immunmodulatorische wirkung von langkettigen fettsäuren im ... · gliederung künstliche...

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Page 1: Immunmodulatorische Wirkung von langkettigen Fettsäuren im ... · Gliederung künstliche Ernährung Immunonutrition Einflüsse der Resorption langkettiger FS auf die Immunantwort

Eberhard-Karl-Universität ∙ Universitätsklinikum Tübingen

UKTUniversitätsklinikum Tübingen

Eberhard-Karls-Universität

Friederike Eisner

Immunmodulatorische Wirkung von langkettigen Fettsäuren im Darm

Page 2: Immunmodulatorische Wirkung von langkettigen Fettsäuren im ... · Gliederung künstliche Ernährung Immunonutrition Einflüsse der Resorption langkettiger FS auf die Immunantwort

Gliederung

künstliche Ernährung

Immunonutrition

Einflüsse der Resorption langkettiger FS auf die

Immunantwort im GIT

Literatur

Zusammenfassung

Ausblick

Page 3: Immunmodulatorische Wirkung von langkettigen Fettsäuren im ... · Gliederung künstliche Ernährung Immunonutrition Einflüsse der Resorption langkettiger FS auf die Immunantwort

Enterale vs. Parenterale Ernährung

Enteral

PhysiologischDarmfloraMukosabarrierelokale Immunität im Darm

Parenteral

suffiziente Ernährung bei verminderter Resorption

“if the gut works use it“

Page 4: Immunmodulatorische Wirkung von langkettigen Fettsäuren im ... · Gliederung künstliche Ernährung Immunonutrition Einflüsse der Resorption langkettiger FS auf die Immunantwort

künstliche Ernährungstherapie

• Frühzeitiger normaler Kostaufbau/ enterale Ernährung auch nach gastrointestinalen Eingriffen

• Kombinierte Ernährungstherapie wenn Energiebedarf über enterale Ernährung nicht ausreichend gedeckt werden kann (< 60% des Energiebedarfs)

• KI enterale Ernährung: intestinale Obstruktion oder Ileus, schwerer Schock, intestinale Ischämie

A

C

C

ESPEN-Guidelines on Enteral Nutrition 2006

Page 5: Immunmodulatorische Wirkung von langkettigen Fettsäuren im ... · Gliederung künstliche Ernährung Immunonutrition Einflüsse der Resorption langkettiger FS auf die Immunantwort

Art der enteralen Nahrung

• i.d.R. hochmolekulare Standardnahrung C

Kohlenhydrate Poly- und Oligosaccharide (z.B. Stärke, Maltodextrin)

Proteine/ Aminosäuren hochmolekulare (intakte) Proteine (z.B. Milcheiweiß)

Fette Triglyceride (z.B. LCT, MCT)Ballaststoffe je nach IndikationVitamine/ Mineralstoffe entsprechend den jeweiligen Empfehlungen

Dormann A, Stehle P, Radziwill R, Löser C, Paul, C, Keymling M, Lochs H: DGEM-Leitlinien Enterale Ernährung: Grundlagen. Aktuel Ernaehr Med. 28 (Suppl 1):26-35, 2003.

ESPEN-Guidelines on Enteral Nutrition 2006

Page 6: Immunmodulatorische Wirkung von langkettigen Fettsäuren im ... · Gliederung künstliche Ernährung Immunonutrition Einflüsse der Resorption langkettiger FS auf die Immunantwort

Immunmodulierende enterale Ernährung

Arginin, Nukleotide, omega-3-Fettsäuren

• große Tumor-OP im Halsbereich• große viszeralchirurgischer Tumor-OP• schweres Polytrauma• milde Sepsis (APACHE II <15)• ARDS

AAABB

ESPEN-Guidelines on Enteral Nutrition 2006

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Arachidonsäure C20:4 ω-6

EicosapentaensäureC20:5 ω-3

Vasokonstriktion

Thrombozyten-aggregation

Bronchiokonstriktion

pro-inflammatorisch

Vasodilatation

Bronchiorelaxation

Thrombozyten-aggregation

anti-inflammatorisch

Page 8: Immunmodulatorische Wirkung von langkettigen Fettsäuren im ... · Gliederung künstliche Ernährung Immunonutrition Einflüsse der Resorption langkettiger FS auf die Immunantwort

Hypothese

Die enterale Resorption langkettiger Fettsäuren wirkt über den cholinergic anti-inflammatory

pathway immunmodulatorisch und hemmt die Freisetzung pro-inflammatorischer Cytokine aus

Darmwandmakrophagen.

Page 9: Immunmodulatorische Wirkung von langkettigen Fettsäuren im ... · Gliederung künstliche Ernährung Immunonutrition Einflüsse der Resorption langkettiger FS auf die Immunantwort

CCK-Freisetzung durch Resorption langkettiger FS

Page 10: Immunmodulatorische Wirkung von langkettigen Fettsäuren im ... · Gliederung künstliche Ernährung Immunonutrition Einflüsse der Resorption langkettiger FS auf die Immunantwort

Interaktionen zwischen Magen-Darm-Trakt und Gehirn

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Cholinergic anti-inflammatory pathway

NFκB

NFκB

Pro-inflammatorische Cytokine:

TNFα, IL-1β, IL-6, IL-18 u.a.

Acetylcholine

Endotoxin

N. vagus

Makrophage

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Aktivierung des „cholinergic anti-inflammatorypathway“ durch CCK

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Tiermodell

Glucose-Elektrolytlösung

Kontrollgruppe LipidgruppeGlucose-Elektrolytlsg.+ 4% SMOF lipid

15% Fischöl30% MCT30% Sojaöl25% Olivenöl

bzw.+2% ClinOleic

80% Olivenöl20% Sojaöl

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Kontrollgruppe

Sepsisinduktion mit Lipopolysaccharid (LPS)

Lipidgruppe

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LPS induziert Freisetzung von TNFα in die viszerale Lymphe

basal 1+2 3+4 5+6 12-240

2500

5000

7500

10000

12500

15000

**

*

* p < 0.0005 vs. basal** p < 0.05 vs. basal

TNFα

in s

epis

lym

ph [p

g / m

l]

basal 1+2 3+4 5+6 12-240

2500

5000

7500

10000

12500

15000

* p < 0.05 vs. basal

*

*

TNFα

in S

MO

F 4%

seps

is ly

mph

[pg

/ ml]

basal 1+2 3+4 5+60

2500

5000

7500

10000

12500

15000

TNFα

in C

linO

leic

1%

seps

is ly

mph

[pg

/ ml]

Glatzle J, Kasparek MS, Mueller MH, Binder F, Meile T, Kreis ME, Königsrainer A, Steurer W: Enteral immunonutrition during sepsis prevents pulmonary dysfunction in a rat model. J Gastrointest Surg 11:719–724, 2007.

Glatzle J, Beckert S, Kasparek MS, Mueller MH, Meyer P, Meile T, Königsrainer A, Steurer W: Olive oil is more potent than fish oil to reduse septic pulmonary dysfunction in rats. Langenbecks Arch Surg 392:323-329, 2007.

Page 16: Immunmodulatorische Wirkung von langkettigen Fettsäuren im ... · Gliederung künstliche Ernährung Immunonutrition Einflüsse der Resorption langkettiger FS auf die Immunantwort

Emfänger: Lungenfunktion

Page 17: Immunmodulatorische Wirkung von langkettigen Fettsäuren im ... · Gliederung künstliche Ernährung Immunonutrition Einflüsse der Resorption langkettiger FS auf die Immunantwort

Langkettige Fettsäuren schützen die Lunge vor entzündlichen Veränderungen

NaCl CL SL SL SMOF0123456789

10111213141516

* p < 0.01 vs. SL

*

thic

knes

s al

veol

ar w

alls

[µm

]

NaCl CL SL SL SMOF0

10

20

30

40

50

60

* p < 0.001 vs SL

*

MPO

pos

itive

cel

ls in

lung

tiss

ue[n

umbe

r/opt

ical

sec

tion]

NaCl CL SL SL SMOF0.0

2.5

5.0

7.5

10.0

12.5

15.0

* p < 0.001 vs SL

*TUN

EL p

ositi

ve c

ells

in lu

ng ti

ssue

[num

ber/o

ptic

al s

ectio

n]

Glatzle J, Kasparek MS, Mueller MH, Binder F, Meile T, Kreis ME, Königsrainer A, Steurer W: Enteral immunonutrition during sepsis prevents pulmonary dysfunction in a rat model. J Gastrointest Surg 11:719–724, 2007.

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Rolle von CCK1-R

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Kontrollgruppe

zellulären Zusammensetzung der viszeralen Lymphe

Lipidgruppe

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kein signifikanter Einfluss einer Diät mit langkettigen Fettsäuren auf Anzahl der T- Helferzellen, cytotoxischer T-Zellen und CD11b/c+

Granulozten, Makrophagen und Dendritische Zellen

CD4+ T helper cells

contro

l bas

al

contro

l LPS

ClinOlei

c bas

al

ClinOlei

c LPS

0

25

50

75* *

% C

D3+ C

D4+ c

ells

CD8+ cytotoxic T cells

contro

l bas

al

contro

l LPS

lipid bas

al

lipid LPS

0

25

50

75

*%

CD

3+ CD

8+ce

lls

CD11b/c+ Granulocytes, Macrophages, Dendritic cells

contro

l bas

al

contro

l LPS

lipid bas

al

lipid LPS

0

5

10

15

20

25

% C

D11

b/c+

cells

n=8-9; *p<0,05

Page 21: Immunmodulatorische Wirkung von langkettigen Fettsäuren im ... · Gliederung künstliche Ernährung Immunonutrition Einflüsse der Resorption langkettiger FS auf die Immunantwort

R1

kein signifikanter Einfluss einer Diät mit langkettigen Fettsäuren auf Anzahl der TNFα-positiven Zellen

Granulocytes

Lymphocytes

Macrophages

TNFα+ cells

contro

l bas

al

ClinOlei

c bas

al

contro

l 2h LPS

ClinOlei

c 2h LPS

contro

l 4h LPS

ClinOlei

c 4h LPS

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

1.25

1.50

1.75

TN

F α+ ce

llsre

lativ

e to

bas

elin

e

n=3

R1

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Olivenöl-reiche Diät erhöht Überlebensrate im Endotoxinschock

Futter mit 7% Olivenöl angereichert:

TNFα im Plasma

Neutrophilen Einwanderung

Überlebensrate

im Endotoxinschock, verglichen mit 7% Rapsöl/ Sesamöl/ Sojaöl/ Standardfutter

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Literatur: CCK und Inflammation

• high-lipid nutrition: 52,2% Fett: 58,9% MUFA (57,4% Ölsäure)

28,2% PUFA (23% Linolsäure)

<5% n-3 und n-6 FS

TNFα, IL-6, IFN-γ, IL-10 im Plasma bei hämorrhagischenSchock

Vagotomie/ Blockade der CCK1-Rezeptoren bzw. nicotinergen Rezeptoren verhindert Wirkung der high-lipid nutrition

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Zusammenfassung

Enteral verabreichte langkettigen Fettsäuren

… führen zu einer Aktivierung des cholinergen anti-inflammatorischen Pathways

…hemmen die Aktivierung von Darmwand-makrophagen in vitro und in vivo

…wirken immunmodulatorisch bzw. anti-inflammatorisch

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Ausblick

Klinische Studie:

Wirkung der enteralen Resorption langkettiger

FS auf die inflammatorische Reaktion bei großen

abdominalchirurgischen Eingriffen ?

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Vielen Dank!