etablierte und zukünftige immunmodulatorische medikamente bei ms fokus forschung 01.11.2014...
TRANSCRIPT
Etablierte und zukünftige immunmodulatorische Medikamente bei MS
Fokus Forschung 01.11.2014Schweizer MS Gesellschaft
Ilijas Jelcic
Interessenkonflikte
Ilijas Jelcic has received honoraria and travel support from Bayer Schering Pharma, Biogen Idec, Merck Serono and Novartis, as well as research support from Biogen Idec and Novartis.
Sospedra & Martin, 2005
Therapieansätze: Immunmodulatorisch Neuroregenerativ
Neuroprotektiv
Verlauf der schubförmigen MS
Sospedra & Martin, 2005
Therapieansätze: Immunmodulatorisch Neuroregenerativ
Neuroprotektiv
Sospedra & Martin, 2005
Therapieansätze: Immunmodulatorisch Neuroregenerativ
Neuroprotektiv
Stufentherapie der MSIndikation CIS Schubförmige MS SPMS
Schubtherapie1. Wahl <------------ Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) ------------>
Stufentherapie der MSIndikation CIS Schubförmige MS SPMS
Schubtherapie 2. Wahl <------------------------- Plasmaseparation ------------------------->1. Wahl <------------ Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) ------------>
Stufentherapie der MSIndikation CIS Schubförmige MS SPMS
Basistherapie
- Glatirameracetat- Interferon-b1a i.m.- Interferon-b1a s.c.- Interferon-b1b s.c.
Schubtherapie 2. Wahl <------------------------- Plasmaseparation ------------------------->1. Wahl <------------ Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) ------------>
Stufentherapie der MSIndikation CIS Schubförmige MS SPMS
Basistherapie
- Glatirameracetat- Interferon-b1a i.m.- Interferon-b1a s.c.- Interferon-b1b s.c.
- Dimethylfumarat- Fingolimod- Teriflunomid- Glatirameracetat- Interferon-b1a i.m.- Interferon-b1a s.c.- Interferon-b1b s.c.
Schubtherapie 2. Wahl <------------------------- Plasmaseparation ------------------------->1. Wahl <------------ Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) ------------>
Stufentherapie der MSIndikation CIS Schubförmige MS SPMS
Eskalationstherapie - Natalizumab- (2. Mitoxantron)
Basistherapie
- Glatirameracetat- Interferon-b1a i.m.- Interferon-b1a s.c.- Interferon-b1b s.c.
- Dimethylfumarat- Fingolimod- Teriflunomid- Glatirameracetat- Interferon-b1a i.m.- Interferon-b1a s.c.- Interferon-b1b s.c.
Schubtherapie 2. Wahl <------------------------- Plasmaseparation ------------------------->1. Wahl <------------ Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) ------------>
Stufentherapie der MSIndikation CIS Schubförmige MS SPMS
Eskalationstherapie - Natalizumab- (2. Mitoxantron)
Basistherapie
- Glatirameracetat- Interferon-b1a i.m.- Interferon-b1a s.c.- Interferon-b1b s.c.
- Dimethylfumarat- Fingolimod- Teriflunomid- Glatirameracetat- Interferon-b1a i.m.- Interferon-b1a s.c.- Interferon-b1b s.c.
- Interferon-b1a s.c.- Interferon-b1b s.c.- Mitoxantron
Schubtherapie 2. Wahl <------------------------- Plasmaseparation ------------------------->1. Wahl <------------ Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) ------------>
Interferon-b Präparate(Avanex®, Betaferon®, Extavia®, Rebif®)
• Hintergrund: Zentrale Rolle in der antiviralen Immunantwort• Ursprüngliche Hypothese: Antiviraler Effekt könne MS-Verlauf
verbessern.
• Reduktion der jährlichen Schubrate: 28-33%• Reduktion der Behinderungszunahme: Kein sicherer Einfluß (12-37%)
• Injektion: i.m. (1x/Woche) oder s.c. (alle 2 Tage oder 3x/Woche)• NW: lokale Nebenwirkungen, Leberwerterhöhungen Grippe-ähnliche
NW.
• Eine nicht unerhebliche Gruppe von MS Patienten spricht nicht auf IFN- an oder bildet neutralisierende Antikörper
Glatimaracetat (Copaxone®)• Hintergrund: Zufälliges Peptidgemisch aus 4 Aminosäuren • Ursprüngliche Hypothese: Sollte eine MS-ähnliche Erkrankung in
Mäusen auslösen, wirkte aber therapeutisch
• Reduktion der jährlichen Schubrate: 29%• Reduktion der Behinderungszunahme: Kein sicherer Einfluß (12%)
• Injektion: s.c. täglich• NW: lokale Nebenwirkungen, selten Flush, allergische Reaktion
• Wirkung setzt am ehesten langsamer eine als bei Interferonen.
Natalizumab (Tysabri®)• Hintergrund: Humanisierter monoklonaler Antikörper, der den Übertritt von
Immunzellen in das Hirn hemmt.
• Reduktion der jährlichen Schubrate: 68%• Reduktion der Behinderungszunahme: 42%
• Infusion: i.v. alle 4 Wochen• NW: Leberwert-Erhöhungen, allergische Reaktion• Achtung: Progressive multifokale Leukencephalopathie (PML) in 3/1000
Drews, 2006
Progressive multifokale Leukencephalopathie
• Risiko für PML: – Vorherige immunsuppressive Langzeit-Therapie (z.B. mit Mitoxntron)– Natalizumab-Therapiedauer > 2 Jahre– JCV-Antikörper positiv
PMLlesion
Contrastenhancement
Edema Glioticscare
PML PML-IRIS Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome
Nach IRIS
Fingolimod (Gilenya®)• Hintergrund: Unspezifischer Agonist der Sphingosinrezeptoren S1P1, S1P3, S1P4, S1P5,
der Immunzellen in Lymphknoten zurückhält.• Ursprüngliche Hypothese: Wirksam gegen Transplantat-Abstossungsreaktion.
• Reduktion der jährlichen Schubrate: 54%• Reduktion der Behinderungszunahme: 32%
• Tablette: 0.5mg täglich• NW:
– Herzrhythmusverlangsamung– Leberwerterhöhunge– Reduktion der weissen Blutkörperchen im Blut (Grenze 200 Lymphozyten/ul)– Maculaödem– Erhöhtes Risiko für Infektion mit Varizella-Zoster-Virus und anderen Herpesviren
• Achtung: Sehr selten Herpesvirusinfektion des Gehirns
LN
reduces T cell
infiltration in the CNS
FTY720 traps circulating
lymphocytes in peripheral lymph
nodes
Multiple Sclerosis
FTY720
T cell FTY720-P
S1P receptor
• Sphingosin-1-Phosphat- Rezeptoragonist Internalisierung zirkulierende Lymphozyten werden in Lymph- knoten „festgehalten“ Verminderung der Anzahl, die ins ZNS gelangen und Schübe auslösen kann
S-1-P-Rezeptor
Fingolimod
Verminderung von Entzündungszellenim Blut und ZNS
„Festhalten“ von Lymphozyten in Lymphknoten
Multiple Sklerose
T-Zelle
Fingolimod (Gilenya®)
Teriflunomid (Aubagio®)• Hintergrund: Hemmt die Nukleinsäuresynthese in Blutzellen.• Ähnlicher Wirkstoff (Leflunomid) aus Behandlung rheumatologischer Erkrankungen bekannt
• Reduktion der jährlichen Schubrate: 31%• Reduktion der Behinderungszunahme: 29.8%
• Tablette: 14mg täglich• NW:
– Gastrointestinal– Leberwerterhöhungen– Reduktion der weissen Blutkörperchen– Fruchtschädigende Wirkung
• Achtung: Verbleibt sehr lange im Körper
Dimethylfumarat/BG-12 (Tecfidera®)
• Hintergrund: Effekte im Immunsystem und wahrscheinlich im Hirn• Ursprünglich für die behandlung der Schuppenflechte entwickelt
• Reduktion der jährlichen Schubrate: 54%• Reduktion der Behinderungszunahme: 32%
• Tablette: 240mg 2x täglich• NW:
– Gastrointestinal (Durchfall, Übelkeit)– Leberwerterhöhungen– Reduktion der weissen Blutkörperchen (Grenze 500 Lymphozyten/ul)
• Achtung: Erster PML-Fall unter Tecfidera berichtet.
Alemtuzumab (Lemtrada®)• Hintergrund: Humanisierter monoklonaler Antikörper, der eine breite Auswahl
an Immunzellen zerstört.• In den 70er Jahren entwickelt, ursprünglich bei Leukämie eingesetzt
• Reduktion der jährlichen Schubrate: 69-74%• Reduktion der Behinderungszunahme: 71-72%
• Infusion: i.v. einmalig (5 Tage), nach einem Jahr erneut (3 Tage)• NW:
– Lang andauernde Reduktion weisser Blutkörperchen– Sekundäre Autoimmunerkrankungen (18% Schilddrüse, 1-3% ITP/Gerinnungsstörung,
selten Niere)– Häufiger Atemwegsinfektionen
• Achtung: Effekt hält über Monate, teils Jahre an
Zukünftige immunmodulatorische Therapien
Eine kleine Auswahl:
• Peginterferon-b1a• Daclizumab-HYP• Rituximab / Ocrelizumab / Ofatumumab
Peginterferon-b1a
• Pegylierung des Interferon-b1a führt zu einer längeren Halbwertszeit
• Reduktion der jährlichen Schubrate: 36%• Reduktion der Behinderungszunahme: Wahrscheinlich (38%)
• Injektion: s.c. alle 2 Wochen• NW: lokale Nebenwirkungen, Leberwerterhöhungen Grippe-
ähnliche NW.
Daclizumab-HYP• Hintergrund: Humanisierter monoklonaler Antikörper gegen CD25• Ursprünglich in der Transplantionsmedizin eingesetzt
• Reduktion der jährlichen Schubrate: ca. 54% (bzw. 45% im Vergleich zu Avonex)
• Injektion: s.c. 1x oder 2x/Monat• NW:
– Ausschläge– Leberwerterhöhungen– Lymphknotenschwellung
• Insgesamt gut vertragen
Rituximab (ähnlich: Ocrelizumab / Ofatumumab)
• Hintergrund: monoklonaler Antikörper, der B-Zellen zerstört.• Ursprünglich bei der Behandlung von Lymphomen und Leukämien
eingesetzt
• Reduktion der jährlichen Schubrate: 56%
• Infusion: i.v. verschiedene Schemata, meist 2 Infusionen alle 6 Monate• NW:
– Fraglich erhöhte Infektanfälligkeit– Fraglich PML-Risiko?
• Achtung: Effekt hält über Monate an.
Behandlung der MS
Interferon-b
Glatirameracetat
1995, 1997 2004
Behandlung der MS
Interferon-b
Glatirameracetat
1995, 1997 2004 2007
Natalizumab
Behandlung der MS
Interferon-b
Glatirameracetat
1995, 1997 2004 2007 2013
Natalizumab
2011
Fingolimod
2014
Teriflunomid
Dimethylfumarat
Zukünftige Behandlung der MS
Interferon-b
Glatirameracetat
1995, 1997 2004 2007 2013
Natalizumab
2011
Fingolimod
2014
Teriflunomid
Dimethylfumarat
2015
AlemtuzumabDaclizumabPeginterferon
2015
Zukünftige Behandlung der MS
Interferon-b
Glatirameracetat
19952014 2015
Natalizumab
Fingolimod
2016
Teriflunomid
Dimethylfumarat
2018...
Alemtuzumab DaclizumabPeginterferon
Zelltherapien
Antigen-spezifischeTolerisierung
Kominations-Behandlungen
IndividualisierteTherapie
Neuroprotektion
Fazit
• Plus: – Grössere Auswahl der Präparate– Potente Medikamente sind unterwegs
• Minus: – Noch keine hauptsächlich neuroprotektive Medikamente etabliert– Teils unvorteilhafte Nebenwirkungsprofile
• Vorsicht– Vor „Medikamenten-Hopping“ / zu schnelle Wechsel der Therapie
Vielen Dank
Klinischer Forschungsschwerpunkt Multiple Sklerose (KFSP MS)