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Evolução do Sistema Imune
Mariana Monezi Borzi
Estágio de Docência – CAPES – PG-MICROBIOLOGIA AGROPECUÁRIA
Prof. Helio José Montassier
UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA - UNESP FACULDADE DE CIÊNCIAS AGRÁRIAS E VETERINÁRIAS – FCAV
CAMPUS DE JABOTICABAL
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Introdução
• Todos os organismos multicelulares se protegem contra patógenos usando sistemas de defesa
• Defesas inatas: rede de ativação celular e enzimática, que atua de forma menos específica e sem memória contra os patógenos
• Respostas adaptativas: atua de forma mais específica e com a formação de memória contra os patógenos
• Evolução: modulada por fatores internos (genes) e externos (co-evolução, fatores ambientais)
• Características “boas” – presentes até os dias atuais
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• Capazes de desenvolver respostas celulares e humorais inatas para patógenos invasores
• No entanto, ao contrário dos vertebrados, não há respostas desencadeadas por antígenos e sim por PAMPs
• Dependem das barreiras externas e das defesas imunes inatas
Imunidade nos Invertebrados
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Físicas: Exoesqueleto de quitina (artrópodes), conchas (moluscos)
Barreiras externas: físicas e químicas
Químicas: muco (celenterados, anelídeos,
moluscos e equinodermos) –
imobilização de invasores, substâncias
antimicrobianas
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Três mecanismos principais:
1) Fagocitose
2) Produção de peptídeos antimicrobianos
• Complexo de receptores (Toll-like) de reconhecimento de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPS).
3) Sistema complemento ancestral
Imunidade Inata
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Fagocitose
• Ocorre em todos os filos
• Primeira resposta celular contra vários patógenos
• Muitos tipos de fagócitos em invertebrados celomados
• Sangue: hemócitos
• Cavidade corpórea: celomócitos
• Quimiotaxia, aderência, ingestão e digestão
• Alguns podem se agregar e impedir sangramentos
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• Podem produzir moléculas semelhantes às citocinas que ativam fagócitos
• Exemplo: moluscos
- Estimulação de hemócitos pelo LPS bacteriano
- Induz liberação de proteínas similares ao TNF, IL-6 e IL-1
Fagocitose
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Formação de nódulos
• Alguns invertebrados são incapazes de realizar a fagocitose de pequenas partículas
• Nódulos celulares sequestram essas partículas formando agregados semelhante a granulomas dos vertebrados
• Ocorre em anelídeos, moluscos, crustáceos, insetos e equinodermos
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Receptores tipo Toll (Toll-like) - TLR’s
• Reconhecem padrões moleculares comuns de patógenos (PAMPs) e induzem a produção de peptídeos antimicrobianos
• Receptor Toll em Drosophila – codifica drosomicina - contra os patógenos de bactérias Gram-positivas e fungos patogênicos
• Genes homólogos (plantas a mamíferos) - associados à resistência a infecções por vírus, bactérias e fungos
• TLR-4 - necessário para produzir a resposta imune inata contra o lipopolissacarídeo bacteriano (LPS)
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• Produzidos pelas plantas até os animais – mecanismo de defesa básico
• Via de sinalização conservada entre as espécies
• Defensinas: relacionadas estruturalmente e derivam do mesmo sistema ancestral de defesa do hospedeiro
• Atividades distintas: contra bactérias Gram-positivas, bactérias Gram-negativas, fungos
Peptídeos antimicrobianos
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Sistema complemento ancestral
• Mais de 1 bilhão de anos
• Opsonização (função mais primitiva) - aumento da eficiência de captação de patógenos pelos fagócitos
• Via alternativa - Três componentes mínimos:
- C3: ativado espontaneamente
- C3 + fator B: C3 convertase (amplificação)
- Receptor C3 (na superfície dos fagócitos): reconhece C3 na superfície dos patógenos
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Mamíferos – ativação Fator B Inativação C3 - regulação
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• Drosophila - Proteínas que contêm tioéster (TEPs) semelhantes ao C3
- Não se conhece o papel ao certo
- Mas sua expressão aumenta quando o inseto está infectado por bactérias
• Nova via do SC - Via da ficolina (mesma família da lectina)
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• Não produzem Ac’s
• Elaboração de RI adaptativas – somente nos vertebrados mandibulados
• Presença de proteínas da superfamília das Ig’s que se ligam especificamente à moléculas estranhas
• Artrópodes, Equinodermes, Moluscos e protocordados
Imunidade Adaptativa
Porém...
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Exemplo: Proteína Dscam
• Primeiramente descoberta em Drosophila como uma proteína envolvida na especificação da conexão neuronal
• Também produzida nas células de gordura e nos hemócitos (podem secretar na hemolinfa)
• Opsonização de bactérias invasoras e auxílio na captura pelos fagócitos
• Contém múltiplos domínios semelhantes à imunoglobulina
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Imunidade nos Vertebrados
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• Peixes sem mandíbulas (lampréias e feiticeiras)
• Proteínas semelhantes as do Sistema Complemento
• Células semelhantes aos monócitos e linfócitos
Imunidade nos Agnatas
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• Não produzem Ig’s mas geram grande diversidade de moléculas ligadoras de Ag’s por meio de rearranjos de DNA
• VLRs – receptores variáveis de linfócitos
• Um para cada linfócito – seleção clonal?
Imunidade nos Agnatas
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• Quase todas as características da Imunidade Adaptativa parecem ter surgido subitamente e coordenadamente nos vertebrados dotados de mandíbula (gnatostomados)
• Adaptação
• Memória
• Complexo principal de histocompatibilidade (MHC)
Imunidade nos Vertebrados
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• Característica marcante: expressão de receptores de Ag’s somaticamente arranjados (TCR’s e BCR’s)
• A evolução da imunidade adaptativa parece ter se tornado possível pela invasão de um transposon em um possível gene semelhante à Ig atual
• Isso conferiu à Ig ancestral a capacidade de sofrer rearranjo gênico, gerando a diversidade
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• Transposon: carregava os precursores dos genes RAG-1 e RAG-2
• Atualmente - RAG-1 e RAG-2 codificam a principal recombinase para o rearranjo dos genes para os receptores de antígenos
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“Big bang imunológico” - Salto evolucionário!!
Permitiu aos animais, pela primeira vez, responder especificamente aos Ag’s
previamente encontrados
• As vantagens não resultaram no descarte das defesas inatas
• Também não destruiu todos os agentes infecciosos
• Conferiu vantagem evolutiva aos animais com tais defesas
• A vantagem evolutiva da imunidade adaptativa veio com custos – o potencial para doenças auto-imunes
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• Gnastostomados
• Condrictes - Peixes cartilaginosos (tubarões e raias)
• Osteíctes – Peixes ósseos (lambaris, dourados, etc)
Inata: • fagocitose similar aos mamíferos
• Células citotóxicas similares a NK
• Produção de lisozima (ovas), lectinas, defensinas e proteínas do complemento (possuem as 3 vias – clássica, alternativa e das lectinas)
• TLR’s semelhantes aos mamíferos
Imunidade nos Peixes mandibulados
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Adaptativa
• Conjunto completo de órgãos linfóides (exceto
medula óssea)
• Ig’s – vistas pela primeira vez em peixes cartilaginosos
• Genes arranjados por padrão de agrupamentos – múltiplas repetições VH, VL
• Várias isoformas de IgM (mais ancestral das Ig’s); ósseos: IgW e IgNAR
• TCR semelhante aos mamíferos
• MHC I e II
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• Nem todos os Ag’s são imunógenos eficientes:
- Proteicos solúveis – fracamente imunogênicos
- Particulados – altamente imunogênicos
• Cartilaginosos – efeitos sazonais na produção de Ac’s
- Luz
- Temperatura
- Densidade populacional
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• Urodelos (tritões, salamandras) – menos evoluídos
• Anuros (sapos, rãs) – SI mais complexo
• Defesa inata eficiente – muitos peptídeos antimicrobianos
Imunidade nos Anfíbios
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Urodelos
• Órgãos linfóides (exceto medula óssea)
• IgM
• Boa, porém lenta, resposta imune adaptativa contra Ag’s bacterianos
• Não respondem a Ag’s proteicos solúveis
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• Medula óssea completamente funcional
• IgM, IgY e IgX (não encontrada em outros)
• Metamorfose – efeitos significativos no desenvolvimento do SI
- Imunossupressão temporária
Anuros
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• IgM – Ac produzido na resposta primária
• IgY - Ac produzido na resposta secundária
• Também IgA
• Reações de hipersensibilidade
Imunidade nos Répteis
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• Divergiram da linhagem dos mamíferos há 300 milhões de anos
• Algumas famílias de genes são encontradas com maior frequência do que nos mamíferos – diferentes histórias de exposição às doenças
• MHC – mais simples do que os mamíferos
• IgY (similiar à IgG), IgM e IgA
• Bursa de Fabricius
(maturação e diferenciação de Linf. B)
Imunidade nas Aves
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Evolução dos órgãos e tecidos linfóides
• Parte integral da Imunidade Adaptativa dos vertebrados
• Evolução: aumento da complexidade dos órgãos secundários (baço, linfonodos)
• Presença ou ausência dos órgãos – variação entre espécies da mesma classe
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ght – tecidos hematopoiéticos gerais – abrigam células tronco hematopoiéticas capazes de
dar origem a linhagens de células do sangue •Lampréias – associado ao tubo digestivo
•Tubarão – anexo ao esôfago/Peixes – fígado/Tetrápodes – medula óssea (bm)
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GALT – tecido linfóide associado ao intestino – característica universal dos
vertebrados •Lampréia – ancestral – associado à faringe
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Timo – mais antigo órgão linfóide primário
•Larvas de lampréia – não possuem. Mas têm tecido “timopoiético” nos filamentos branquiais •Peixes – associado à faringe •Outros – cavidade torácica
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Baço – mais antigo órgão linfóide secundário
•Agnatos – pequenos agregados de células linfóides (equivalentes) – Células que expressam VLR’s ficam próximas
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Linfonodos – maior inovação (recente) do SI adaptativo
•Aves - forma ancestral porém maioria das espécies perderam •Mamíferos – elementos chave no SI adaptativo
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• Cap. 16 – Evolução do Sistema Imune – Imunobiologia de Janeway
• Cap. 37- A Evolução do Sistema Imune – Imunologia veterinária – Tizard
• Cooper e Alder (2006) – The evolution of Adaptative Immune Systems
• Boehm et al (2012) – Evolution of lymphoid tissues