epidemiologia e alimentazione nella prevenzione delle recidive dei tumori della mammella

Dr Cristiana AperioCentro medico Polispecialistico

SB Forum San Benedetto del Tronto

“ Nuove prospettive nella Cura dei Tumori. Cura della Malattia e Cura per la Persona ”Fermo ( 3-4-5 novembre 2012 )

Se fossimo in grado di fornire a Se fossimo in grado di fornire a

ciascuno la giusta dose di ciascuno la giusta dose di

nutrimento ed esercizio fisico, né in nutrimento ed esercizio fisico, né in

difetto, né in eccesso, avremmo difetto, né in eccesso, avremmo

trovato la strada per la salutetrovato la strada per la salute

(Ippocrate 460-377)(Ippocrate 460-377)

La dieta occidentale e le patologie• Tumori maligni • Malattie cardiovascolari• Diabete• Obesità, Ipertensione, Dislipidemie• Demenze senili• Morbo di Parkinson• Osteoporosi• Gotta, Cataratta, Artriti, Iperplasia prostatica,

Asma, Malattie autoimmuni, intestinali croniche

......considerate le più recenti evidenze si può grossolanamente stimare che circa un terzo dei tumori è evitabile con cambiamenti della dieta

(Walter Willett. Environ Health Perspect. 1995)

CRONOLOGIA degli Studi su Cancro Mammario e Alimentazione

I progetti DIANAGià i primi due studi DIANA (Dieta e Androgeni)

hanno dimostrato l’esistenza di una correlazione fra tipo di alimentazione, (ispirata ai principi della dieta Mediterranea e Macrobiotica) ed una minore incidenza di tumori mammari.

Fra le partecipanti al secondo studio DIANA, donne già operate di carcinoma mammario si è notata una dimunuzione delle recidive fra le donne che erano riuscite a tenere i livelli di testosterone sotto i 0,4 ng/ml

Fattori metabolici, ormonali e alimentari correlati al rischio di tumore della mammella e

delle recidive

Sindrome metabolica

Insulina Consumo di grassi

Peso e BMI

Consumo di alcool

Fattori di crescita

Androgeni ed estrogeni

sierici Stile di vita sedentario

Rischio per cancro della mammella e

recidive

Su otto fattori che incidono sul rischio di tumore e recidive 2 sono alimentari e altri 6 sono strettamente collegati all’alimentazione


delle recidive

Sindrome metabolica


Peso e BMI

Consumo di alcool

Fattori di crescita




recidive

Rischio Relativo di CM e BMI

Recidive di CM e BMI

Sestak I et al. JCO 2010;28:3411-3415©2010 by American Society of Clinical Oncology JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4 Cohort Case-control studies studies

Le M

arc

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(1

98

8)

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9)

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0)

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. , (

20

03

)

Rela

tive r

isk

RR di tumore al seno in relazione al BMI

Fattori metabolici, ormonali e alimentari correlati al rischio di tumore della

mammella e delle recidive

Sindrome metabolica


Peso e BMI

Consumo di alcool

Fattori di crescita




recidive

0,2

0,6

1

1,4

1,8D

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99

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99

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19

97

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p

ress)

Cohort studies Case-control studies

Rela

tive r

isk

RR di tumore al seno in relazione all’attività fisica



Sindrome metabolica


Peso e BMI

Consumo di alcool

Fattori di crescita




recidive

Sindrome Metabolica e Carcinoma Mammario

Circonferenza > 100 cm/ 85 cm (Connolly 2002)

Ipertensione >85/130 mm (Soler 1999)

Trigliceridi > 150mg/dl (Potishman ‘91,Goodwin ‘97)

HDL basso < 50mg/dl (Schreier 1999, Furberg 2004)

Glicemia >100 mg/dl (Muti 2002)

Sindrome metabolica (Ordet 2008)



Sindrome metabolica


Peso e BMI

Consumo di alcool

Fattori di crescita




recidive

Quadri ormonali ad alto rischio di cancro della mammella identificati dagli studi prospettici

Alti livelli di Testosterone

Alti livelli di Estradiolo (dopo la menopausa)

Bassi livelli di SHBG

Hormones and Cancer Collaborative Group, JNCI 2002

RR trend-p

Testosterone

Androstenedione

Estrone

12345

12345

12345

12345

Estradiolo

Rischio di cancro mammario dopo la menopausa: meta-analisi di nove studi prospettici

< 0.001

< 0.001

< 0.001

< 0.001

0.5 1 2 4

DHEAS

Androstenedione

Testosterone

Estrone

Estradiolo

SHBG

Freetestosterone

Freeestradiolo

1.00

0.5 1 2

Rischio di cancro mammario dopo la menopausa e livelli sierici ormoni sessuali steroidei: studio EPIC

(677 casi / 1309 controlli)

Kaaks, Key, Berrino et al , ERC 2005

Rischio di cancro mammario prima della menopausa e livelli sierici ormoni sessuali

steroidei: Studio EPIC (416 cases, 815 controls)

Testosterone

SHBG

DHEAS

Androstenedione

Estrone

Estradiol

Progesterone

g

0.5

1 2

Ptrend

0.02

0.98

0.17

0.01

0.76

0.75

0.07


delle recidive

Sindrome metabolica


Peso e BMI

Consumo di alcool

Fattori di crescita




recidive

Studi di coorte su IGF-I e cancro della mammella Pre- menopausaPre- menopausa Post- menopausaPost- menopausa

StudioStudio AutoreAutore AnnoAnno n°ca/con°ca/co RR (IC 95%)RR (IC 95%) n°ca/con°ca/co RR (IC 95%)RR (IC 95%)

NursesNurses Hankinson Hankinson 19981998 76/10576/105 2.32.3 (1.1-5.2) (1.1-5.2) 305/483305/483 0.9 (0.5-1.4)0.9 (0.5-1.4)

estensione Shernhammer estensione Shernhammer

<50 anni<50 anni20052005 218/281218/281 1.61.6 (2.0-2.6) (2.0-2.6) 514/754514/754 1.0 (0.7-1.4)1.0 (0.7-1.4)

60/ 7860/ 78 4.6 4.6 (1.8-12 ) (1.8-12 )

estensione Shernhammer estensione Shernhammer 20052005 155/193155/193 3.83.8 (1.7-8.3) (1.7-8.3)

NY WHNY WH Toniolo Toniolo 20002000 172/486172/486 1.61.6 (0.9-2.8) (0.9-2.8) 115/220115/220 1.0 (0.5-1.9)1.0 (0.5-1.9)

<50 anni<50 anni 96/28096/280 2.32.3 (1.1-4.9) (1.1-4.9)

estensione Rinaldi estensione Rinaldi 20052005 138/259138/259 1.91.9 (1.0-3.7) (1.0-3.7)

ORDETORDET Muti Muti 20022002 69/26569/265 3.13.1 (1.1-8.6) (1.1-8.6) 64/23864/238 0.6 (0.2-1.4)0.6 (0.2-1.4)

Kaiser Kaiser permanentepermanente

KrajcikKrajcik 20022002 66/ 6666/ 66 3.53.5 (0.7-18.7) (0.7-18.7) 60/6060/60 0.8 (0.2-2.6)0.8 (0.2-2.6)

Umeå-Umeå-Malmö Malmö

KaaksKaaks 20022002 116/330116/330 0.6 (03-1.4)0.6 (03-1.4) 274/519274/519 1.31.3 (0.8-2.1) (0.8-2.1)

HPRHPR Decensi Decensi 20032003 45/220 45/220

1.91.9 (0.9-4.3) (0.9-4.3)

UtrechtUtrecht Keinan-BKeinan-B 20032003 149/333149/333 1.11.1 (0.6-2.1) (0.6-2.1)

Danish DCHDanish DCH GrønbækGrønbæk 20042004 411/397411/397 1.0 (1.0-1.1)1.0 (1.0-1.1)

GuernseyGuernsey Allen Allen 20052005 70/20970/209 1.21.2 (0.6-2.5) (0.6-2.5) 47/14147/141 0.8 (0.3-1.7)0.8 (0.3-1.7)

WashingtonWashingtoncolumbiacolumbia

RollisonRollison 20062006 175/175175/175 1.41.4 (08-2.4) (08-2.4) 91/9191/91 1.71.7 (0.8-3.6) (0.8-3.6)

Epic Epic Rinaldi Rinaldi 20062006 250/491250/491 1.0 (0.6-1.8)1.0 (0.6-1.8) 745/1440745/1440 1.41.4 (1.0-1.9) (1.0-1.9)

escluse le diagnosi entro 2 anniescluse le diagnosi entro 2 anni 1.91.9 (1.0-3.4) (1.0-3.4) 1.51.5 ( 1.0-3.4) ( 1.0-3.4)

Melbourne Melbourne

BagliettoBaglietto 2007 2007 423/1901423/1901 0.6 (0.3-1.5)0.6 (0.3-1.5) 423/1901423/1901 1.61.6 (1.0-2.5) (1.0-2.5)

Studio EPIC: media dei livelli sierici di IGF-I (131, ng/ml) in relazione all’assunzione di cibo e nutrienti (quintile)

Latte IGF-Ig/day

-24 227 25 -148 240149 -232 239233 -399 242400+ 248

Ptrend 0.0001

(Norat et al., EJCN 2007 61:91)

Proteine IGF-Ig/day

-62 22663-74 23875-85 23686-99 242100+ 257

0.0007


delle recidive

Sindrome metabolica


Peso e BMI

Consumo di alcool

Fattori di crescita




recidive

HR = 0.91 (0.83-1.01)

WHI (Women's Health Initiative) 2006: effetto della riduzione isocalorica del consumo di grassi

(studio prospettico)

48835 donne 50-60 anni , 8 anni follow-up

Analisi di sottogruppi:

Ipertensione 0.85*

Diabete 0.75

Leucocitosi 0.77*

Circ.Vita >88 0.86*



Sindrome metabolica


Peso e BMI

Consumo di alcool

Fattori di crescita




recidive

EPIC risultati ad oggi più significativi

TumoreTumore ProtezioneProtezione RischioRischio Nessuna Nessuna associazionassociazion

ee

Colon e Colon e rettoretto

Fibre di Fibre di cereali e cereali e legumilegumi

Verdure Verdure

Carni rosse Carni rosse e e conservateconservate

Pesce e Pesce e carni carni bianchebianche

Mammella Mammella ProgesteroProgesterone alto in ne alto in premenopapremenopausausa

Alti livelli Alti livelli di:di:

InsulinaInsulina

Alcol Alcol

Frutta e Frutta e verdura e verdura e pescepesce

StomacoStomaco Frutta e Frutta e verduraverdura

Carni Carni

Polmone Polmone Frutta Frutta Fumo Fumo

Tjønneland A et al, CCC 2007 18:361

Studio EPIC: Media geometrica delle concentrazioni ormonali in funzione del consumo di alcol prima e dopo la menopausa(basato su 3200 donne con aggiustamento per età, centro, calorie totali, IMC, contraccettivi orali e fase mestruale)

g/giornog/giorno 00 5-14 25+ Ptrend

DHEAS(µmol/L)

Pre-Pre-menopausmenopausaa

3.53.5 3.63.6 4.54.5 0.00010.0001

Post- Post- menopausmenopausaa

2.02.0 2.12.1 2.42.4 0.00010.0001

Testosterone

(µmol/L)

Pre-Pre- 1.51.5 1.61.6 1.91.9 0.00010.0001

Post-Post- 1.21.2 1.21.2 1.31.3 0.010.01

Estrone (µmol/L)

Pre-Pre- 372372 413413 490490 0.00010.0001

Post-Post- 148148 152152 180180 0.00010.0001

Estradiolo (µmol/L)

Pre-Pre- 239239 272272 242242 0.660.66

Post-Post- 9999 101101 102102 0.380.38

(Rinaldi et al., CCC 2006 17:1033)


delle recidive

Sindrome metabolica


Peso e BMI

Consumo di alcool

Fattori di crescita




recidive

Il rischio relativo di recidiva e livelli di insulina nel siero

Il ruolo dell’insulinaElevati livelli di insulina nel sangue sono legati

a:

1. Testosterone

2. IGF-I

3. Sindrome Metabolica L’insulina, oltre a far assimilare gli zuccheri, modula gli ormoni sessuali

Il ruolo dell’insulinaAttraverso l’alimentazione è possibile modificare i livelli di

insulina in quanto dipendono dal peso corporeo, dalla dieta ricca in zuccheri semplici, in carboidrati raffinati e in grassi saturi.

L’insulina favorisce la sintesi degli androgeni nell’ovaio e l’espressione dei recettori degli ormoni della crescita (del quale l’IGF-1 è effettore), e inibisce la sintesi epatica della SHBG.

Una dieta volta a ridurre i livelli plasmatici di insulina consente di ridurre i livelli del testosterone e di aumentare quelli delle proteine leganti.

Il ruolo dell’insulina

I livelli di insulina dipendono:

Dall’indice glicemico ed insulinemico degli alimenti

Dai grassi di tipo animale (grassi saturi), che rendono meno efficiente l'insulina nel ridurre la glicemia producendo “resistenza insulinica” (iperinsulinemia e iperglicemia).

Dalle calorie ingerite. Quando la dieta è troppo calorica, rispetto alle necessità energetiche, si determina una condizione di soprappeso o di obesità che porta ad un accumulo di grassi principalmente nella parte addominale e fa sviluppare “resistenza insulinica”.

L’indice glicemico e l’insulina

Iperinsulinemia e insulino-resistenza

Regolazione della secrezione e del metabolismo degli androgeni

Ovaio e mammellaStimolazione diretta della secrezione degli

androgeni (fattore di rischio per il tumore della mammella e dell’ovaio)

Aumento dell’ IGF-I (fattore di rischio per il tumore della mammella, del colon, della prostata, dell’ovaio e probabilmente altri)

Promozione della crescita ovarica e della formazione di cisti (fattore di rischio per il tumore dell’ovaio)

Proteine epatiche (riducono la biodisponibilità degli ormoni sessuali e dei fattori di crescita)

Riduzione dei livelli di SHBGRiduzione delle IGFBP-1 e 2

Meccanismi che legano la dieta e il rischio di carcinoma mammario

Dieta ipercalorica e proteina animali

IGF-I

IGF-I libero

IGFBP-1 e 2

Zuccheri raffinati e

grassi saturi

Obesità

Estrogeni

Estrogeni liberi

Stile di vita e

dieta occidentale

Resistenza insulinica e/o

iperinsulinemia

Iperandrogenismo e SHBG PROLIFERAZIONE

CELLULARE

Studi di intervento alimentare su dieta, ormoni e carcinoma mammario

DIANA 1

DIANA 2

DIANA 3

DIANA 4

DIANA 5

STUDIA

Diana-1 (1995)

Obiettivo dello studio: valutare il cambiamento ormonale e metabolico in donne in post-menopausa in seguito a modifica dello stile alimentare

Diana-2 (1997)Obiettivo dello studio: valutare il cambiamento

ormonale e metabolico in donne operate per CM in seguito a modifica dello stile alimentare

DIANA-1: 312 volontarie di 50-65 anni

104 donne con alti livelli di testosterone

Intervento alimentare(52 donne)

Gruppo di controllo(52 donne)

Testosterone sierico

Prelievo basale (sangue e urine di 24h)

random

Prelievo di sangue e urine di 24 h a 5 mesi

Diana-1 Trial randomizzato: modificheormonali

dopo5 mesi di dieta

Interv. Control P SHBG +25% +4% 0.00 Testosterone -18% -6% 0.00 Estradiolo -18% -6% n.s. Glucosio -6% -1% 0.03 Insulina -10% +5% n.s Picco insulina -8% +9% 0.04 IGF-I -6% -4% n.s. IGFBP-1 +12% -6% 0.02 IGFPB-2 +30% +7% 0.00 GH +54% +10% n.s

Diana-2 (1997)

Obiettivi dello studio:

modificare, attraverso la Dieta DIANA, i fattori di rischio ormonali e metabolici in donne in post-

menopausa con storia di carcinoma alla mammella

valutare se, gli stessi, potevano essere fattori prognostici negativi per recidive e secondi tumori

e se le modifiche alimentari erano in grado di migliorare la prognosi in questo stesso gruppo di

donne.

Diana-1 e Diana-2

In entrambi gli studi si è ottenuto una

riduzione dei livelli di Testosterone e il

miglioramento dei parametri che

caratterizzano la Sindrome Metabolica

Basale 1 anno Libere da

malattia Recidive Rischio

Relativo* (intervallo di confidenza)

Alto° Alto 19 20 1 Alto Basso 11 2 0.15 (0,03-0.71) Basso° Alto 2 1 1.05 (0.13-7.81) Basso Basso 46 6 0.15 (0.06-

0.39)

° sopra o sotto il valore mediano di 0,4 ng/ml aggiustato per T, N, e stato recettoriale

Diana 2-Recidive di carcinoma mammario a 5 anni, in funzione dei livelli sierici di

Testosterone al reclutamento e dopo 1 anno dall’adozione del cambiamento alimentare

Gli studi in corsodi intervento alimentare del Dipartimento diMedicina Preventiva e Predittivadell’Istituto Nazionale Tumori di Milano

DIANA 5

• RESTRIZIONE CALORICA• RIDURRE IL CONSUMO DI CIBI A D ALTO INDICE GLICEMICO ED INSULINEMICO• RIDURRE IL CONSUMO DI GRASSI IN GENERALE, INPARTICOLARE QUELLI SATURI• RIDURRE IL CONSUMO DI PROTEINE ANIMALI• RIDURRE IL CONSUMO DI LATTE• SCEGLIERE VERDURA E FRUTTA SECONDO LA STAGIONALITA’

Strategia nutrizionale

Progetto DIANA 5: analisi di follow-up (50 donne)

INTERVENTON (26)

CONTROLLON (24)

P

PESO (kg) -2.5 -0.3 0.01

CIRCONFERENZA VITA (cm) -2.4 -0.1 0.03

PRESSIONE MAX. (mmHg) -3.8 +3.8 0.05

PRESSIONE MIN. (mmHg) -5 -1.4 0.18PULSAZIONI -6.7 -2.8 0.21

GLICEMIA mg/dl +5.9 +4.3 0.56

HDL mg/dl +0.3 -2.2 0.24LDL mg/dl -8.3 -9.8 0.76

TRIGLICERIDI mg/dl -13.3 +3.8 0.23

COL. TOT mg/dl -4.0 +4.3 0.12

STUDIA (STUdio di Dieta Audivante)

Un progetto che ha coinvolto 100 donne già operate di carcinoma mammario ed ha dimostrato che un alimentazione controllata permette di evitare l’aumento di peso durate la chemioterapia

L’aumento di peso durante le terapie è associato ad una prognosi peggiore

StuDiA (Studio di Dieta Adiuvante)

Obiettivo dello studio:

Evitare l’aumento di peso in donne operate di carcinoma mammario in chemioterapia adiuvante, spesso associato ad

una prognosi peggiore, e ridurre i fattori di rischio d per il CM.

Migliorare le condizioni di vita in chemioterapia, specialmente per i disturbi a carico dell’apparato digerente

Dieta DIANA con ridotto apporto di soia, con ridotto apporto di fibre secche in concomitanza del ciclo di terapia,

particolare attenzione alle creme di cereali, di legumi e di ortaggi, miso e alghe

StuDiAControllo Intervento

N° donne Diff. N° donne

Diff.

Δ** P

Peso (kg) 47 -0,3 47 -3,0 -2,7 0,0001

BMI 47 -0,1 47 -0,9 -0,7 0,0014

Freq. cardiaca

47 -3 47 3 6 0,012

Pressione sistolica

47 -5 47 -9 -4 0,23

Pressione diastolica

47 -5 47 -3 2 0,47

FAT % 47 0,17 47 -1,7 -1,86 0,0004

FFM % 47 -0,17 47 1,69

1,86 0,0004

FAT (kg) 47 0,1 47 -1,8 -1,9 0,0001

FFM (kg) 47 -0,3 47 -1,1 -0,8 0,0087

Dr. Anna Villarini Dr. Anna Villarini (biologo-nutrizionista)(biologo-nutrizionista) e-mail: e-mail: [email protected]: 02/23903552tel: 02/23903552

epidemiologia e alimentazione nella prevenzione delle recidive dei tumori della mammella

Health & Medicine