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Eberhard-Karl-Universität ∙ Universitätsklinikum Tübingen
UKTUniversitätsklinikum Tübingen
Eberhard-Karls-Universität
Friederike Eisner
Immunmodulatorische Wirkung von langkettigen Fettsäuren im Darm
Gliederung
künstliche Ernährung
Immunonutrition
Einflüsse der Resorption langkettiger FS auf die
Immunantwort im GIT
Literatur
Zusammenfassung
Ausblick
Enterale vs. Parenterale Ernährung
Enteral
PhysiologischDarmfloraMukosabarrierelokale Immunität im Darm
Parenteral
suffiziente Ernährung bei verminderter Resorption
“if the gut works use it“
künstliche Ernährungstherapie
• Frühzeitiger normaler Kostaufbau/ enterale Ernährung auch nach gastrointestinalen Eingriffen
• Kombinierte Ernährungstherapie wenn Energiebedarf über enterale Ernährung nicht ausreichend gedeckt werden kann (< 60% des Energiebedarfs)
• KI enterale Ernährung: intestinale Obstruktion oder Ileus, schwerer Schock, intestinale Ischämie
A
C
C
ESPEN-Guidelines on Enteral Nutrition 2006
Art der enteralen Nahrung
• i.d.R. hochmolekulare Standardnahrung C
Kohlenhydrate Poly- und Oligosaccharide (z.B. Stärke, Maltodextrin)
Proteine/ Aminosäuren hochmolekulare (intakte) Proteine (z.B. Milcheiweiß)
Fette Triglyceride (z.B. LCT, MCT)Ballaststoffe je nach IndikationVitamine/ Mineralstoffe entsprechend den jeweiligen Empfehlungen
Dormann A, Stehle P, Radziwill R, Löser C, Paul, C, Keymling M, Lochs H: DGEM-Leitlinien Enterale Ernährung: Grundlagen. Aktuel Ernaehr Med. 28 (Suppl 1):26-35, 2003.
ESPEN-Guidelines on Enteral Nutrition 2006
Immunmodulierende enterale Ernährung
Arginin, Nukleotide, omega-3-Fettsäuren
• große Tumor-OP im Halsbereich• große viszeralchirurgischer Tumor-OP• schweres Polytrauma• milde Sepsis (APACHE II <15)• ARDS
AAABB
ESPEN-Guidelines on Enteral Nutrition 2006
Arachidonsäure C20:4 ω-6
EicosapentaensäureC20:5 ω-3
Vasokonstriktion
Thrombozyten-aggregation
Bronchiokonstriktion
pro-inflammatorisch
Vasodilatation
Bronchiorelaxation
Thrombozyten-aggregation
anti-inflammatorisch
Hypothese
Die enterale Resorption langkettiger Fettsäuren wirkt über den cholinergic anti-inflammatory
pathway immunmodulatorisch und hemmt die Freisetzung pro-inflammatorischer Cytokine aus
Darmwandmakrophagen.
CCK-Freisetzung durch Resorption langkettiger FS
Interaktionen zwischen Magen-Darm-Trakt und Gehirn
Cholinergic anti-inflammatory pathway
NFκB
NFκB
Pro-inflammatorische Cytokine:
TNFα, IL-1β, IL-6, IL-18 u.a.
Acetylcholine
Endotoxin
N. vagus
Makrophage
Aktivierung des „cholinergic anti-inflammatorypathway“ durch CCK
Tiermodell
Glucose-Elektrolytlösung
Kontrollgruppe LipidgruppeGlucose-Elektrolytlsg.+ 4% SMOF lipid
15% Fischöl30% MCT30% Sojaöl25% Olivenöl
bzw.+2% ClinOleic
80% Olivenöl20% Sojaöl
Kontrollgruppe
Sepsisinduktion mit Lipopolysaccharid (LPS)
Lipidgruppe
LPS induziert Freisetzung von TNFα in die viszerale Lymphe
basal 1+2 3+4 5+6 12-240
2500
5000
7500
10000
12500
15000
**
*
* p < 0.0005 vs. basal** p < 0.05 vs. basal
TNFα
in s
epis
lym
ph [p
g / m
l]
basal 1+2 3+4 5+6 12-240
2500
5000
7500
10000
12500
15000
* p < 0.05 vs. basal
*
*
TNFα
in S
MO
F 4%
seps
is ly
mph
[pg
/ ml]
basal 1+2 3+4 5+60
2500
5000
7500
10000
12500
15000
TNFα
in C
linO
leic
1%
seps
is ly
mph
[pg
/ ml]
Glatzle J, Kasparek MS, Mueller MH, Binder F, Meile T, Kreis ME, Königsrainer A, Steurer W: Enteral immunonutrition during sepsis prevents pulmonary dysfunction in a rat model. J Gastrointest Surg 11:719–724, 2007.
Glatzle J, Beckert S, Kasparek MS, Mueller MH, Meyer P, Meile T, Königsrainer A, Steurer W: Olive oil is more potent than fish oil to reduse septic pulmonary dysfunction in rats. Langenbecks Arch Surg 392:323-329, 2007.
Emfänger: Lungenfunktion
Langkettige Fettsäuren schützen die Lunge vor entzündlichen Veränderungen
NaCl CL SL SL SMOF0123456789
10111213141516
* p < 0.01 vs. SL
*
thic
knes
s al
veol
ar w
alls
[µm
]
NaCl CL SL SL SMOF0
10
20
30
40
50
60
* p < 0.001 vs SL
*
MPO
pos
itive
cel
ls in
lung
tiss
ue[n
umbe
r/opt
ical
sec
tion]
NaCl CL SL SL SMOF0.0
2.5
5.0
7.5
10.0
12.5
15.0
* p < 0.001 vs SL
*TUN
EL p
ositi
ve c
ells
in lu
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[num
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al s
ectio
n]
Glatzle J, Kasparek MS, Mueller MH, Binder F, Meile T, Kreis ME, Königsrainer A, Steurer W: Enteral immunonutrition during sepsis prevents pulmonary dysfunction in a rat model. J Gastrointest Surg 11:719–724, 2007.
Rolle von CCK1-R
Kontrollgruppe
zellulären Zusammensetzung der viszeralen Lymphe
Lipidgruppe
kein signifikanter Einfluss einer Diät mit langkettigen Fettsäuren auf Anzahl der T- Helferzellen, cytotoxischer T-Zellen und CD11b/c+
Granulozten, Makrophagen und Dendritische Zellen
CD4+ T helper cells
contro
l bas
al
contro
l LPS
ClinOlei
c bas
al
ClinOlei
c LPS
0
25
50
75* *
% C
D3+ C
D4+ c
ells
CD8+ cytotoxic T cells
contro
l bas
al
contro
l LPS
lipid bas
al
lipid LPS
0
25
50
75
*%
CD
3+ CD
8+ce
lls
CD11b/c+ Granulocytes, Macrophages, Dendritic cells
contro
l bas
al
contro
l LPS
lipid bas
al
lipid LPS
0
5
10
15
20
25
% C
D11
b/c+
cells
n=8-9; *p<0,05
R1
kein signifikanter Einfluss einer Diät mit langkettigen Fettsäuren auf Anzahl der TNFα-positiven Zellen
Granulocytes
Lymphocytes
Macrophages
TNFα+ cells
contro
l bas
al
ClinOlei
c bas
al
contro
l 2h LPS
ClinOlei
c 2h LPS
contro
l 4h LPS
ClinOlei
c 4h LPS
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
1.25
1.50
1.75
TN
F α+ ce
llsre
lativ
e to
bas
elin
e
n=3
R1
Olivenöl-reiche Diät erhöht Überlebensrate im Endotoxinschock
Futter mit 7% Olivenöl angereichert:
TNFα im Plasma
Neutrophilen Einwanderung
Überlebensrate
im Endotoxinschock, verglichen mit 7% Rapsöl/ Sesamöl/ Sojaöl/ Standardfutter
Literatur: CCK und Inflammation
• high-lipid nutrition: 52,2% Fett: 58,9% MUFA (57,4% Ölsäure)
28,2% PUFA (23% Linolsäure)
<5% n-3 und n-6 FS
TNFα, IL-6, IFN-γ, IL-10 im Plasma bei hämorrhagischenSchock
Vagotomie/ Blockade der CCK1-Rezeptoren bzw. nicotinergen Rezeptoren verhindert Wirkung der high-lipid nutrition
Zusammenfassung
Enteral verabreichte langkettigen Fettsäuren
… führen zu einer Aktivierung des cholinergen anti-inflammatorischen Pathways
…hemmen die Aktivierung von Darmwand-makrophagen in vitro und in vivo
…wirken immunmodulatorisch bzw. anti-inflammatorisch
Ausblick
Klinische Studie:
Wirkung der enteralen Resorption langkettiger
FS auf die inflammatorische Reaktion bei großen
abdominalchirurgischen Eingriffen ?
Vielen Dank!