esami bioumorali offrono preziose informazioni sulle condizioni di funzionalità di organi ed...
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Esami bioumoraliEsami bioumorali
• Offrono preziose informazioni sulle Offrono preziose informazioni sulle condizioni di condizioni di funzionalitàfunzionalità di organi ed apparati (rene, fegato, midollo di organi ed apparati (rene, fegato, midollo osseo ) e sull’ osseo ) e sull’ equilibrio metabolico equilibrio metabolico , consentendo , consentendo opportune correzioni terapeutiche.opportune correzioni terapeutiche.
• Consentono un corretto indirizzo diagnostico e strumentale.Consentono un corretto indirizzo diagnostico e strumentale.
(esempi: pancitopenia = patologia midollare primitiva o (esempi: pancitopenia = patologia midollare primitiva o secondaria; anemia = sanguinamento occulto canale secondaria; anemia = sanguinamento occulto canale gastrointestinale; picco monoclonale al QPE = mieloma gastrointestinale; picco monoclonale al QPE = mieloma multiplo; elevati valori sierici di Lattico-Deidrogenasi e di multiplo; elevati valori sierici di Lattico-Deidrogenasi e di Cupremia = Linfoma di non –Hodgking e di Hodgking).Cupremia = Linfoma di non –Hodgking e di Hodgking).
• Esami bioumorali particolari quali i Esami bioumorali particolari quali i Marcatori TumoraliMarcatori Tumorali, da , da effettuare in maniera mirata sulla base di un sospetto effettuare in maniera mirata sulla base di un sospetto clinico di neoplasia e che in taluni casi possono risultare clinico di neoplasia e che in taluni casi possono risultare utili in fase diagnostica ( vedi NSE, AFP, e HCG ).utili in fase diagnostica ( vedi NSE, AFP, e HCG ).
Esami bioumoraliEsami bioumoraliEmergenzaEmergenza• SISTEMICHE:SISTEMICHE:
METABOLICHE:ipercalcemia, Sindrome da lisi tumorale (ac. Urico, METABOLICHE:ipercalcemia, Sindrome da lisi tumorale (ac. Urico,
creatinina, fosfatemia, potassio, calcemia), creatinina, fosfatemia, potassio, calcemia),
Iponatriemia, Sindrome da inappropriata Iponatriemia, Sindrome da inappropriata
produzione di ADH, Ipoglicemia, Acidosi Lattica.produzione di ADH, Ipoglicemia, Acidosi Lattica.
EMATOLOGICHE e COAGULATIVE: Tromboflebite migrante, EMATOLOGICHE e COAGULATIVE: Tromboflebite migrante,
CIDCID
INFETTIVE: Granulocitopenie secondarie a trattamento INFETTIVE: Granulocitopenie secondarie a trattamento
chemioterapico, accompagnata da neutropenia chemioterapico, accompagnata da neutropenia
febbrile ( emocolture, esami colturali: urine , febbrile ( emocolture, esami colturali: urine ,
espettorato, ascite, tamponi rettali e faringei )espettorato, ascite, tamponi rettali e faringei )
• ORGANO SPECIFICHEORGANO SPECIFICHE
Utilità dei marcatori tumorali.Utilità dei marcatori tumorali.
• Posseggono un basso indice di specificità, pertanto non Posseggono un basso indice di specificità, pertanto non possono sostituirsi alla diagnosi istopatologica.possono sostituirsi alla diagnosi istopatologica.
• Non esiste il marcatore tumorale ideale, dotato di positività Non esiste il marcatore tumorale ideale, dotato di positività precoce, tumore-specificità, organo-specificità, elevata precoce, tumore-specificità, organo-specificità, elevata sensibilità e specificità, ben correlato con le caratteristiche sensibilità e specificità, ben correlato con le caratteristiche biologiche e l’ evoluzione cliniche di una neoplasia.biologiche e l’ evoluzione cliniche di una neoplasia.
• Esempi d’eccezione sono rappresentati dalla Calcitonina Esempi d’eccezione sono rappresentati dalla Calcitonina (Carcinoma Midollare Tiroide), Serotonina Sierica e il suoi (Carcinoma Midollare Tiroide), Serotonina Sierica e il suoi metaboliti (acido vanilmandelico e omovanilico aumentati metaboliti (acido vanilmandelico e omovanilico aumentati nei Carcinoidi secernenti e neuroblastomi).nei Carcinoidi secernenti e neuroblastomi).
Utilità marcatori tumoraliUtilità marcatori tumoraliNon in test di screening o diagnosticiNon in test di screening o diagnostici
DIAGNOSISensibilità e specificità
Gruppi ad alto rischioConferma del sospettoOrientamento diagnosi
Prognosi
EstensioneAggressivitàSopravvivenza
Follow-up
Radicalità chirurgicaRecidivaEvoluzione malattia
COSA SI OTTIENE DAIMARCATORI TUMORALI?
DIAGNOSI
•Utilità in screening su popolazione asintomatica in toto?
•Utilità in screening su popolazione asintomatica a rischio?
•Utilità in screening su popolazione sintomatica?
PROGNOSI
•Significatività prognostica del valore basale (pre intervento) del marcatore?
•Significatività prognostica della velocità con cui il marcatore torna a valori normali dopo l’intervento?
FOLLOW-UP
•Corrispondenza tra l’andamento del marcatore e la metastatizzazione e/o la recidiva del tumore?
•Anticipazione della metastatizzazione e/o recidiva del tumore?
•Controllo dell’efficacia della chemioterapia o radioterapia?
NO
NO
SI
SI
SI
SI
SI
SI
Principali classi di marcatoriPrincipali classi di marcatori
• Antigeni oncofetali ( CEA, AFP )Antigeni oncofetali ( CEA, AFP )
• Proteine (Citocheratine, B2-Proteine (Citocheratine, B2-
microglobulina,Ferritina)microglobulina,Ferritina)
• Ormoni ( Ormoni Tiroidei, Gastrina, HGC, Ormoni ( Ormoni Tiroidei, Gastrina, HGC,
Ectopici )Ectopici )
• Mucine ( CA125, CA15.3, CA19.9 )Mucine ( CA125, CA15.3, CA19.9 )
• Prodotti di oncogeni ( HerbB2 )Prodotti di oncogeni ( HerbB2 )
• Enzimi ( PSA, NSE )Enzimi ( PSA, NSE )
MUCINE caratteristiche biochimiche
•Glicoproteine ad elevato peso molecolare:costituite da uno scheletro proteico(Apomucina) al quale sono legate numerose catene oligosaccaridiche.
MUCINE MUCINE
Espressione delle mucose del Espressione delle mucose del cavo orale e degli apparati cavo orale e degli apparati respiratorio, respiratorio, gastrointestinale e gastrointestinale e urogenitaleurogenitale
(mucine di secrezione e di (mucine di secrezione e di membrana) membrana)
Ligandi delle selectine
metastasi
Ca 15-3, Ca 125, Ca 19-9 Ca 15-3, Ca 125, Ca 19-9 risultano risultano aumentatiaumentati in diversi tumori in diversi tumori
• Ca15-3Ca15-3 tumori mammella tumori mammella
• Ca125 Ca125 tumori ovarici tumori ovarici
• Ca19-9Ca19-9 tumori gastro-intestinali (+colon retto)tumori gastro-intestinali (+colon retto)
tumori pancreatici (+++) tumori pancreatici (+++)
CA 15-3CA 15-3
CONDIZIONI PATOLOGICHE NONNEOPLASTICHEPatologie benigne del seno, malattie autoimmuni,infezioni urinarie, epatopatia, pancreatite
CONDIZIONI PATOLOGICHE NEOPLASTICHECarcinoma dell’ovaio, del polmone, colon-rettale, pancreas
70% pazienti con adenoCA mammella in fase metastasica Applicazione clinica: monitoraggiodel trattamento di questo tumore in faseavanzata per identificazione precoce metastasi
•Potenziale metastatico cellula Potenziale metastatico cellula malignamaligna
•Marcatore tumoraleMarcatore tumorale
MUC-MUC-11
CA 125CA 125
Carcinoma dell’ovaio
Altre IndicazioniCarcinoma dell’endometrioCarcinoma della tubaCistoadenocarcinomi
CONDIZIONI NON PATOLOGICHEMestruazioni, gravidanzaCONDIZIONI PATOLOGICHE NON NEOPLASTICHEEndometriosi, pericarditi, infiammazioni pelvicheCONDIZIONI PATOLOGICHE NEOPLASTICHEcarcinoma del polmone,del pancreas,dello stomacodel colon-retto
Follow-up patologia occulta e recidiva
Dopo chirurgia addominale
Codificata dal gene WFDC2, la human epididymal protein 4 (HE4) è una proteina di 13 kDa a singola catena peptidica
Viene iperespressa nel carcinoma ovarico mentre ha una espressione minima nel tessuto ovarico normale.
HE4
• Come singolo marcatore, HE4 è più sensibile del CA-125
• La combinazione di HE4+CA-125 è più sensibile di ciascuno dei marcatori usati singolarmente
Per la discriminazione di una massa pelvica può essere utilizzato un indice predittivo (ROMATM o Risk of malignancy Algorithm) calcolato sui valori di CA125+HE4.
Se l’indice è elevato la paziente dovrebbe essere valutata da uno specialista in oncologia ginecologica
Donne in pre-menopausa
Punteggio ROMA ≥7,4% = Rischio elevato di Ca ovarico
Punteggio ROMA <7,4% = Basso rischio di Ca ovarico
Donne in post-menopausa
Punteggio ROMA ≥25,3% = Rischio elevato di Ca ovarico
Punteggio ROMA <25,3% = Basso rischio di Ca ovarico
Ca 19-9Ca 19-9
•Assente nel colon e nel pancreas di uomo adulto sano, ma presente Assente nel colon e nel pancreas di uomo adulto sano, ma presente nei tessuti epiteliali fetali di origine endodermica e nei nei tessuti epiteliali fetali di origine endodermica e nei corrispondenti tumoricorrispondenti tumori
•L’espressione del Ca 19-9 (Ag sialilato di Lewis a) è influenzata dal L’espressione del Ca 19-9 (Ag sialilato di Lewis a) è influenzata dal gruppo sanguigno di Lewis dell’individuo: i geni Le e Se determinano gruppo sanguigno di Lewis dell’individuo: i geni Le e Se determinano il fenotipo del gruppo sanguigno di Lewis (il gene Lewis a richiede il fenotipo del gruppo sanguigno di Lewis (il gene Lewis a richiede solo una fucosil-transferasi prodotta da Le, mentre Lewis b richiede solo una fucosil-transferasi prodotta da Le, mentre Lewis b richiede un precursore dal gene Se con la produzione della sostanza H e poi un precursore dal gene Se con la produzione della sostanza H e poi aggiunta di Fucosio)aggiunta di Fucosio)
Il Ca19-9 è la forma 2,3-sialilata dell’antigene Il Ca19-9 è la forma 2,3-sialilata dell’antigene di di LewisLewisaa
Fenotipo Fenotipo LewisLewis Ca 19-9Ca 19-9
Le (a+b-)Le (a+b-) Livelli altissimiLivelli altissimi
Le (a-b+)Le (a-b+) Livelli altiLivelli alti
Le (a-b-)Le (a-b-) Non espresso Non espresso
• Marcatore di elezione nel cancro del pancreas (prognosi + follow-up)
• Utile nel cancro del colon in associazione al CEA
• Nel follow-up del ca stomaco viene usato per identificare le recidive
• ALTRI TUMORI: CA OVAIO; CA UTERO; CA POLMONE; CA MAMMELLA; CA VESCICA (URINE)
• Ca 19-9 in patologie benigne (PANCREATITI ACUTE, CIRROSI EPATICHE, EPATITI, FIBROSI CISTICA, COLELITIASI)
Ca 19-9Ca 19-9
• glicoproteina della famiglia delle callicreine glicoproteina della famiglia delle callicreine
tissutali (enzimi espressi sotto controllo tissutali (enzimi espressi sotto controllo
ormonale)ormonale)
• serina-proteasi prodotta principalmente, ma serina-proteasi prodotta principalmente, ma
non esclusivamentenon esclusivamente dall’epitelio secretorio dall’epitelio secretorio
della prostata (dissoluzione del coagulo della prostata (dissoluzione del coagulo
seminale)seminale)
• trascrizione regolata + da Recettore trascrizione regolata + da Recettore
Androgeni.Androgeni.
PSA: antigene prostatico specifico
L’enzima viene sintetizzato sotto forma di pre-pro-PSA, tagliato a pro-PSA (inattivo). Nel lume della ghiandola il pro-PSA viene tagliato (hK2) per generare il PSA attivoPSA attivo (complessato da inibitori in circolo).(complessato da inibitori in circolo). Il PSA nel lume può essere ulteriormente tagliato in più posizioni, con produzione di PSA inattivo (free in circolo).PSA inattivo (free in circolo).
(J Clin Oncol 21, 383,2003)
Forme molecolari di PSA nel sieroForme molecolari di PSA nel siero
Free-PSA (10-30% del PSA immunoreattivo del siero)
PSA ACTPSA complessato ad alfa 1-anti-chimotripsina (70-90% del PSA
immunoreattivo del siero),attualmente dosato.
AMG
PSA
PSA complessato ad alfa 2-macroglobulina (“occulto”) (legame che maschera i siti di legame anticorpale)
PSA
L’alterazione della struttura della ghiandola comporta una diminuzione dell’efficienza delle reazioni enzimatiche
DIMINUZIONE DEL fPSA
(J Clin Oncol 21, 383,2003)
PSAPSA
• Tumori prostataTumori prostata• IPBIPB• ProstatitiProstatiti• Manovre diagnostiche invasive Manovre diagnostiche invasive
fPSA/tPSA = INDICE DIAGNOSTICO E fPSA/tPSA = INDICE DIAGNOSTICO E PROGNOSTICOPROGNOSTICO
Ca vs IPB↑ cPSA↓ fPSAfPSA/tPSA < 0.10
PSA totalePSA totale
• Elevata sensibilità, ma bassa specificitàElevata sensibilità, ma bassa specificità
• Risulta elevato anche in patologie benigneRisulta elevato anche in patologie benigne
• È in relazione alla massa prostatica È in relazione alla massa prostatica ((IPB,IPB, ↑età)↑età)
• Utilità del rapporto fPSA/tPSAUtilità del rapporto fPSA/tPSA
• Dosaggio della Cromogranina A (nelle forme altamente indifferenziate, Dosaggio della Cromogranina A (nelle forme altamente indifferenziate, dove il PSA non è secreto, utile nell’individuazione delle metastasi osse)dove il PSA non è secreto, utile nell’individuazione delle metastasi osse)
• Necessità di dosare altre forme molecolari: 2proPSA e INDICE Necessità di dosare altre forme molecolari: 2proPSA e INDICE PHI PHI
• 2proPSA per valori compresi di PSA tot fra 2,5 e 10ng/mL
• Indice PHI (Indice di Salute Prostatica) indicato per valori di PSA Tot sospetto. Elaborazione matematica dei dati relativi a : PSA TOT, PSA FREE e 2proPSA (phiphi =(p=(p22PSA/fPSA)x PSA/fPSA)x (tPSA) , più (tPSA) , più specifico di fPSA/tPSA)specifico di fPSA/tPSA)
Utilizzo principale del dosaggio del Utilizzo principale del dosaggio del PSAPSA
anti-androgenianti-androgeni
• Monitoraggio della risposta alla terapia Monitoraggio della risposta alla terapia
radioterapiaradioterapia
• INDICATORE PRECISO DI RADICALITA’ CHIRURGICAINDICATORE PRECISO DI RADICALITA’ CHIRURGICA
Nelle forme altamente indifferenziate Nelle forme altamente indifferenziate
NO PSA Cromogranina ANO PSA Cromogranina A
• Metastasi osseeMetastasi ossee
Erb-B2Erb-B2 TIROSINA-CHINASI TRANSMEMBRANA DI TIROSINA-CHINASI TRANSMEMBRANA DI
185kDa APPARTENENTE ALLA FAMIGLIA 185kDa APPARTENENTE ALLA FAMIGLIA DEI RECETTORI DELL’EGF COMPRENDENTE DEI RECETTORI DELL’EGF COMPRENDENTE ALTRI 4 RECETTORI OMOLOGHI (codificata ALTRI 4 RECETTORI OMOLOGHI (codificata da oncogene Cromosoma 17)da oncogene Cromosoma 17)
• ErbB1 (EGFR, HER1)ErbB1 (EGFR, HER1)• ErbB2 (HER2/neu)ErbB2 (HER2/neu)• ErbB3 (HER3)ErbB3 (HER3)• ErbB4 (HER4)ErbB4 (HER4)
COSTITUITO DA TRE DISTINTE PORZIONICOSTITUITO DA TRE DISTINTE PORZIONI
UNA PORZIONE EXTRACELLULARE CHE CONTIENE IL DOMINIO PER IL LIGANDO
UN DOMINIO IDROFOBICO TRANSMEMBRANA
UN SEGMENTO INTRACELLULARE SEGUITO DAL DOMINIO TIROSINCHINASI NELLA CODA CARBOSSITERMINALE
Erb-B2
Attraverso il clivaggio del frammento NH2 terminale,
una metalloproteasi stacca dall’intero
recettore la porzione extracellulare
glicoproteina che glicoproteina che ritroviamo in circoloritroviamo in circolo
come come ANTIGENE ANTIGENE CIRCOLANTECIRCOLANTE
SOVRAESPRESSIONE DI ERB-B2SOVRAESPRESSIONE DI ERB-B2
25-30% dei carcinomi mammari
L’IPERESPRESSIONE CORRELA CON
• LA PRESENZA DI METASTASI AI LINFONODI• L’ELEVATA % DI CELLULE IN FASE S• LA PERDITA DEL RECETTORE PER GLI STEROIDI (resistenza terapeutica al Tamoxifen)
LA SOVRAESPRESSIONE DI HER2 E’ ASSOCIATA AD UNA PROGNOSI LA SOVRAESPRESSIONE DI HER2 E’ ASSOCIATA AD UNA PROGNOSI SFAVOREVOLESFAVOREVOLE
livelli sierici di erbB2 valutazione livelli sierici di erbB2 valutazione prognosticaprognostica
CARCINOMA MAMMARIO ERB-B2 IMPORTANTE TARGET TERAPEUTICO
INTENSA RICERCA PER SVILUPPARE FARMACI IN GRADO DI INIBIRE I SEGNALI INDOTTI DAI RECETTORI HER
BLOCCA FORMAZIONE DI ETERODIMERIAUMENTA DEGRADAZIONE INTRACELLULARE DI HER2
Trastuzumab/HERCEPTINTrastuzumab/HERCEPTIN: ANTICORPO MURINO UMANIZZATO
LA SOMMINISTRAZIONE PROLUNGATA DI LA SOMMINISTRAZIONE PROLUNGATA DI HERCEPTINHERCEPTINE’ UTILIZZATA NEL TRATTAMENTO DI TUMORI AVANZATI HER2 +E’ UTILIZZATA NEL TRATTAMENTO DI TUMORI AVANZATI HER2 +
REMISSIONI CLINICHE IN OLTRE IL 75% DELLE PAZIENTI
livelli sierici di erbB2 selezione pazienti per terapia con livelli sierici di erbB2 selezione pazienti per terapia con Herceptin e Herceptin e monitoraggio risposta ala monitoraggio risposta ala farmacofarmaco
Marcatori tumorali nell’era post-Marcatori tumorali nell’era post-genomica… PCA3genomica… PCA3
PCA3PCA3
•Tumore-specifico
•Organo-specifico
•Riduce il numero di biopsie non
necessarie
•Quantificato nelle urine dopo
EDR
• CTCs: Cancer cells that have CTCs: Cancer cells that have detached from a solid tumor detached from a solid tumor and entered the and entered the bloodstreambloodstream
• Found in patients with Found in patients with breastbreast, , prostateprostate, , colorectalcolorectal, , ovarian, and lung cancerovarian, and lung cancer
• They are very rare in They are very rare in patients who are healthy or patients who are healthy or who have benign diseasewho have benign disease
Circulating Tumor Cells Circulating Tumor Cells (CTCs) in peripheral blood
Prospettive future…Prospettive future…
2. CTCs are useful to monitor therapy response
3.
CTCs are predictive of overall survival and progression-free survival
Utilità marcatori tumoraliUtilità marcatori tumoraliTumoreTumore MarcatoreMarcatore ScreeninScreenin
ggPrognosPrognos
iiMonitoraggiMonitoraggi
ooRecidivaRecidiva
Colon rettoColon retto CEACEA
OvaioOvaio CA-125CA-125
TesticoloTesticolo HCG, AFPHCG, AFP
ProstataProstata PSAPSA
MammellaMammella CA15-3, CA15-3, CEACEA
MielomaMieloma BETA2-MBETA2-M
EpatocarcinoEpatocarcinomama
AFPAFP
NO
NO
NO
NO
NO
NO
Sì,HRP
Sì
NO
SI
Sì
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Sì
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Sì
Sì
Sì