V ENFERMEDADES GLOMERULARESDR. RAIMUND H. PICHLERDR. STUART J. SHANKLAND

Clasificación clínica de la enfermedad glomerularDiversas enfermedades inflamatorias y no inflamatorias pueden afectar la integridad y función del glomérulo. En general, los nefrólogos usan el término glomerulonefritis para referirse a las enfermedades glomerulares que resultan de un proceso inflamatorio; estas enfermedades suelen tener también un componente inmunológico. Ejemplos importantes de enfermedades glomerulares que no son causadas por procesos inflamatorios incluyen a la nefropatía diabética, la nefroesclerosis hipertensiva, la amiloidosis y las nefropatías hereditarias (v.gr., síndrome de Alport). La nefropatía diabética y la nefroesclerosis hipertensiva son las causas más comunes de insuficiencia renal crónica y afección renal terminal en los Estados Unidos.El enfoque clínico de las enfermedades glomerulares suele parecer más complicado de lo que es en realidad. Esto se debe en parte a la variedad de sistemas de clasificación empleados para la enfermedad glomerular, que clasifica estos padecimientos con base en criterios diversos, síndromes clínicos, patología renal subyacente (incluyendo el porcentaje de glomérulos afectados), mecanismos moleculares de lesión subyacentes, localización de depósitos inmunes, niveles de complemento sérico, y anticuerpos específicos involucrados. Además, aunque las enfermedades glomerulares individuales pueden denominarse de acuerdo con los datos histológicos descriptivos, como la glomerulonefritis proliferativa, los nombres clásicos no distinguen entre la afección renal primaria (i.e., la que se limita al riñón) y la que es secundaria a una enfermedad generalizada.Para simplificar este aspecto, en este capítulo se clasifica a la enfermedad glomerular en dos grupos principales según su presentación clínica: síndrome nefrítico (causado por glomerulonefritis) y síndrome nefrótico. En ocasiones un paciente tiene datos de los dos síndromes (síndrome nefrítico-nefrótico). Deben mencionarse otros dos aspectos. Primero, aunque los pacientes típicamente presentan un síndrome nefrítico o nefrótico, pueden presentar datos de una enfermedad sistémica subyacente, como lupus eritematoso generalizado (LEG) o vasculitis sistémica.Además, en las fases tempranas de las enfermedades glomerulares los pacientes pueden presentar solo hematuria o proteinuria de grado bajo antes de desarrollar un síndrome nefrítico o nefrótico florido. La detección temprana de este proceso patológico, el envío del paciente al nefrólogo, la realización de biopsia en caso necesario y el inicio del tratamiento adecuado son indispensables para prevenir una lesión renal progresiva. Segundo, los pacientes pueden presentar complicaciones de enfermedad glomerular, como hipertensión, alteraciones de electrolitos y edema.Independientemente de la presentación clínica, los médicos deben correlacionar los síndromes clínicos con los eventos fisiopatológicos subyacentes.

EpidemiologíaLos padecimientos del glomérulo son las causas más comunes de nefropatía terminal en todo el mundo. En los Estados Unidos las principales enfermedades glomerulares que causan daño terminal incluyen la diabetes mellitus (43 %), la hipertensión (26 %) y la glomerulonefritis (9 %). La principal causa de nefropatía en todo el mundo es la glomerulonefritis, quizá por la prevalencia de enfermedades infecciosas en los países en desarrollo. Se calcula que solo el 10 a 20 % de los casos de glomerulonefritis tienen síntomas clínicos, por lo tanto, es posible que la prevalencia de enfermedad glomerular sea subestimada.

PatogeniaCada riñón adulto contiene alrededor de 1 millón de glomérulos. Los glomérulos son estructuras complejas que incluyen una serie de asas capilares que inician con la arteriola aferente y terminan con la arteriola eferente. Existen cuatro tipos de células en el glomérulo: la célula mesangial, la célula del endotelio glomerular, el podocito (también llamada célula epitelial visceral) y las células epiteliales pariétales. Cada tipo celular tiene funciones diferentes y la lesión de cada tipo celular causa un patrón histológico de daño y cuadro clínico diferentesLa velocidad de filtración glomerular (VFG) normal es de 80 a 120 ml/min. Alrededor del 30 % del flujo plasmático se filtra a nivel del glomérulo. La principal barrera para la filtración de los constituyentes del plasma lo constituye la pared capilar glomerular, que consiste en las células endoteliales, la membrana basal glomerular

(MBG) y el podocito. La tasa normal de excreción de proteína es menor de 150 mg/día, de la que menos de 20 mg es albúmina. La barrera de filtración normal limita el paso de las moléculas por tamaño y selección de carga. La carga negativa de las células endoteliales glomerulares, la MBG y los podocitos limita el paso de sustancias aniónicas, como la albúmina. En la mayoría de las enfermedades glomerulares existe alteración en la selección tanto por tamaño como por carga, lo que ocasiona proteinuria.La enfermedad glomerular puede ser causada diversos mecanismos, incluyendo inmunológicos, hemodinámicos (v.gr., hipertensión menor masa renal), metabólicos (v.gr., diabetes, síndrome metabólico) y hereditarios (v.gr., defectos en la MBG en el síndrome de Alport. La lesión inmunológica es la causa más común de glomerulonefritis.Dos mecanismos causan el daño glomerular mediado por anticuerpos. El primero consiste en el depósito de anticuerpos circulantes dirigidos contra antígenos específicos en el glomérulo. El principal ejemplo es el síndrome de Goodpasture, en el que un anticuerpo es dirigido contra la porción no colágena de la cadena 3 de la colágena de tipo IV en la MBG. Otro ejemplo puede ser el de un anticuerpo dirigido contra un antígeno glomerular intrínseco en trastornos como la nefropatía membranosa idiopática, en la que el anticuerpo está dirigido contra un antígeno del podocito. En forma alternativa, la afección glomerular puede ser causada cuando los complejos antígeno-anticuerpo que circulan en el torrente sanguíneo se depositan en el espacio subendotelial o el mesangio durante el proceso de filtración normal.Ejemplos de este depósito de complejos inmunes incluyen a la glomerulonefritis posestreptocócica (GNPE) y a la glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) por hepatitis C.Los complejos inmunes generalmente activan las vías alterna o clásica de la cascada del complemento, iniciando así el daño. El sitio de los complejos inmunes determina el tipo de célula glomerular que se lesiona y, por lo tanto, las manifestaciones clínicas.En contraste con los mecanismos mediados por complejos inmunes, ciertas enfermedades glomerulares se desarrollan principalmente por inmunidad mediada por células. Se postula que células T sensibilizadas a antígenos exógenos o endógenos en el glomérulo reclutan macrófagos hacia el glomérulo, causando una reacción de hipersensibilidad tardía.Un ejemplo clásica en la enfermedad de cambios mínimos, que se ha postulado que ocurre cuando los productos de la célula T dañan los podocitos e inducen un defecto en la permeabilidad.

DiagnósticoAunque la biopsia renal constituye la herramienta diagnóstica definitiva en la enfermedad glomerular, es indispensable realizar una evaluación clínica cuidadosa para determinar la etiología y naturaleza de estos casos.

HISTORIA CLINICAUna historia clínica cuidadosa puede ayudar a definir la posible causa de una enfermedad glomerular. La historia familiar de nefropatía puede sugerir síndrome de Alport, en especial si los individuos afectados tienen hipoacusia u otra de las manifestaciones que son características de este síndrome; existen también otras formas familiares de nefropatía por IgA, glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) y síndrome hemolítico-urémico.Diversas enfermedades glomerulares pueden ser causadas por fármacos o toxinas. Por ejemplo, la enfermedad de cambios mínimos se ha asociado con el uso de antinflamatorios no esteroides (AINE) e interferón. El oro, la penicilamina, los AINE y el mercurio pueden causar nefropatía membranosa. La microangiopatía trombótica se ha asociado con el uso de ciclosporina, tacrolimus, mitomicina C y anticonceptivos orales.Ciertas enfermedades glomerulares se asocian con neoplasias. Estas incluyen nefropatía membranosa, que se asocia con cáncer de pulmón, mama y gastrointestinal; enfermedad de cambios mínimos con enfermedad de Hodgkin, GNP asociada a linfoma no Hodgkin y amiloide con carcinoma de células renales.

SIGNOS Y SINTOMASLos pacientes con enfermedad glomerular pueden estar asintomáticos o presentar manifestaciones que varían desde datos mínimos hasta un síndrome nefrítico o nefrótico francos. Muchos pacientes tienen solo proteinuria leve a moderada (150 mg a 3 g/24 h) o hematuria microscópica (> 2 eritrocitos por campo seco fuerte). Otros presentan hematuria macroscópica no dolorosa. El ejemplo clásico lo constituye la hematuria que va seguida de inmediato por una infección intercurrente, como ocurre en la nefropatía por IgA. La hematuria que inicia 2 a 3 semanas después de una infección es típica en la glomerulonefritis posinfecciosa. Los pacientes con glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP) presentan falla renal de inicio rápido en días o semanas, con hematuria y proteinuria.Los pacientes con glomerulonefritis crónica generalmente tienen hipertensión, insuficiencia renal y proteinuria. En el ultrasonido renal los riñones son un poco más pequeños de lo normal y muestran mayor ecogenicidad.

BIOPSIA RENALLa herramienta diagnóstica final en muchas enfermedades renales es la biopsia, que se realiza con una aguja percutánea bajo anestesia local o como una biopsia abierta bajo anestesia general. La biopsia renal debe

realizarse solo después de que el paciente haya sido evaluado por un nefrólogo, pero también debe ser oportuna porque el inicio pronto del tratamiento es indispensable para conservar la función renal y prevenir una lesión posterior del riñón, potencialmente irreversible.Aunque la biopsia renal suele ser un procedimiento seguro, las complicaciones incluyen hematoma, hematuria macroscópica, fístulas arteriovenosas e infección. En casos raros la biopsia renal causa complicaciones que requieren de intervención quirúrgica.Cuatro situaciones obligan a considerar una biopsia renal: (1) síndrome nefrótico (excepto en niños, que puede suponerse que tienen síndrome de cambios mínimos, y en diabéticos, que es posible que tengan nefropatía diabética), (2) afección renal como parte de un trastorno sistémico (v.gr., LES, mieloma, amiloide o vasculitis), (3) insuficiencia renal aguda en el caso de enfermedad glomerular y (4) alteraciones renales en receptores de trasplante renal (cuando existe posibilidad de rechazo o de enfermedad glomerular recurrente o de novo). Algunos pacientes con proteinuria no nefrótica, hematuria e insuficiencia renal crónica también pueden beneficiarse de una biopsia renal para fines diagnósticos y pronósticos.La biopsia renal establece un diagnóstico, determina si el daño es mediado por anticuerpos o complemento y ayuda a determinar el uso de tratamiento específico. También proporciona información importante sobre el grado de fibrosis glomerular e intersticial. Esto último es importante como índice pronóstico. El reporte de patología incluye una descripción del riñón por microscopía de luz, inmunofluorescencia y microscopía electrónica.

Microscopía de luzLa microscopía de luz describe la celularidad glomerular, esto es, si el número de células glomerulares es normal o está aumentado (hipercelularidad). Con frecuencia por microscopía de luz se distingue el tipo celular aumentado (células glomerulares o células infiltrantes, como los neutrófilos), si la MBG está engrosada y si las asas capilares están permeables, colapsadas o llenas con material (por ejemplo, hialino) y la presencia o ausencia de glomeruloesclerosis (cicatrización). Aunque el glomérulo es el principal sitio de lesión en la enfermedad glomerular, los túbulos y el intersticio deben ser revisados con cuidado porque el grado de fibrosis túbulointersticial es el mejor predictor pronóstico en la enfermedad renal.La microscopía de luz también se usa para clasificar la enfermedad glomerular. Si están afectados menos del 50 % de los glomérulos la enfermedad se denomina focal, si están afectados el 50 % o más será difusa. Si una pequeña porción de cada glomérulo está afectada la enfermedad se describe como segmentaria, si la mayoría de cada glomérulo está dañado será global.Por microscopía de luz se detectan también medias lunas glomerulares. Estas son capas de células (epiteliales pariétales, podocitos, linfocitos y macrófagos) en el espacio de Bowman, y su presencia significa enfermedad severa.

InmunofluorescenciaLa inmunotinción por inmunofluorescencia determina la presencia o ausencia de un proceso inmunológico subyacente.La tinción está dirigida contra anticuerpos específicos (v.gr., IgG, IgA y anti-MBG) y componentes individuales del complemento (v.gr., C3, C4 y C5-9). El patrón de los componentes inmunes también es diagnóstico. Un patrón granular es típico de complejos antígeno-anticuerpo, como en la nefropatía membranosa, mientras que el patrón lineal ocurre en la enfermedad anti-MBG. La localización del anticuerpo o del complemento (v.gr., en el mesangio en la nefropatía por IgA) también proporciona datos para el diagnóstico. La inmunotinción puede determinar la presencia de proteínas de la matriz (tinción de plata), fibras amiloides (rojo Congo) e inclusiones virales.

Microscopía electrónicaLa microscopía electrónica proporciona información sobre la presencia y la localización subcelular de los complejos inmunes (que se observan como depósitos electrodensos), el grado de lesión de las células glomerulares y la consistencia de la membrana basal. Por microscopía electrónica se detectan también fibrillas y se obtiene información sobre la ultraestructura del riñón, como el desprendimiento y aplanamiento de podocitos, que no se detecta con facilidad por microscopía de luz.

Manejo general

PRINCIPIOS DE TRATAMIENTOCuatro principios gobiernan el tratamiento de la enfermedad glomerular. Primero, tratar cualquier complicación aguda de la falla renal, como pericarditis, hipercalemia, acidosis, hipertensión con o sin crisis miocárdica, cerebral o de otros lechos vasculares, y sobrecarga de volumen que cause edema pulmonar. Segundo, usar agentes terapéuticos específicos para tratar cualquier afección glomerular primaria y secundaria. Tercero, reducir el riesgo de más daño glomerular, usar estrategias no específicas para disminuir la presión capilar intraglomerular, disminuir la presión arterial sistémica y los niveles elevados de colesterol sérico. Cuarto,

anticipar y tratar las complicaciones potenciales del síndrome nefrótico, como hipercoagulabilidad, infección y alteraciones esqueléticas.

TRATAMIENTO NO ESPECIFICOPara disminuir la presión de filtración glomerular y la proteinuria, deben administrarse inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA) o ambos. El objetivo del tratamiento consiste en disminuir la proteinuria a menos de 1 g/24h. La recolección de orina de 24h sigue siendo el estándar de oro para evaluar la proteinuria, pero para conveniencia del paciente puede vigilarse la proteinuria con la medición de la relación de proteína-creatinina en una muestra aleatoria de orina. En estos casos se miden tanto la concentración de proteína como la de creatinina en mg/dl. La división de la concentración de proteína por la de creatinina permite calcular la cantidad de proteína excretada en gramos por 24h.La hipertensión requiere de tratamiento agresivo. El objetivo será mantener la presión arterial en menos de 130/80 mm Hg. La hiperlipidemia se trata con una estatina, y se tratará de mantener el nivel de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en menos de 100 mg/dl. Además de disminuir los niveles de lípidos, las estatinas reducen la proteinuria y ayudan a evitar la progresión de la enfermedad glomerular por mecanismos independientes del control de lípidos.

Enfermedades glomerulares específicas

ENFERMEDADES QUE SE PRESENTAN COMO SINDROME NEFRITICOLas características clínicas del síndrome nefrítico son causadas por inflamación severa y generalmente aguda del glomérulo, lo que causa menor función renal. Además, los pacientes presentan hematuria, proteinuria, hipertensión y aumento en los niveles de creatinina. La hematuria en el síndrome nefrítico puede ser macro o microscópica. Los eritrocitos y los cilindros hemáticos en la orina, que se conocen como sedimento urinario activo, son patognomónicos de glomerulonefritis. La proteinuria en el síndrome nefrítico suele ser menor de 3.5 g/24 h. Por otro lado, el síndrome nefrótico se distingue por un marcado aumento en la permeabilidad glomerular y proteinuria mucho más severa (> 3.5 g/24h).Las principales complicaciones del síndrome nefrítico son hipertensión, sobrecarga de volumen, hipercalemia y acidosis metabólica. Los pacientes pueden presentar una o más de estas. La menor perfusión glomerular en el síndrome nefrítico causa retención importante de sal y agua, lo que ocasiona hipertensión y edema. Los pacientes pueden desarrollar una crisis hipertensiva aguda con falla cardiaca, insuficiencia cerebral o edema pulmonar. La reducción aguda en la VFG puede provocar hipercalemia y acidosis metabólica.Las enfermedades glomerulares descritas a continuación con las formas más comunes de glomerulonefritis que se presentan con síndrome nefrítico. Pueden clasificarse a su vez con base en el mecanismo de lesión subyacente: mediada por complejos inmunes (v.gr., glomerulonefritis posinfecciosa, nefropatía por IgA), inducida por anticuerpos (v.gr., enfermedad anti-MBG) y pauci-inmune (v.gr., vasculitis asociada con anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos [ANCA]). La evolución clínica de las enfermedades glomerulares individuales puede variar. Por ejemplo, la GNPE suele ser aguda y autolimitada, la nefropatía por IgA es intermitente y crónica y la enfermedad anti-MBG y la vasculitis asociada a ANCA tienen un inicio rápido y son progresivas, causando falla renal terminal cuando no se tratan.

Enfermedades glomerulares asociadas con infecciónDiversas infecciones bacterianas (Streptococcus, Staphylococcus aureus, Salmonella, Escherichia coli, Legionella y Mycoplasma), infecciones virales (hepatitis B, hepatitis C, VIH y citomegalovirus), infecciones parasitarias (Schistosoma, Plasmodium, Trypanosoma) e infecciones micóticas (Aspergillus, Histoplasma, Candida) pueden causar glomerulonefritis aguda. La afección renal asociada con infección típicamente se relaciona con complejos inmunes. Los complejos inmunes se forman con antígenos del agente infeccioso y anticuerpos del huésped dirigidos contra dichos antígenos.La enfermedad glomerular posinfecciosa clásica es la GNPE, que presenta una histología glomerular diferente a la de la mayoría de las otras formas de glomerulonefritis posinfecciosa. En la actualidad la hepatitis C y el VIH son las causas principales de glomerulonefritis asociada a infección en los países desarrollados, mientras que la GNPE sigue siendo la más común en otras partes del mundo. La glomerulonefritis asociada a hepatitis C y la GNPE típicamente se manifiestan por síndrome nefrítico, mientras que el VIH causa síndrome nefrótico.

Glomerulonefritis asociada a hepatitis C La enfermedad glomerular es una manifestación extrahepática común de la infección crónica por el virus de la hepatitis C. La infección por virus de hepatitis C es la causa principal en la actualidad de crioglobulinemia mixta esencial. Los pacientes afectados pueden presentar síndromes histológicos y clínicos diferentes, y la afección renal tiene el peor pronóstico. Alrededor del 40 a 50 % de los pacientes con nefropatía tienen signos sistémicos de crioglobulinemia, manifestada por la tríada de artralgias, púrpura y debilidad. El 50 % de los pacientes solo tiene manifestaciones renales, en forma de

proteinuria, microhematuria o disfunción renal. La proteinuria puede ser nefrótica (> 3.5 g/ 24 h) o no nefrótica (< 3.5 g/24 h). La mayoría de los pacientes tienen hipocomplementemia (niveles bajos de C3 y C4) y aumento en los factores reumatoides (que indican las crioglobulinas). En ocasiones los pacientes presentan signos de vasculitis severa y reducción rápida en la función renal. Sin embargo, la afección hepática franca no es común.

Glomerulonefritis posestreptocócica La GNPE típicamente es un padecimiento autolimitado que ocurre después de una infección faríngea o cutánea (v.gr., impétigo o pioderma) con ciertas cepas de estreptococos del grupo A. Algunos casos se han asociado con estreptococos del grupo C. La enfermedad suele afectar niños de 2 a 10 años y es dos veces más frecuente en hombres que en mujeres. Suele ser esporádica, pero puede ocurrir en epidemiasLa GNPE es una forma clásica de glomerulonefritis mediada por complejos inmunes. La lesión glomerular se produce cuando los complejos inmunes preformados y circulantes (constituidos por el antígeno estreptocócico y el anticuerpo dirigido contra él) se depositan en el mesangio y el subendotelio. Dos antígenos estreptocócicos son los que con más probabilidad participan en la patogenia de la GNPE: la proteína receptora de plasmina (relacionada con el antígeno de preabsorción y la endostreptosina) y el cimógeno estreptocócico (exotoxina B). Los anticuerpos contra estos antígenos correlacionan con la enfermedad clínica, ambos antígenos se han localizado en el glomérulo en un gran porcentaje de los pacientes. La formación de complejos inmunes explica el retraso típico de 2 a 3 semanas entre la infección estreptocócica y el inicio de la GNPE.La GNPE causa afección glomerular difusa al microscopio de luz. La característica histológica consiste en hipercelularidad glomerular, que se debe a proliferación de las células residentes mesangiales y endoteliales y llegada de células infiltrantes, como neutrófilos. En los casos severos, que ocurren en menos del 5 % de los pacientes se forman medias lunas en el espacio de Bowman y el cuadro clínico es el de una GNRP

Existen tres patrones de tinción inmunofluorescente en la GNPE, denominados de cielo estrellado, en ramillete y mesangial. El 30 % de los pacientes tienen el patrón clásico de cielo estrellado de depósitos inmunes, que consiste en depósitos granulares finos de IgG y C3, sin C1q y C4, sobre todas las paredes capilares y el mesangio. El patrón en ramillete consiste en depósitos granulares burdos y grandes de IgG y C3 a lo largo de las asas capilares, con pocos depósitos mesangiales, también se encuentra en el 30 % de los pacientes. El 40 % restante tiene un patrón mesangial de depósito de IgG, con frecuencia asociado con proliferación de las células mesangiales.La microscopía electrónica muestra depósitos de complejos inmunes múltiples, con forma de domo y que se conocen como jorobas subepiteliales por su localización en la base de los podocitos. Los depósitos subepiteliales también ocurren en la nefropatía membranosa, la nefritis lúpica y la GNMP de tipo III. Las biopsias obtenidas en etapas tempranas pueden demostrar depósitos de complejos inmunes mesangiales y subendoteliales.Aunque la GNPE se manifiesta como una enfermedad aguda, existe una fase latente entre la faringitis inicial (en promedio 10 días) o la infección cutánea (en promedio 21 días) y el inicio del síndrome nefrítico. Los pacientes presentan edema importante, con frecuencia en la parte superior del cuerpo, reducción en la diuresis, orina obscura o turbia que contiene eritrocitos y cilindros hemáticos, y signos y síntomas de hipertensión.La concentración de creatinina sérica suele ser normal y su aumento refleja insuficiencia renal aguda. La proteinuria típicamente es menor de 500 mg/día durante la fase aguda. Los cultivos faríngeo y de piel suelen ser negativos, pero las medidas serológicas de infección estreptocócica reciente, como la antiestreptolisina O, se elevan durante 3 a 6 meses.Los títulos de antiestreptolisina O pueden bloquearse por el uso reciente de antibióticos y están menos elevados después de las infecciones cutáneas. Debido a que la GNPE es inducida por complejos inmunes a través de la vía alterna, los pacientes tienen reducción importante en los niveles de CH50 y C3, no así C1q, C2 o C4, que son activados por la vía clásica del complemento. La reducción en el nivel de C3 que dura más de 8 semanas debe sugerir otra causa.El tratamiento antibiótico no es útil en la GNPE, porque la infección causal típicamente ocurrió semanas antes y los complejos antígeno-anticuerpo ya se han formado. El manejo debe ser de apoyo. La mayoría de los pacientes (>95 %) recuperan una función renal normal; sin embargo, el resto desarrolla insuficiencia renal terminal. Aunque la hematuria macroscópica y el edema suelen resolverse en 2 semanas, la hematuria microscópica puede persistir hasta por un año. El 20 % de los pacientes sufrirá proteinuria en rango nefrótico, típicamente durante la fase de recuperación de la enfermedad, que se resuelve en forma espontánea. Sin embargo, la proteinuria en el rango no nefrótico puede durar hasta 2 años. La GNPE recurrente es excepcionalmente rara.

Otras formas de glomerulonefritis posinfecciosa Las infecciones bacterianas (v.gr., endocarditis infecciosa, derivaciones infectadas, y abscesos viscerales ), así como ciertas infecciones virales (v.gr., hepatitis B y hepatitis C ) pueden causar GNMP, que se asocia con hipocomplementemia por activación de la vía alterna caracterizada

por C3 bajo y C4 normal. El tratamiento antibiótico elimina la infección en la endocarditis y permite la resolución de la respuesta inmunológica. El C3 persistentemente bajo sugiere que la infección no se ha resuelto del todo.

Nefropatía por IgALa nefropatía por IgA deriva su nombre del depósito glomerular de IgA, que causa una respuesta inflamatoria nociva.La nefropatía por IgA es la principal causa de glomerulonefritis en los países en los que se usa la biopsia renal como herramienta diagnóstica.28 Es especialmente prevalente en Asia y el sur de Europa y menos común en los Estados Unidos y Canadá, lo que sugiere una posible predisposición genética a la enfermedad. La nefropatía por IgA ocurre con más frecuencia en hombres que en mujeres (relación 3:1) y en niños y adultos jóvenes. Aunque la mayoría de los casos de nefropatía por IgA son idiopáticos, diversas enfermedades se han asociado con este tipo de daño renal [ver tabla 2] y también se han descrito formas hereditarias.

Patogenia e histología La lesión de las células mesangiales en la nefropatía por IgA se debe al depósito de esta inmunoglobulina en el mesangio [ver figura 4].29 La tendencia de recaídas de hematuria macro o microscópica después de una infección mucosa (v.gr., de vías respiratorias superiores o del intestino) indica que la enfermedad glomerular puede iniciarse por una respuesta alterada de la IgA de la mucosa a la infección. Sin embargo, los estudios han sugerido que la IgA derivada de la médula ósea puede estar aumentada en estos pacientes y que la eliminación hepática de la misma está disminuida, lo que puede en parte deberse a su glucosilación anormal.30Las lesiones glomerulares secundarias al depósito de IgA son variables.29 La lesión característica es la proliferación de células mesangiales [ver figura 5], que se observa al microscopio de luz como hipercelularidad mesangial [ver figura 6].La afección puede ser focal o difusa. En los casos severos que progresan a daño renal terminal se observa cicatrización mesangial. En ocasiones se forman medias lunas glomerulares y, como en la mayoría de las formas de daño glomerular, existe fibrosis túbulointersticial en los pacientes que desarrollan falla renal.La tinción inmunofluorescente es positiva para IgA [ver figura 4] y en ocasiones para IgG e IgM en el mesangio; suele detectarse C3 sin C1q ni C4, lo que sugiere la activación de la vía alterna del complemento. Los depósitos inmunes mesangiales pueden observarse como zonas electrodensas en el microscopio electrónico.Datos clínicos y de laboratorio La nefropatía por IgA tiene seis diferentes patrones clínicos de presentación:31 hematuria macroscópica episódica, hematuria microscópica asintomática y proteinuria en rango no nefrótico, síndrome nefrótico, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica e hipertensión, y enfermedad sistémica concomitante.La presentación clásica, que ocurre en el 40 a 50 % de los pacientes, consiste en hematuria macroscópica episódica, con frecuencia con cilindros hemáticos, a las 24 horas de una infección mucosa, generalmente de vías respiratorias superiores. A este cuadro clínico se le conoce como hematuria sinfaríngea. La hematuria macroscópica episódica difiere del inicio tardío de la hematuria de la GNPE, que ocurre 2 a 3 semanas después

de la faringitis. La hematuria macroscópica suele resolverse en forma espontánea en días y con frecuencia ocurre hematuria microscópica entre las infecciones mucosas.El 30 a 40 % de los pacientes presentan hematuria microscópica asintomática y proteinuria en rango no nefrótico.Ocurre síndrome nefrótico en el 5 % de los casos. Puede ocurrir insuficiencia renal aguda en menos del 5 % de los pacientes, asociada a medias lunas o quizá como resultado de la necrosis tubular aguda por hematuria excesiva. En raros casos ocurre nefropatía por IgA como parte de una enfermedad sistémica [ver tabla 2].Los estudios de laboratorio no suelen ser útiles en el diagnóstico de la nefropatía por IgA. Los niveles séricos de IgA aumentan en alrededor de la tercera parte de los pacientes y existen agregados de IgA-fibronectina en aproximadamente la mitad. Se encuentran depósitos mesangiales de C3 en más de la mitad de los pacientes. Los niveles de complemento sérico suelen ser normales. En realidad, el diagnóstico es clínico y apoyado por la biopsia renal.El diagnóstico diferencial de la hematuria glomerular microscópica aislada persistente incluye glomerulonefritis hereditaria (síndrome de Alport), glomerulonefritis posinfecciosa, enfermedad de membrana basal delgada, LEG, GEFS y enfermedad de cambios mínimos. Una consideración importante en el diagnóstico diferencial de la nefropatía por IgA es la púrpura de Henoch-Schönlein (PHS). La PHS es una vasculitis sistémica que se caracteriza por depósito en el tejido de complejos inmunes que contienen IgA y que comparte muchas características con la nefropatía por IgA.32 La púrpura de Henoch-Schönlein se manifiesta clínicamente por la tétrada clásica de erupción purpúrica (típicamente en las extremidades), artralgias (en rodillas y tobillos), dolor abdominal y afección renal. Aunque la PHS es más común en niños menores de 5 años, la afección renal predomina en niños de mayor edad y adultos. Como la nefropatía por IgA, la PHS suele ser secundaria a una infección de vías respiratorias altas. Un dato típico en la orina es la proteinuria leve como sedimento urinario activo (que contiene eritrocitos y cilindros hemáticos) temporal. La mayoría de los pacientes están asintomáticos y tienen nivel de creatinina normal o ligeramente elevado; sin embargo, en el 20 % de los casos se desarrolla síndrome nefrótico. El diagnóstico de PHS se hace por clínica. La confirmación requiere de la evidencia de depósito tisular de IgA en la biopsia de piel (que demuestra una vasculitis leucocitoclástica) o la biopsia renal (que muestra inmunotinción para IgA con una distribución mesangial típica). La PHS se analiza en detalle en otro capítulo [ver 10: VII Enfermedades vasculares del riñón].Tratamiento Aunque se han probado diversas estrategias de tratamiento, el manejo de la nefropatía por IgA sigue siendo desalentador.33 Varios estudios sugieren que el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), incluso en pacientes normotensos, puede retrasar la progresión al reducir la presión intraglomerular y la proteinuria.34-36 La combinación de inhibidores de la ECA con BRA puede aumentar el efecto antiproteinúrico y retrasar aún más la progresión de la afección renal.37 En los pacientes con nefropatía por IgA agresiva o progresiva, puede detenerse o disminuirse la progresión de la enfermedad con la combinación de agentes citotóxicos (ciclofosfamida oral, 1.5 mg/kd por día por 3 meses y después azatioprina) y prednisolona.38 Los estudios clínicos que evalúan la eficacia del aceite de pescado han dado resultados contradictorios y un meta-análisis concluyó que era probable que tuvieran un pequeño efecto benéfico.39Todos los pacientes con nefropatía por IgA deben recibir tratamiento con un inhibidor de la ECA, un BRA o ambos. El tratamiento esteroideo por 18 a 36 meses puede asociarse con menos proteinuria y mejor evolución.40-43 Sin embargo, los estudios que muestran beneficio con el tratamiento esteroideo fueron realizados antes del uso agresivo de los antagonistas de la angiotensina. Un subgrupo de pacientes con proteinuria sin hematuria (por lo general con síndrome nefrítico y cambios glomerulares mínimos en la microscopía de luz y desprendimiento de los procesos podocitos en el microscopio electrónico) parecen responder muy bien al tratamiento esteroideo. Algunos expertos recomiendan tratamiento esteroideo solo para los pacientes con síndrome nefrótico y cambios mínimos en la histología, enfermedad activa y progresiva a pesar del uso de inhibidores de la ECA, BRA o ambos, o enfermedad severa en la biopsia.44Pronóstico La mayoría de los pacientes con nefropatía por IgA tienen un curso indolente, con hematuria crónica intermitente. Los factores de riesgo de progresión para la enfermedad incluyen elevación en la creatinina sérica e hipertensión arterial en el momento del diagnóstico (aunque estos pueden reflejar enfermedad severa), proteinuria persistente (> 1 g/día), edad avanzada y fibrosis intersticial en la biopsia renal. Por motivos aún no claros, en la mayoría de los estudios se ha demostrado que la hematuria macroscópica recurrente tiene mejor pronóstico que la hematuria microscópica y la proteinuria persistentes. Los niveles de IgA y el género no son factores pronósticos. La nefropatía por IgA es una causa significativa de insuficiencia renal terminal, y 20 % de los pacientes requieren de tratamiento sustitutivo 20 años después del diagnóstico.

Enfermedad antimembrana basal glomerularEpidemiología La enfermedad anti-MBG es rara, con una incidencia calculada en la raza blanca de 0.5 a 0.9 casos por millón cada año e incluso menor en no caucásicos. La mayoría de los pacientes son varones y se encuentran en la segunda a tercera o sexta a séptima décadas de la vida. Sin embargo, la enfermedad se ha reportado tanto en hombres como en mujeres y en todas las edades. La exposición a toxinas pulmonares, como hidrocarbonos, aumenta la

incidencia de enfermedad anti-MBG.Patogenia e histología La enfermedad anti-MBG es causada por un anticuerpo nefritogénico contra un epítope específico en el dominio no colágena (NC1) de la cadena 3 de la colágena tipo IV en la MBG.9,45 La colágena tipo IV también existe en la membrana basal alveolar, de modo que estos anticuerpos producen también afección pulmonar.Enfermedad anti-MBG es el término usado si el padecimiento se limita al riñón (enfermedad renal primaria). Síndrome de Goodpasture se refiere a la asociación de glomerulonefritis, hemorragia pulmonar y anticuerpos anti-MBG46 [ver 10: VII Enfermedades vasculares del riñón].El dato característico en la biopsia renal es una lesión proliferativa necrosante difusa (con mayor celularidad por la proliferación) y medias lunas )capas de células en el espacio de Bowman que pueden ser células epiteliales apriétales, podocitos, macrófagos y leucocitos) en más del 50 % de los glomérulos [ver figura 7]. Aunque la lesión inicial ocurre dentro del penacho glomerular, las rupturas en la MBG permiten que los productos del plasma se muevan desde los capilares al espacio de Bowman [ver figura 8]. Las medias lunas, que al inicio son celulares y después fibrosas, comprimen el penacho glomerular [ver figura 8], de modo que la severidad de la enfermedad se relaciona en parte con la magnitud de las medias lunas. Los datos patognomónicos en la biopsia renal son el depósito lineal de IgG y C3 a lo largo de la MBG tanto en la enfermedad anti-MBG como en el síndrome de Goodpasture [ver figura 9]. Estos datos contrastan con el patrón granular de la inmunotinción de IgG en la GN por complejos inmunes (v.gr., GNPE, neuropatía por IgA, GNP y nefritis lúpica).

Datos clínicos y de laboratorio La reducción rápida en la función renal en un paciente con sedimento urinario activo (i.e., que contiene eritrocitos, cilindros hemáticos y en ocasiones cilindros granulares) y proteinuria leve, con o sin complicaciones de hemorragia pulmonar, es la manifestación clínica típica de la enfermedad anti-MBG. Existe relación directa entre la concentración de creatinina en plasma al inicio y el porcentaje de glomérulos con medias lunas. Existen medias lunas en más del 75 % de los glomérulos cuando la concentración de creatinina en plasma es superior a 5 mg/dl.Los pacientes con síndrome de pulmón-riñón (ejemplificado por el síndrome de Goodpasture) presentan hemorragia pulmonar, insuficiencia renal aguda y anemia. Estos pacientes pueden tener historia de infección viral o exposición a toxinas pulmonares, como humo de cigarro o hidrocarbonos.47 Los pacientes suelen tener deficiencia de hierro por la pérdida de sangre en la hemorragias pulmonar.El diagnóstico se confirma por un aumento en los títulos de anticuerpos anti-MBG. Los niveles de complemento sérico son normales y los ANCA son positivos en el 20 a 30 % de los pacientes. A pesar de la presencia de ANCA en algunos pacientes, la enfermedad anti-MBG no se clasifica como vasculitis renal.Tratamiento y pronóstico Los pacientes con enfermedad anti-MBG requieren tratamiento urgente para evitar el deterioro progresivo en la función renal. El tratamiento de elección es triple y consiste en plasmaféresis, prednisona y ciclofosfamida. La justificación es que la plasmaféresis elimina los anticuerpos circulantes anti-MBG y otros mediadores de la inflamación, mientras que la prednisona y la ciclofosfamida minimizan la formación de nuevos anticuerpos. Los esteroides en pulsos (metilprednisolona, 30 mg/kg o 1,000 mg IV) se administran por 3 días, seguido de prednisona oral en dosis altas (1 mg(kg/día) durante varios meses, con plasmaféresis (4 L/día) diario o en días alternos hasta que los anticuerpos anti-MBG no sean detectables.48,49 Se administra ciclofosfamida en dosis de 2 mg/kg/día. El tratamiento suele continuarse por 9 a 12 meses.Más del 70 % de los pacientes tratados recuperan la función renal. La presencia de oliguria y de creatinina sérica mayor de 6 mg/dl son datos de mal pronóstico, y los pacientes con un nivel de creatinina tan alto no suelen considerarse candidatos al esquema triple. Debe evitarse el trasplante renal hasta que no se detectan anticuerpos anti-MBG durante 12 meses.

Vasculitis renal y sistémicaEl riñón suele afectarse en las vasculitis sistémicas, y son ejemplos la poliangeítis microscópica, la granulomatosis de Wegener, el síndrome de Churg-Strauss y la glomerulonefritis pauci-inmune de medias lunas. Estas enfermedades se analizan con detalle en otros capítulos [ver 10: VII Enfermedades vasculares del riñón y 15: VIII Síndromes de vasculitis sistémicas].

Glomerulonefritis rápidamente progresivaLa GNRP, un síndrome nefrítico agudo, se distingue de otras formas de síndrome nefrítico por su presentación clínica, histología glomerular y etiología [ver figura 10].50La GNRP se diagnostica clínicamente como la duplicación de la creatinina sérica en un periodo de 3 meses por una glomerulonefritis subyacente.50 Con frecuencia la función renal se deteriora en días o semanas. La mayoría de los especialistas exigen la presencia de medias lunas glomerulares en la biopsia renal para confirmar el diagnóstico.Típicamente, si más del 50 % de los glomérulos contienen medias lunas, la función renal disminuye en forma aguda (i.e., en días a semanas). La GNRP constituye una urgencia médica.

La GNRP puede ocurrir como un trastorno renal primario o como consecuencia de una enfermedad sistémica. En forma convencional, la GNRP se clasifica de acuerdo con el mecanismo de la enfermedad subyacente en una de tres categorías: 50 % de los casos corresponden a enfermedad pauci-inmune, que suele asociarse con ANCA, 30 % se deben a enfermedad por complejos inmunes (v.gr., glomerulonefritis posinfecciosa, nefritis lúpica, nefropatía por IgA y GNMP), y 20 % de los casos son enfermedad anti-MBG.51

ENFERMEDADES QUE SE PRESENTAN COMO SINDROME NEFROTICO

El síndrome nefrótico se caracteriza por proteinuria importante (> 3.5 g/24 h), hipoalbuminemia (< 3 g/dl), edema periférico, hiperlipidemia (niveles elevados de colesterol total y de LDL) y lipiduria (cuerpos ovales grasos en el sedimento urinario). El síndrome nefrótico se explica por aumento marcado en la permeabilidad glomerular a proteínas y otras macromoléculas. Aunque la lesión glomerular suele ser severa en las enfermedades que causan síndrome nefrótico, no es habitual que los pacientes presenten reducción en la función renal pronto durante la evolución de la enfermedad. El aumento en la creatinina sérica es una característica típica de la enfermedad avanzada. En el síndrome nefrótico puro el sedimento urinario suele no tener eritrocitos ni leucocitos y se denomina inactivo. Este contrasta con el sedimento activo del síndrome nefrítico. Sin embargo, algunos pacientes presentan un cuadro combinado nefrítico-nefrótico y tienen sedimento urinario activo. En los pacientes con incremento marcado en los lípidos séricos pueden observarse cilindros céreos y de colesterol en la orina por la mayor permeabilidad glomerular.La característica del síndrome nefrótico es la proteinuria mayor de 3.5 g/24 h. Es muy poco común que una proteinuria de esta magnitud sea causada por un trastorno diferente a un padecimiento glomerular. Si no se cuenta con recolección de orina de 24 horas, puede usarse una emisión de orina para calcular el grado de proteinuria.La relación normal entre proteína a creatinina urinaria (mg/mg) es menor de 0.15, lo que indica una excreción de proteína menor de 150 mg/día. Una relación mayor de 3.5 es compatible con 3.5 g de proteínas, lo que define al síndrome nefrótico. La tira reactiva que detecta albuminemia es positiva solo cuando la excreción de proteínas es mayor de 300 a 500 mg/día. Sin embargo, debe tenerse precaución cuando se interpreten estas tiras porque la tonicidad o gravedad específica de la orina afectan la medición. En ciertas circunstancias (v.gr., proteinuria de Bence Jones en el mieloma múltiple), la cinta puede ser negativa para proteína.Los grados menores de proteinuria (<3.5 g/24 h) pueden deberse a causas glomerulares o no glomerulares, incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad vascular renal, aumento en la VFG por ejercicio o fiebre, trastornostúbulointersticiales, mayor llegada de proteína por mieloma y proteinuria ortostática (una condición benigna en la que ocurre proteinuria de bajo grado solo cuando el paciente está de pie).Aunque el síndrome nefrótico es causado por una enfermedad glomerular subyacente, la insuficiencia renal progresiva se debe a inflamación intersticial y cicatrización secundaria a la proteinuria constante. Por lo tanto, en la biopsia renal debe evaluarse la presencia de fibrosis túbulointersticial.La etiología del síndrome nefrótico se divide en causas primarias y secundarias. Las enfermedades glomerulares primarias más comunes que causan síndrome nefrótico en los adultos son la GEFS, la nefropatía membranosa, la enfermedad por cambios mínimos y la GNMP. Aunque estas enfermedades suelen ser primarias (e idiopáticas), cada una puede ser también secundaria a un padecimiento generalizado. Sin embargo, la histología glomerular es indistinguible en las formas primarias y secundarias. La diabetes mellitus y la amiloidosis son las causas principales de síndrome nefrótico secundario.La lesión blanco en la GEFS, en la nefropatía membranosa, en la enfermedad de cambios mínimos e incluso en la diabetes es el podocito. Una función crucial del podocito, que se localiza en la cara externa de la MBG, es evitar la proteinuria. Además, como el podocito se localiza en la cara externa de la MBG y por lo tanto no está cerca de los capilares, la lesión del podocito en el síndrome nefrótico no se asocia con eritrocitos, leucocitos o cilindros celulares en la orina.

Principios terapéuticos en el síndrome nefróticoCuatro principios guían el manejo del síndrome nefrótico. Primero, tratar cualquier complicación: reducir la sobrecarga de líquido con diuréticos, proporcionar terapia de anticoagulación para pacientes con riesgo alto de trombosis venosa (v.gr., los que tienen niveles de albúmina sérica < 2 g/dl), tratar la hipertensión en forma agresiva (como meta < 130/80 mm Hg) y disminuir la hiperlipidemia con estatinas. Segundo, disminuir la proteinuria a menos de 1 g/24 h, idealmente con tratamiento combinado con inhibidores de la ECA y BRA. Tercero, usar cuando sea posible tratamiento específico para el padecimiento. Cuarto, tratar cualquier causa secundaria.

Complicaciones del síndrome nefrótico

Las principales complicaciones del síndrome nefrótico incluyen hipoalbuminemia, edema, hipercolesterolemia e hipercoagulabilidad. Aunque el hígado es capaz de sintetizar grandes cantidades de albúmina, la proteinuria se asocia con mayor captación tubular de proteína. En los túbulos la proteína se cataboliza, más que se recicla para un uso posterior. Como resultado, disminuyen los niveles de albúmina sérica. La hipoalbuminemia disminuye la presión oncótica del plasma, lo que causa reducción en el volumen efectivo circulante. Esto es seguido de un aumento en la reabsorción tubular proximal de sodio por aumento en la angiotensina II, la aldosterona y la epinefrina. El incremento concomitante en los niveles de hormona antidiurética causa retención de líquidos, que se manifiesta por edema e hipertensión. Los pacientes hipoalbuminémicos nefróticos suelen ser resistentes a los diuréticos de asa como furosemida, porque éstos se inactivan al unirse a la albúmina en la luz tubular. El edema también parece deberse a un defecto preliminar en la excreción de sodio que causa expansión del volumen plasmático, seguido de trasudación de líquido.La síntesis de colesterol y lípidos está aumentada en los pacientes nefróticos, quizá como respuesta a una menor presión oncótica. Además, el catabolismo está disminuido, lo que explica en parte el aumento en los niveles de lipoproteínas de muy baja densidad. La hiperlipidemia constituye un factor de riesgo importante para la enfermedad cardiovascular en los pacientes nefróticos. También parece contribuir a la progresión de la enfermedad glomerular. El tratamiento de la hiperlipidemia debe ser agresivo e incluye agentes reductores de colesterol como las estatinas.Los pacientes con síndrome nefrótico tienen un estado de hipercoagulabilidad: el 10 a 40 % desarrollarán tromboembolias arteriales o venosas. Los factores que explican esta mayor coagulación incluyen pérdidas urinarias del anticoagulante antitrombina, aumento en la activación plaquetaria y alteraciones en el sistema fibrinolítico. Los pacientes pueden presentar trombosis de miembros inferiores, pulmonares o de la vena renal. La trombosis de la vena renal complica todas las formas de síndrome nefrótico, en especial la nefropatía membranosa, y puede presentarse en forma aguda como una reducción súbita en la función renal, dolor lumbar, hematuria o incluso embolia sistémica. Sin embargo, la trombosis de la vena renal también puede ser asintomática, en especial si se han establecido venas colaterales. El diagnóstico se realiza por ultrasonido de la vena renal, ultrasonido Doppler, angiografía por TC o angiorresonancia. El tratamiento incluye anticoagulación con heparina seguida de warfarina. Muchos especialistas emplean dosis bajas de warfarina profilácticas cuando la concentración de albúmina en plasma es menor de 2 g/dl.Otras complicaciones del síndrome nefrótico incluyen aumento en la susceptibilidad a la infección (causada por pérdidas urinarias de IgG), afección ósea (por deficiencia de vitamina D) y pérdida de oligoelementos.

Glomeruloesclerosis focal y segmentariaLa GEFS es la causa principal de síndrome nefrótico en los adultos, siendo responsable del 35 % de todos los casos y más del 50 % de los casos en afroamericanos. Su nombre deriva de los datos histológicos: se afectan menos del 50 % de los glomérulos (focal) y en cada glomérulo afectado existe un segmento cicatricial (esclerótico).Patogenia e histología La GEFS puede ser primaria, hereditaria o secundaria. Excepto en la GEFS llamada colapsante, los datos histológicos son los mismos independientemente de la causa. Debido a que la GEFS típicamente comienza en la unión corticomedular y progresa a la corteza exterior, una biopsia renal inadecuada puede no detectar la lesión. Aunque la esclerosis es visible solo en segmentos de una minoría del glomérulo, todos los glomérulos fugan proteínas y tienen un roceso de fusión de los podocitos (una alteración primaria en el podocito).

El mecanismo de GEFS depende de la causa subyacente. La GEFS hereditaria se debe a mutaciones en los genes que codifican las proteínas de los podocitos. Se han caracterizado la estructura y función de varias proteínas de podocitos.La hendidura de diafragma, la barrera de mayor tamaño a las moléculas en el lado externo de la MBG, incluye una red compleja y activa de proteínas denominada nefrina, podocina y CD2AP. Estas proteínas envían señales y comunican con el citoesqueleto rico en actina del podocito, que también es regulado por la proteína que fija actina, o -actina 4.Las alteraciones de cualquiera de estas proteínas pueden causar función anormal y, por lo tanto, síndrome nefrótico, que suele caracterizarse por lesión histológica de la GEFS. En la GEFS idiopática y hereditaria, el blanco principal de la lesión es el podocito y los datos histológicos son secundarios a esta lesión. Existe evidencia de que un factor de permeabilidad glomerular circulante participa en la génesis de la lesión del podocito en la GEFS idiopática, pero aún no se determina la naturaleza exacta de este papel.Por el contrario, en las formas secundarias de la GEFS la lesión de los podocitos es consecuencia de la enfermedad subyacente. Por ejemplo, la lesión secundaria de la lesión a los podocitos por la mayor presión intraglomerular causa disfunción progresiva del podocito y al final pérdida celular. La obesidad es una causa de GEFS, pero no suele asociarse con proteinuria en rango nefrótico.

La microscopía de luz en la glomeruloesclerosis muestra colapso de los capilares glomerulares, que se llena con material proteináceo. Se cree que los podocitos se desprenden de la MBG, lo que provoca denudación de la MBG subyacente. Esto promueve la formación de adherencias entre el penacho glomerular y la cápsula de Bowman, con hipercelularidad mesangial y, en casos severos, fibrosis túbulointersticial.Debido a que la GEFS no es una enfermedad mediada por complejos inmunes, la tinción inmunofluorescente suele ser negativa para IgG y los componentes del complemento. Sin embargo, puede encontrarse cierta cantidad de IgM y C3 en las áreas escleróticas como consecuencia de atrapamiento pasivo.Los datos en la microscopía electrónica muestran procesos podocíticos fusionados, esfacelados y aplanados. Una característica distintiva entre la GEFS es que la fusión de los procesos podocíticos es difusa en la lesión primaria pero localizada al sitio de lesión en la secundaria.Además de los datos histológicos clásicos, existe otra variante histológica conocida como GEFS colapsante o celular.Esta entidad ocurre en la infección por VIH, pero también se ha descrito con el uso de bifosfonatos. A diferencia de la GEFS clásica, la colapsante se asocia con proliferación de los podocitos y colapso marcado del penacho glomerular. La reducción en la función renal en los pacientes con GEFS colapsante es acelerada, comparada con la función renal de los pacientes con GEFS clásica.Datos clínicos y de laboratorio Alrededor del 90 % de los niños y el 70 % de los adultos con GEFS presentan datos clínicos y de laboratorio de síndrome nefrótico. No es claro por qué la incidencia y severidad de la GEFS es mayor en afroamericanos. Alrededor del 50 % de los adultos sufren hipertensión y hematuria y el 30 % insuficiencia renal. Como en la mayoría de las enfermedades que afectan a los podocitos, el examen de orina en la GEFS típicamente es inactivo, sin cilindros hemáticos, leucocitarios o tubulares. Sin embargo, existe

hematuria en algunos pacientes. No existen datos de laboratorio específicos para el diagnóstico de GEFS. Las pruebas específicas, como las del VIH, pueden ayudar a descartar causas secundarias. Aunque los estudios han demostrado que un factor de permeabilidad está aumentado en muchos pacientes, está prueba no está aún disponible en forma comercial.Tratamiento y pronóstico Como en todas las enfermedades glomerulares, el tratamiento de la GEFS está dirigido a la enfermedad subyacente y a las complicaciones del síndrome nefrótico. Debe ofrecerse tratamiento específico a los pacientes con proteinuria en rango nefrótico y cuando el nivel de creatinina en suero sea menor de 3 mg/dl. No está indicado el tratamiento específico en los pacientes con proteinuria en rango no nefrótico. Es importante enfatizar que la GEFS causada por mutaciones en las proteínas específicas de los podocitos es resistente a los esteroides. Sin embargo, las pruebas para diagnosticar estas mutaciones no están fácilmente disponibles.La primera línea de tratamiento específico en los adultos con GEFS primaria es la prednisona (1 mg/kg/día) por 3 a 4 meses. Para minimizar la toxicidad muchos autores recomiendan 2 mg/kg cada tercer día. En el 55 % de los pacientes que responden la prednisona debe cambiarse después a 0.5 mg/kg/día por 8 semanas (o 1 mg/kg en días alternos) y reducirse en las siguientes 6 semanas. La duración del tratamiento es crucial para prevenir las recaías. En el 45 % de los pacientes que son resistentes a esteroides y en los que responden pero recaen, la siguiente opción terapéutica consiste en ciclosporina en dosis de 7 mg/kg/día en dosis divididas, para mantener niveles estables entre 125 y 225 g/L. Los pacientes que han presentado recaídas frecuentes y los dependientes de esteroides pueden beneficiarse con ciclofosfamida (2 mg/kg/día) por 3 meses y dosis altas de prednisona (1 mg/kg/día) por 1 mes, seguido de reducción del esteroide. Iniciar el tratamiento con agentes citotóxicos y prednisona no aumenta el beneficio comparado con prednisona sola.El aumento en la proteína sérica al inicio y la proteinuria importante son indicadores de mal pronóstico en la GEFS. El control de la proteinuria se asocia con mayor supervivencia renal que la persistencia de proteinuria en el rango nefrótico.Sorprendentemente, el número de glomérulos cicatriciales no es factor pronóstico. Sin embargo, la presencia de hipercelularidad mesangial difusa correlaciona con mal pronóstico. La progresión a insuficiencia renal en la GEFS no correlaciona en forma significativa con la edad o género, o la presencia de hematuria o hipertensión al inicio.Los pacientes con insuficiencia renal terminal por GEFS son excelentes candidatos a trasplante. Sin embargo, la enfermedad recurre en el riñón trasplantado en el 20 a 30 % de los pacientes. La plasmaféresis ha demostrado ser útil en algunos pacientes con GEFS después del trasplante, lo que hace probable que exista un factor circulante que cause la enfermedad.

Nefropatía asociada al VIHLa infección por VIH también causa lesiones glomerulares. Generalmente ocurre síndrome nefrótico causado por GEFS. El VIH típicamente se asocia con la forma colapsante de GEFS, y también se conoce como nefropatía asociada al VIH (NAVIH). La NAVIH predomina en afroamericanos. Histológicamente se caracteriza por proliferación de podocitos y colapso del penacho glomerular. La infección por VIH puede causar también síndrome hemolítico-urémico y púrpura trombocitopénica trombótica, nefropatía por IgA, glomerulonefritis mesangial proliferativa y GNMP.Los pacientes con NAVIH suelen tener infección avanzada, con cuentas de células T CD4+ de menos de 200 células/l. En alrededor del 30 % de los pacientes la NAVIH puede ser el síntoma de presentación que inicie la investigación de la infección por VIH. Los esteroides, el tratamiento antirretroviral y los inhibidores de la ECA han sido útiles en el tratamiento de la NAVIH.En el pasado la NAVIH se caracterizaba por progresión a enfermedad renal terminal en meses. Sin embargo, con el tratamiento antirretroviral actual muchos pacientes pueden evitar la diálisis por años. En contraste con el tamaño pequeño del riñón que caracteriza a la mayoría de las formas de enfermedad renal terminal, la nefropatía asociada al VIH se asocia con riñones grandes.

Nefropatía membranosaAunque la nefropatía membranosa deriva su nombre del engrosamiento de la MBG que es característico de esta enfermedad, el sitio de lesión primaria es el podocito. A su vez, la disfunción del podocito causa aumento en la proteína de la matriz extracelular, causando el engrosamiento de la membrana basal que es característico.La nefropatía membranosa es la causa más común de síndrome nefrótico en adultos de raza blanca y también en mayores de 60 años. En los adultos el 80 % de los casos son idiopáticos y el 20 % se debe a causas secundarias. Las causas secundarias más comunes son el lupus eritematoso generalizado, la infección por hepatitis B, los medicamentos (v.gr., oro, penicilamina) y, en los ancianos, los tumores sólidos (se detectan neoplasias en el 20 % de los pacientes mayores de 50 años con síndrome nefrótico). La nefropatía membranosa es típicamente un padecimiento de varones (la relación hombre a mujer es de 2:1 a 3:1) y tiene una distribución bifásica de edad de 30 a 40 y de 50 a 60 años.

Patogenia e histología Aunque el engrosamiento de la MBG caracteriza a la nefropatía membranosa, ocurre en forma tardía durante la evolución de la enfermedad. El dato patognomónico es el depósito difuso y granular fino de complejos inmunes en la base de los podocitos en la superficie exterior de la MBG, lo que se conoce como depósitos inmunes subepiteliales o subpodocitos. La localización de los depósitos inmunes y la evidencia a partir de modelos experimentales de la enfermedad sugiere que el sitio blanco de la lesión es uno o más antígenos en los podocitos. Sin embargo, el antígeno (o antígenos) desencadenante no se ha identificado aún en los humanos. La presencia concomitante de depósitos subendoteliales y mesangiales es más sugestiva de antígenos circulantes o complejos antígeno-anticuerpo. Anticuerpos como los antineuroendopéptidasa se han asociado con el inicio de neuropatía membranosa. La enfermedad está mediada por una respuesta inmune humoral, lo que provoca depósito de IgG y C3, pero no C4, lo que indica activación de la vía alterna del complemento. La inmunotinción para C5-9 (el complejo de ataque de membrana) sigue un patrón semejante que el de IgG. Las consecuencias de la lesión por C5-9 a los podocitos incluyen producción de oxidantes, citocinas, proteasas y factores de crecimiento que dañan aún más los podocitos y la MBG subyacente. La presencia de C1q en la biopsia sugiere nefritis lúpica clase V como causa secundaria.

En etapas más tardías existe engrosamiento de la MBG evidente por microscopía de luz. La inmunotinción de plata, que se usa para detectar la matriz organizada, demuestra el patrón característico en espinas de engrosamiento de la membrana que se forman alrededor de los depósitos subepiteliales. La microscopía electrónica muestra aplanamiento, fusión y esfacelación de los podocitos, lo que aumenta la proteinuria. Como en la mayoría de las formas de enfermedad glomerular progresiva, el mayor deterioro en la función renal está causado por fibrosis túbulointersticial progresiva.Datos clínicos y de laboratorio Los pacientes con nefropatía membranosa presentan complicaciones por la proteinuria en rangos nefróticos (> 3.5 g/día), incluyendo edema y retención de líquidos. La proteinuria, que es no selectiva (i.e., incluye no solo albúmina sino también proteínas más grandes) y suele variar entre 5 a 15 g/día. Sin embargo, el 20 % de los pacientes con nefropatía membranosa tienen proteinuria en rango no nefrótico y, por tanto, pueden estar asintomáticos. En los pacientes con enfermedades secundarias puede haber datos clave al inicio (v.gr., eritema malar en un paciente con LEG). Se observa hematuria microscópica en el 50 % de los pacientes, aunque la orina no tiene cilindros hemáticos ni leucocitos. Debido a que el descenso de la VFG en la nefropatía membranosa es muy lento, el 80 % de los pacientes tienen función renal normal al inicio. Ocurre hipertensión en el 30 % de los casos.Los estudios de laboratorio y pruebas diagnósticas positivas en la nefropatía membranosa idiopática incluyen la evidencia del síndrome nefrótico (hipoalbuminemia, hipercolesterolemia, proteinuria). Aunque un estado de hipercoagulabilidad puede complicar cualquier forma de síndrome nefrótico, la trombosis de la vena renal es más común en la nefropatía membranosa y puede afectar hasta al 50 % de los pacientes. A pesar de la activación local de complemento en el glomérulo, el complemento sérico total y los componentes individuales son normales en la neuropatía membranosa idiopática. Por el contrario, disminuyen cuando existe LES o infección por virus de la hepatitis B o C.Deben realizarse estudios para buscar una causa primaria, en especial en pacientes mayores de 50 años.Tratamiento y pronóstico El tratamiento de la nefropatía membranosa incluye la corrección de las causas primarias y la prevención o reducción de las complicaciones del síndrome nefrótico. El pronóstico de la

nefropatía membranosa idiopática tradicionalmente sigue la regla de los tercios: un tercio de los pacientes tienen remisión espontánea y completa en 3 a 5 años, con resolución de la proteinuria y normalización de la VFG. Un tercio tiene remisión parcial, con proteinuria persistente o menos de 2 g/día pero con VFG normal, y un tercio progresa a enfermedad renal terminal.Algunos estudios han demostrado que cerca del 50 % de los pacientes progresan a daño renal terminal. En estos pacientes la VFG disminuye en 50 % en 3 a 4 años. Son indicadores del mal pronóstico el sexo masculino, la edad mayor de 60 años, la hipertensión, la proteinuria que es masiva tanto en cantidad como en duración (v.gr., > 8 g por 6 meses, > 6 g por 9 meses o > 4 g por 12 meses) y la reducción en la VFG.La lesión renal puede disminuirse controlando la hipertensión y reduciendo la proteinuria, o por el uso juicioso de inhibidores de la ECA, BRA o ambos. En pacientes con riesgo alto de desarrollar falla renal progresiva debe establecerse tratamiento específico para la enfermedad además de las medidas no específicas

Contrario a la GEFS y a la enfermedad de cambios mínimos, la nefropatía membranosa no puede tratarse en forma adecuada solo con esteroides. En lugar de ello el tratamiento específico incluye tanto agentes alquilantes como esteroides. Se emplean dos esquemas. El primero consiste en ciclofosfamida oral (1 a 2 mg/kg/día) con prednisona (0.5 mg/kg/día) por 6 meses. El segundo consiste en ciclos alternos de clorambucil oral (0.1 a 0.2 mg/kg/día) por 1 mes y esteroides por 1 mes (metilprednisolona 1g IV, seguido de 0.4 a 0.5 mg/kg/día de prednisona oral por 27 días).Si los agentes alquilantes están contraindicados o si el paciente sufre recaídas, el tratamiento de segunda línea incluye inmunoglobulina intravenosa, micofenolato de mofetilo y, recientemente, rituximab. Estos tratamientos deben ser administrados por un nefrólogo. Debe alentarse el trasplante renal para los pacientes con insuficiencia renal terminal por nefropatía membranosa, aunque existe un pequeño riesgo (< 5 %) de recurrencia en el riñón donado.

Enfermedad de cambios mínimosLa enfermedad de cambios mínimos deriva su nombre de la ausencia de alteraciones histológicas en las biopsias renales a microscopía de luz. Es la forma más común de afección glomerular primaria que causa síndrome nefrótico en los niños y la tercera en los adultos. En los adultos no existe predilección de sexo, mientras que se afectan el doble de niños que de niñas.Aunque la mayoría de las formas son idiopáticas, deben buscarse causas primarias. La combinación de síndrome nefrótico e insuficiencia renal debe alertar al cínico a pensar en enfermedad de cambios mínimos inducida por AINE complicada con nefritis intersticial.

Patogenia e histología Aunque la etiología no se conoce del todo, los estudios han demostrado que la enfermedad de cambios mínimos puede ser causada por un defecto en la inmunidad mediada por células, en especial las células T. Los podocitos son el blanco de la lesión. Aunque no se observan alteraciones en la microscopía de luz y la tinción de inmunofluorescencia es negativa para inmunoglobulinas y complemento, el microscopio electrónico muestra clásicamente aplanamiento, esfacelación y fusión de los procesos podocitos. La lesión de los podocitos disminuye la producción de proteoglucanos con carga negativa en la membrana basal subyacente y los procesos podocíticos, lo que explica el desarrollo de proteinuria.Datos clínicos y de laboratorio Debido a que el inicio de la proteinuria es típicamente súbito en la enfermedad de cambios mínimos, los pacientes presentan datos clínicos agudos de síndrome nefrótico. Las alteraciones de laboratorio suelen reflejar el grado de síndrome nefrótico. Ocurren hipertensión y reducción en la función renal en menos del 20 % de los adultos afectados. Típicamente la proteinuria es masiva (> 6 g/día), el sedimento urinario no es activo y la hematuria es rara.Tratamiento y pronóstico Los esteroides son el tratamiento de elección para la enfermedad de cambios mínimos. En los adultos debe administrarse prednisona (1mg/kg/día) por 8 a 16 semanas. En los pacientes que responden (> 95 %), la prednisona se cambia a días alternos (en dosis de 1 mg/kg) por 4 semanas, seguido de disminución en los siguientes meses. La primera recaída debe tratarse con otro esquema de esteroides. En los pacientes que recaen con frecuencia (más de dos veces) después de terminar el esquema de esteroides y en los pacientes que recaen al disminuir la dosis (i.e., pacientes dependientes de esteroides) debe administrarse ciclofosfamida (2 mg/kg/día) durante 12 semanas, combinando con un aumento en la dosis de prednisona. Las alternativas para el tratamiento citotóxico incluyen ciclosporina (4 a 6 mg/kg/día) combinando con prednisona en

días alternos. La escasa experiencia publicada con micofenolato de mofetilo sugiere cierto beneficio en pacientes con enfermedad refractaria o con recaídas. En los pacientes que no responden a prednisona en 12 a 16 semanas (i.e., pacientes resistentes a esteroides) puede usarse ciclofosfamida o ciclosporina. El levamisol, un inmunoestimulante, se ha usado con cierto éxito en los niños con síndrome nefrótico por enfermedad de cambios mínimos dependientes de esteroides. En los niños con recaídas frecuentes después del tratamiento con agentes alquilantes el levamisol puede servir como una alternativa.

ENFERMEDADES QUE SE PRESENTAN COMO UN SINDROME MIXTO NEFRITICO-NEFROTICO

Glomerulonefritis membranoproliferativaLa GNMP, también conocida como glomerulonefritis mesangiocapilar; es una enfermedad glomerular mediada por complejos inmunes. Puede presentarse como un síndrome nefrítico, nefrótico o ambos. Su nombre deriva del hallazgo clásico de división de la membrana basal y proliferación de células mesangiales y endoteliales. La GNMP causa el 5 a 20 % de todos los síndromes nefróticos primarios. La incidencia es más alta en Sudamérica y Africa, y ocurre con igual frecuencia en varones y mujeres. La GMNP principalmente es idiopática, aunque siempre deben investigarse causas secundarias.

Patogenia e histología

La GNMP se clasifica en tres tipos de acuerdo con los sitios de depósito de los complejos inmunes en el glomérulo (de IgG y C3). Los complejos son preformados, como el de antígenos de hepatitis C y anticuerpos anti-hepatitis C. Cada tipo de GNMP tiene causas diferentes y activa diferentes componentes de la vía del complemento, dando origen a diferencias en los niveles del complemento sérico.La GNMP tipo I se refiere al depósito de complejos inmunes que son subendoteliales y mesangiales, y se debe a enfermedades caracterizadas por formación crónica de complejos inmunes que activan la vía clásica del complemento. La más común de las GNMP tipo I es la hepatitis C, con o sin crioglobulinemia mixta. Son causas menos frecuentes la crioglobulinemia mixta no debida a infección por hepatitis C, la infección por hepatitis B o la endocarditis bacteriana subaguda. El contorno doble clásico (imagen en vías) que se observa en la histología se debe a la interposición de células mesangiales, leucocitos o células endoteliales en la pared capilar, con síntesis de material de membrana basal nuevo. En la GNMP proliferan las células mesangiales y endoteliales residentes, así como células infiltrantes. La tinción inmunofluorescente es positiva para IgG, IgM y C3 a lo largo de la pared capilar, con un patrón granular, lo que le distingue del patrón lineal de la enfermedad anti-MBG.

La GNMP tipo II es una enfermedad que se observa principalmente en adultos jóvenes y niños. Es causada por activación de la vía alterna del complemento y se asocia con la presencia de depósitos densos en la membrana basal que son positivos para C3 pero negativos para los componentes del complemento de la vía clásica (C1q y C4). Por ello, la GNMP tipo II se conoce también como enfermedad de depósitos densos. Se desconoce su etiología, pero parece asociarse con la ausencia de un inhibidor constitutivo de la vía alterna del complemento (factor H) o la presencia de un autoanticuerpo circulante (factor nefrítico C3) que se fija y evita la inactivación de la convertasa de C3 de la vía alterna.

La GNMP tipo III tiene lesiones semejantes a las del tipo I, pero con depósitos subepiteliales adicionales. En ocasiones también existen depósitos intramembranosos.Datos clínicos y de laboratorio Existen cuatro diferentes presentaciones clínicas de la GNMP: hematuria microscópica y proteinuria no nefrótica, que se observa en 35 % de los pacientes, síndrome nefrótico y disminución leve en la función renal, que ocurre en el 35 % de los casos, glomerulonefritis crónica, por lo general progresiva, en 20 % de los pacientes, e insuficiencia renal aguda con proteinuria y sedimento urinario activo con cilindros hemáticos, en 10 %. Una cuarta parte de los pacientes con GNMP tipo II pueden manifestar también lipodistrofia parcial que afectan principalmente la cara y parte superior del cuerpo.Aunque los pacientes presentan evidencia de afección glomerular, deben buscarse también datos de la enfermedad primaria, como crioglobulinemia (v.gr., debilidad, artralgias, púrpura), infección viral (v.gr., hepatitis B, hepatitis C, VIH), infección bacteriana (v.gr., endocarditis, abscesos) y enfermedad hepática. Los estudios de laboratorio para la GNMP pueden clasificarse de la siguiente manera: la presencia de síndrome nefrótico, insuficiencia renal, o ambos, y las complicaciones de los mismos, activación de la cascada clásica del complemento, con consumo de C1q, C4 y CH50, que hace pensar en GNMP tipos I y III, y activación de la vía alterna (C3 y CH50 bajos con C1q y C4 normales), que son característicos de la GNMP tipo II. Además, el clínico debe buscar datos sugestivos de la causa primaria, como presencia de complejos inmunes circulantes, crioglobulinas, factor reumatoide y virus específicos (v.gr., ARN para virus de la hepatitis C, marcadores de hepatitis B, VIH).Tratamiento y pronóstico La GNMP con crioglobulinemia asociada al virus de la hepatitis C suele tratarse con antivirales (i.e., PEG-interferón alfa-2b y ribavirina, si la función renal lo permite). Ocurre remisión hasta en el 60 % de los pacientes, pero el 80 % recae. Otros tipos de GNMP asociados a infecciones suelen responder al tratamiento antibiótico específico, lo que reduce los niveles de antígenos y, por tanto, los complejos inmunes. Los signos persistentes de daño renal y la hipocomplementemia suelen indicar que el tratamiento es inadecuado. Se han administrado esteroides en días alternos en niños con GNMP, pero en los adultos este tipo de manejo es controversial. Con base en estudios pediátricos, se ha tratado el manejo con prednisona en dosis bajas y a largo plazo en adultos con proteinuria en rango nefrótico.Para la GNMP asociada con insuficiencia renal rápidamente progresiva con frecuencia se usa el tratamiento combinado con esteroides y agentes citotóxicos.El pronóstico de la GNMP depende en parte de la presencia de una enfermedad subyacente y susceptible de tratamiento específico. La GNMP idiopática tiene mal pronóstico, el 40 a 50 % de los pacientes progresan a insuficiencia renal en 10 años. No se ha establecido el tratamiento óptimo. En los adultos los estudios han demostrado beneficios dudosos con el tratamiento antiplaquetario como la aspirina (975 mg/día) y el dipiridamol (225 mg/día), tratamiento de anticoagulación como warfarina y esteroides. Los estudios controlados de agentes alquilantes no han demostrado beneficio a largo plazo y el beneficio terapéutico de la ciclosporina también está en duda. La GNMP recurre en los pacientes trasplantados; en el 20 a 50 % de los casos en la tipo I y en el 80 % en la tipo II, pero la enfermedad es más leve que en el riñón original.