NEUROLOGIC DISORDERSFARMAKOTERAPI

EPILEPSIFARMAKOTERAPI

TAKRIF/PENGERTIANepilepsi : - gangguan SSP yang ditandai dg terjadinya bangkitan (seizure, fit, attack, spell) yang bersifat spontan (unprovoked) dan berkala - kejadian kejang yang terjadi berulang (kambuhan) Kejang : manifestasi klinik dari aktivitas neuron yang berlebihan di dalam korteks serebral Manifestasi klinik kejang sangat bervariasi tergantung dari daerah otak fungsional yang terlibat

PROFIL EEG PADA PENDERITA EPILEPSI

EPIDEMIOLOGIAgak sulit mengestimasi jumlah kasus epilepsy pada kondisi tanpa serangan, pasien terlihat normal dan semua data lab juga normal, selain itu ada stigma tertentu pada penderita epilepsy malu/enggan mengakuiInsiden paling tinggi pada umur 20 tahun pertama, menurun sampai umur 50 th, dan meningkat lagi setelahnya terkait dg kemungkinan terjadinya penyakit cerebrovaskularPada 75% pasien, epilepsy terjadi sebelum umur 18 th

DAMPAK PENYAKITAspek psikososial (masalah medik, psikologis, sosial, dan ekonomiAspek medik : meningkatnya biaya perawatan, perlunya tenaga terlatih yang terampil, fasilitas teknik dan tersedianya obat antiepilepsi (OAE)Aspek ekonomi : terbatasnya lapangan kerja, meningkatnya pengangguranAspek psikologis : rasa cemas, kehilangan kepercayaan diriAspek sosial : stigma negatif tentang penyakit dan penderita

PROGNOSISPrognosis umumnya baik, 70 80% pasien yang mengalami epilepsy akan sembuh, dan kurang lebih separo pasien akan bisa lepas obat20 - 30% mungkin akan berkembang menjadi epilepsi kronis pengobatan semakin sulit 5 % di antaranya akan tergantung pada orang lain dalam kehidupan sehari-hariPasien dg lebih dari satu jenis epilepsi, mengalami retardasi mental, dan gangguan psikiatri dan neurologik prognosis jelekPenderita epilepsi memiliki tingkat kematian yg lebih tinggi daripada populasi umum

LANJUTAN PROGNOSISPenyebab kematian pada epilepsi :Penyakit yg mendasarinya dimana gejalanya berupa epilepsi misal : tumor otak, strokePenyakit yg tidak jelas kaitannya dg epilepsi yg ada misal : pneumoniaAkibat langsung dari epilepsi : status epileptikus, kecelakaan sebagai akibat bangkitan epilepsi dan sudden un-expected death

ETIOLOGIEpilepsi mungkin disebabkan oleh:aktivitas saraf abnormal akibat proses patologis yang mempengaruhi otakgangguan biokimia atau metabolik dan lesi mikroskopik di otak akibat trauma otak pada saat lahir atau cedera lainpada bayi penyebab paling sering adalah asfiksi atau hipoksia waktu lahir, trauma intrakranial waktu lahir, gangguan metabolik, malformasi congenital pada otak, atau infeksipada anak-anak dan remaja mayoritas adalah epilepsy idiopatik, pada umur 5-6 tahun disebabkan karena febrilpada usia dewasa penyebab lebih bervariasi idiopatik, karena birth trauma, cedera kepala, tumor otak (usia 30-50 th), penyakit serebro vaskuler (> 50 th)

PATOGENESISKejang disebabkan karena ada ketidakseimbangan antara pengaruh inhibisi dan eksitatori pada otakKetidakseimbangan bisa terjadi karena :Kurangnya transmisi inhibitori Contoh: setelah pemberian antagonis GABA, atau selama penghentian pemberian agonis GABA (alkohol, benzodiazepin)Meningkatnya aksi eksitatori meningkatnya aksi glutamat atau aspartat

CENTRAL TRANSMITTER SUBSTANCES

DIAGNOSISPasien didiagnosis epilepsi jika mengalami serangan kejang secara berulangUntuk menentukan jenis epilepsinya, selain dari gejala, diperlukan berbagai alat diagnostik :EEGCT-scanMRILain-lainA CT or CAT scan (computed tomography) is a much more sensitive imaging technique than X-ray, allowing high definition not only of the bony structures, but of the soft tissues.

KLASIFIKASI EPILEPSIBerdasarkan tanda klinik dan data EEG, kejang dibagi menjadi :kejang umum (generalized seizure) jika aktivasi terjadi pd kedua hemisfere otak secara bersama-samakejang parsial/focal jika dimulai dari daerah tertentu dari otak

Kejang umum terbagi atas:Tonic-clonic convulsion = grand malmerupakan bentuk paling banyak terjadipasien tiba-tiba jatuh, kejang, nafas terengah-engah, keluar air liurbisa terjadi sianosis, ngompol, atau menggigit lidahterjadi beberapa menit, kemudian diikuti lemah, kebingungan, sakit kepala atau tidur

Abscense attacks = petit maljenis yang jarangumumnya hanya terjadi pada masa anak-anak atau awal remajapenderita tiba-tiba melotot, atau matanya berkedip-kedip, dengan kepala terkulaikejadiannya cuma beberapa detik, dan bahkan sering tidak disadariMyoclonic seizurebiasanya tjd pada pagi hari, setelah bangun tidurpasien mengalami sentakan yang tiba-tibajenis yang sama (tapi non-epileptik) bisa terjadi pada pasien normalAtonic seizurejarang terjadipasien tiba-tiba kehilangan kekuatan otot jatuh, tapi bisa segera recoveredPetit mal

Kejang parsial terbagi menjadi :Simple partial seizurespasien tidak kehilangan kesadaranterjadi sentakan-sentakan pada bagian tertentu dari tubuhComplex partial seizurespasien melakukan gerakan-gerakan tak terkendali: gerakan mengunyah, meringis, dll tanpa kesadaranKejang parsial

SASARAN TERAPIMengontrol supaya tidak terjadi kejang dan meminimalisasi adverse effect of drugmencegah atau menurunkan lepasnya muatan listrik syaraf yang berlebihan melalui perubahan pada kanal ion atau mengatur ketersediaan neurotransmitter Strategi Terapi

PRINSIP UMUM TERAPI EPILEPSI:monoterapi lebih baik mengurangi potensi adverse effect, meningkatkan kepatuhan pasien, tidak terbukti bahwa politerapi lebih baik dari monoterapi dan biasanya kurang efektif karena interaksi antar obat justru akan mengganggu efektivitasnya dan akumulasi efek samping dg politerapihindari atau minimalkan penggunaan antiepilepsi sedatif toleransi, efek pada intelegensia, memori, kemampuan motorik bisa menetap selama pengobatanjika mungkin, mulai terapi dgn satu antiepilepsi non-sedatif, jika gagal baru diberi sedatif atau politerapiberikan terapi sesuai dgn jenis epilepsinyaMemperhatikan risk-benefit ratio terapiPenggunaan obat harus sehemat mungkin dan sedapat mungkin dalam jangka waktu pendek

mulai dengan dosis terkecil dan dapat ditingkatkan sesuai dg kondisi klinis pasien penting : kepatuhan pasienada variasi individual terhadap respon obat antiepilepsi perlu pemantauan ketat dan penyesuaian dosisjika suatu obat gagal mencapai terapi yang diharapkan pelan-pelan dihentikan dan diganti dengan obat lain (jgn politerapi)lakukan monitoring kadar obat dalam darah jika mungkin, lakukan penyesuaian dosis dgn melihat juga kondisi klinis pasien

MONITORING KADAR OBAT DALAM SERUM (TDM = THERAPEUTIC DRUG MONITORING )Tujuan :Untuk mengevaluasi kepatuhan penderitaMenilai faktor farmakokinetika dan farmakodinamika obat menelusuri kemungkinan apabila terjadi kegagalan terapiMengidentifikasi kadar obat yg efektif utk mengenali perubahan2 yg mungkin dpt menimbulkan kejang/bangkitan atau efek sampingMenentukan obat apa yg kemungkinan dpt menimbulkan efek toksik apabila digunakan lebih dari satu macam obatKendala :Fasilitas & biaya pemeriksaan laboratorium

PENDEKATAN MONOTERAPITujuan utama : mengendalikan bangkitan epilepsi dg satu jenis obatObat yg dipilih adl obat yg terbaik atau paling sesuai utk bangkitan tertentu dan penderita sendiriApabila obat pertama jelas2 terbukti tdk efektif, maka obat jenis kedua harus diberikanPenghentian obat pertama secara mendadak tidak dianjurkan karena akan menimbulkan bangkitan ulang, penurunan dosis dianjurkan 20% dari dosis total harian setiap 5 kali waktu paroh obatDalam praktek pendekatan monoterapi mungkin sulit diterapkan secara konsisten mengingat perlu tenaga profesional, fasilitas laboratorium yg mendukung serta kerja sama yg baik antara penderita dan keluarga

TATALAKSANA TERAPINon farmakologi:Amati faktor pemicuMenghindari faktor pemicu (jika ada), misalnya : stress, OR, konsumsi kopi atau alkohol, perubahan jadwal tidur, terlambat makan, dll. Farmakologi : menggunakan obat-obat antiepilepsi

OBAT-OBAT ANTI EPILEPSIObat-obat yang meningkatkan inaktivasi kanal Na+:Inaktivasi kanal Na menurunkan kemampuan syaraf untuk menghantarkan muatan listrikContoh: fenitoin, karbamazepin, lamotrigin, okskarbazepin, valproatObat-obat yang meningkatkan transmisi inhibitori GABAergik:agonis reseptor GABA meningkatkan transmisi inhibitori dg mengaktifkan kerja reseptor GABA contoh: benzodiazepin, barbituratmenghambat GABA transaminase konsentrasi GABA meningkat contoh: Vigabatrinmenghambat GABA transporter memperlama aksi GABA contoh: Tiagabinmeningkatkan konsentrasi GABA pada cairan cerebrospinal pasien mungkin dg menstimulasi pelepasan GABA dari non-vesikular pool contoh: Gabapentin

Pemilihan obat : Tergantung pada jenis epilepsinya

Kejang parsialKejang Umum (generalized seizures)Tonic-clonicAbscenseMyoclonic, atonicDrug of choiceKarbamazepinFenitoinValproatValproatKarbamazepinFenitoinEtosuksimidValproatValproatAlternativesLamotriginGabapentinTopiramatTiagabinPrimidonFenobarbitalLamotriginTopiramatPrimidonFenobarbitalClonazepamLamotriginKlonazepamLamotriginTopiramatFelbamat

Diagnosa positifMulai pengobatan dg satu AEDPilih berdasar klasifikasi kejang dan efek sampingSembuh ?YaEfek samping dapat ditoleransi ?TidakYaTurunkan dosisKualitas hidupoptimal ?Ya TidakLanjutkan terapiTidakEfek samping dapat ditoleransi ?Tingkatkan dosisTurunkan dosisTambah AED 2TidakYaSembuh? Hentikan AED1Tetap gunakanAED2Pertimbangkan,Atasi dg tepatYaTidaklanjutlanjutALGORITMA TATALAKSANAEPILEPSI

lanjutanLanjutkan terapiTidak sembuh Tidak kambuhSelama > 2 th ?yatidakHentikan pengobatanKembali keAssesment awalEfek samping dapat ditoleransi ?YaTidakHentikan AED yang tdk efektif,Tambahkan AED2 yang lainTingkatkan dosisAED2, cek interaksi,Cek kepatuhanSembuh ?TidakYaLanjutkan terapiRekonfirmasi diagnosis,Pertimbangkan pembedahanAtau AED lain

STATUS EPILEPTIKUS= kejang umum yang terjadi selama 5 menit atau lebih atau kejadian kejang 2 kali atau lebih tanpa pemulihan kesadaran di antara dua kejadian tersebut Merupakan kondisi darurat yg memerlukan pengobatan yang tepat untuk meminimalkan kerusakan neurologik permanen maupun kematian

Tipe 1 (tidak ada lesi struktural)Infeksi Infeksi CNSGangguan metabolikTurunnya level AEDAlkoholIdiopatikTipe 2 ( Ada lesi struktural)Anoksia/hipoksiaTumor CNSCVAOverdose obatHemoragiTraumaETIOLOGI

TERAPI ?Non-farmakologi:Tanda-tanda vital dipantauPelihara ventilasiBerikan oksigenCek gas darah utk memantau asidosis respiratory atau metabolikKadang terjadi hipoglikemi berikan glukosa

Farmakologi : dengan obat-obatan

Algoritma tatalaksana pada status epileptikus

PROFIL OBATKarbamazepin (carbamazepin)Dimetabolisme di liver carbamazepin 10, 11 epoxide (metabolit aktif) AntikonvulsanNeurotoksisitas ES : mual, bingung, mengantuk, pandangan kabur, ataksia ES jarang : agranulositosisKons serum meningkat linier dg dosis (beda dg fenitoin)

FenitoinTerhidroksilasi di liver mell sistem penjenuhan enzim, kec metab bervariasi antar individuDiperlukan sampai 20 hari u mencapai kadar level stabil sesudah perub dosis shg perlu dicegah dosis secara gradual atau sampai tjd tanda gangg serebral (nistagmus, ataksia, pergerakan involuntar)Perlu monitoring kons serum scr ketat dosis kecil menghasilkan kadar toksik obat dlm serumES lain : hipertrofi gusi, jerawat, kulit berlemak, gambaran muka kasar dan hirsutism

LamotriginDapat digunakan dlm btk tunggal, spt fenitoin dg ES Toleransi tjd pd pemakaian jangka panjang dan withdrawl scr tiba2 yg dpt memicu status epileptikus.ES : simptom serebral (sedasi, ataksia, nistagmus), mengantuk (pd dws), dan hiperkinesia pd anak2Primidon dimetab mjd metabolit aktif antikonvulsan, salah satunya adl fenobarbital

Vigabatrin, gabapentin, dan topiramatDigunakan sbg : add-on drugs pd penderita epilepsi yg tdk mencapai efek baik dg obat antiepilepsi lainVigabatrin sedikit / jarang digunakan krn dpt mengurangi daerah pandang (visual fields) sampai 1/3 penderitaGabapentin & karbamazepin juga digunakan utk mengobati nyeri neuropatik (shooting & stabbing) yg krg berespon thdp analgesik konvensional

EthosuximideHanya efektif pd pengobatan kejang mioklonik (tanpa efek kehilangan kesadaran)

ValproatKeuntungan : risiko sedatif

Benzodiazepin : ClonazepamAntikonvulsan poten, efektif pd absences, tonic-clonic seizures & myoclonic seizuresBersifat sedatif dan toleransi kuat dimana tjd pada pemberian oral yg lama

PEMBERIAN OBAT ANTIEPILEPSI PADA ANAKTerjadi defisiensi kognitif spesifik akibat : bangkitan epilepsi, faktor etiologi, munculnya bangkitan pada usia dini, sering mengalami bangkitan, dan obat antiepilepsiPengaruh beberapa obat antiepilepsi :Fenobarbital hiperaktifFenitoin (dosis tinggi)enselofati progresif, retardasi mental dan penurunan kemampuan membacaKarbamazepin dan asam valproat gangguan kognitif ringanValproat (dosis tinggi)mengganggu fungsi motorik

EFEK OBAT ANTIEPILEPSI PADA ANAKJurnal Pediatr Neurol. th 2006 : obat2 antiepilepsi (asam valproat, carbamazepin, oxcarbazepin) dapat menurunkan densitas tulang pada anak.Perlu monitoring pemakaian jangka panjang pada anak, di samping perlu dipertimbangkan pemberian suplemen utk tulang.

PENATALAKSANAAN EPILEPSI PADA LANJUT USIAPerlu pertimbangan : penyakit lain yg menyertai, polifarmasi yg menyebabkan interaksi obat, perubahan fisiologi tubuh (absorpsi obat, ikatan protein, metabolisme dan eliminasi obat)Prinsip terapi : dosis tunggal atau dua kali sehari, tidak ada efek samping atau minimal, tidak ada interaksi obat atau minimal, ikatan protein rendah, farmakokinetik linier, tidak berpotensi reaksi alergi atau idiosinkrasi, dan ada ketersediaan dlm bentuk parenteral

PERTIMB PEMAKAIAN PD WANITAEstrogen menghambat reseptor GABA, mempotensiasi aktivitas glutaminergikProgesteron efeknya berlawanan dg estrogen dan mempotensiasi aktivitas reseptor GABA & mengurangi kec neuronal dischargeObat2 antiepilepsi terutama induser enzim metab hepatik juga pengaruhi hormon dg peningkatan metab hormon steroid & menginduksi produksi hormon seks terikat globulin shg menyebabkan penurunan fraksi hormon steroid yg tak terikat (unbond) mengurangi efikasi hormon

CONTOH APLIKASI KLINISObat2 antiepilepsi gol enzym inducer misal topiramat menyebabkan kegagalan oral kontrasepsi pd wanita shg perlu dosis oral kontrasepsi yg tinggi ( 50 g)

Sedang valproat, BZ dan sebag besar antiepilepsi baru yg non enzyme inducer tidak punya efek tsbPd sebag besar wanita epilepsi kecenderungan kejang meningkat pd masa menstruasi (catamenial seizures) dan saat ovulasi hal ini berhub dg progesteron withdrawl & perub rasio estrogen progesteron, pada kondisi ini lebih baik dg obat antiepilepsi konvensional

PADA KEHAMILANAkibat epilepsi pd kehamilan :Kejang maternal 25 30% penderitaKomplikasi kehamilanES pd fetus meliputi penyakit dan obat antiepilepsi

Kejang maternal akibat efek lgs pd seizures threshold dan penurunan kons obat antiepilepsi dlm serum terkait dg peningkatan klirens obat, protein binding, disposisi obat dll pd kehamilan

Efek obat antiepilepsi pd kehamilan malformasi kongenitalBarbiturat & fenitoin congenital heart malformation, orofacial clefts & malformasi lainValproat & carbamazepin spina bifida (neural tube defect) & hypospadiasES pd kehamilan yg bukan akibat obat antiepilepsi : hambatan pertumb, psikomotor, retardasi mental, BBLR (Berat Bayi Lahir Rendah)

KIE PADA WANITA EPILEPSI YG HAMILIntake asam folat (~0,4 1 mg/hari) pd prenatalmencegah efek teratogenikObat antiepilepsi secara monoterapi, dosis serendah mgk mengurangi efek teratogenikObat2 antiepilepsi yg lebih baru punya efek teratogenik