erecki - dezvoltarea - 669-674

7/26/2019 erecki - Dezvoltarea - 669-674

1/6 66

Cercetare clinic

Clujul Medical 2010 Vol. 83 - nr. 4

DEZVOLTAREA NEUROPSIHIC N FENILCETONURIE- STUDIU CLINIC

MONICA ALINA BERECkI, ILEANA BENgA, STELUA PALADE,ROMANA VULTURAR

Spitalul Clinic de Uren pentru Copii Cluj, Secia Neuroloie Pediatric,UMF Iuliu Haieanu Cluj-Napoca, Disciplina Neuroloie PediatricSpitalul Clinic de Uren pentru Copii Cluj, Secia Neuroloie PediatricLaboratorul de Explorri genetice I al Spitalului Clinic Judeean de UrenCluj, Disciplina Bioloie Celular i Molecular, UMF Iuliu Haieanu Cluj-Napoca

Rezumat

Obiectivul lucrrii este studierea dezvoltrii neuropsihice a unui lot de copii

cu fenilcetonurie, urmrind evoluia acestora la un interval de 11 luni.

Lotul de studiu a inclus 20 de copii cu fenilcetonurie, cu vrsta cuprins ntre 3

i 49 luni. 6 copii au fost diagnosticai prin test screening la natere i 14 copii au

fost diagnosticai tardiv. Aprecierea dezvoltrii neuropsihice s-a realizat prin testarea

dezvoltrii factorilor de dezvoltare ortostaiune/mers, prehensiune, percepie, limbaj

expresiv, socializare. Testele utilizate au fost scala de dezvoltare Mnchen pentru

copiii de 03 ani i testul Binet Simon pentru copiii de 3-7 ani. Au fost efectuate dou

evaluri i s-au comparat rezultatele obinute. S-a dozat fenilalanina plasmatic la

fiecare evaluare.

Rezultatele obinute la cele dou evaluri au evideniat retard n dezvoltarea

psihomotorie i comportament de tip autist sugerat de valorile sczute ale factorilor

de dezvoltare limbaj expresiv, socializare, percepie, prehensiune, ortostaiune/mers.

Fenilalanina plasmatic medie a depit valorile normale la ambele evaluri.

Instituirea tratamentului dietetic la un numr mai mare de copii dup prima

evaluare i un control mai bun al tratametului dietetic, demonstrat de valorile mai miciale fenilalaninei plasmatice la a doua evaluare, au condus la recuperarea parial a

retardului neuropsihic i ameliorarea comportamentului.

Cuvinte cheie: fenilcetonurie, retard psihomotor, comportament autist,

fenilalanin plasmatic.

NEUROCOGNITIVE DEVELOPMENT IN PHENYLKETONURIA -

CLINICAL STUDY

AbstractThe aim of this research is the study of neurocognitive development in a group

of children with phenylketonuria, and monitoring their evolution at an interval of 11months.

The study included 20 children with phenylketonuria, all aged between 3 and

49 months. 6 of them were early diagnosed by newborn screening, while the other 14

were later diagnosed. The assessment of the neurocognitive development was done by

testing the development of standing and walking skills, fine motor skills, perception,

speach and social skills. The tests used were Mnchen Development Scale for children

aged 0-3 years and Binet-Simon test for children aged 3-7 years. Two clinical

assessment were done and the results were compared. The blood phenylalanine level

was established at each evaluation.

The results obtained during both clinical assessment showed delay in

neurocognitive development and autistic behaviour suggested by the poor development


2/6670

Patoloie neuroloic


IntroducereFenilcetonuria clasic este o eroare nnscut

din metabolismului fenilalaninei (Phe), care respecttransmiterea autosomal recesiv. Este cauzat de deficienasever a fenilalanin hidroxilazei (PAH), enzim careintervine n hidroxilarea L-fenilalaninei la tirozin.Rezultatul este acumularea n snge a fenilalaninei, lavalori de peste 6 mg/dl, modificare asociat cu manifestrineurologice grave. Valorile fenilalaninei plasmatice maimici de 6 mg/dl sunt caracteristice hiperfenilalaninemiei,

form uoar a acestei anomalii enzimatice. n cazulfenilcetonuriei clasice cea mai important manifestareclinic este retardul n dezvoltarea neuropsihic [1].

Apariia retardului neuropsihic poate fi prevenitn condiiile unui diagnostic precoce (la nou-nscut) i ainstituirii imediate a tratamentului specific, care trebuie

continuat pe tot parcursul vieii [2]. Tratamentul cel maieficient este dieta cu aport sczut de fenilalanin [3], reali-zat prin: restricia aportului de proteine naturale, suplimen-tarea alimentaiei cu formule speciale de aminoacizi(mbogite cu vitamine i minerale), consumul de alimentespeciale cu coninut sczut n fenilalanin [4,5].

Evoluia i prognosticul depind de vrsta stabilirii

diagnosticului, vrsta nceperii tratamentului, de monitori-zarea corespunztoare a fenilalaninei plasmatice, mai alesn primii ani de via, dar i de ali factori [1,6]. Complianaredus la tratament (din cauza dietei extrem de restrictivei costisitoare) i stabilirea tardiv a diagnosticului la uniicopii, conduc la obinerea unor rezultate variate n ceea ceprivete dezvoltarea neuropsihic [7].

n literatur exist un numr mare de studii careevalueaz, cu teste diferite, dezvoltarea neuropsihic att lapacienii diagnosticai precoce, cu tratament corect controlat,ct i la pacienii cu diagnostic tardiv [7]. Studiile recentearat prezena unor deficite n funciile executive, chiar i la

pacienii cu tratament eficient i inteligen normal [7]. Pede alt parte, studiile longitudinale efectuate pe termen lungla pacienii cu diagnostic tardiv arat o recuperare parial aretardului neuropsihic dup nceperea dietei, demonstrndefectul benefic al dietei la aceti pacieni [5,8,9]. Avnd nvedere aceste rezultate, prinii copiilor cu fenilcetonuriediagnosticai tardiv trebuie ncurajai s nceap i s

continue tratamentul, pentru a preveni instalarea unui retard

neuropsihic sever [5,10].Lucrarea de fa i propune s studieze dezvoltarea

neuropsihic a unui lot format din 20 de copii cu fenil-cetonurie, urmrind evoluia acestora, la un interval de 11luni.

Material i metodLotul de studiu a fost constituit din 20 de copii

cu diagnosticul de fenilcetonurie, internai n Clinica

Neurologie Pediatric Cluj-Napoca n perioada noiembrie2003 aprilie 2009. La prima evaluare vrsta a fost cuprinsntre 3 i 49 de luni, cu o medie de 24,3515,09 luni.

Diagnosticul de fenilcetonurie a fost stabilit la 6copii prin testare de tip screening la natere i reconfirmatulterior prin dozarea fenilalaninei plasmatice. La 14 copiidiagnosticul a fost stabilit mai trziu, prin cromatografiaaminoacizilori urinari i plasmatici i dozarea fenilalaninei

plasmatice.

Aprecierea dezvoltrii neuropsihice s-a realizat printestarea dezvoltrii factorilor ortostaiune/mers, prehen-siune, percepie, limbaj expresiv, socializare.

Testele utilizate au fost diferite, n funcie de

vrst: scala de dezvoltare nchen (dup ..ohler iscala de dezvoltare nchen (dup ..ohler iscala de dezvoltare nchen (dup ..ohler iH.D.Egelkrant) pentru copii de 03 ani i testul Binet Simonpentru copii de 3-7 ani. enionm c scala de dezvoltareenionm c scala de dezvoltareenionm c scala de dezvoltarenchen permite n plus testarea dezvoltrii poziiei ezn-de, a decubitului ventral (care pot fi testate numai pn lavrsta de 12 luni), precum i a limbajului receptiv, carepoate fi testat numai dup vrsta de 10 luni. n studiul defa aceti factori nu au fost studiai datorit numrului micde copii la care au putut fi testai aceti factori.

S-au efectuat dou evaluri, la un interval mediu de11 luni i s-au comparat rezultatele obinute.

Fenilalanina plasmatic s-a dozat printr-o metod

videodensimetric a cromatografiei bidimensionale n stratsubire de celuloz (obinute prin metoda Wadman i colab.1980) [11], considernd valori acceptate ca normale, lacopii cu fenilcetonurie aflai n tratament, cele cuprinse nintervalul 2-6 mg/dl. S-a fcut comparaie ntre fenilalaninaplasmatic msurat la prima evaluare cu cea msuratla a doua evaluare. Dozrile s-au efectuat la Laboratorulde Explorri enetice I al Spitalului Clinic udeean deUrgen Cluj integrat Disciplinei de Biologie Celular iolecular, UF Iuliu Haieganu din Cluj-Napoca.

A doua evaluare s-a efectuat la 17 copii; 3 copii auabandonat studiul. Vrsta a fost cuprins ntre 15 i 61 de

Articol intrat la redacie n data de: 04.05.2010Primit sub form revizuit n data de: 08.07.2010Acceptat n data de: 13.07.2010Adresa pentru coresponden: [email protected]

of the speach, social skills, perception, fine motor skills, standing and walking skills.

The levels of blood phenylalanine was higher than normal.

The start of low phenylalanine diet at a larger number of children after the first

assessment and a better dietary control, shown by lower blood phenylalanine levels,

at the second assessment, improved the neurocognitive delay and autistic behaviour.

keywords:phenylketonuria, neurocognitive delay, autistic behaviour, bloodphenylalanine.


3/6 67

Cercetare clinic


luni, cu o medie de 35,1116,46 luni.16,46 luni.odalitatea de culegere a datelor a fost de tip caz-

martor.Prelucrarea statistic a datelor s-a realizat cu aplica-

ia icrosoft Office Excel 2003 i cu SPSS Statistics 17.0.

Rezultate

Componena lotului de studiu este prezentat ntabelul I.

Vrsta medie la care s-a stabilit diagnosticul lapacienii diagosticai tardiv a fost de 16,421,6201 luni.1,6201 luni.luni.

n tabelul II sunt prezentate comparativ datelepacienilor, dezvoltarea neuropsihic i valorile fenilalanineiplasmatice la cele dou evaluri.

n tabelul III sunt prezentate comparativ nivelelemedii ale factorilor de dezvoltare testai: ortostaiune/mers, prehensiune, percepie, limbaj expresiv, socializare,care definesc dezvoltarea neuropsihic medie la cele douevaluri.

Pentru a compara nivelele de dezvoltare neuropsihicale copiilor la cele dou evaluri s-a aplicat testul statisticWilcoxon (Wilcoxon Signed Ranks Test). Diferenele au

Tabel I. Componena lotului de studiu.Copii diagnosticai prin test screening la natere

(6 copii 30%)

Copii diagnosticai tardiv(14 copii - 70%)

Cu tratament Fr tratament Cu tratament Fr tratamentEvaluarea 1 (20 copii)(20 copii)(20 copii) 5 (25%) 1 (5%) 3 (15%) 11 (55%)Evaluarea 2 (17 copii)(17 copii)(17 copii) 5 (29,41%) 1 (5,82%) 10 (58,82%) 1 (5,82%)

Copii care au prsit studiuldup evaluarea 1 (3 copii)

- - 1 2

Tabel II.Dezvoltarea neuropsihic, concentraiile fenilalaninei plasmatice i compliana la tratament a lotului de studiu la cele douevaluri.

PacientV. dg(luni)

EV.cr

(luni)

O/(luni)

Pr

(luni)

Pc

(luni)

LE(luni)

S(luni)

Phe pl.

(mg/dl)Tr.

1. 20E1 48 3 6 4 3 3 21,6 -E2 61 3 6 4 0 3 7,48 -

2. 13E1 34 12 12,5 11 9 10 12,2 -E2 44 14 14,5 11 16,5 10 8,5 +

3. 13E1 13 4 3 3 1 1 8,05 -E2 25 10 13 13 11 11 0,33 +

4. 9E1 9 3 2 0 1 0 26 -E2 20 9 8 8 9 8 13,68 +

5. TS E1 3 3 2 3 3 3 6,12 +E2 15 14 13,5 15 13 15,5 1,8 +

6. TS E1 10 3 3 3 3 3 17,5 -E2 17 6 3 3 3 3 14 -

7. 28 E1 28 14 11 9 9 7 12,64-

E2 40 32 26 20 13 21 8 +

8. 11E1 11 7 8 7 1 7 10 -E2 23 20 14 18 17 23 4,77 +

9. TS E1 36 32 30 31 36 36 7,03 +E2 48 33 38 44 42 48 7 +

10. 8E1 8 2 2 2 0 0 28,3 -E2 20 11 11 10 9 11 5,75 +

11. 19E1 19 7 3 3 2 1 25,2 -E2 31 18 13,5 13 10 13 0,319 +

12. 19E1 19 13 8 9 5 3 23,58 -E2 - - - - - - - -

13. 29E1 29 3 2 3 3 2 23,7 -E2 - - - - - - - -

14. 2E1 8 5 3 4 3 3 10,95 +E2 17 12 14,5 14,5 13 16,5 5,71 +

15. TS E1 39 38 38 38 36 38 4,94 +E2 51 51 36 48 41 48 3,95 +

16. 37 E1 43 7 7 8 9 12,5 10,95 +E2 52 11 15 19 16,5 13,5 4,73 +

17. TS E1 42 40 30 35 32 42 10,85 +E2 54 52 38 48 44 53 9,.37 +

18. 10E1 10 2 3 1 0 1 11,98 -E2 21 5 3 4 6 3 6,32 +

19. TS E1 49 48 15 12 6 11 20 +E2 58 57 30 31 9 31 25 +

20. 12E1 29 4 8 9 9 7 1,25 +E2 - - - - - - - -

Leend tabel II: E - evaluare; E1 - evaluarea 1; E2 - evaluarea 2; V. dg - vrsta la care a fost stabilit diagnosticul (luni); V.cr vrstcronologic (luni); O/ - nivel de dezvoltare al factorului ortostaiune/mers; Pr - nivel de dezvoltare al factorului prehensiune; Pc- nivel de dezvoltare al factorului percepie; LE - nivel de dezvoltare al factorului limbaj expresiv; S - nivel de dezvoltare al factoruluisocializare; Phe pl. - concentraia fenilalaninei plasmatice (mg/dl); Tr tratament; (+)tratament instituit; (-) fr tratament; TS - testscreening la natere.


4/6672

Patoloie neuroloic


fost semnificative, cu valori mai mari la a doua evaluare,

pentru toi factorii de dezvoltare testai: ortostaiune/mers(Z=-2,938, p=0,003), prehensiune (Z= -3,208 p=0,001),

percepie (Z=-3,304, p=0,001), limbaj expresiv (Z=-3,301,p=0,001) i socializare (Z=-3,298, p=0,001). n figura 1 suntprezentate comparativ nivelele de dezvoltare neuropsihicale copiilor la cele dou evaluri.

0

5

10

15

20

25

E 1 E 2 E 1 E 2 E 1 E 2 E 1 E 2 E 1 E 2

ortostaiune

mers

p re he ns iu ne p erc e pi e l imba j exp res i v soc ial iza re

Fi. 1.Reprezentarea comparativ a dezvoltrii neuropsihice la

cele dou evaluri.Leend fiura 1: E1 - evaluarea 1; E2 - evaluarea 2.

A fost calculat retardul mediu n dezvoltare pentrufiecare factor de dezvoltare, prin diferena ntre vrstacronologic medie a pacienilor i valoarea medie dedezvoltare a factorului de dezvoltare testat. Rezultatulobinut a fost exprimat n procente (tabelul IV).

Valorile fenilalaninei plasmatice obinute la celedou evaluri sunt prezentate n tabelul V i figura 2.

Pentru a compara valorile fenilalaninei plasmatice

medii la cele dou evaluri, s-a aplicat testul Wilcoxon(Wilcoxon Signed Ranks Test). S-a obinut o diferensemnificativ (Z= -3,154 i p=0,002), n sensul unor valorimai mici la a doua evaluare.

Fi. 2. Reprezentarea comparativ a fenilalaninei plasmatice ncursul celor dou evaluri.Leend fiura 2: E1 - evaluarea 1; E2 - evaluarea 2.

DiscuiiAplicarea pe scar larg a testului tip screening

neonatal pentru depistarea precoce a fenilcetonuriei inceperea tratamentului corect al pacienilor diagnosticaicu fenilcetonurie clasic n primele sptmni de via,previn apariia retardului neuropsihic [9]. Exist ns unnumr de pacieni care din diferite motive sunt omii dela screeningul neonatal sau nu ader la tratament [9,12].n studiul nostru au fost diagnosticai tardiv 14 copii(70% din lotul considerat de noi). Vrsta medie la care s-astabilit diagnosticul a fost de 16,42 luni, depind cu mult

Tabel III. Dezvoltarea comparativ a dezvoltrii neuropsihice n cursul celor dou evaluri.

Factor de dezvoltare testat ENr.

copii

testai

Vrst cronologicmedie

(luni)

Vrst medie dedezvoltare

(luni)

Valoare minim imaxim de dezvoltare

(luni)

Deviaiestandard

Ortostaiune /mers E1 20 24,35 12,5 6 - 4 8- 4848 3,11E2 17 35,11 21 3 - 56 17,33

PrehensiuneE1 20 24,35 9,82 2 - 38- 3838 10,64E2 17 35,11 17,47 3 - 38 11,68

PercepieE1 20 24,35 9,75 0 - 38 11,31E2 17 35,11 19,02 3 - 48 14,86

Limbaj expresiv E1 20 24,35 9 0 - 36 13,09E2 17 35,11 17,06 3 - 44 15,3

Socializare E1 20 24,35 9,52 0 - 42 13,11E2 17 35,11 19,05 3 - 53 16,16Leend tabel III: E - evaluare; E1 - evaluarea 1; E2 - evaluarea 2.

Tabel IV. Retardul n dezvoltarea neuropsihic (%).Factor de

dezvoltare testatRetard n dezvoltarea neuropsihic

prezent la prima evaluare (%)(%)(%)Retard n dezvoltarea neuropsihic

prezent la a doua evaluare (%)(%)(%)Retard neuropsihic

recuperat (%)(%)(%)Ortostaiune/mers 48,67 40,19 8,48

Prehensiune 59,68 50,25 9,43Percepie 59,96 45,83 14,13

Limbaj expresiv 63,04 51,41 11,63Socializare 60,91 45,75 15,16

Tabel V. Fenilalanina plasmatic medie la cele dou evaluri (E1 i E2).Fenilalanina plasmatic Valoarea medie (mg/dl)(mg/dl)(mg/dl) Valoarea minim (mg/dl)(mg/dl)(mg/dl) Valoarea maxim (mg/dl)(mg/dl)(mg/dl) Deviaia standard

Evaluarea 1 14,64 1,25 28,3 7,95Evaluarea 2 7,42 0,319 25 5,94


5/6 67

Cercetare clinic


vrsta optim de ncepere a tratamentului care s asigure odezvoltare neuropsihic normal [2].

Exist studii care demonstreaz efectul pozitiv altratamentului pe termen lung la pacienii diagnosticai tardiv[9,12]. Astfel, och i colab. n 1999 [8]au studiat efectultratamentului dietetic pe termen lung la un grup de 28 depacieni, care au nceput tratamentul la vrste cuprinse ntre2 i 3 ani, i a obinut un coeficient de inteligen (QI)mediu final de 80 (67-96). ntr-un alt studiu, retrospectiv,realizat de Trefz i colab. n 2000, pe un lot de 40 de pacienicu vrsta de ncepere a tratamentului de 0,7-7 ani, confirmi el efectul benefic al tratamentului dietetic pe termenlung. Autorii cred ns c valoarea QI final a pacienilorcu tratament tardiv este influenat nu numai de tratamentuldietetic i de gradul de control al tratamentului, ct mai alesde vrsta la care se iniiaz tratamentul i de QI-ul existentla data iniierii tratamentului, dar i de ali factori genetici.Astfel, la unii pacieni s-a constatat prezena unor defectemetabolice secundare n transportul aminoacizilor neutri

voluminoi prin bariera hematoencefalic, care transportconcomitent i fenilalanina. Aceste defecte metaboliceau rol de protecie asupra creierului i se presupun a fiprezente la doi pacieni din acest studiu, cu vrsta de 24 i35 de ani, diagnosticai cu fenilcetonurie clasic, care deinu au urmat niciodat tratament aveau QI normal. Valoareafenilalaninei n sngele periferic depea la aceti pacieni20 mg/dl, dar aveau valoare normal n sngele encefalic[9].

Rezultatele studiului nostru arat prezena retarduluin dezvoltarea neuropsihic obinut la ambele evaluri(tabelul IV).

La prima evaluare factorul limbaj expresiv anregistrat cel mai sczut nivel de dezvoltare, urmat defactorii socializare, percepie, prehensiune, ortoataiune/mers (tabelul III). Valoarea medie a fenilalaninei plas-matice a fost situat mult peste valoarea normal (tabelulV). Aceste rezultate au fost obinute n condiiile n carela prima evaluare urmau tratament dietetic numai 8 copii

(40% din lotul considerat de noi) (tabelul I, tabelul II).Dintre acetia 5 au fost diagosticai la natere i 3 au fostdiagnosticai tardiv, iar dieta nu era suficient controlat.Controlul insuficient al tratamentului dietetic este de-

monstrat de faptul c doar o singur valoare s-a ncadratn intervalul de valori normale (2-6 mg/dl) (tabel I, figura

2), 18 valori au depit limita superioar i o valoare s-asituat sub limita inferioar. Datele din literatur susin chipofenilalaninemia din primii 2 ani de via (


6/6674

Patoloie neuroloic


2001. p.1667-1724.

2. iovannini . Nutrition and Dietary Treatment in etabolisDiseases. XIX E.S.PU eeting 2005 Olbia, Italy. [online].2005 [cited 2009 une 20]; Available from: www.bh4.org/BH4_Conferences.asp

3. Popescu A, iu N. Strategii terapeutice n unele bolimetabolice i digestive la copil. Cluj-Napoca: Risoprint; 1997. p.

139-254.4. assio R, Artuch R, Vilaseca A, Faste E, Boix C, Sans A,et all. Cognitive functions in classicphenylketonuria and mildCognitive functions in classicphenylketonuria and mildhyperphenylalaninaemia: experience in a paediatric population.Dev ed Child Neurol 2005;47:443-448.5. rosse SD. Late-treated phenylketonuria and partialrosse SD. Late-treated phenylketonuria and partialreversibility of intellectual impairment. Child Dev 2010;81(1):200-211.

6. Blau N, Blaskovics E. Hyperphenilalaninemia.In: BlauN, Duran , Blaskovics E, editor. Physicians uide tothe Laboratory Diagnosis of etabolic Diseases. London:Chapman&Hall edical; 1996. p.65-78.7. VanZutphen H, Packman W, Sporri L, Needham C,organ C, Weisiger et al. Executive functioning in children and

adolescents with phenylketonuria. Clin enet. 2007;72(1):13-8.

8. och R, oseley , Ning , Romstad A, uldberg P, uttlerF. Long-term beneficial effects of the phenylalanine-restricteddiet in late-diagnosed individuals with phenylketonuria. olenet etab. 1999;67(2):148-55.9. Trefz F, Cipcic-Schmidt S, och R. Final intelligenceTrefz F, Cipcic-Schmidt S, och R. Final intelligencein late treatment patients with phenylketonuria. Eur Pediatr2000;159(2):145-148.

10. LevyHL.Coments on final intelligencein late treated patientsLevy HL. Coments on final intelligence in late treated patientswith phenylketonuria. Eur Pediatr 2000;159(2):149.11. Vulturar Romana, Benga Ileana, Benga h., eneralVulturar Romana, Benga Ileana, Benga h., eneralevaluation of selective screening amino acids analysis inplasma and/ or urine performed in the 1st Laboratory of eneticExplorations of Cluj County Hospital, Romania, between 1980-2003, Bulletin of olecular edicine, Nos.15-17, 2003, p. 19-, Bulletin of olecular edicine, Nos.15-17, 2003, p. 19-Bulletin of olecular edicine, Nos.15-17, 2003, p. 19-28.

11. Sitta A, Barschak A, Deon , Barden AT, Biancini B,Vargas PR, et all. Effect of short- and long-term expositionto high phenylananine blood levels on oxidative damage inphenylketonuric patients. Int Devl Neurosci 2009;27:243-247.12. Brasic R. Autism. [online]. [2009] [cited 2009 uly14]; Available from: URL: http://emedicine.medscape.com/

article/912781-overview

erecki - dezvoltarea - 669-674

Documents