom od prvog dana

- Antibiotike treba promišljeno koristiti i rano prekinuti kada se isključi postojanje sepse

- Krvni pritisak treba redovno kontrolisati da bi se održavala normalna perfuzija tkiva, ukoliko je

potrebno i korišćenjem inotropnih lekova. Treba održavati hemoglobin (Hb) na prihvatljivom nivou

– Protokoli za praćenje bola i nelagodnosti treba da budu dostupni, sa razmatranjem nefarmakoloških

metoda svođenja proceduralnog bola na minimum i promišljene upotrebe opijata za invazivnije

procedure

________________________________________________________________________

Perzistentni duktus arteriouzus (PDA može da dovede do kliničkih problema kod ekstremno

prevremeno rođene novorođenčadi sa RDS-om, u pogledu niskog krvnog pritiska, slabe tkivne perfuzije,

pulmonarnog edema i teškoće odvajanja sa MV-a. Kako sva novorođenčad počinju život sa otvorenim

duktusom arteriozusom, teško je dati preporuke kada treba tretirati PDA. Hirurška ligacija PDA povezana je

23

sa lošijim dugoročnim neurorazvojnim ishodom, pa iako nije jasno da li je to zbog PDA ili njegovog lečenja,

hirurški zahvat treba razmatrati tek nakon neuspeha medikamentne terapije [157]. Permisivna tolerancija

PDA je prihvatljiva strategija, pod uslovom da novorođenče napreduje, toleriše hranjenje, i da je na

minimalnoj respiratornoj podršci [158]. Inhibitori ciklooksigenaze, kao što su indometacin ili ibuprofen,

promovišu duktalno zatvaranje, mada ibuprofen ima manje sporednih efekata [159]. U novije vreme

pokazalo se da paracetamol promoviše duktalno zatvaranje, mada je potrebno više studija dugoročnog

praćenja pre nego što može biti preporučen za rutinsku upotrebu [160]. Rana terapija velikih PDA vođena

ehokardiografijom proučava se kao sredstvo poboljšanja ishoda dok se izlaganje tretmanu svodi na

minimum [161, 162].

Preporuke

1. Tretman arterijske hipotenzije se preporučuje kada postoje dokazi o slaboj perfuziji tkiva, kao što je

oligurija, acidoza i slabo kapilarno punjenje, pre nego samo na osnovu numeričkih vrednosti (C2).

2. Koncentracija hemoglobina treba da se održava u okviru normalnog raspona. Kod novorođenčadi na

respiratornoj podršci preporučeni prag hemoglobina je 11.5 g/dl (hematokrit 35%) u 1. nedelji , 10 g/dl

u 2. nedelji (hematokrit 30%), a 8.5 g/dl (hematokrit 25%) iznad 2. nedelje starosti (C2).

3. Ukoliko je doneta odluka da se pokuša sa terapeutskim zatvaranjem PDA, onda se pokazalo da

indometacin i ibuprofen pokazuju podjednaku efikasnost, mada sa ibuprofenom ima manje dokaza o

prolaznoj bubrežnoj insufucujenciji ili NEC-u (A).

Bol i sedacija

Tek rođena novorođenčad mogu da iskuse pojavu bola, pa je prilikom tretmana RDS-a važno

omogućiti novorođenčetu da mu bude udobno. Procedure kao što su venska punktura, intubacija i MV

izazivaju nelagodnosti, dok dobra praksa opisuje mehanizme za evaluaciju bola korišćenjem validiranog

sistema bodovanja [163]. Mnogi kliničari radije upotrebljavaju kombinaciju opijata kratkog dejstva,

mišićnog relaksansa i atropina kako bi komfor maksimalno povećali, kao i šansu za obavljanje uspešne

intubacije [164]. Postoji, međutim, balans između obezbeđenja udobnosti za vreme laringoskopije i

izbegavanja prekomerne sedacije novorođenčadi kada se pokušava održavanje na neinvazivnoj

respiratornoj podršci [165]. Kada su jednom stabilni na ventilaciji, obično nema potrebe za rutinskom

sedacijom [166]. Analgezija saharozom i druge nefarmakološke metode mogu se upotrebiti za smanjenje

proceduralnog bola [167].

Preporuke

1. Ne preporučuje se rutinska upotreba morfinskih infuzija kod ventilisane prevremeno rođene

novorođenčadi (C2)

24

2. Opijate treba koristiti selektivno, ako su indikovani na osnovu kliničkog rasuđivanja i proceni

indikatora bola (D1)

Razna razmatranja

Od smernica iz 2010. godine uvrstili smo kratak odeljak o aspektima tretmana RDS-a koji se retko

javljaju. Svake godine prijavljuju se nove genetske mutacije koje utiču na sistem surfaktanta. One su obično

fatalne, dok je kongenitalna deficijencija SP-B i ABCA3 izvan opsega ovih smernica. Terapija surfaktantom

može biti korisna i u situacijama kada dođe do sekundarne inaktivacije surfaktanta, kao što je aspiracija

mekonijuma, kongenitalna pneumonija i pulmonarna hemoragija. Postoji nekoliko kliničkih ispitivanja u

kojima se podržava upotreba surfaktanta kod pneumonije [168], mada je u nedavnoj opservacionoj studiji

izgledalo da je kod novorođenčadi sa RDS-om kod kojih je došlo do komplikovane pneumonije bilo

potrebno više surfaktanta [169]. Surfaktant terapija poboljšava oksigenaciju kod novorođenčadi sa

pulmonarnom hemoragijom. Iako nema randomizovanih kontrolisanih studija (RCTs) u kojima se posmatra

ishod terapije u poređenju sa nedostatkom tretmana [170], nedavna je mala studija, u kojoj se porede dva

različita preparata prirodnog surfaktanta kod pulmonarne hemoragije, pokazala brže poboljšanje

oksigenacije sa poraktant alfa u poređenju sa beractantom, ali nije bilo razlike u ostalim ishodima [171]. Ne

postoje podaci koji bi podržali rutinsku ili spašavajuću upotrebu inhalacionog azotnog oksida (iNO) kod

prevremeno rođene novorođenčadi [172]. Uprkos tome, iNO se i dalje koristi na mnogim odeljenjima,

posebno kod bolesne novorođenčadi sa teškom respiratornom insuficijencijom i slabom oksigenacijom

[173, 174]. Postoje argumenti za racionalizaciju upotrebe iNO kod specifične populacije prevremeno

rođene novorođenčadi, na primer kod onih sa prevremenom rupturom membrana ili dokumentovanom

pulmonarnom hipertenzijom [175, 176]. Dok se istraživanja ne kompletiraju, iNO se ne može preporučiti

za upotrebu kod prevremeno rođene novorođenčadi.

Preporuke

1. Terapija surfaktantom se može koristiti za RDS sa komplikacijama kongenitalne pneumonije (C1 .

2. Terapija surfaktantom se može koristiti za poboljšanje oksigenacije nakon pulmonarne hemoragije

(C1).

3. Upotreba iNO kod prevremeno rođene novorođenčadi treba da bude ograničena na novorođenčad

u kliničkim ispitivanjima ili novorođenčad sa teškom hipoksemijom koja se javila sekundarno na

registrovanu pulmonarnu hipertenziju (D2).

Zaključak preporuka

Sažetak svih preporuka prikazan je u Tabeli 3.

25

Zahvalnost

Evropski panel eksperata sazvan je pod okriljem Evropske asocijacije za perinatalnu medicinu (European

Association of Perinatal Medicine) radi ažuriranja smernica baziranih na dokazima za lečenje RDS-a.

Smernice su bile pripremljene korišćenjem metodologije zasnovane na dokazima, kao što je sažeto

prikazano u Tabeli 1. Zahvalni smo Roger-u Soll-u i Eric-u Shinwell-u na korisnim komentarima finalnog

nacrta ovih smernica.

Izjava o tajnosti

Henry L. Halliday i Christian P. Speer su konsultanti Chiesi Farmaceutici, Parma, Italija, proizvođača

vodećeg preparata prirodnog surfaktanta koji se koristi za lečenje RDS-a i kofeinskog proizvoda za lečenje

apnee prematuriteta. Henry L. Halliday i Christian P. Speer su zajedno glavni izdavači časopisa

Neonatology.

26

Literatura

27

≤

28

29

30

31