estudios de bioequivalencia
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ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
Definición de genérico o especialidad farmacéutica genérica (EFG)
Las EFG son medicamentos esencialmente similares e intercambiables con el
producto innovador de referencia. Dos medicamentos se consideran equivalentes
desde el punto de vista farmacéutico cuando contienen el mismo principio activo y son
idénticos en dosis y potencia.
Definición de bioequivalencia
Si bien en un principio se admitía que dos equivalentes químicos o farmacéuticos
eran bioequivalentes mientras no se demostrara lo contrario, hoy en día esta premisa
no es válida y se admite, en general, que dos equivalentes farmacéuticos no son
bioequivalentes mientras no se demuestre lo contrario. Dos especialidades
farmacéuticas serán bioequivalentes si siendo equivalentes químicos o farmacéuticos
tienen una misma biodisponibilidad tras la administración de las mismas dosis molares en idénticas condiciones.
La biodisponibilidad, por su parte, se define como la cantidad de fármaco que llega
de forma activa a la circulación sistémica y la velocidad a la que accede y la velocidad
a la que accede ésta. Dos especialidades farmacéuticas presentarán, tal y como luego
se verá más detenidamente, una biodisponibilidad equivalente, y por tanto serán
bioequivalentes, si tanto la concentración de fármaco activo como la velocidad a la que
éste accede a la circulación sistémica difieren dentro de unos límites específicos
(generalmente no superior al 20%) cuando se administran a las mismas dosis y bajo idénticas condiciones experimentales.
Requerimiento de los estudios de bioequivalencia
No siempre es preciso realizar ensayos clínicos de biodisponibilidad y
bioequivalencia (BD/BE) para aceptar la bioequivalencia e intercambiabilidad de dos
productos con la misma dosis, preparación y principio activo. De hecho, la propia FDA
indica que no es factible ni deseable que se realicen estudios de BD/BE para todos los fármacos.
Es claro que cuando un fármaco se administra por vía parenteral va a pasar a la
circulación sistémica toda la dosis inyectada, ya que se administra disuelto y no
requiere atravesar ninguna barrera, como en cambio sucede con algunos productos de administración oral. En este caso no se precisan los ensayos de BD/BE.
Aunque existen excepciones, tal como también reconoce la propia FDA, los estudios
de BD/BE si se requerirán en el caso de preparados que se administren por vía oral y
que necesiten liberarse y disolverse para que puedan absorberse en la pared
gastrointestinal. Éste sería el caso de formas sólidas y dispersables que se tomen por
esta vía, aunque, sin embargo, tampoco sería preciso realizar estos ensayos con
productos que se administraran en forma de solución.
Los estudio de BD/BE para fármacos que se administran por otras vías, como las inhalada, no se encuentran en la actualidad del todo definidos.
Galénica y calidad de la materia prima de los medicamentos genéricos
Lo primero que se debe hacer para sacar un genérico al mercado es fabricar el
preparado que va a presentarse como especialidad genérica.
La especialidad genérica debe tener la misma composición cualitativa y cuantitativa
de principio activo que el preparado de referencia. Por otro lado, tanto principio activo
como excipientes deben haber mostrado previamente su seguridad al haberse
empleado para otras especialidades.
A la hora de presentar el registro de la especialidad genérica será preciso entregar
al Ministerio un dossier en el que se indica las características de la materia prima que
conforma el producto (características físico químicas y biofarmacéuticas, esterilidad,
límites de impurezas, etc.), el método de síntesis utilizado, y los controles de calidad
que se han realizado. Así mismo se deben realizar estudios de estabilidad del
preparado, tanto a largo plazo y tiempo real (254ºC, 60% de humedad relativa) para
conocer el plazo validez en el que se garantiza que se mantienen las condiciones de
seguridad y eficacia del producto, como en condiciones aceleradas (40ºC, 75% de HR) para conocer las condiciones especiales que precisa el preparado.
Estudios de disolución y equivalencia in vitro
A medida que se van fabricando estos preparados se va estudiando la capacidad
que tiene para disolverse bajo diferentes condiciones: Cuando tras realizar éstos
estudios se aprecia que el producto presenta un buen perfil de disolución se hace una
comparación con la especialidad de referencia para comprobar que tiene características
similares. Las condiciones que habitualmente se utilizan son las de un medio similar la
gástrico (ph de 12) así como uno similar al de la luz intestinal (ph de 6,8). Cuando se
acercan las curvas de disolución en el tiempo de las os especialidades es el momento de pasar a realizar el ensayo clínico de bioequivalencia.
Determinación analítica de las muestras
Previo a la realización del ensayo se debe realizar la validación del método con el
que se van a determinar las muestras. Para ello es necesario realizar una búsqueda
bibliográfica exhaustiva, con el fin de conocer las características químicas del principio
activo, y encontrar el método de análisis o datos que puedan facilitar su obtención.
Con frecuencia el método tendrá que ser desarrollado completamente por el
laboratorio investigador por falta de información. El método más frecuentemente
utilizado es el de la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), con diferentes
sistemas de detección (ultravioleta, fluorométrico, masas, etc.) según el fármaco a
determinar. Un problema que generalmente aparece en estos estudios es el de la búsqueda de un estándar interno.
Este consiste en un compuesto por similares características al analizado, que
aparece en la curva de detección que éste; y que sirve como referencia para
cuantificar con exactitud las concentraciones del fármaco estudiado.
Durante la validación del método se debe tener en cuenta que el plasma de los
sujetos del estudio no pueda ocultar los picos con los que se cuantifica el principio
activo. Esto puede ser especialmente relevante cuando las concentraciones que se
deben cuantificar del fármaco son muy bajas, en alguno casos inferiores a 1 ng/ml
(1.000.000 ng= 1 mg), ante lo que existe una considerable posibilidad de que
pequeños picos de componentes del plasma puedan interferir la determinación. Es
también frecuente que aparte de determinar las concentraciones del fármaco haya que
hacerlo con sus metabolitos activos. Mientras que no existe un interés especial en
hacer ciega para los investigadores la parte clínica del ensayo de bioequivalencia, sí en
cambio es recomendable que el personal que analiza las muestras obtenidas de los
sujetos del estudio desconozca el periodo en que se han extraído con el fin de asegurar
la objetividad.
Diseño de los estudios de BD/BE
Cuando se plantea realizar un ensayo de BD/BE se debe diseñar un protocolo que
sirva para asegurar la intercambiabilidad de este producto por el de referencia. Por ello
se debe realizar una laboriosa búsqueda bibliográfica de la que se puedan extrae los
datos farmacéuticos del principio activo en cuestión así como de su variabilidad. A
partir de ella se pueden conocer las características del producto en cuestión y decidir los siguientes puntos:
El objetivo principal
Es siempre lo más relevante de un ensayo clínico. Se debe dejar bien definido, ya
que no puede modificarse durante el desarrollo del ensayo y menos aún a raíz de los
resultados obtenidos. Se debe tener en cuenta que un estudio de bioequivalencia no
pretende no encontrar diferencias, eso se conseguiría simplemente con un estudio de
baja potencia estadística, sino demostrar un determinado grado de equivalencia, esto
es, que la diferencia máxima esperada no exceda de un determinado valor.
A veces no basta con considerar como objetivo principal la comparación de los datos
farmacocinéticos entre el producto test (T) y el de referencia (R). Para muchos
fármacos existen metabolitos activos de los que va a depender también el efecto de
aquellos.
Si recordamos la definición de biodisponibilidad, apreciamos que habla sobre "la
cantidad del fármaco que llega de forma activa a la circulación sistémica". Tanto es así
que se puede llegar a la situación de que el principio activo original sea inactivo y sólo
se obtenga una reacción farmacodinámica cuando se biotransforma en otro compuesto
. En este caso lo relevante sería comparar la farmacocinética del/los metamolito/s activo/s.
Loa parámetros farmacocinéticos sobre los que va a recaer principalmente la
conclusión de si existe o no bioequivalencia entre los dos productos T y R, son el área
bajo la curva (AUC) y la concentración máxima alcanzada (Cmax), que se explicarán
posteriormente en el apartado sobre el análisis farmacocinético.
El diseño del ensayo clínico
El diseño habitual para los productos orales suelen ser el de un ensayo clínico en fase I cruzado simple, con dosis única por vía oral, abierto y randomizado.
En este tipo de ensayo se realizan dos días o fases de ingreso, en una de ellas se
administra a cada voluntario el producto test (T) o de referencia (R), y en la siguiente aquel preparado que no hubieran tomado en la primera fase.
La separación temporal (periodo de lavado) entre estos dos días de ingreso depende
del tipo de fármaco. Deberá ser mayor para aquellos con una vida media de
eliminación (tiempo que tardan las concentraciones en reducirse a la mitad)
prolongada, ya que no puede realizarse la segunda fase sin haberse eliminado por
completo el fármaco administrado en la primera fase; así como para aquellos que
ejercen un efecto de arrastre, produciendo una modificación en el organismo que
pueda alterar la farmacocinética del medicamento que se administra la segunda vez.
Por lo general se establece como tiempo mínimo de este intervalo el correspondiente a 5 semividas de eliminación.
Mientras que para un fármaco de administración oral y liberación inmediata basta
con realizar el tipo de ensayo antes mencionado, cuando se trata de un producto de
liberación modificada, como ocurre con los preparados retard, con el que se ha visto
que interacciona la comida, o se desconoce si existe esta interacción, es preciso
realizar, aparte de un ensayo como el anteriormente descrito, un ensayo con dosis
múltiple, en el que en cada fase se administran durante varios días los preparados T y
R, así como un estudio de interacción con la comida con cuatro fases de ingreso, dos
para los preparados T y R con comida de alto contenido en grasa, y otros dos sin ella.
En este tipo de estudio lo que se randomiza, o se asigna por azar, no será el
tratamiento, ya que todos los sujetos van a tomas los dos preparados, sino que lo que
va a variar es el orden o secuencia en que estos se administran . Así pues, mediante
el uso de programas específicos que permite la generación de tablas de números
aleatorios lo que conseguirá es conocer si existen diferencias según el orden en que se administran los dos preparados, más que buscar diferencias entre los dos preparados.
El número de sujetos
El cálculo del tamaño muestral se realiza partiendo del supuesto de que se están
comparando dos medidas iguales y se quiere que el intervalo de confianza al 90% de
la razón de estas dos medidas no exceda de ± el 20% del valor de referencia. De los
dos parámetros principales, Cmax y AUC, son los logaritmos de este último las medidas que se van a utilizar para la determinación del tamaño muestral.
Para calcular el número de sujetos que requiere un estudio de bioequivalencia es
necesario conocer la variabilidad (coeficiente de variación) de los valores de AUC. Pero
por lo general, existe falta de información sobre estos datos, con lo que normalmente
se realizará una estimación del tamaño muestral a partir de los datos de variabilidad
de estudios paralelos, que generalmente sobreestiman la muestra para un estudio
cruzado. El seguir estos resultados supondría un menor riesgo estadístico, pero un
gasto innecesario de recursos, mientras que existiría una incertidumbre si la decisión
fuera emplear un número menor de sujetos que el calculado. Se debe reseñar que es
frecuente encontrarse con varios estudios con variabilidades distintas, y que la
variabilidad final del estudio de bioequivalencia puede a su vez ser bastante diferente a
las previamente publicadas.
Toma de muestras y duración de las fases de ingreso
Es muy importante conocer la farmacocinética de un fármaco para decidir cuándo se
van a tomar las muestras de sangre a los sujetos participantes. Siempre se tomará
una muestra antes de administrar los preparados. Con aquellos principios activos, con
una rápida absorción y eliminación, será preciso concentrar la toma de muestras en las
primeras horas de administración, pero deberá hacerse de forma más continuada y
prolongada pasadas las primeras horas. Con estos fármacos será preciso mantener
ingresados a los sujetos uno o incluso más días completos, mientras que con los
primeros es posible que que basten unas horas para recoger las muestras necesarias.
Si no se escogen bien los momentos de la recogida de las muestras puede que a la
hora de realizar el análisis farmacocinético final se encuentran con que faltan datos
esenciales de concentraciones plasmáticas, que hagan que tengan que desecharse
algunas curvas o incluso el estudio completo.
Se debe tener también en cuenta la estabilidad de cada uno de los principios
activos, con el fin de conocer cómo se deben manejar las muestras de sangre
obtenidas. Con frecuencia habrá que actuar rápida y eficazmente con aquellos
productos inestables. En algunos casos no existirán problemas de estabilidad en una
nevera normal o en medio ambiente, mientras que en otros será estrictamente necesario su almacenamiento en congeladores a -70ºC.
Criterios de inclusión y exclusión
Los criterios de inclusión y exclusión son aquellos que se van a seguir para admitir
o no los voluntarios candidatos a participar en el estudio. Hay muchas razones por las que estos criterios son precisos.
Tal como se comenta en el apartado de seguridad existen sujetos que pueden ser
especialmente sensibles a los fármacos en estudio, y por lo tanto deben ser
rechazados. Un ejemplo claro sería el de no permitir a las mujeres embarazadas o a
sujetos con enfermedades importantes que participen en estos ensayos.
Otra razón importante es la de disminuir la variabilidad. Ejemplos de esto serían los
límites de edad y masa corporal, la exclusión de sujetos fumadores o en tratamiento
actual o reciente con otros fármacos (ya que pueden interaccionar con los compuestos
en estudio), etc. Con el fin de disminuir esa variabilidad no sólo se actuará a nivel de
los participantes, sino que exigirán unas condiciones similares para todos aquellos que
participen (reposos, horario de comidas, cantidad de líquido a ingerir con el producto estudiado, etc.).
Existen sujetos que pueden estar incapacitados para decidir libremente la
participación de estos ensayos, o con los que se sospecha que van a existir dificultades
a la hora de seguir lo protocolizado. Estaríamos en el caso de los discapacitados físico o psíquicos.
Otro posible motivo de exclusión sería el de presentar enfermedades
infectocontagiosas que pusieran en peligro la salud del personal que trabaja en
contacto con los participantes, o la de estos mismos. Por ejemplo, aquellos sujetos con infección VIH.
Análisis farmacocinético
El análisis farmacocinético se realiza generalmente mediante complejos programas
informáticos. Primero se obtienen los valores individuales para cada una de las curvas
a partir de cada voluntario y fase de ingreso, y posteriormente se aplican a los datos
resultantes diversas funciones estadísticas, entre otras la media y la desviación estándar.
Para poder afirmar que dos preparados son bioequivalentes debe demostrarse que
la diferencia de los dos parámetros cinéticos que miden velocidad de absorción y cantidad total de fármaco absorbida no sobrepasan unos límites considerados.
De todos los parámetros Cmax y Tmax se obtiene directamente de los resultados de
las concentraciones plasmáticas. Se considera la Cmax como el valor de concentración
más alto obtenido, y es un parámetro que sirve para estimar la velocidad y cantidad de
absorción. Tmax es el tiempo de la extracción con la que se obtiene la muestra de las
concentraciones más elevadas. Este parámetro nos sugiere la velocidad de absorción
del producto en estudio.
Para el área bajo la curva (AUC), a diferencia de los anteriores parámetros, es
precisa la realización de una serie de complicadas operaciones matemáticas. Este
parámetro nos da una buena información sobre la cantidad de fármaco que se absorbe
y pasa a la circulación sistémica para que pueda ejercer su acción. Este parámetro,
corresponde, tal y como dice su nombre, al área bajo la curva que van formando las concentraciones obtenidas en los diferentes tiempos.
El AUC total (AUC0-∞) se calcula mediante la suma de dos AUC parciales: a) AUC0-t´
entre el tiempo de dosificación y el último punto con concentraciones detectables,
calculada la trapeizoidal; y b) AUCt-∞´ calculada mediante el cociente "C/k" siendo "C"
la última concentración cuantificada y "k" la pendiente de la recta obtenida mediante
regresión lineal a partir de los puntos correspondientes a la fase de eliminación del
fármaco. Para determinar el número de puntos utilizados en el cálculo de k, hay
programas informáticos que comienzan la regresión a partir de los tres últimos puntos
detectables, calculando R2 ajustado al número de puntos añadiendo en cada paso un
cuarto, un quinto...punto. Se estima entonces la pendiente de la recta de la
eliminación con los puntos que proporcionan el R2 más alto mediante una regresión lineal del logaritmo natural de las concentraciones.
Las normas de consenso internacional recomiendan que para la evaluación de la
bioequivalencia de dos formulaciones se disponga de, al menos, el número de puntos
de recogida de muestras suficientes para realizar el cálculo del 80% del AUC, de
manera que sólo se extrapole un 20% para el cálculo del AUC0-∞ y que se utilicen al
menos tres puntos para el cálculo de la pendiente de la recta correspondiente a la
eliminación terminal. Esta recomendación tiene sentido en el contexto de explorar la
mayor porción posible del auténtico perfil de eliminación y por tanto, del comportamiento farmacocinético de las sustancias estudiadas.
Este requisito implica, por otra parte, que las extracciones de muestras deben
prolongarse al menos durante 5 vidas medias tras alcanzarse la Cmax, y el número y
distribución de las muestras debe estar, además, calculado para explorar las diferentes
fases (pendientes) de eliminación del fármaco y al mismo tiempo, para no someter a
extracciones innecesarias a los participantes en el estudio.
Diversos autores sostienen que la razón Cmax/AUC (parámetro p) estima mejor la
velocidad de la absorción que Cmax. De hecho algunos de estos autores que Cmax. De
hecho algunos de estos autores, a la luz de estudios reales y simulados, concluyen que
Cmax/AUC es un parámetro más potente que Cmax para establecer bioequivalencia
cuando las formulaciones son verdaderamente bioequivalentes y más sensibles para
detectar diferencias en la velocidad de absorción si es que realmente existen.
Asimismo se ha recomendado, sobre la fase de los datos obtenidos de 20 estudios de
bioequivalencia, que para fármacos con vidas medias de eliminación menores de 5
horas, se utilice Cmax/AUC como el parámetro que caracteriza mejor la velocidad de absorción.
Su empleo estaría aún más justificado con aquellos fármacos que presentan una elevada variabilidad para la Cmax.
Se recomienda que tanto AUC como Cmax se analicen también con transformación
logarítmica para normalizar los datos.
Existen otros parámetros farmacocinéticos que pueden obtenerse en estos ensayos
clínicos, aunque son menos relevantes a la hora de concluir si existe o no
bioequivalencia, tales como la vida media (t1/2), el aclaramiento (CI) y el tiempo de residencia medio (MRT), ajustados a la biodisponibilidad.
Análisis estadístico de los resultados farmacocinéticos
Tal como se indicó, tras determinar los datos farmacocinéticos de todas las curvas
se procede a obtener los datos generales (p.e. media y desviación estándar), así como
a comparar estos resultados según el tratamiento, el periodo (fase de ingreso), y la
secuencia (grupo que primero recibió el preparado T y luego R, con el grupo en que se
invirtió este orden).
En un ensayo clínico habitualmente basta con realizar un análisis de varianza
(ANOVA) y si se obtienen diferencias significativas se concluye que existe una
diferencia entre los grupos comparados, pero en los ensayos de bioequivalencia se
considera como criterio de bioequivalencia el intervalo de confianza al 90% al
comparar T con R, que no debe superar el límite del 20%. Esto se debe a que mientras
que el ANOVA establece las diferencias entre las medias de los parámetros estudiados, el intervalo de confianza permite cuantificar mejor la variabilidad entre los mismos.
Los datos de AUC y Cmax, que son variables continuas, se comparan habitualmente
mediante el análisis paramétrico de varianza (ANOVA), y sólo en el caso de que se
obtengan cono este método diferencias entre los periodos (efecto periodo) o entre las
secuencias (efecto secuencia) se debe realizar un análisis ni paramétrico, para anular la influencia de los resultados.
Para el caso de la Tmax, ya que es una variable discontinua, pues sólo se extraen
muestras a unos determinados tiempos, se emplea un análisis no paramétrico.
El intervalo de confianza al 90% de estos parámetros se obtiene a partir de las
razones entre los resultados del preparado T y los del preparado R para los diferentes
voluntarios.
Efecto periodo
Cuando en el análisis estadístico de los datos aparece una diferencia significativa en
los parámetros cinéticos entre los tratamientos de la primera administración respecto a los de la segunda (periodo 1 vs. periodo 2) puede ser debida a varias causas:
1. El periodo de lavado no ha sido suficiente y al administrar el segundo tratamiento
no se ha eliminado en su totalidad el primero. En este caso, o bien AUC o bien Cmax sería más elevado en el periodo 2 que en el periodo 1.
2. Presencia de fenómenos de inducción o inhibición metabólica.
3. Existencia de algún factor externo que actúe de manera diferente en los dos
periodos, por ejemplo, la temperatura.
4. Por último, la aparición de un efecto periodo puede ser debida a alguna modificación en las condiciones de administración, manejo de las muestras, etc.
Efecto secuencia
En este caso existe una diferencia estadísticamente significativa entre los
parámetros cinéticos obtenidos a partir de los voluntarios que primero tomaron el
producto T y luego el R, y los voluntarios que siguieron el orden inverso, inicialmente R
y finalmente T. El efecto secuencia puede a su vez deberse a los siguientes factores:
1. Defectos en la selección aleatoria de los individuos para las dos secuencias.
2. Diferencias farmacocinéticas o farmacodinámicas entre los dos preparados que
conduzcan a modificaciones en el segundo periodo de ingreso.
Criterios de bioequivalencia
Las recomendaciones de la FDA y e la Unión Europea para considerar dos
preparados como bioequivalentes, suponen el establecimiento previo de una diferencia
entre ambos preparados, en términos de AUC, Cmax y Tmax, que pueda asumirse
como clínicamente relevante. La FDA recomienda que, salvo en casos esplícitamente
determinados, se establezca como criterio de bioequivalencia que los intervalos de
confianza estándar de a formulación T con respecto la R se encuentren dentro del 20%
(80-120% para los datos no transformados y 80-125% para los datos con
transformación logarítmica), pudiéndose ampliar este intervalo por causas estadísticas
(notable asimetría de los valores promedio de los parámetros) o clínicas (gran variabilidad interindividual o amplio margen terapéutico)
En los casos de fármacos con gran variabilidad se acepta ampliar intervalos de confianza de Cmax a 70%-143%.
Con respecto a los resultados de Tmax, se puede decir que son menos vinculantes
que AUC y Cmax a la hora de concluir si existe o no bioequivalencia, ya que mientras
que para algunos fármacos con los que se busca una acción rápida (p.e. antianginosos)
este parámetro si tiene especial importancia, para otros (p.e. hipolimeantes) su interés es relativo.
Ejemplo
Se tomaron los resultados del estudio realizado por Normon con Amoxicilina
Comprimidos que se comparó con Clamoxyl, especialidad de referencia, en la misma
forma farmacéutica. En figura siguiente se muestra las curvas de concentraciones de ambas formulaciones en el tiempo.
Tal y como se puede apreciar, ambas curvas se superponen y sugieren la existencia
de bioequivalencia, hecho que se puede valorara constatando los datos de la siguiente
tabla, en que los intervalos de confianza del 90% se sitúan dentro de los 80-125% establecidos para los parámetros farmacocinéticos más relevantes.
IC estándar 90% (test/ref.)
Ln AUC 0-∞ 98,87 - 111,61
Ln AUC 0-t 101,67 - 115,57
Ln Cmax 99,52 - 115,38
Tmax* 100 - 143,8
* Test no paramétrico de Hauschke
Así pues se puede concluir que ambos preparados son bioequivalentes y por tanto
intercambiables.
La seguridad y tolerancia
Un objetivo secundario de los estudios de bioequivalencia es el de evaluar y
comparar la seguridad de ambos preparados.
Para la valoración de la tolerancia de un fármaco, se registran y describen
temporalmente todos los efectos adversos comunicados espontáneamente por los
voluntarios. Además es recomendable que al inicio de cada visita y coincidiendo con la
administración del fármaco y con cada una de las extracciones de sangre se pregunte
sobre la posible aparición de efectos adversos. Para valorar la causalidad de un evento
adverso se siguen una serie de criterios o algoritmos preestablecidos, atendiendo a la
relación temporal, la farmacología del producto, el conocimiento previo de la reacción,
la existencia de causa alternativa, la desaparición al suspender el tratamiento y la
reaparición con la reexposición del fármaco.
La valoración de la intensidad de la reacción adversa se hace también según una
escala arbitraria, definida previamente de tres grados (leve, moderada, grave).
Cualquier acontecimiento adverso grave debería ponerse en inmediato conocimiento del monitor del ensayo, el Comité de Ética y las autoridades ministeriales.
Es también importante en este caso conocer las características de los productos
estudiados con el fin de elaborar el protocolo del ensayo. Por ejemplo, los ensayos
clínicos con algunos fármacos que se asocian a importantes y frecuentes efectos
adversos, como los antineoplásticos, los sujetos participantes deberían ser enfermos
que requirieran este tipo de productos, ya que su administración a voluntarios sanos supone un riesgo indebido.
Aunque cada fármaco se asocia con unos determinados efectos adversos, por lo
general se debe hacer un control de seguridad de cada uno de los participantes del
estudio para evitar que puedan surgir complicaciones. Dentro de los parámetros de
seguridad se incluyen los parámetros clínicos, que comprenden historia clínica,
exploración física, toma de constantes, ECG, y los parámetros analíticos, con
hemograma, bioquímica, tiempo de protrombina y análisis urinario, prueba de embarazo, serología para algunas enfermedades infecciosas (hepatitis B y V, VIH).
Consideraciones éticas
Con el fin de proteger a los sujetos expuestos a un ensayo clínico, los ensayos de
bioequivalencia deben seguir al igual que otro tipo de estudios clínicos las
recomendaciones éticas internacionales (Declaración de Helsinki y sus revisiones), y la
legislación española en materia de Ensayos Clínicos en seres humanos. Asimismo, el
protocolo de los ensayos deben ser revisados y aprobados por el Comité de Ética en la
Investigación Clínica (CEIC) correspondientes a los centros en los que se van a realizar.
Antes de participar en el ensayo, los voluntarios deben dar su consentimiento por
escrito tras ser informados de forma verbal y por escrito. Finalmente, la empresa
promotora debe asegurar a todos los participantes por si pudiera surgir algún
acontecimiento adverso. Se debe decir a este respecto que como los estudios de
bioequivalencia se realizan con fármacos ya conocidos, es raro que surjan problemas graves durante su realización.