Síndromes de Cáncer Hereditario, Sección Genética, Oncología Clínica, CEMIC.Correo electrónico para la Dra. Lina Núñez: nunezli@yahoo.com.ar / lnunez@cemic.edu.ar

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Revista Argentina de Mastología 2007; 26(92): 205-213

EVALUACIÓN DEL RIESGO FAMILIAR

EN CÁNCER DE MAMA

Lina Núñez

RESUMEN

El cáncer de mama (CM) es una entidad heterogénea de expresión variable,

determinada por la interacción entre factores genéticos y ambientales. Dentro de

los factores de riesgo conocidos para el desarrollo del CM, los antecedentes fami-

liares son sin duda de los más influyentes, observándose un aumento del riesgo

en varias veces con respecto al de la población general, cuando hay familiares

afectados con la enfermedad. La alta prevalencia de CM en poblaciones occiden-

tales hace que frecuentemente se encuentre más de un caso de afectados en una

misma familia. El descubrimiento de alteraciones genéticas puntuales relacionadas

con la aparición de CM ha cambiado sustancialmente el manejo de esta patología,

debiendo incluirse a los cánceres hereditarios como parte del espectro de evalua-

ción de familias con CM.

La evaluación y cuantificación del riesgo de desarrollar CM, así como también

de que éste se deba a un síndrome de cáncer hereditario, forma parte del están-

dar de cuidado actual requerido para una correcta prevención de la enfermedad.

Existen diferentes herramientas disponibles que complementan el accionar médico

y colaboran con las estrategias de vigilancia dirigidas a cada caso.

Palabras clave

Cáncer mama familiar. Evaluación riesgo. BRCA. Asesoramiento genético.

SUMMARY

Breast cancer (BC) is a heterogeneous entity where genetic and ambient fac-

tors converge in variable clinical expression. Family history of BC is one of the

most important risk factors for the development of the disease and we can see a

several times increase of the risk with BC relatives in the family. Given the high

prevalence of BC in western populations it is not uncommon to find more than one

case of BC within the same family. The finding of specific genetic alterations that

predispose to BC development has critically changed the management of the dis-

ease and now hereditary syndromes must be included in the evaluation process of

familiar BC cases.

BC risk quantification and assessment is now considered standard of care for

the correct prevention of the disease. There are several available tools that com-

plement medical attention and cooperate with the screening strategies applied to

these patients.

Key words

Breast cancer family. Risk assessment. BRCA. Genetic counseling.

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Consideraremos en esta charla algunos con-ceptos principales sobre los antecedentes fami-liares como factor de riesgo en cáncer de mama.

En primer lugar observemos el Cuadro 1,que si bien es un gráfico simple, de él se des-prenden conceptos muy importantes. Este gráfi-co nos muestra el cáncer como la expresión en-tre una susceptibilidad genética y el ambiente.Esta relación determina la posibilidad de queaparezcan afectados de cáncer, según el pesoque tengan cada uno de estos factores. Vemosentonces, cómo a medida que la susceptibilidadgenética es mayor, los factores ambientales sonmenos necesarios para que aparezca la enfer-medad.

Cuando hablamos específicamente de losantecedentes familiares de cáncer de mama(aunque esto se da también así para la mayoríade los tumores), nos estamos moviendo en unárea del gráfico en donde la susceptibilidad ge-nética tiene suficiente peso como para que losfactores ambientales no influyan tanto en la apa-rición del cáncer. De aquí se desprende otroconcepto, y es que los factores ambientales si-guen presentes y modifican la expresión del cán-cer, ya que ésta es heterogénea y diferente, auncon factores genéticos similares y en las mismasfamilias.

Si se cuantifican en magnitud decreciente losfactores de riesgo para cáncer de mama, vemoscómo la historia familiar tiene igual peso que laubicación geográfica y que la edad.

Así vemos cómo el antecedente familiar decáncer de mama es uno de los factores de pesocon más intensidad para determinar la aparicióndel cáncer (Cuadro 2). Tener un familiar de pri-mer grado, afectado con cáncer de mama enedad premenopáusica, aumenta tres veces elriesgo de desarrollar cáncer de mama. Si el fa-miliar de primer grado tiene enfermedad bilate-ral, aumenta cinco veces el riesgo relativo. Ob-serven cómo los familiares de segundo grado(que serían los tíos y los abuelos), también cuen-tan. ¿Y cómo aumenta el riesgo relativo?, prin-

cipalmente relacionado con el grado de paren-tesco y con la edad en la que aparece el cán-cer de mama. Nada aumenta más el riesgo quelos determinantes genéticos puntuales, es decirmutaciones en genes ya conocidos, cuyo riesgopuede llegar hasta un valor de 80%. Sin embar-go, por más que en la familia no haya una mu-tación puntual que cause el cáncer de mama, elhecho de que haya afectados con cáncer de ma-ma ya pone en riesgo a todas esas mujeres delárbol familiar. El riesgo que tienen estas muje-res sanas de tener cáncer de mama puede sercuantificado.

Con respecto a la epidemiología del cáncerde mama debemos tener presente que un cuartoo más de las pacientes afectadas, tienen por lomenos un caso de cáncer de mama en la familiay que de todos los cánceres de mama, el 5% al10% son hereditarios.

Si tomamos todo el espectro del cáncer demama, veremos que en casi un tercio de los ca-sos hay casos familiares; o sea, que el cánceraparece agrupado más de lo que se esperaríapor simple azar en esos grupos familiares. Cuan-do analizamos familias con dos o más casos decáncer de mama, vemos como en más de lamitad de los casos, la causa todavía no ha sidoaclarada. Los casos familiares se explican en unporcentaje, que puede ser hasta del 40%, por

Cuadro 1. Génesis.

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estos genes muy conocidos BRCA1 y BRCA2,pero más de la mitad de los casos de cáncer demama familiar, probablemente se deban a gru-pos de genes que ocurren juntos, que están pre-sentes en esas familias, y que determinan riesgosmenores de ocurrencia de cáncer, suficientes co-mo para que la ocurrencia del cáncer en esa fa-milia sea más frecuente de lo que se esperaríaver en la población general.

En el cáncer hereditario (específicamente eldebido a BRCA), los genes BRCA son respon-sables del 3% al 8% de todos los casos de cán-cer de mama y del 40% de los casos familiares,como acabamos de ver. Si tomamos familiasque tienen seis o más casos de cáncer de mama,hasta un 80% se deben a mutaciones en estosgenes. Cuando al cáncer de mama se agrega elcáncer de ovario en forma múltiple, este por-centaje sube todavía más.

De ahí surge la importancia de poder teneralguna pauta que permita conocer cómo son es-tas familias, para poder detectarlas precozmente.En general, sabemos que los cánceres de mamafamiliares y hereditarios son diferentes a los es-porádicos: por lo menos en su comportamiento;en lo que tiene que ver con la edad de apari-ción, porque aparecen en edades tempranas;

tienen más tendencia a ser bilaterales; podemosencontrar individuos que tengan dos tumores,cáncer de mama y cáncer de ovario; o hay va-rias generaciones afectadas en una familia, locual llama la atención. Otra posibilidad es queexisten tumores que se asocian y ocurren siem-pre juntos; familias que tienen cáncer de mama,de próstata, de páncreas y de ovario. No hacefalta que el individuo tenga dos tumores, pero síque en la familia se encuentren varios casos detumores que están asociados con alguna sus-ceptibilidad genética determinada. Éstas son laspautas que debe sospechar el médico que tieneel primer contacto con la paciente. Estas fami-lias son complejas y difíciles de manejar, pero sepuede hacer un correcto manejo multidisciplina-rio con profesionales entrenados. El gran proble-ma es que el que detecta a estas pacientes, no esun profesional entrenado en el manejo de cán-cer familiar, es el primer profesional que tienecontacto, el ginecólogo, el mastólogo, el oncólo-go, el gastroenterólogo. Esos profesionales de-ben seguir pautas que le permitan detectar si lapaciente puede tener un cáncer familiar y no uncáncer esporádico común. La etnia es muy im-portante y veremos más adelante un ejemplo. Elcáncer de mama en el hombre, que es tan raro

RIESGO FAMILIAR

FACTOR DE RIESGO - Historia familiar RIESGO

RELACIÓN DE PRIMER GRADOC Diagnóstico premenopáusicoC Enfermedad bilateralC Diagnóstico premenopáusico y enfermedad bilateralC Diagnóstico posmenopáusico

OR 3,0OR 5,0OR 9,0OR 1,5

RELACIÓN DE SEGUNDO GRADOC Diagnóstico premenopáusicoC Diagnóstico posmenopáusico

OR 1,2Sin riesgo aumentado

MUTACIONES GERMINALESC BRCA1 / BRCA2C TP53C CHEK2

60%-80% riesgo durante la vida30%-40% riesgo durante la vidaOR 2,2

Abeloff: Clinical Oncology, 3 ed. 2004. Churchill Livingstone.er

Cuadro 2

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en la población general, en los portadores demutaciones BRCA es cien veces más frecuen-te que en hombres que no portan mutaciones.Quiere decir que cualquier hombre con cáncerde mama merece que le preguntemos si haymás cáncer de mama en la familia; porque ya depor sí tener cáncer de mama en el hombre, esun factor que debería orientar a hacer una eva-luación más específica de estos casos.

¿Cómo podemos evaluar los riesgos que tie-nen estos pacientes? Por supuesto que los ries-gos podemos explicarlos de distintas maneras.Podemos saber el riesgo que tiene una personade desarrollar cáncer a lo largo de su vida o po-demos compararlo con el riesgo que tiene la po-blación general. Lo importante es que hay mo-delos empíricos disponibles que nos permitencalcular cuál es el riesgo que tiene una personade desarrollar cáncer, teniendo en cuenta suscaracterísticas familiares y personales, o cuál esel riesgo que tiene una familia de poseer unamutación, que es una mutación de alta pene-trancia para el desarrollo de esta enfermedad.Existen dos conceptos importantes: 1) Las muta-ciones hereditarias tienen un riesgo que está de-

terminado por la herencia. Toda persona quetiene una mutación tiene 50% de chances detransmitirla a cada uno de sus hijos; ése es unriesgo de base que está determinado por la ge-nética y la herencia. 2) Es importante conocercuál es el riesgo subjetivo que la persona creeque tiene, porque el manejo y cómo se va aacompañar a esta familia y a esta persona, estánbasados en esta percepción individual de riesgo.Existe el paciente que niega su riesgo, que creeque no tiene riesgo, al cual se debe advertir ydar una visión real del riesgo que tiene, y existeel paciente que agranda su riesgo, que cree quetiene mucho riesgo, y que en realidad no lo tie-ne. Esta es una base fundamental para poderacompañar a estos pacientes y que logren unavigilancia adecuada de su riesgo de acuerdo alcaso.

Aquí tenemos un caso clínico (Cuadro 3). Esuna paciente de 57 años que tuvo diagnósticode cáncer de mama bilateral a los 52 años. Tie-ne dos hijas sanas de 30 y 27 años; ella consultaprincipalmente por las hijas. Su hermana falleciórecientemente de cáncer de mama; tuvo diag-nóstico a los 45 años y falleció a los 48 años.

Cuadro 3. Caso clínico.

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Cuando analizamos el árbol genealógico, evi-denciamos que tiene una tía materna con undiagnóstico de cáncer de mama bilateral a los50 años, actualmente curada (tiene 85 años yestá viva) y una tía paterna que falleció a los50 años de cáncer de mama y tuvo diagnósticoa los 42 años. La familia es de etnia judía aske-nazí, y esto es importante (ya vamos a ver bienpor qué). ¿Cómo se realiza la evaluación de unafamilia como ésta? Lo primero que hay que te-ner en cuenta es quién consulta. Si la consultaes de una paciente asintomática, que no ha te-nido cáncer, entonces se debería evaluar cuál esel riesgo que tiene esa paciente de desarrollarcáncer. Si la paciente ya tuvo cáncer, algunosmodelos ya no sirven para ella, pueden llegar aservir para sus hijas (vamos a ver algún ejem-plo), pero sería interesante saber cuál es el ries-go que tiene esta familia de que estos cánceresbilaterales, en estas mujeres jóvenes y en más deuna generación, se deban a la existencia de unamutación causal.

Actualmente existen programas que nos per-miten calcular estos riesgos en forma automáti-ca. Uno de los más utilizados, se llama CancerGene, un software que está disponible en Inter-net con todos los modelos diferentes de cálculode riesgo y de cálculo de probabilidad de portar

mutaciones, en los cuales uno ingresa el pedi-gree de la familia, los datos individuales de cadafamiliar tanto sanos como afectados, con eda-des de diagnóstico y de fallecimiento. El progra-ma calcula el riesgo para los distintos modelos.Existen distintos modelos empíricos y la utili-dad de éstos no ha sido evaluada en nuestra po-blación.

Uno de los modelos más utilizados, que es elobtenido de los registros de Myriad en BRCA enEE.UU., le da a la paciente de nuestro ejemplouna probabilidad de portar mutación de másdel 90%. Hay diferencias en las probabilidadesque da cada modelo. Esto está indicando quelos modelos son heterogéneos, lo cual es lógico,porque las poblaciones con las que fueron crea-das también son heterogéneas. Fueron hechasen distintas partes del mundo, con distintas fami-lias, con más o menos casos y distintas etnias.Esto es muy importante para poder saber cuál esel modelo que se debe utilizar para asesorar acada paciente.

Los modelos más conocidos, que evalúan elriesgo que tiene una persona de desarrollar cán-cer, teniendo en cuenta sus características indi-viduales y familiares, son el modelo de Gail, elmodelo de Claus. El modelo de Tyrer-Cuzick,relativamente reciente, es un modelo inglés to-davía no totalmente validado y es interesanteporque es capaz de predecir el riesgo de desa-rrollar cáncer y de poseer mutación, al mismotiempo. El modelo BRCAPRO (Miryad) tambiénindica cuál es el riesgo de desarrollar cáncer, apartir de mujeres portadoras de mutaciones. Elmodelo de Gail, utiliza para el cálculo del riesgola historia familiar, sólo en familiares de primergrado (FDR: First Degree Relative), si tuvo biop-sias previas de mama, antecedentes reproducti-vos de la persona como edad de menarca, edadal primer embarazo, si tuvo biopsias de mamaprevias y la etnia. No toma en cuenta los cánce-res de mama en familiares que no son de primergrado ni tampoco los antecedentes de cáncer deovario en la familia. El modelo de Claus utili-

Cuadro 4. Probabilidad del portador.

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za familiares de primero y segundo grado, pe-ro tampoco toma en cuenta el riesgo de cáncerde ovario, y no incluye (a diferencia del modelode Gail) los factores reproductivos. El modeloBRCAPRO, uno de los más utilizados, incluyelos antecedentes de cáncer de mama y de ovarioen la familia, y no incluye otros factores. Apa-rentemente, el más completo de todos sería elmodelo de Tyrer-Cuzick, que incluye anteceden-tes de ovario, la etnia y los factores reproducti-vos, pero todavía no está completamente valida-do, ni siquiera en la población original.

El modelo BRCAPRO aplicado a la pacienteque nos consultó (Cuadro 4), nos informa queesta paciente tiene riesgo de desarrollar cáncerde ovario creciente a medida que aumente laedad a lo largo de su vida, de hasta un 40%.Los cálculos para mama no son de utilidad eneste caso.

Tomamos ahora como ejemplo, los riesgoscalculados de desarrollar cáncer de mama segúnlos modelos de Claus y Gail, en la hija mayor dela paciente, que tiene 31 años. Claus toma encuenta madre y tía con cáncer de mama, y elriesgo calculado es de alrededor del 27%. Gailno toma en cuenta el familiar de segundo grado,toma sólo la madre, y entonces el riesgo es deaproximadamente 20%. Esta es la manera en laque podemos utilizar estos modelos. ¿Cuál es lautilidad real?, lo desconocemos, sobre todo ennuestra población.

Aquí vemos en un esquema la distribuciónde las mutaciones de BRCA en distintas pobla-ciones (Cuadro 5). En mujeres de población ge-neral caucásica y etnia no askenazí, el índice deportación de mutaciones en BRCA es de unocada quinientos. En una mujer con cáncer demama de etnia caucásica, el 2% se debe a unamutación en BRCA. Aquí vemos como en laetnia askenazí, el 2,5% de la población gene-ral askenazi porta mutación. Mujeres con cáncerde mama de etnia askenazí en un 10% tienenmutaciones de BRCA. Los valores del cuadromuestran que mujeres con cáncer de ovario enun 10% tienen mutaciones; de aquí surge elconcepto que el cáncer de ovario es hereditario,en el 10% de los casos. Las mujeres con cáncerde ovario de etnia askenazí, portan mutacionesen BRCA hasta en el 40% de los casos.

Otro concepto importante es poder evaluarcuál es el riesgo de una paciente, portadora deuna mutación en BRCA, de desarrollar cáncer(Cuadro 6). Ése es un concepto que en genéticase ve mucho y que se relaciona con la penetran-cia de un gen o de una mutación. Es decir, cuáles el riesgo en la persona que heredó la muta-

No askenazíC Población generalC Mujeres con CMC CM menor de 40 añosC Hombres con CMC Mujeres con CO

1 en 500 (0,002%)1 en 50 (2%)1 en 11 (9%)1 en 20 (5%)1 en 10 (10%)

Askenazí (3 mutaciones)C Población generalC Mujeres con CMC CM menor de 40 añosC Hombres con CMC Mujeres con CO

1 en 40 (2,5%)1 en 10 (10%)1 en 3 (30-35%)1 en 5 (19%)1 en 3 (36-41%)

Cuadro 5. Mutaciones BRCA.

Cuadro 6. Penetrancia.

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ción, de tener cáncer a lo largo de su vida. Loprimero que vemos es que la penetrancia au-menta con la edad; no es lo mismo el riesgo alos 50 años que el riesgo a los 70 años, lo cualtambién ocurre en el cáncer esporádico; a másedad más riesgo. Otro fenómeno que vemos esque la penetrancia es diferente para cada tumordeterminado por el gen. Sabemos que BRCApredispone a la aparición de cáncer de mama yovario, pero no es igual el riesgo de desarrollarcáncer de mama que el riesgo de cáncer de ova-rio. Es decir, que la penetrancia varía en cadatumor para el cual hay predisposición aumen-tada. Otro dato importante, es que se observaque los rangos de penetrancia son muy amplios,pudiendo variar desde aproximadamente 50%hasta casi 90%; y el riesgo exacto no se conoce.Inicialmente cuando se empezaron a estudiarestas familias, eran familias con muchos casosde cáncer, mujeres muy jóvenes, con alto riesgopara cáncer de mama. Se buscaron mutaciones,se estudiaron los riesgos y se vio que la pene-trancia de esas mutaciones en esas familias eracercana al 90%. Cuando los criterios de inclu-sión de estudio fueron más laxos, estudiaronpacientes que tenían cáncer de mama a mayoredad o con menos casos en la familia, o inclusocáncer de mama sin selección, encontrando quela misma mutación les daba a estas mujeres unriesgo menor, del 50%. Esto se debe a que lafuerza de determinar el cáncer de estas mutacio-nes está regulada por otros factores, que no son

simplemente la presencia o ausencia de la mu-tación. Aquí volvemos al primer gráfico (Cua-dro 1), los factores ambientales influyen en laexpresión de las mutaciones. Posiblemente hayaotros factores genéticos que también influyen.Las familias de alto riesgo para cáncer de mamano sólo tienen BRCA, tienen otros genes que ac-túan en forma conjunta como reguladores y quehacen que el riesgo de tener cáncer sea muchomás alto, que en las familias que teniendo lamisma mutación, tienen menos expresión dela enfermedad. Entonces, la penetrancia varíade acuerdo a la población estudiada, geográfi-camente y clínicamente. Podemos en este puntoevidenciar que en nuestra población, no sólodesconocemos cómo son estas mutaciones, si-no que tampoco sabemos la penetrancia quetienen.

El asesoramiento genético en estas pacientesimplica evaluar los riesgos que tienen; tanto lasafectadas de cáncer, como las asintomáticas, dedesarrollar la enfermedad o de poseer una mu-tación. Ver si en esta familia podemos identificarun síndrome hereditario que sea pasible de estu-diarse genéticamente; y si tiene indicación deestudiarse genéticamente. A partir de este pro-ceso sugerir estrategias de prevención, que sonvariadas. Esto también incluye un espectro queexcede claramente al aspecto genético y médi-co, que también ocurre en estos casos y que tie-ne que ver con la información que hay que dara esta familia, con la comunicación que hay que

Cuadro 7. Población argentina.

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tener entre los mismos profesionales que esta-mos manejando a esta familia. Hay temas queno son médicos y que también influyen en latoma de decisiones en forma mucho mayor a loque uno esperaría. Es necesario el apoyo psico-lógico, es necesario que los especialistas tenga-mos un discurso unificado para una determina-da paciente. También hay temas que tienen quever con la discriminación, que en otros paísespor supuesto están abordados y protegidos porleyes y que todavía en nuestro país estamos le-jos de llegar allí. Es un manejo multidisciplinariode abordaje de varios profesionales encargadosdel manejo de estas familias. Además, existe eldesconocimiento de nuestra epidemiología local.Nosotros no sabemos cómo son los síndromesde cáncer de mama hereditario de nuestra po-blación. No sabemos cómo son las mutaciones,no sabemos qué penetrancia tienen. No sabe-mos si los modelos de riesgo que utilizamos, sir-ven para nuestras pacientes. La única manerade llegar a tener este conocimiento es registrarlos casos, conocerlos, trabajar en colaboraciónpara poder conocer cómo son las mutaciones olos cánceres familiares en nuestra población.

Este es un dato muy interesante (Cuadro 7)para que comprendamos que menos de la mitadde nuestra población tiene una ascendencia ne-tamente inmigrante. Pero el 55% tiene algunarama de ascendencia indígena, ya sea doble as-cendencia, la minoría, y gran porcentaje mezcla.¿Esto qué quiere decir?, que de esta etnia indí-gena no conocemos nada. Que probablemen-te si estudiamos esta población, encontraremosmutaciones que nunca han sido reportadas, quetienen penetrancias diferentes. Nuestros cánce-res de mama familiares y hereditarios se van acomportar de manera diferente a los observadosen otras geografías.

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DEBATE

Dr. Storino: Dra. Núñez, la felicito por lapresentación, realmente muy clara. Quería pre-guntarle en lo referente al manejo de los pacien-tes hospitalarios, donde es muy difícil acceder asolicitar estudios de mutación, como los BRCA,¿cuál de los modelos de riesgo se podría utilizarpara poder orientar a este tipo de población?Estamos hablando de pacientes sanas que vie-nen con ciertas dudas a través de familiares concáncer de mama. Es muy común que la pacien-te venga a una consulta hospitalaria a buscarasesoramiento de cuáles son los controles y engeneral son pacientes jóvenes. La pregunta vaorientada a una población general, con pocosmedios, como nos manejamos en el hospital pú-blico donde trabajo. ¿Cuál es la estrategia quedeberíamos utilizar para el asesoramiento?

Dra. Núñez: El manejo de estos casos enpoblaciones donde sabemos bastante poco res-pecto a la utilidad de los modelos de riesgo, esbastante artesanal y está más que nada indivi-dualizado a cada caso en particular. Hay pacien-tes que se preocupan mucho más por su vigilan-cia y por su screening, y hay otras pacientes queno. Lo ideal sería que se pudiera tener más deuna herramienta para evaluar. En general, cadavez que veo una familia utilizo todos los mode-los disponibles y los analizo, sin darle al pacienteun valor estricto de riesgo, ya que desconozco larealidad de estos valores en mi población. Creoque el manejo adecuado sería poder tratar deevaluar entre todas las herramientas que se ten-ga, cuál es la mejor estrategia a seguir en esa pa-ciente y en esa familia, teniendo en cuenta siem-pre que aunque no podamos tener un estudiogenético, el simple hecho de tener familiares deprimer grado o de segundo grado con cáncer,nos aumenta sustancialmente el riesgo de tenercáncer de mama. Entonces, se debería plantearuna vigilancia que empiece a edades más tem-pranas, de acuerdo al riesgo y con todas las es-trategias que se puedan aportar para que nosayuden a una detección precoz. En el futuro es-pero que podamos poseer estudios genéticos ennuestra población en forma más accesible, esuno de mis objetivos.

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